FI75566C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75566C FI75566C FI802297A FI802297A FI75566C FI 75566 C FI75566 C FI 75566C FI 802297 A FI802297 A FI 802297A FI 802297 A FI802297 A FI 802297A FI 75566 C FI75566 C FI 75566C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- sydnonimine
- compound
- dec
- thiazin
- Prior art date
Links
- -1 3-aminosydnone imines Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NMLQKTFCNJAKSE-UHFFFAOYSA-N 3-thiomorpholin-4-yloxadiazol-3-ium-5-olate Chemical compound N1(CCSCC1)[N+]=1[N-]OC(C=1)=O NMLQKTFCNJAKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDTPMJNKGMLD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpiperazin-1-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(N)CC1 RWRDTPMJNKGMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- YDKNASMIEZGJEJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-amine Chemical compound NN1CCS(=O)(=O)CC1 YDKNASMIEZGJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJXXICCKPTQFE-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1,4-thiazinan-4-amine Chemical compound NN1CCS(=O)CC1 DOJXXICCKPTQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLIDVKBOLFJDGS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1[N+]1=CC(=N)O[N-]1 NLIDVKBOLFJDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXFSLKTJBNHAQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1CCN(N)CC1 RAXFSLKTJBNHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MIODCCLUBBHWRC-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCOC(C)=O MIODCCLUBBHWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- WCTGTHKSZCFDRQ-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylsulfonylmethanamine Chemical compound NCS(=O)(=O)N1CCNCC1 WCTGTHKSZCFDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229940080360 rauwolfia alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- IAFSUZIBZMPMPK-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-4-amine Chemical compound NN1CCSCC1 IAFSUZIBZMPMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
775^71 KUULUTUSJULKAISU
4SFf [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 755 66 C (45) n- ·*· ·%, \ j <· (Äj/ρβ,Λ' W > ' 1 -i u - . U U 1 .J . \ . . _ O oy P-’-ont : ' 1 V !·:b li 27 22 (51) Kv ik Vlnt CI4 C 07 D 417/04, 403/04
S UO MI-FI N LAN D
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802297 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 21.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 21.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut ju|kjseksi _ Bi,v„ offenti.g 29’01 ’81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm. - 01 η·3 flfi
Ansokan utlagd och utl.skriften publicerad -5 · υ·5 ·°° (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.07.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2930736.6 (71) Cassella Aktiengesel1schaft, Hanauer Landstrasse 526, Frankfurt am Main, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl Schönafinger, Frankfurt/Main, Rudi Beyerle, Frankfurt/Main ,
Rolf-Eberhard Nitz, Frankfurt/Main, Piero A. Martorana, Bad Homburg,
Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE),
Volker Fiedler, Detroit, Michigan, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni--imiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av som läke-medel användbara substituerade 3_aminosydnoniminer
Keksintö koskee menetelmää lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien valmistamiseksi, joilla on kaava / \
A N- N ———CH
\ / I © I 2 I
N C=N-R
N,' ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 2 3 valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, -NO tai -COR tai 4 ..3 -SO2R -ryhmä, R on vety, mahdollisesti C^_^-alkoksi-, fenoksi-tai fenyyliryhmällä substituoitu ^-alkyyli, sykloheksyyli, mahdollisesti metyyliryhmällä monosubstitutoitu, halogeenilla mono- tai disubstituoitu tai metoksiryhmällä trisubstituoitu fe-nyyli, fenoksi, C^_2~alkoksi, etoksikarbonyyli, pyridyyli, styr- yyli, A on ryhmä ^S(O) , jolloin m on 0, 1 tai 2, tai ryh- ·· \ 5 4 m 5 ma ____N-SO2R , R on metyyliryhmällä substituoitu fenyyli, R on metyyli, metyyliryhmällä substituoitu fenyyli tai dimetyyliamino.
