DK150067B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150067B DK150067B DK323780AA DK323780A DK150067B DK 150067 B DK150067 B DK 150067B DK 323780A A DK323780A A DK 323780AA DK 323780 A DK323780 A DK 323780A DK 150067 B DK150067 B DK 150067B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- acid addition
- sidnonimine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substi tuerede 3-amino-sydnoniminer med den almene formel o i 150067 5 ACN‘lri)?"Rl 2 <» n \y c = n - ir 1 2 hvor R betyder hydrogen eller halogen, R betyder hydro- 3 4 3 gen, -NO eller en -COR - eller “SO2R -gruppe, R betyder 10 hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som kan være monosubstitueret med alkoxy med 1-6 carbonatomer 3 eller aryloxy med 6-10 carbonatomer, eller R betyder en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, som kan være mono-, di- eller trisubsti- 15 tueret med halogen og/eller alkyl med 1-4 carbonatomer og/- 3 eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller R betyder en aralkyl- eller aralkenylgruppe med 7-13 carbonatomer, en al-koxygruppe med 1-6 carbonatomer, en aryloxygruppe med 6-10 carbonatomer, en pyridyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazo-20 lyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- eller pyridazinylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med i alt 2-7 carbonatomer, A betyder en gruppe ^S(O) 25 m hvor m er 0, 1 eller 2, eller en gruppe ^>n-so2r5 30 4 5 hvor R og R uafhængigt af hinanden betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en arylgruppe med 6-1C carbonatomer, som kan være monosubstitueret med methyl eller chlor, eller R^ og R^ uafhængigt af hinanden betyder en dialkylami-35 nogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelene, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
O
150067 2
For R1 foretrækkes hydrogen. I det tilfælde, hvor 1 3 R betyder halogen, foretrækkes chlor eller brom, R er fortrinsvis en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. Såfremt 3 R som en alkylgruppe er substitueret med en alkoxygruppe, 5 har denne alkoxygruppe fortrinsvis 1-4 carbonatomer. For 3 R som en cycloalkylgruppe foretrækkes cyclohexyl eller 3 cyclopentyl. Som arylgruppe for R foretrækkes phenylgrup-pen, som især kan være substitueret 1, 2 eller 3 gange med chlor, methyl og/eller methoxy eller ethoxy. Som ar-10 alkyl- eller aralkenylgruppe foretrækkes for R benzyl, phenethyl eller styryl. Yderligere foretrukne grupper er 2 1 3 R = H, især når R = H, og/eller A = SC^, samt R = alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med i alt 4 5 2 eller 3 carbonatomer. R og/eller R er som alkylgrup- 4 5 15 per fortrinsvis methylgrupper. R og/eller R er som aryl- grupper især phenylgrupper, som især kan være substitueret 4 5 med methyl eller chlor i 4-stilling. R og/eller R har som dialkylaminogrupper især 1 eller 2 carbonatomer i hver alkylgruppe.
20 Når R3 er en heteroaromatisk gruppe, foretrækkes en pyridingruppe.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer med den almene formel (I) er karakteriseret ved, at en forbindel-25 se med den almene formel / \ A N - N - CH0 - CN (II) \ / i 2
N-/ NO
30 ringsluttes til en forbindelse med den almene formel /~\
A N - N-CII
\_/ !(^V da)
35 - N l -) C = NII
3 150067
O
eller et syreadditionssalt deraf, hvorefter den således fremkomne forbindelse om ønsket a) acyleres med et acyle- 3 4 ringsmiddel, som indfører en gruppe -COR eller -SC^R , eller nitroseres, fortrinsvis med salpetersyrling, og/eller 5 b), til indføring af halogen, halogeneres med halogen eller et halogeneringsmiddel, idet de eventuelt nødvendige trin a) og b) gennemføres i vilkårlig rækkefølge, og en efter en halogenering for R2 stående -COR3 eller -S02R4--gruppe eventuelt derefter fraspaltes hydrolytisk, hvor-10 efter den således fremkomne forbindelse, hvis den er en fri forbindelse, om ønsket overføres i et syreadditionssalt, eller en som syreadditionssalt fremkommet forbindelse om ønsket overføres i den frie forbindelse.
