FI75566C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75566C FI75566C FI802297A FI802297A FI75566C FI 75566 C FI75566 C FI 75566C FI 802297 A FI802297 A FI 802297A FI 802297 A FI802297 A FI 802297A FI 75566 C FI75566 C FI 75566C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- sydnonimine
- compound
- dec
- thiazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
775^71 KUULUTUSJULKAISU
4SFf [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 755 66 C (45) n- ·*· ·%, \ j <· (Äj/ρβ,Λ' W > ' 1 -i u - . U U 1 .J . \ . . _ O oy P-’-ont : ' 1 V !·:b li 27 22 (51) Kv ik Vlnt CI4 C 07 D 417/04, 403/04
S UO MI-FI N LAN D
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802297 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 21.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 21.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut ju|kjseksi _ Bi,v„ offenti.g 29’01 ’81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm. - 01 η·3 flfi
Ansokan utlagd och utl.skriften publicerad -5 · υ·5 ·°° (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.07.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2930736.6 (71) Cassella Aktiengesel1schaft, Hanauer Landstrasse 526, Frankfurt am Main, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl Schönafinger, Frankfurt/Main, Rudi Beyerle, Frankfurt/Main ,
Rolf-Eberhard Nitz, Frankfurt/Main, Piero A. Martorana, Bad Homburg,
Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE),
Volker Fiedler, Detroit, Michigan, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni--imiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av som läke-medel användbara substituerade 3_aminosydnoniminer
Keksintö koskee menetelmää lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava / \
A N- N ———CH
\ / I © I 2 I
N C=N-R
N,' ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 2 3 valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, -NO tai -COR tai 4 ..3 -SO2R -ryhmä, R on vety, mahdollisesti C^_^-alkoksi-, fenoksi-tai fenyyliryhmällä substituoitu ^-alkyyli, sykloheksyyli, mahdollisesti metyyliryhmällä monosubstitutoitu, halogeenilla mono- tai disubstituoitu tai metoksiryhmällä trisubstituoitu fe-nyyli, fenoksi, C^_2~alkoksi, etoksikarbonyyli, pyridyyli, styr- yyli, A on ryhmä ^S(O) , jolloin m on 0, 1 tai 2, tai ryh- ·· \ 5 4 m 5 ma ____N-SO2R , R on metyyliryhmällä substituoitu fenyyli, R on metyyli, metyyliryhmällä substituoitu fenyyli tai dimetyyliamino.
2 Γ? 5 5 6 6 2 ^ R on edullisesti vety, erityisesti, jos A on ja 3 1 R on edullisesti C^_2~alkoksi tai etoksikarbonyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava / \
A N-N-CH--CN
\ / I 2
- NO
syklisoidaan kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi, joka voi myös esiintyä happoadditiosuolana
A ^N- N- CH
\_J ' © I la
'-' N C=NH
ja näin saatu yhdiste Ia tai sen happoadditiosuola mahdollisesti 3 asyloidaan asylointiaineilla, jotka liittävät tähteen -COR tai 4 -S02R , tai nitrosoidaan, ja nain saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisointi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan sopivassa epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa, esim. vedessä tai 1-4 C-atomia sisältävässä alkoholissa, karboksyylihappoalkyylieetterissä tai tällaisten liuottimien seoksessa, kuten esim. vesi-metanolissa tai edullisesti etikkahappoetyyliesteri-metanolissa lisäten syklisoin-tiainetta, tavallisesti lämpötilassa 0 - 40°C, edullisesti 0 - 20°C. Syklisointiaineiksi sopivat sellaiset aineet, joiden pH-arvo vesipitoisessa liuoksessa on alle 3, siis esim. mineraalihapot, kuten suola-, rikki-, typpi- tai fosforihappo, mutta myös vahvat orgaaniset hapot, kuten trifluorietikkahappo. Syklisoimalla saadaan kaavan Ia mukaisen yhdisteen vastaava happoadditiosuola.