2 Γ? 5 5 6 6 2 ^ R on edullisesti vety, erityisesti, jos A on ja 3 1 R on edullisesti C^_2~alkoksi tai etoksikarbonyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava / \
A N-N-CH--CN
\ / I 2
- NO
syklisoidaan kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi, joka voi myös esiintyä happoadditiosuolana
A ^N- N- CH
\_J ' © I la
'-' N C=NH
ja näin saatu yhdiste Ia tai sen happoadditiosuola mahdollisesti 3 asyloidaan asylointiaineilla, jotka liittävät tähteen -COR tai 4 -S02R , tai nitrosoidaan, ja nain saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisointi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan sopivassa epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa, esim. vedessä tai 1-4 C-atomia sisältävässä alkoholissa, karboksyylihappoalkyylieetterissä tai tällaisten liuottimien seoksessa, kuten esim. vesi-metanolissa tai edullisesti etikkahappoetyyliesteri-metanolissa lisäten syklisoin-tiainetta, tavallisesti lämpötilassa 0 - 40°C, edullisesti 0 - 20°C. Syklisointiaineiksi sopivat sellaiset aineet, joiden pH-arvo vesipitoisessa liuoksessa on alle 3, siis esim. mineraalihapot, kuten suola-, rikki-, typpi- tai fosforihappo, mutta myös vahvat orgaaniset hapot, kuten trifluorietikkahappo. Syklisoimalla saadaan kaavan Ia mukaisen yhdisteen vastaava happoadditiosuola.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdis- 2 2 teitä siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety. R merkitsevän -NO-ryhmän liittämiseksi nitrosoidaan yhdiste Ia sinänsä tun- 2 3 4 netulla tavalla ]a R merkitsevien -COR - tai -S02R -ryhmien liittämiseksi asyloidaan sopivalla, kaavojen III tai IV mukaisella asylointlaineella 3 3 75566
X - COR ^ III
x - so2r4 IV
3 jolloin X on esim. halogeeni, erityisesti kloori, -OCOR , O-aryy-li, erityisesti tolyylioksi, nitrofenyylioksi tai dinitrofenyyli-oksi. Nitrosoiminen suoritetaan tunnetulla tavalla sopivassa liuottimessa, edullisesti vedessä, 0 - 10°C:n lämpötilassa. Typpi-hapoketta saadaan tällöin normaalisti alkalimetallinitriitistä ja suolahaposta. On tarkoituksenmukaista säätää kaavan Ia mukaisen yhdisteen vesipitoisen liuoksen pH suolahapolla arvoon 1 - 3 ja lisätä pisaroittain alkalimetallinitriitti vesipitoisen liuoksen muodossa sekoitettuun ja jäähdytettyyn yhdisteen liuokseen. Asy-lointiaineella III tai IV tapahtuva asylointi suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten esim. vedessä, tai poolisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai pyridiinissä, tai ylimäärässä asylointiainetta, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. pyridiinin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa sekoittaen ja lämpötilan ollessa 0°C:n ja liuottimen tai asylointiaineen kiehumispisteen välillä, edullisesti 0 - 20°C:ssa.
Kaavan I mukaiset substituoidut 3-aminosydnoni-imiinit muodostavat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa happo-additiosuoloja. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, fosfori-, rikki-, oksaali-, maito-, viini-, etikka-, salisyyli-, bentsoe-, sitruuna-, askorbiini-, adipiini- tai naf-taliinidisulfonihappo. Usein kaavan I mukaisten yhdisteiden happo-additiosuolat, erityisesti hydrokloridit, muodostuvat suoraan kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä.
Happoadditiosuoloista voidaan saada kaavan I mukaisia vapaita yhdisteitä haluttaessa tunnetulla tavalla, liuottamalla tai suspendoimalla suola veteen ja saattamalla liuos alkaliseksi, esim. natronlipeällä, ja lopuksi eristämällä tuote. Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja pidetään edullisina.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa Strec-ker'in aminonitriilisynteesin mukaan yhdisteistä, joilla on kaava / \
A N-NH, V
V_V
4 75566 antamalla tämän reagoida formaldehydin ja sinihapon kanssa sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, jolloin ensiksi muodostuu yhdiste, jolla on kaava / \
A N-NH-CH--CN VI
\_/ ja joka muutetaan nitrosoimalla kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Nitrosointi suoritetaan tunnetulla tavalla sopivassa liuottimessa, edullisesti vedessä, 0 - 10°C:n lämpötilassa. Typpihapoketta saadaan tällöin normaalisti alkalimetallinitriitistä ja suolahaposta. On tarkoituksenmukaista säätää kaavan VI mukaisen yhdisteen vesipitoisen liuoksen pH suolahapolla arvoon 1 - 3 ja lisätä pi-saroittain alkalimetallinitriitti vesipitoisen liuoksen muodossa sekoitettuun ja jäähdytettyyn yhdisteen liuokseen.