Ringslutningen af forbindelsen (II) til forbin-15 delsen (la) gennemføres i et egnet, uorganisk eller organisk opløsningsmiddel, f.eks. vand eller en alkanol med 1-4 carbonatomer, en carboxylsyrealkylester eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, f.eks. vand-me-thanol eller fortrinsvis eddikesyreethylester-methanol, 20 under tilsætning af et ringslutningsmiddel, normalt ved temperaturer fra 0-40°C, fortrinsvis 0-20°C. Egnede som ringslutningsmidler er sådanne, som i vandig opløsning indstiller en pH-værdi på under 3, altså f.eks. mineralsyrer, såsom salt-, svovl-, salpeter- eller phosphorsyre, 25 men også stærke organiske syrer, såsom trifluoreddike-syre. Ved ringslutningen fås det tilsvarende syreadditionssalt af forbindelsen (la).
Forbindelserne (la) er forbindelser med den almene 1 2 formel (I), hvor R og R begge betyder hydrogen. Til ind- 2 30 føring af en -NO-gruppe for R nitroseres forbindelsen (la) 3 4 på kendt måde, og til indføring af en -COR - eller -SO,R --gruppe for R acyleres den med et egnet acyleringsmiddel med den almene formel 35 X - COR3 eller X - S02R4 (III) (IV) 4 3 0 150067 hvor X f.eks. betyder halogen, især chlor, -OCOR , o*aryl, i£ir tolyloiy, nitropftgnyloiir eller dinitnr phenyloxy. Nitroseringen gennemføres på kendt måde i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i vand, ved tem-5 peraturer på Q-10°C. Salpetersyrlingen frigøres derved normalt ud fra et alkalimetalnitrit og saltsyre. Det er hensigtsmæssigt at indstille den vandige opløsning af forbindelsen (la) på en pH-værdi på 1-3 med saltsyre og at dryppe alkalimetalnitrittet til den omrørte og af-10 kølede opløsning af forbindelsen i form af en vandig opløsning. Acyleringen med acyleringsmidlet (III) eller (IV) gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, eller et polært organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin eller et 15 overskud af acyleringsmidlet, eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. pyridin eller natriumbi-carbonat, under omrøring ved temperaturer fra 0°C til opløsnings- eller acyleringsmidlets kogetemperatur, fortrinsvis ved 0-20°C. Et halogenatom som indføres ved 20 omsætning af en forbindelse (la) eller fortrinsvis /~\
A N - N ——CH
^^ !l (^) CH = NR2 (Ib)’ 25 \/ 2 3 4 hvor R betyder -NO, -COR eller -SO2R , med et egnet halogeneringsmiddel. Denne reaktion·gennemføres på gængs 30 måde i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret carbonhydrid eller iseddike, ved temperaturer på 0-20°C.
Som halogeneringsmiddel anvendes f.eks. halogensuccin- imider eller elementære halogener. Ud fra den ved halo- genering af forbindelsen (Ib) fremkomne forbindelse kan 35 om ønsket en gruppe -COR^ eller -SO^R^ som R^ på kendt
O
5 150067 / måde fraspaltes hydrolytisk i surt medium. På denne måde får man forbindelser (I) ifølge opfindelsen, hvor R1 er 2 halogen, og R er hydrogen.