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdis- 2 2 teitä siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety. R merkitsevän -NO-ryhmän liittämiseksi nitrosoidaan yhdiste Ia sinänsä tun- 2 3 4 netulla tavalla ]a R merkitsevien -COR - tai -S02R -ryhmien liittämiseksi asyloidaan sopivalla, kaavojen III tai IV mukaisella asylointlaineella 3 3 75566
X - COR ^ III
x - so2r4 IV
3 jolloin X on esim. halogeeni, erityisesti kloori, -OCOR , O-aryy-li, erityisesti tolyylioksi, nitrofenyylioksi tai dinitrofenyyli-oksi. Nitrosoiminen suoritetaan tunnetulla tavalla sopivassa liuottimessa, edullisesti vedessä, 0 - 10°C:n lämpötilassa. Typpi-hapoketta saadaan tällöin normaalisti alkalimetallinitriitistä ja suolahaposta. On tarkoituksenmukaista säätää kaavan Ia mukaisen yhdisteen vesipitoisen liuoksen pH suolahapolla arvoon 1 - 3 ja lisätä pisaroittain alkalimetallinitriitti vesipitoisen liuoksen muodossa sekoitettuun ja jäähdytettyyn yhdisteen liuokseen. Asy-lointiaineella III tai IV tapahtuva asylointi suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten esim. vedessä, tai poolisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai pyridiinissä, tai ylimäärässä asylointiainetta, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. pyridiinin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa sekoittaen ja lämpötilan ollessa 0°C:n ja liuottimen tai asylointiaineen kiehumispisteen välillä, edullisesti 0 - 20°C:ssa.
Kaavan I mukaiset substituoidut 3-aminosydnoni-imiinit muodostavat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa happo-additiosuoloja. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, fosfori-, rikki-, oksaali-, maito-, viini-, etikka-, salisyyli-, bentsoe-, sitruuna-, askorbiini-, adipiini- tai naf-taliinidisulfonihappo. Usein kaavan I mukaisten yhdisteiden happo-additiosuolat, erityisesti hydrokloridit, muodostuvat suoraan kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä.
Happoadditiosuoloista voidaan saada kaavan I mukaisia vapaita yhdisteitä haluttaessa tunnetulla tavalla, liuottamalla tai suspendoimalla suola veteen ja saattamalla liuos alkaliseksi, esim. natronlipeällä, ja lopuksi eristämällä tuote. Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja pidetään edullisina.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa Strec-ker'in aminonitriilisynteesin mukaan yhdisteistä, joilla on kaava / \
A N-NH, V
V_V
4 75566 antamalla tämän reagoida formaldehydin ja sinihapon kanssa sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, jolloin ensiksi muodostuu yhdiste, jolla on kaava / \
A N-NH-CH--CN VI
\_/ ja joka muutetaan nitrosoimalla kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Nitrosointi suoritetaan tunnetulla tavalla sopivassa liuottimessa, edullisesti vedessä, 0 - 10°C:n lämpötilassa. Typpihapoketta saadaan tällöin normaalisti alkalimetallinitriitistä ja suolahaposta. On tarkoituksenmukaista säätää kaavan VI mukaisen yhdisteen vesipitoisen liuoksen pH suolahapolla arvoon 1 - 3 ja lisätä pi-saroittain alkalimetallinitriitti vesipitoisen liuoksen muodossa sekoitettuun ja jäähdytettyyn yhdisteen liuokseen.