Saadulle kaavan II mukaisen yhdisteen liuokselle voidaan suorittaa suoraan syklisointireaktio. Normaalisti on kuitenkin tarkoituksenmukaista liuottaa nitrosoyhdiste II ensin sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja suorittaa syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi siinä mahdollisesti sen jälkeen, kun on lisätty jotakin muuta liuotinta.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja tai ne voidaan syntetisoida esimerkeissä l-amino-4-metyylisulfonyyli-piperatsiinin valmistuksen yhteydessä kuvatun menetelmän mukaisesti, jossa piperatsiinin VII annetaan reagoida ensin kaliumsyanaa-tin kanssa 0 s / \ KNCO ς / \ || NaOCl / \ r3so2n nh-> r3so2n n-c-nh2-r5so2-n^_^nnh2 VII VIII Ha virtsa-aineeksi VIII ja tämän annetaan reagoida Hoffman'in hajotuksen mukaisesti yhdisteeksi Ha.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava Ie / λ
(O).S N- N —-CH
m \_^ I © I 2
N C=N-R
\/ 75566 jolloin m' on 1 tai 2, voidaan valmistaa myös hapettamalla keksinnön mukaiset kaavan Id mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditio-suolat
S N--N—· CH
\_^ I © I 2 Id
N C=N-R
Tämä hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti vetyperoksidilla sopivassa liuottimessa, esim. jääetikassa, huoneen lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa (noin 50 - 60°C:ssa) .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Erityisen selvä on niiden vaikutus sydän-verenkierto-sys-teemiin. Verrattuna kaupan olevaan, rakenteeltaan vastaavaan yhdisteeseen, molsidomiiniin, tai vastaavasti vaikuttavaan, kaupan olevaan yhdisteeseen, isosorbididinitraattiin, niillä on joidenkin ominaisuuksien kohdalla voimakkaampi vaikutus ja/tai ne vaikuttavat pitemmän ajanjakson ajan. Ne alentavat esimerkiksi verenpainetta samoin kuin keuhkovaltimopainetta ja vasemman kammion diastolista loppupainetta ja ne vaikuttavat näin osaltaan sydämen toiminnan rasitukseen angiinan vastaisen vaikutuksen merkityksessä aiheuttamatta tällöin kuitenkaan reflektorista sydämen tiheä-lyöntisyyttä (takykardiaa).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden angiinan vastainen vaikutus voidaan mitata seuraavan menetelmän mukaisesti:
Tutkimukset suoritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla sekarotuisilla koirilla pentobarbitaalinarkoosissa (30 - 40 mg/kg laskimonsisäisesti) tai uretaani-kloraloosi-narkoosissa (3 ml/kg uretaanikloraloosi-seosta laskimonsisäisesti = 20 mg/kg kloraloo-sia ja 250 mg/kg uretaania). Eläinten hengitys tapahtui Bird-Mark- 7-hengityskojeen avulla. Loppu-uloshengityksen hiilidioksidipitoisuus oli (Uras'illa mitattuna) 4,5 - 5 tilavuus-%. Koko kokeen ajan saivat pentobarbitaalinarkoosissa olevat eläimet kestoinfuu-siona pentobarbitaalia laskimonsisäisesti 4 mg/kg/6 ml/tunnissa, jotta anestesian syvyys olisi vakio; uretaani-kloraloosi-narkoo-sissa olevat eläimet eivät saaneet kestoinfuusiota. Infuusio annettiin käsivarren ulomman iholaskimon kautta. Koe-eläimen prepa- 6 75566 roinnin jälkeen odotettiin suunnilleen tunnin ajan, kunnes kaikki hemodynaamiset parametrit olivat asettuneet (steady-state). Tämän jälkeen aloitettiin varsinainen koe.
Systolinen ja diastolinen paine mitattiin perifeerisesti reisivaltimosta Statham-painemittarin avulla. Päävaltimon kautta vasempaan kammioon työnnetyn Millar-Tip-katetrin avulla saatiin signaali LVEDP:lle (vasemman kammion diastolinen loppupaine) ja sydämen lyöntitiheys. Toisen, kaulalaskimon kautta työnnetyn Tip-katetrin avulla saatiin määritettyä kehkovaltimon keskimääräinen paine.