De substituerede 3-amino-sydnoniminer med den al-5 mene formel (I) danner farmakologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Sådanne syrer er f.eks. hydrogenchlorid-, hydrogenbromid-, phosphor-, svovl-, oxal-, mælke-, vin-, eddike-, salicyl-, benzoe-, citron-, ascorbin-, adipin- eller naphthalen-disulfonsyre. to Hyppigt fås syreadditionssaltene, især hydrochloriderne, af forbindelserne med den almene formel (I) direkte ved syntesen af forbindelserne med formel (I). Od fra syreadditionssaltene kan de frie forbindelser med den almene formel (I) om ønsket udvindes på kendt måde, dvs. ved 15 opløsning eller suspendering i vand og indstilling af en alkalisk pH-værdi, f.eks. med natriumhydroxidopløsning, og påfølgende isolering.
De nødvendige udgangsforbindelser med den almene formel (II) kan fremstilles ved aminonitrilsyn-20 tesen ifølge Strecker ud fra forbindelser med den almene formel i—\ A N - NH,, (V) \_/ 2 25 ved omsætning med formaldehyd og blåsyre i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, hvorved der først opstår en forbindelse med den almene formel 30 / \ A_J - MI - CII, - CN (VI) 150067
9E
' 6 O
som ved nitrosering overføres i forbindelsen (II). Ni-troseringen gennemføres på kendt måde i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i vand, ved temperaturer på 0-10°C. Salpetersyrlingen frigøres derved normalt ud fra 5 et alkalimetalnitrit og saltsyre. Det er hensigtsmæssigt at indstille den vandige opløsning af forbindelsen (VI) på en pH-værdi på 1-3 med saltsyre og at dryppe alkali-metalnitritet til den omrørte og afkølede opløsning af forbindelsen i form af en vandig opløsning.
10 Opløsningen af den fremkomne forbindelse (II) kan direkte underkastes ringslutningsreaktionen. Normalt er det dog hensigtsmæssigt først at optage nitrosoforbindelsen (II) i et egnet organisk opløsningsmiddel og deri at gennemføre ringslutningen til forbindel-15 sen med formel (la), eventuelt efter tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel.
Forbindelserne med formel (V) er delvis kendte, eller de lader sig syntetisere ved den i eksemplerne for fremstillingen af l-amino-4-methylsulfonyl-piperazin 20 beskrevne metode, ved hvilken piperazinen (VII) først med kaliumcyanat omsættes til urinstoffet (VIII), og dette omsættes til forbindelsen (Ila) ved en nedbrydning ifølge Hoffman.
25 Λα,-,ηr5soS)-n n-c-nh --¾ r5so2-/~\nh2 (VID (VIII) (Ila)
Forbindelserne med den almene formel (I) og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte har værdi-30 fulde farmakologiske egenskaber.
Særlig udpræget er deres virkning på hjerte--kredsløbs-systemet. Sammenlignet med forbindelsen 7 150067 ° (¾ "Molsidomine" ^ (3-morpholino-N-carbethoxy-sydnonimin), som er kendt fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 120.396, og som befinder sig i handelen og har en lignende struktur, eller den på lignende måde virkende handelsforbindelse 5 isosorbid-dinitrat har de ved nogle egenskaber stærkere virkninger og/eller virker i et længere tidsrum. F.eks. sænker de blodtrykket samt pulmonalarterie-trykket og det venstreventrikulære endediastoliske tryk og bidrager således til en aflastning af hjerte-io ydelsen i form af en antianginøs virkning uden derved at fremkalde en reflektorisk tachykardi.
Undersøgelserne er gennemført på bastardhunde af begge køn i pentobarbitalnarkose (30-40 mg/kg intravenøst) eller i urethan-chloralose-narkose - (3 mg/kg urethan-chloralose-blanding intravenøst = 10 20 mg/kg chloralose og 250 mg/kg urethan). Dyrenes vejrtrækning sker med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluttelige expiratoriske carbondioxidindhold (målt med liras) andrager mellem 4,5 og 5 volumenprocent. Under det 2Q samlede forsøg får dyrene ved pentobarbitalnarkose en vedvarende infusion af pentobartihal intravenøst på 4 mg/kg/6 ml/time for at sikre en konstant narkosedybde, men dyrene med urethan-chloralose-narkosen får ingen vedvarende infusion. Infusionen gives gennem Vena cephalica. Efter præpareringen af forsøgsdyrene ventes der ca. 1 time, 25 indtil alle hæmodynamiske parametre har indstillet sig ("steady state"). Derefter påbegyndes det egentlige forsøg.