Saadulle kaavan II mukaisen yhdisteen liuokselle voidaan suorittaa suoraan syklisointireaktio. Normaalisti on kuitenkin tarkoituksenmukaista liuottaa nitrosoyhdiste II ensin sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja suorittaa syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi siinä mahdollisesti sen jälkeen, kun on lisätty jotakin muuta liuotinta.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja tai ne voidaan syntetisoida esimerkeissä l-amino-4-metyylisulfonyyli-piperatsiinin valmistuksen yhteydessä kuvatun menetelmän mukaisesti, jossa piperatsiinin VII annetaan reagoida ensin kaliumsyanaa-tin kanssa 0 s / \ KNCO ς / \ || NaOCl / \ r3so2n nh-> r3so2n n-c-nh2-r5so2-n^_^nnh2 VII VIII Ha virtsa-aineeksi VIII ja tämän annetaan reagoida Hoffman'in hajotuksen mukaisesti yhdisteeksi Ha.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava Ie / λ
(O).S N- N —-CH
m \_^ I © I 2
N C=N-R
\/ 75566 jolloin m' on 1 tai 2, voidaan valmistaa myös hapettamalla keksinnön mukaiset kaavan Id mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditio-suolat
S N--N—· CH
\_^ I © I 2 Id
N C=N-R
Tämä hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti vetyperoksidilla sopivassa liuottimessa, esim. jääetikassa, huoneen lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa (noin 50 - 60°C:ssa) .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Erityisen selvä on niiden vaikutus sydän-verenkierto-sys-teemiin. Verrattuna kaupan olevaan, rakenteeltaan vastaavaan yhdisteeseen, molsidomiiniin, tai vastaavasti vaikuttavaan, kaupan olevaan yhdisteeseen, isosorbididinitraattiin, niillä on joidenkin ominaisuuksien kohdalla voimakkaampi vaikutus ja/tai ne vaikuttavat pitemmän ajanjakson ajan. Ne alentavat esimerkiksi verenpainetta samoin kuin keuhkovaltimopainetta ja vasemman kammion diastolista loppupainetta ja ne vaikuttavat näin osaltaan sydämen toiminnan rasitukseen angiinan vastaisen vaikutuksen merkityksessä aiheuttamatta tällöin kuitenkaan reflektorista sydämen tiheä-lyöntisyyttä (takykardiaa).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden angiinan vastainen vaikutus voidaan mitata seuraavan menetelmän mukaisesti:
Tutkimukset suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla sekarotuisilla koirilla pentobarbitaalinarkoosissa (30 - 40 mg/kg laskimonsisäisesti) tai uretaani-kloraloosi-narkoosissa (3 ml/kg uretaanikloraloosi-seosta laskimonsisäisesti = 20 mg/kg kloraloo-sia ja 250 mg/kg uretaania). Eläinten hengitys tapahtui Bird-Mark- 7-hengityskojeen avulla. Loppu-uloshengityksen hiilidioksidipitoisuus oli (Uras'illa mitattuna) 4,5 - 5 tilavuus-%. Koko kokeen ajan saivat pentobarbitaalinarkoosissa olevat eläimet kestoinfuu-siona pentobarbitaalia laskimonsisäisesti 4 mg/kg/6 ml/tunnissa, jotta anestesian syvyys olisi vakio; uretaani-kloraloosi-narkoo-sissa olevat eläimet eivät saaneet kestoinfuusiota. Infuusio annettiin käsivarren ulomman iholaskimon kautta. Koe-eläimen prepa- 6 75566 roinnin jälkeen odotettiin suunnilleen tunnin ajan, kunnes kaikki hemodynaamiset parametrit olivat asettuneet (steady-state). Tämän jälkeen aloitettiin varsinainen koe.
Systolinen ja diastolinen paine mitattiin perifeerisesti reisivaltimosta Statham-painemittarin avulla. Päävaltimon kautta vasempaan kammioon työnnetyn Millar-Tip-katetrin avulla saatiin signaali LVEDP:lle (vasemman kammion diastolinen loppupaine) ja sydämen lyöntitiheys. Toisen, kaulalaskimon kautta työnnetyn Tip-katetrin avulla saatiin määritettyä kehkovaltimon keskimääräinen paine.
Tässä tutkimusmenetelmässä kävi ilmi, että esimerkiksi seuraavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on jo ilmoitetuissa annostuksissa merkittävä aktiviteetti: A = 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini- hydrokloridi, B = N^-sykloheksyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-1,1-dioksidi)sydnoni-imiini, C = 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydro- kloridi, D = N6-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperat-sin-l-yyli)sydnoni-imiini, E = N^-bentsoyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini , F = 3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini- hydrokloridi, G = N^-(4-klooribentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1- dioksidi)sydnoni-imiini, H = 3-(tiomorfolino)sydnoni-imiinihydrokloridi, ja I = N6-propionyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi.