Tässä tutkimusmenetelmässä kävi ilmi, että esimerkiksi seuraavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on jo ilmoitetuissa annostuksissa merkittävä aktiviteetti: A = 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini- hydrokloridi, B = N^-sykloheksyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-1,1-dioksidi)sydnoni-imiini, C = 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydro- kloridi, D = N6-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperat-sin-l-yyli)sydnoni-imiini, E = N^-bentsoyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini , F = 3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini- hydrokloridi, G = N^-(4-klooribentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1- dioksidi)sydnoni-imiini, H = 3-(tiomorfolino)sydnoni-imiinihydrokloridi, ja I = N6-propionyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi.
75566
Aine Annos LVEDP t/min PAP t/min BDm t/min HF t/min mg/kg AmmHg AmmHg AmmHg Ab/min
Mol 0,05 -3,5 90 -2,1 90 -6 60 +7 90 ISDN 0,05 -2,1 30 -0,7 20 -19 15 +0 0 A 0,05 -4,9 80 -3,1 40 -61 90 +8,75 70 B 0,05 -2,5 90 -7,5 60 -27,5 60 ±0 0 C 0,05 -2,3 25 -1,2 20 -32 45 +6,7 40 D 0,05 -3 95 -4 95 -20 75 +5 20 E 0,05 -3 >120 -3 >120 -20 >120 ±0 0 F 0,05 -4 40 -3 50 -10 25 +10 10 G 0,05 -6 >90 -2 90 -35 90 +10 90 H 0,05 -5 75 -3,1 70 -31 60 +7,5 40 I 0,05 -3,5 >90 -1,7 60 -26 90 +2,5 30 PAP = keskimääräinen keuhkovaltimopaine LVEDP = vasemman kammion diastolinen loppupaine BDm = keskimääräinen perifeerinen verenpaine HF = sydämen lyöntitiheys t/min = keskimääräinen vaikutuksen kesto ISDN = isosorbididinitraatti (vertailuaine)
Mol = molsidomiini (vertailuaine
Terapiassa tapahtuvaa käyttöä varten uusien yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin tai vapaassa muodossa oleviin uusiin yhdisteisiin sekoitetaan tavanomaisia farmaseuttisia täyte- tai kantaja-aineita, kipsiseos-, hajotus-, side-, liuku-, paksuntamis- tai laimennusaineita, liuottimia tai liuotinvälittäjiä, tai aineita, joita käytetään kestovaikutuksen saavuttamiseksi, ja jotka mahdollistavat enteraalisen tai parente-raalisen käytön.
Farmaseuttisina valmistemuotoina tulevat kysymykseen esim. tabletit, lääkerakeet, pillerit, kapselit, liuokset, suspensiot tai emulsiot, jolloin uusien vaikuttavien aineiden lisäksi voidaan lisätä vielä säilöntä- tai stabilisointiaineita, emulgaat-toreita, puskuriaineita ja yhtä tai useampaa muuta terapeuttisesti vaikuttavaa ainetta. Tällaisia muita terapeuttisesti vaikutta- 7 5 5 6 6 via aineita ovat esimerkiksi /^-reseptorien salpaajat, kuten esim. propanololi, pindololi ja metoprololi; verisuonien laajentajat (vasodilataattorit), kuten esim. karbokromit; rauhoittavat aineet, kuten esim. barbituurihappojohdannaiset, 1,4-bentsodiatsepiinit ja meprobamaatti; virtsan eritystä edistävät aineet (diureetit), kuten esim. klooritiatsidi; ja sydäntä vahvistavat aineet, kuten esim. digitalisvalmisteet,* verenpainetta alentavat aineet, kuten esim. hydralatsiini, dihydralatsiini, pratsosiini ja klonidiini; Rauwolfia-alkaloidit,’ aineet, jotka alentavat veren rasvahappota-soa, kuten esim. bentsafibraatti ja fenofibraatti) ja aineet, joita käytetään vesisuonitukosten ennaltaehkäisyyn, kuten esim. fen-prokumoni.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 0,1 - 50 mg, edullisesti 0,5 - 10 mg vaikuttavaa ainetta annosta kohti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Prosentit tarkoittavat painoprosentteja, jollei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridi 17,7 g aminotiomorfoliinia liuotettiin 100 g:aan vettä. Lisäten pisaroittain konsentroitua suolahappoa saatettiin liuoksen pH arvoon 4. Lopuksi seos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 7,4 g natriumsyanidia 15 g:ssa vettä.