Det systoliske og diastoliske blodtryk måles perifert i Arteria femoralis via en Statham-trykoptager. Et over
oU
Arteria carotis i den venstre ventrikel indskudt millar-tip-kateter giver signalet for WEDP (venstre-ventrikulært endediastolisk tryk) og hjertefrekvensen.
Ved et andet, over Vena jugularis indskudt tip-kateter 3g måles gennemsnitsblodtrykket i Arteria pulmonalis.
O
8 150067
Ved denne undersøgelsesmetode har følgende her omhandlede forbindelser udvist en signifikant aktivitet allerede i de angivne doseringer: A = 3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin-5 -hydrochlorid.
g B = N-cyclohexylcarbonyl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl--1,1-dioxid)-sydnonimin.
C = 3-(4-methansulfonyl—piperazin-l-yl)-sydnonimin-hydro-chlorid.
g 10 D = N -ethoxycarbonylcarbonyl-3-(4-methansulfonyl-pipera- zin-l-yl)-sydnonimin.
6 E - N -benzoy1-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin.
F = 3-(4-dimethylaminosul£onyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin-1s -hydrochlorid.
g G = N -(4-chlorbenzoyl)-3-(tetrahydro-1,4—thiazin-4-yl--1,1-dioxid)-sydnonimin.
H = 3-(thiomorpholino)-sydnonimin-hydrochlorid.
g I = N -propiony1-3-(4-dimethylaminosulfonyl-piperaz in-20 -1-yl)-sydnonimin-hydrochlorid.
Sub- Dosis WEDP PAP BDm HF
stans mg/kg Λ mmHg t/min. ^ mmHg t/min. ^mmHg t/min. Ah/min. t/m mol 0,05 -3,5 90 -2,1 90 -6 60 +7 90 25 ISDN 0,05 -2,1 30 -0,7 20 -19 15 ^0 0 A 0,05 -4,9 80 -3,1 40 -61 90 +8,75 70 B 0,05 -2,5 90 -7,5 60 -27,5 60 ^0 0 C 0,05 -2,3 25 -1,2 20 -32 45 +6,7 40 D 0,05 -3 95 -4 95 -20 75 +5 20 30 E 0,05 -3 >120 -3 >120 -20 >120 ^0 0 F 0,05 -4 40 -3 50 -10 25 +10 10 G 0,05 -6 >90 -2 >90 -35 90 +10 >90 H 0,05 -5 75 -3,1 70 -31 60 +7,5 40 I 0,05 -3,5 >90 -1,7 60 -26 90 +2,5 30 35
O
9 150067 PAP = gennemsnitligt pulmonalarterietryk WEDP = venstreventrikulært endediastolisk tryk BDm = gennemsnitligt perifert blodtryk HF = hjertefrekvens ® t/min. = gennemsnitlig virkningsvarighed ISDN = isosorbid-dinitrat (sammenligningssubstans) mol = "Molsidomine"® (sammenligningssubstans)
Til anvendelse i terapien blandes farmakologisk ac-10 ceptable syreadditionssalte af de hidtil ukendte forbindelser eller de hidtil ukendte forbindelser i fri form med gængse farmaceutiske fyld- eller bærerstoffer, dæk-, spræng-, binde-, glide-, fortykkelses- eller fortyndingsmidler, opløsningsmidler eller opløsningsformidlere eller 15 midler til opnåelse af en depotvirkning, som tillader en enteral eller parenteral anvendelse. I betragtning som farmaceutiske præparatformer kommer f.eks. tabletter, drageer, piller, kapsler, opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
De farmaceutiske præparater indeholder alminde-20 ligvis fra 0,1 til 50 mg, fortrinsvis 0,5-10 mg, pr. dosis.