75566
Aine Annos LVEDP t/min PAP t/min BDm t/min HF t/min mg/kg AmmHg AmmHg AmmHg Ab/min
Mol 0,05 -3,5 90 -2,1 90 -6 60 +7 90 ISDN 0,05 -2,1 30 -0,7 20 -19 15 +0 0 A 0,05 -4,9 80 -3,1 40 -61 90 +8,75 70 B 0,05 -2,5 90 -7,5 60 -27,5 60 ±0 0 C 0,05 -2,3 25 -1,2 20 -32 45 +6,7 40 D 0,05 -3 95 -4 95 -20 75 +5 20 E 0,05 -3 >120 -3 >120 -20 >120 ±0 0 F 0,05 -4 40 -3 50 -10 25 +10 10 G 0,05 -6 >90 -2 90 -35 90 +10 90 H 0,05 -5 75 -3,1 70 -31 60 +7,5 40 I 0,05 -3,5 >90 -1,7 60 -26 90 +2,5 30 PAP = keskimääräinen keuhkovaltimopaine LVEDP = vasemman kammion diastolinen loppupaine BDm = keskimääräinen perifeerinen verenpaine HF = sydämen lyöntitiheys t/min = keskimääräinen vaikutuksen kesto ISDN = isosorbididinitraatti (vertailuaine)
Mol = molsidomiini (vertailuaine
Terapiassa tapahtuvaa käyttöä varten uusien yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin tai vapaassa muodossa oleviin uusiin yhdisteisiin sekoitetaan tavanomaisia farmaseuttisia täyte- tai kantaja-aineita, kipsiseos-, hajotus-, side-, liuku-, paksuntamis- tai laimennusaineita, liuottimia tai liuotinvälittäjiä, tai aineita, joita käytetään kestovaikutuksen saavuttamiseksi, ja jotka mahdollistavat enteraalisen tai parente-raalisen käytön.
Farmaseuttisina valmistemuotoina tulevat kysymykseen esim. tabletit, lääkerakeet, pillerit, kapselit, liuokset, suspensiot tai emulsiot, jolloin uusien vaikuttavien aineiden lisäksi voidaan lisätä vielä säilöntä- tai stabilisointiaineita, emulgaat-toreita, puskuriaineita ja yhtä tai useampaa muuta terapeuttisesti vaikuttavaa ainetta. Tällaisia muita terapeuttisesti vaikutta- 7 5 5 6 6 via aineita ovat esimerkiksi /^-reseptorien salpaajat, kuten esim. propanololi, pindololi ja metoprololi; verisuonien laajentajat (vasodilataattorit), kuten esim. karbokromit; rauhoittavat aineet, kuten esim. barbituurihappojohdannaiset, 1,4-bentsodiatsepiinit ja meprobamaatti; virtsan eritystä edistävät aineet (diureetit), kuten esim. klooritiatsidi; ja sydäntä vahvistavat aineet, kuten esim. digitalisvalmisteet,* verenpainetta alentavat aineet, kuten esim. hydralatsiini, dihydralatsiini, pratsosiini ja klonidiini; Rauwolfia-alkaloidit,’ aineet, jotka alentavat veren rasvahappota-soa, kuten esim. bentsafibraatti ja fenofibraatti) ja aineet, joita käytetään vesisuonitukosten ennaltaehkäisyyn, kuten esim. fen-prokumoni.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 0,1 - 50 mg, edullisesti 0,5 - 10 mg vaikuttavaa ainetta annosta kohti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Prosentit tarkoittavat painoprosentteja, jollei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridi 17,7 g aminotiomorfoliinia liuotettiin 100 g:aan vettä. Lisäten pisaroittain konsentroitua suolahappoa saatettiin liuoksen pH arvoon 4. Lopuksi seos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 7,4 g natriumsyanidia 15 g:ssa vettä.