Sen jälkeen, kun liuokseen oli lisätty 12,4 g 40-%:ista formaliinia, sen annettiin seistä yön yli (pH = 7 - 7,5). Sen jälkeen liuoksen pH saatettiin arvoon 2 konsentroidulla suolahapolla, jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain hitaasti liuos, jossa oli 10,4 g natriumnitriittiä 30 g:ssa vettä, sekoitettiin edelleen tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, uutettiin 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Sen jälkeen, kun oli laimennettu tämä liuos 150 ml:11a metanolia, johdettiin vedellä jäähdyttäen 15 g kloorivetyä ja sekoitettiin edelleen tunnin ajan. Sitten kiinteä tuote imusuodatettiin, emäliuos tiivistettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Jp. 181 - 183°C (hajoten). Saanto: 18,5 g (83 % teoreettisesta).
75566
Vastaavasti kuin esimerkissä 1, voidaan 4-aminotetrahydro- 1,4-tiatsiinidioksidista, 4-aminotetrahydro-l,4-tiatsiinioksidistä , l-amino-4-metaanisulfonyylipiperatsiinistä, l-amino-4-dimetyy-liaminosulfonyylipiperatsiinistä ja l-amino-4-p-tolueenisulfonyy-lipiperatsiinista lähtien syntetisoida seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiinihydro-kloridi, jp. 206 - 208°C (haj.), 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidi)sydnoni-imiinihydroklo-ridi, jp. 200 - 201°C (haj.), 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydroklori-di, jp. 226°C (haj.), 3-/3“(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydro-kloridi, jp. 212°C (haj.), ja 3-^4-(dimetyyliaminosulfonyyli)piperatsin-l-yyli^ sydnoni-imiini-hydrokloridi, jp. 193 - 194°C (haj.).
Lähtöaineena käytettävä l-amino-4-metaanisulfonyylipiper-atsiini voidaan syntetisoida seuraavasti: 10 g metaanisulfonyylipiperatsiinia liuotetaan 50 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 6,2 ml konsentroitua suolahappoa ja sen jälkeen siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 5,4 g kalium-syanaattia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuva sakka imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto: 11 g,’ jp. 254°C.
10 g kuivattua sakkaa ja 4 g natronlipeää jäähdytetään 80 ml:ssa vettä 0°C:seen ja tähän lisätään 0,052 mol 0°C:seen esi-jäähdytettyä natriumhypokloriittia. Sitten seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes ei enää voida todeta hypokloriittia.
Näin saatua vesipitoista 1-aminometaanisulfonyylipiperatsiiniliuos-ta voidaan käyttää suoraan seuraavaan reaktioon.
Vastaavasti voidaan valmistaa myös muita piperatsiinisar-jan lähtöaineita.
Esimerkki 2 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidisydnoni-imiini-hydrokloridi 17,5 g 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 9,0 g vesipitoista 30-%:ista vetyperoksidiliuosta ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin sen jälkeen 10 75566 vakuumissa ja tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 200 -201°C (haj.). Saanto: 15,3 g (86 % teoreettisesta).
Vastaavasti kuin esimerkissä 2, voidaan syntetisoida käyttämällä suurempaa ylimäärää 30-%:ista vetyperoksidia ja ankarampia reaktio-olosuhteita 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiinihydrokloridi.
Esimerkki 3 N^-asetyyli-3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridi 6,0 g 3-tiomorfolinosydnoni-imiinihydrokloridia lietettiin 50 ml:aan asetanhydridiä, ja 10 ml:an vedetöntä pyridiiniä lisäämisen jälkeen sekoitettiin yön yli. Värittömät kiteet imusuodatet-tiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jp. 197°C (haj.). Saanto: 6,3 g (89 % teoreettisesta).
Vastaavasti kuin esimerkissä 3, voidaan valmistaa seuraa-via kaavan I mukaisia yhdisteitä: N6-asetyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 212 - 214°C (haj.), N^-metoksiasetyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)-sydnoni-imiini, jp. 188 - 192°C (haj.), N^-asetyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi , jp. 185°C (haj.), N6-asetyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 176 - 177°C (haj.), N®-asetyyli—3—(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi, jp. 204°C (haj.), N^-asetyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 236°C (haj.), N6-propionyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridi, jp. 179°C (haj.), ja N^-formyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 213°C (haj.).
Esimerkki 4 N^-pivaloyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini 28,3 g 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridia liuotettiin 200 ml:aan vettä, liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin sekoittaen 28 g natriumbikarbonaattia. Sitten lisättiin 24 g pivaloyylikloridia, ja liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Kiinteä yhdiste imusuo- 11 75566 datettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 94 - 95°C. Saanto: 25,8 g (78 % teoreettisesta).
Liuottamalla metanoliin ja lisäämällä metanolipitoista suolahappoa, voidaan tämä yhdiste muuttaa hydrokloridiksi, jonka jp. on 178°C (haj.).
Esimerkki 5 N^-bentsoyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini 5,6 g 3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiinihydrokloridia ja 2,8 g bentsoyylikloridia sekoitettiin 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä 1 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Hieno, kiteinen sakka imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jp. 225°C (haj.). Saanto: 6,0 g (85 % teoreettisesta).
Esimerkkien 4 ja 5 mukaisesti voidaan valmistaa seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: N^-etoksikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)-sydnoni-imiini, jp. 208 - 210°C (haj.), N^-sykloheksyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 160 - 163°C, N^-etoksikarbonyyli-3-tiomorfolinosydnoni-imiini, jp. 166 - 168°C, N -etoksikarbonyyli-3-tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l-oksidi)sydnoni-imiini, jp. 135°C, N®-(p-klooribentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-1,1-dioksidi) sydnoni-imiimi , jp. 248 - 249°C (haj.), N^-fenoksikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini , jp. 213 - 215°C (haj.), N -sinnamoyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 190 - 192°C, N^-bentsoyyli-3-tetrahydro-l,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 245 - 247°C (haj.), N^-etoksikarbonyyli-3^4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli7-sydnoni-imiini, jp. 190 - 192°C, g N -sykloheksyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 171 - 172°C (haj.), N -fenoksiasetyyli-3-/4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyliy-sydnoni-imiini, jp. 150°C (haj.), N^-pivaloyyli-3-tetrahydro-l,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 183°C (haj.), 75566 N^-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli- 1.1- dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 188°C, N^-etoksikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)syd-noni-imiini, jp. 194°C (haj.), N^-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli- 1.1- dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 179 - 181°C, N -neopentyylikarbonyyli-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini, jp. 168 - 171°C, N^-etoksikarbonyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 167 - 168°C, N6-nikotinoyyli-3-(4-metaaninisulfonyylipiperatsin-l-yyli)sydnoni-imiini, jp. 206 - 207°C, g N -nikotinoyyli-3-(tetrahydro-4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi)sydnoni-imiini, jp. 235°C (haj.), N^-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperat-sin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 194 - 196°C, N^-etoksikarbonyylikarbonyyli-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli) sydnoni-imiini , jp. 182°C (haj.), N^-bentsoyyli-3-(4-dimetyyliaminosulfonyylipiperatsin-1-yyli)sydnoni-imiini, jp. 205 - 205°C, N^-fenyyliasetyyli-3-^4- (p-tolueenisulfonyyli) piperatsin-l-yyljp-sydnoni-imiini, jp. 160°C, N -butoksiasetyyli-3-^4-(p-tolueenisulfonyyli)piperatsin-l-yyli^1-sydnoni-imiini, jp. 119 - 121°C, N -(p-tolueenisulfonyyli)-3-(4-metaanisulfonyylipiperatsin-l-yyli)-sydnoni-imiini, jp. 250°C (haj.), ja N®-(p-tolueenisulfonyyli)-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) sydnoni-imiini , jp. 167 - 169°C.
Esimerkki 6 N^-nitroso-3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi-sydnoni-imiini 5,1 g 3-(tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-l,1-dioksidi) syd-noni-imiinihydrokloridia liuotettiin 30 ml:aan vettä. Liuos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 1,4 g natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä. Sekoitettiin edelleen tunnin ajan 5°C:ssa ja imusuodatettiin, jp.
128 - 130°C (haj.). Saanto: 3,9 g (78 % teoreettisesta.