Sen jälkeen, kun liuokseen oli lisätty 12,4 g 40-%:ista formaliinia, sen annettiin seistä yön yli (pH = 7 - 7,5). Sen jälkeen liuoksen pH saatettiin arvoon 2 konsentroidulla suolahapolla, jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain hitaasti liuos, jossa oli 10,4 g natriumnitriittiä 30 g:ssa vettä, sekoitettiin edelleen tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, uutettiin 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Sen jälkeen, kun oli laimennettu tämä liuos 150 ml:11a metanolia, johdettiin vedellä jäähdyttäen 15 g kloorivetyä ja sekoitettiin edelleen tunnin ajan. Sitten kiinteä tuote imusuodatettiin, emäliuos tiivistettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Jp. 181 - 183°C (hajoten). Saanto: 18,5 g (83 % teoreettisesta).
75566
Vastaavasti kuin esimerkissä 1, voidaan 4-aminotetrahydro- 1,4-tiatsiinidioksidista, 4-aminotetrahydro-l,4-tiatsiinioksidistä , l-amino-4-metaanisulfonyylipiperatsiinistä, l-amino-4-dimetyy-liaminosulfonyylipiperatsiinistä ja l-amino-4-p-tolueenisulfonyy-lipiperatsiinista lähtien syntetisoida seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiinihydro-kloridi, jp. 206 - 208°C (haj.), 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidi)sydnoni-imiinihydroklo-ridi, jp. 200 - 201°C (haj.), 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydroklori-di, jp. 226°C (haj.), 3-/3“(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydro-kloridi, jp. 212°C (haj.), ja 3-^4-(dimetyyliaminosulfonyyli)piperatsin-l-yyli^ sydnoni-imiini-hydrokloridi, jp. 193 - 194°C (haj.).
Lähtöaineena käytettävä l-amino-4-metaanisulfonyylipiper-atsiini voidaan syntetisoida seuraavasti: 10 g metaanisulfonyylipiperatsiinia liuotetaan 50 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 6,2 ml konsentroitua suolahappoa ja sen jälkeen siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 5,4 g kalium-syanaattia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuva sakka imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto: 11 g,’ jp. 254°C.
10 g kuivattua sakkaa ja 4 g natronlipeää jäähdytetään 80 ml:ssa vettä 0°C:seen ja tähän lisätään 0,052 mol 0°C:seen esi-jäähdytettyä natriumhypokloriittia. Sitten seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes ei enää voida todeta hypokloriittia.
Näin saatua vesipitoista 1-aminometaanisulfonyylipiperatsiiniliuos-ta voidaan käyttää suoraan seuraavaan reaktioon.
Vastaavasti voidaan valmistaa myös muita piperatsiinisar-jan lähtöaineita.
Esimerkki 2 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidisydnoni-imiini-hydrokloridi 17,5 g 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 9,0 g vesipitoista 30-%:ista vetyperoksidiliuosta ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin sen jälkeen 10 75566 vakuumissa ja tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 200 -201°C (haj.). Saanto: 15,3 g (86 % teoreettisesta).
Vastaavasti kuin esimerkissä 2, voidaan syntetisoida käyttämällä suurempaa ylimäärää 30-%:ista vetyperoksidia ja ankarampia reaktio-olosuhteita 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiinihydrokloridi.
Esimerkki 3 N^-asetyyli-3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridi 6,0 g 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridia lietettiin 50 ml:aan asetanhydridiä, ja 10 ml:an vedetöntä pyridiiniä lisäämisen jälkeen sekoitettiin yön yli. Värittömät kiteet imusuodatet-tiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jp. 197°C (haj.). Saanto: 6,3 g (89 % teoreettisesta).
Vastaavasti kuin esimerkissä 3, voidaan valmistaa seuraa-via kaavan I mukaisia yhdisteitä: N6-asetyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 212 - 214°C (haj.), N^-metoksiasetyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)-sydnoni-imiini, jp. 188 - 192°C (haj.), N^-asetyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi , jp. 185°C (haj.), N6-asetyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 176 - 177°C (haj.), N®-asetyyli—3—(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi, jp. 204°C (haj.), N^-asetyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 236°C (haj.), N6-propionyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi, jp. 179°C (haj.), ja N^-formyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 213°C (haj.).
Esimerkki 4 N^-pivaloyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini 28,3 g 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridia liuotettiin 200 ml:aan vettä, liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin sekoittaen 28 g natriumbikarbonaattia. Sitten lisättiin 24 g pivaloyylikloridia, ja liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Kiinteä yhdiste imusuo- 11 75566 datettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 94 - 95°C. Saanto: 25,8 g (78 % teoreettisesta).
Liuottamalla metanoliin ja lisäämällä metanolipitoista suolahappoa, voidaan tämä yhdiste muuttaa hydrokloridiksi, jonka jp. on 178°C (haj.).
Esimerkki 5 N^-bentsoyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini 5,6 g 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridia ja 2,8 g bentsoyylikloridia sekoitettiin 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä 1 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Hieno, kiteinen sakka imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 225°C (haj.). Saanto: 6,0 g (85 % teoreettisesta).
Esimerkkien 4 ja 5 mukaisesti voidaan valmistaa seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: N^-etoksikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)-sydnoni-imiini, jp. 208 - 210°C (haj.), N^-sykloheksyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 160 - 163°C, N^-etoksikarbonyyli-3-tiomorfolinosydnoni-imiini, jp. 166 - 168°C, N -etoksikarbonyyli-3-tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidi)sydnoni-imiini, jp. 135°C, N®-(p-klooribentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-1,1-dioksidi) sydnoni-imiimi , jp. 248 - 249°C (haj.), N^-fenoksikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini , jp. 213 - 215°C (haj.), N -sinnamoyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 190 - 192°C, N^-bentsoyyli-3-tetrahydro-l,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 245 - 247°C (haj.), N^-etoksikarbonyyli-3^4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli7-sydnoni-imiini, jp. 190 - 192°C, g N -sykloheksyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 171 - 172°C (haj.), N -fenoksiasetyyli-3-/4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyliy-sydnoni-imiini, jp. 150°C (haj.), N^-pivaloyyli-3-tetrahydro-l,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 183°C (haj.), 75566 N^-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli- 1.1- dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 188°C, N^-etoksikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)syd-noni-imiini, jp. 194°C (haj.), N^-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli- 1.1- dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 179 - 181°C, N -neopentyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini, jp. 168 - 171°C, N^-etoksikarbonyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 167 - 168°C, N6-nikotinoyyli-3-(4-metaaninisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 206 - 207°C, g N -nikotinoyyli-3-(tetrahydro-4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 235°C (haj.), N^-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperat-sin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 194 - 196°C, N^-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 182°C (haj.), N^-bentsoyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-1-yyli)sydnoni-imiini, jp. 205 - 205°C, N^-fenyyliasetyyli-3-^4- (p-tolueenisulfonyyli) piperatsin-l-yyljp-sydnoni-imiini, jp. 160°C, N -butoksiasetyyli-3-^4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli^1-sydnoni-imiini, jp. 119 - 121°C, N -(p-tolueenisulfonyyli)-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini, jp. 250°C (haj.), ja N®-(p-tolueenisulfonyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini , jp. 167 - 169°C.
Esimerkki 6 N^-nitroso-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi-sydnoni-imiini 5,1 g 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) syd-noni-imiinihydrokloridia liuotettiin 30 ml:aan vettä. Liuos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 1,4 g natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä. Sekoitettiin edelleen tunnin ajan 5°C:ssa ja imusuodatettiin, jp.
128 - 130°C (haj.). Saanto: 3,9 g (78 % teoreettisesta.