Claims (1)
13 Patenttivaatimus 7 5 5 6 6 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen 3-aminosydnoni-imiinien, joilla on kaava / \ A N- N-75— CH \_/ I © I 2 I N C=N-R ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 2 3 valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, -NO tai -COR tai 4 ..3 -S02R -ryhmä, R on vety, mahdollisesti C^_4~alkoksi-, fenoksi-tai fenyyliryhmällä substituoitu C^_^-alkyyli, sykloheksyyli, mahdollisesti metyyliryhmällä monosubstituoitu, halogeenilla mono- tai disubstituoitu tai metoksiryhmällä trisubstituoitu fe-nyyli, fenoksi, C^_2-alkoksi, etoksikarbonyyli, pyridyyli, styr- yyli, A on ryhmä ^IS(O) , jolloin m on 0, 1 tai 2, tai ryh- .. \ 5 4 m 5 ma ^N-S02R , R on metyyliryhmällä substituoitu fenyyli, R on metyyli, metyyliryhmällä substituoitu fenyyli tai dimetyyli- amino, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava / \ A N-N-CH ~-CN \ / 1 11 syklisoidaan kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi, joka voi myös esiintyä happoadditiosuolana / ^ A N N- CH V_V I © I N C=NH ja näin saatu yhdiste Ia tai sen happoadditiosuola mahdollisesti asyloidaan asylointiaineilla, jotka liittävät tähteen -COR3 tai 4 -S02R , tai nitrosoidaan, ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792930736 DE2930736A1 (de) | 1979-07-28 | 1979-07-28 | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE2930736 | 1979-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802297A7 FI802297A7 (fi) | 1981-01-29 |
| FI75566B FI75566B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75566C true FI75566C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=6077064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802297A FI75566C (fi) | 1979-07-28 | 1980-07-21 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4305939A (fi) |
| EP (1) | EP0023343B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5625174A (fi) |
| AR (1) | AR230060A1 (fi) |
| AT (1) | ATE6859T1 (fi) |
| AU (1) | AU536082B2 (fi) |
| CA (1) | CA1127642A (fi) |
| CS (1) | CS219287B2 (fi) |
| DD (1) | DD152934A5 (fi) |
| DE (2) | DE2930736A1 (fi) |
| DK (1) | DK150067C (fi) |
| ES (1) | ES8104284A1 (fi) |
| FI (1) | FI75566C (fi) |
| GR (1) | GR69613B (fi) |
| HU (1) | HU182172B (fi) |
| IL (1) | IL60678A0 (fi) |
| NO (1) | NO802079L (fi) |
| NZ (1) | NZ194421A (fi) |
| PH (1) | PH17548A (fi) |
| PL (1) | PL126978B1 (fi) |
| PT (1) | PT71603A (fi) |
| RO (1) | RO79932A (fi) |
| SU (1) | SU963469A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA804514B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| GB2109123B (en) * | 1981-09-14 | 1986-03-19 | Sharp Kk | Colour liquid crystal display devices |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| JPS5961818A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-04-09 | Seiko Epson Corp | 液晶表示装置 |
| DE3237323A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Anzeigevorrichtung |
| JPH0715536B2 (ja) * | 1983-01-28 | 1995-02-22 | キヤノン株式会社 | 表示パネル |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| DE3820210A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4015236A1 (de) * | 1990-05-13 | 1991-11-14 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921460A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-03 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921796A1 (de) * | 1989-07-03 | 1991-01-17 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE90677T1 (de) * | 1989-11-30 | 1993-07-15 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0903346A1 (en) * | 1995-11-06 | 1999-03-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydnone imine derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE1770061A1 (de) | 1968-03-26 | 1971-09-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine |
| DE1670127A1 (de) * | 1966-08-09 | 1970-12-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine |
| US3833580A (en) * | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| DE1942854A1 (de) * | 1969-02-25 | 1970-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-halogensydnonimine |