Claims (1)
13 Patenttivaatimus 7 5 5 6 6 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien, joilla on kaava / \ A N- N-75— CH \_/ I © I 2 I N C=N-R ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 2 3 valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, -NO tai -COR tai 4 ..3 -S02R -ryhmä, R on vety, mahdollisesti C^_4~alkoksi-, fenoksi-tai fenyyliryhmällä substituoitu C^_^-alkyyli, sykloheksyyli, mahdollisesti metyyliryhmällä monosubstituoitu, halogeenilla mono- tai disubstituoitu tai metoksiryhmällä trisubstituoitu fe-nyyli, fenoksi, C^_2-alkoksi, etoksikarbonyyli, pyridyyli, styr- yyli, A on ryhmä ^IS(O) , jolloin m on 0, 1 tai 2, tai ryh- .. \ 5 4 m 5 ma ^N-S02R , R on metyyliryhmällä substituoitu fenyyli, R on metyyli, metyyliryhmällä substituoitu fenyyli tai dimetyyli- amino, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava / \ A N-N-CH ~-CN \ / 1 11 syklisoidaan kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi, joka voi myös esiintyä happoadditiosuolana / ^ A N N- CH V_V I © I N C=NH ja näin saatu yhdiste Ia tai sen happoadditiosuola mahdollisesti asyloidaan asylointiaineilla, jotka liittävät tähteen -COR3 tai 4 -S02R , tai nitrosoidaan, ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2930736 | 1979-07-28 | ||
| DE19792930736 DE2930736A1 (de) | 1979-07-28 | 1979-07-28 | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802297A FI802297A (fi) | 1981-01-29 |
| FI75566B FI75566B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75566C true FI75566C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=6077064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802297A FI75566C (fi) | 1979-07-28 | 1980-07-21 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4305939A (fi) |
| EP (1) | EP0023343B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5625174A (fi) |
| AR (1) | AR230060A1 (fi) |
| AT (1) | ATE6859T1 (fi) |
| AU (1) | AU536082B2 (fi) |
| CA (1) | CA1127642A (fi) |
| CS (1) | CS219287B2 (fi) |
| DD (1) | DD152934A5 (fi) |
| DE (2) | DE2930736A1 (fi) |
| DK (1) | DK150067C (fi) |
| ES (1) | ES8104284A1 (fi) |
| FI (1) | FI75566C (fi) |
| GR (1) | GR69613B (fi) |
| HU (1) | HU182172B (fi) |
| IL (1) | IL60678A0 (fi) |
| NO (1) | NO802079L (fi) |
| NZ (1) | NZ194421A (fi) |
| PH (1) | PH17548A (fi) |
| PL (1) | PL126978B1 (fi) |
| PT (1) | PT71603A (fi) |
| RO (1) | RO79932A (fi) |
| SU (1) | SU963469A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA804514B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| GB2109123B (en) * | 1981-09-14 | 1986-03-19 | Sharp Kk | Colour liquid crystal display devices |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| JPS5961818A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-04-09 | Seiko Epson Corp | 液晶表示装置 |
| DE3237323A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Anzeigevorrichtung |
| JPH0715536B2 (ja) * | 1983-01-28 | 1995-02-22 | キヤノン株式会社 | 表示パネル |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| DE4015236A1 (de) * | 1990-05-13 | 1991-11-14 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3820210A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921460A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-03 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921796A1 (de) * | 1989-07-03 | 1991-01-17 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE90677T1 (de) * | 1989-11-30 | 1993-07-15 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE1942854A1 (de) * | 1969-02-25 | 1970-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-halogensydnonimine |
| US3833580A (en) * | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| DE1770061A1 (de) * | 1968-03-26 | 1971-09-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine |
| DE1670127A1 (de) * | 1966-08-09 | 1970-12-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine |
| US3642793A (en) * | 1968-10-01 | 1972-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-hydrocarbon-4-tertiary amino methyl sydnones |
| DE2020299A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Perinonfarbstoffe |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US4147870A (en) * | 1976-05-19 | 1979-04-03 | Laboratorios Liade, S.A. | 1-Arylamidoethyl, 4-sulfonylpiperazines |
-
1979
- 1979-07-28 DE DE19792930736 patent/DE2930736A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-07 AR AR281681A patent/AR230060A1/es active
- 1980-07-08 US US06/166,951 patent/US4305939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-10 NO NO802079A patent/NO802079L/no unknown
- 1980-07-21 FI FI802297A patent/FI75566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 AT AT80104315T patent/ATE6859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 DE DE8080104315T patent/DE3067258D1/de not_active Expired
- 1980-07-23 NZ NZ194421A patent/NZ194421A/xx unknown
- 1980-07-23 EP EP80104315A patent/EP0023343B1/de not_active Expired
- 1980-07-24 DD DD80222850A patent/DD152934A5/de unknown
- 1980-07-24 PT PT71603A patent/PT71603A/pt unknown
- 1980-07-24 RO RO80101799A patent/RO79932A/ro unknown
- 1980-07-25 ZA ZA00804514A patent/ZA804514B/xx unknown
- 1980-07-25 JP JP10140380A patent/JPS5625174A/ja active Granted
- 1980-07-25 IL IL60678A patent/IL60678A0/xx unknown
- 1980-07-25 CS CS805258A patent/CS219287B2/cs unknown
- 1980-07-25 SU SU802954167A patent/SU963469A3/ru active
- 1980-07-25 DK DK323780A patent/DK150067C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 CA CA357,074A patent/CA1127642A/en not_active Expired
- 1980-07-25 HU HU801868A patent/HU182172B/hu unknown
- 1980-07-25 AU AU60800/80A patent/AU536082B2/en not_active Ceased
- 1980-07-26 GR GR62555A patent/GR69613B/el unknown
- 1980-07-26 PL PL1980225899A patent/PL126978B1/pl unknown
- 1980-07-28 PH PH24352A patent/PH17548A/en unknown
- 1980-07-28 ES ES493774A patent/ES8104284A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,055 patent/US4452797A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-10 US US06/233,054 patent/US4332801A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK150067B (da) | 1986-12-01 |
| DE3067258D1 (en) | 1984-05-03 |
| US4452797A (en) | 1984-06-05 |
| JPS5625174A (en) | 1981-03-10 |
| AR230060A1 (es) | 1984-02-29 |
| PT71603A (de) | 1980-08-01 |
| DK150067C (da) | 1987-06-15 |
| AU536082B2 (en) | 1984-04-19 |
| DK323780A (da) | 1981-01-29 |
| IL60678A0 (en) | 1980-09-16 |
| FI802297A (fi) | 1981-01-29 |
| DD152934A5 (de) | 1981-12-16 |
| GR69613B (fi) | 1982-07-05 |
| FI75566B (fi) | 1988-03-31 |
| CS219287B2 (en) | 1983-03-25 |
| ES493774A0 (es) | 1981-04-01 |
| EP0023343A3 (en) | 1981-04-15 |
| US4332801A (en) | 1982-06-01 |
| PL126978B1 (en) | 1983-09-30 |
| RO79932A (ro) | 1982-10-11 |
| US4305939A (en) | 1981-12-15 |
| DE2930736A1 (de) | 1981-02-12 |
| ATE6859T1 (de) | 1984-04-15 |
| PL225899A1 (fi) | 1981-06-05 |
| EP0023343B1 (de) | 1984-03-28 |
| HU182172B (en) | 1983-12-28 |
| ZA804514B (en) | 1981-07-29 |
| JPH0128027B2 (fi) | 1989-05-31 |
| PH17548A (en) | 1984-09-19 |
| ES8104284A1 (es) | 1981-04-01 |
| NZ194421A (en) | 1982-05-31 |
| CA1127642A (en) | 1982-07-13 |
| SU963469A3 (ru) | 1982-09-30 |
| AU6080080A (en) | 1981-02-05 |
| NO802079L (no) | 1981-01-29 |
| EP0023343A2 (de) | 1981-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| US4436743A (en) | 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines | |
| JPS63201177A (ja) | アリルメルカプトアセチル−シドノンミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HU207730B (en) | Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| US5120732A (en) | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US3950332A (en) | α-(N-Substituted amino-N-nitrosoamino)acetamides | |
| KR840001931B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| HUT66154A (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE4031373A1 (de) | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| EP0457199A1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CASSELLA AKTIENGESELLSCHAFT |