| US3642793A (en) * | 1968-10-01 | 1972-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-hydrocarbon-4-tertiary amino methyl sydnones |
| DE2020299A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Perinonfarbstoffe |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US4147870A (en) * | 1976-05-19 | 1979-04-03 | Laboratorios Liade, S.A. | 1-Arylamidoethyl, 4-sulfonylpiperazines |
-
1979
- 1979-07-28 DE DE19792930736 patent/DE2930736A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-07 AR AR281681A patent/AR230060A1/es active
- 1980-07-08 US US06/166,951 patent/US4305939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-10 NO NO802079A patent/NO802079L/no unknown
- 1980-07-21 FI FI802297A patent/FI75566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 EP EP80104315A patent/EP0023343B1/de not_active Expired
- 1980-07-23 AT AT80104315T patent/ATE6859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 DE DE8080104315T patent/DE3067258D1/de not_active Expired
- 1980-07-23 NZ NZ194421A patent/NZ194421A/xx unknown
- 1980-07-24 RO RO80101799A patent/RO79932A/ro unknown
- 1980-07-24 PT PT71603A patent/PT71603A/pt unknown
- 1980-07-24 DD DD80222850A patent/DD152934A5/de unknown
- 1980-07-25 JP JP10140380A patent/JPS5625174A/ja active Granted
- 1980-07-25 IL IL60678A patent/IL60678A0/xx unknown
- 1980-07-25 ZA ZA00804514A patent/ZA804514B/xx unknown
- 1980-07-25 HU HU801868A patent/HU182172B/hu unknown
- 1980-07-25 AU AU60800/80A patent/AU536082B2/en not_active Ceased
- 1980-07-25 DK DK323780A patent/DK150067C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 CS CS805258A patent/CS219287B2/cs unknown
- 1980-07-25 CA CA357,074A patent/CA1127642A/en not_active Expired
- 1980-07-25 SU SU802954167A patent/SU963469A3/ru active
- 1980-07-26 PL PL1980225899A patent/PL126978B1/pl unknown
- 1980-07-26 GR GR62555A patent/GR69613B/el unknown
- 1980-07-28 PH PH24352A patent/PH17548A/en unknown
- 1980-07-28 ES ES493774A patent/ES8104284A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,054 patent/US4332801A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-10 US US06/233,055 patent/US4452797A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60678A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES493774A0 (es) | 1981-04-01 |
| GR69613B (fi) | 1982-07-05 |
| PL126978B1 (en) | 1983-09-30 |
| RO79932A (ro) | 1982-10-11 |
| CS219287B2 (en) | 1983-03-25 |
| US4332801A (en) | 1982-06-01 |
| DE2930736A1 (de) | 1981-02-12 |
| EP0023343A3 (en) | 1981-04-15 |
| ES8104284A1 (es) | 1981-04-01 |
| PH17548A (en) | 1984-09-19 |
| EP0023343B1 (de) | 1984-03-28 |
| JPS5625174A (en) | 1981-03-10 |
| ZA804514B (en) | 1981-07-29 |
| DK323780A (da) | 1981-01-29 |
| CA1127642A (en) | 1982-07-13 |
| DK150067B (da) | 1986-12-01 |
| SU963469A3 (ru) | 1982-09-30 |
| US4305939A (en) | 1981-12-15 |
| DK150067C (da) | 1987-06-15 |
| FI75566B (fi) | 1988-03-31 |
| US4452797A (en) | 1984-06-05 |
| ATE6859T1 (de) | 1984-04-15 |
| DD152934A5 (de) | 1981-12-16 |
| NZ194421A (en) | 1982-05-31 |
| NO802079L (no) | 1981-01-29 |
| AR230060A1 (es) | 1984-02-29 |
| PL225899A1 (fi) | 1981-06-05 |
| DE3067258D1 (en) | 1984-05-03 |
| FI802297A7 (fi) | 1981-01-29 |
| JPH0128027B2 (fi) | 1989-05-31 |
| HU182172B (en) | 1983-12-28 |
| EP0023343A2 (de) | 1981-02-04 |
| AU536082B2 (en) | 1984-04-19 |
| AU6080080A (en) | 1981-02-05 |
| PT71603A (de) | 1980-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| US4436743A (en) | 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines | |
| JPS63201177A (ja) | アリルメルカプトアセチル−シドノンミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HU207730B (en) | Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| US5120732A (en) | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US3950332A (en) | α-(N-Substituted amino-N-nitrosoamino)acetamides | |
| KR840001931B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| US5155109A (en) | 3-piperazinosydnone imines, process for their preparation and their use | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| EP0457199A1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CASSELLA AKTIENGESELLSCHAFT |