De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen, idet procentangivelser er vægtprocenter, medmindre andet er angivet.
25 Eksempel 1 3-Thiomorpholino-sydnonimin-hydrochlorid.
17,7 g aminothiomorpholin opløses i 100 g vand.
Ved tildrypning af koncentreret saltsyre indstilles der 30 en pH-værdi på 4 i opløsningen, derpå afkøles til 0-5°C, og en opløsning af 7,4 g natriumcyanid i 15 g vand til-dryppes. Efter tilsætning af 12,4 g 40%'s formalin får opløsningen lov at henstå natten over (pH-værdi = 7-7,5).
Derefter indstilles en pH-værdi på 2 med koncentreret 35 saltsyre, der afkøles til 0°C, og en opløsning af 10,4 g natriumnitrit i 30 g vand tildryppes langsomt, der efter- 150067 o ίο omrøres i 1 time ved 0-5°C, ekstraheres med 2 x 5Q ml eddikesyreethylester, og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Efter fortynding af denne opløsning med 150 ml methanol indledes under vandkøling 15 g hydrogen-5 chlorid, og der efteromrøres i 1 time. Derpå fraskilles det faste produkt ved sugning, og moderluden koncentreres og omkrystalliseres fra ethanol, smp. 181-183°C (sønderdeling). Udbytte 18,5 g (83% af det teoretiske).
Analogt med dette eksempel kan man ved at gå ud 10 fra 4-amino-tetrahydro-l,4-thiazin-dioxid, 4-amino-te-trahydro-1,4-thiazin-oxid, l-amino-4-methansulfonyl-pi-perazin, l-amino-4-p-toluensulfonyl-piperazin og 1-amino--4-dimethylamino-sulfonyl-piperazin syntetisere følgende, her omhandlede forbindelser: 15 3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin- -hydrochlorid, smp. 206-2Q8°C (sønderdeling), 3-(tetrahydro-1 ,4-thiazin-4-yl-l-oxid)-sydnonimin-hydrochlorid, smp. 200-2Ql°C (sønderdeling), 3-(4-methansulfonyl--piperazin-1-yl)-sydnonimin-hydrochlorid, smp. 226°C 20 (sønderdeling), 3-[4-(p-toluensulfonyl)-piperazin-1- -yl]-sydnonimin-hydrochlorid, smp. 212°C (sønderdeling), 3-[4-(dimethylaminosulfonyl)-piperazin-l-ylj-sydnonimin--hydrochlorid, smp. 193-194°C (sønderdeling).
Det som udgangsprodukt nødvendige l-amino-4-me-25 thansulfonyl-piperazin kan syntetiseres som følger: 10 g methansulfonyl-piperazin opløses i 50 ml vand, og efter tilsætning af 6,2 ml koncentreret saltsyre tildryppes en opløsning af 5,4 g kaliumcyanat i 20 ml vand, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.
30 Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning og tørres.
Udbytte: 11 g, smp. 254°C. 10 g af det tørrede bundfald og 4 g natriumhydroxidopløsning afkøles i 80 ml vand til Q°C og blandes med 0,052 mol natriumhypochlorit, som i forvejen er afkølet til Q°C. Derefter omrøres der ved 35 stuetemperatur, indtil der ikke mere kan påvises hypo-chlorit. Den på denne måde fremkomne vandige opløsning o 150067 11 af 1-aminomethansulfonyl-piperazinet kan anvendes direkte til den videre omsætning.
På analog måde kan andre udgangsprodukter af pi-perazinrækken fremstilles.
5
Eksempel 2 r N -Acetyl-3—fchiomorpiiolino-sydnonimin-hydrochlorid.
6,0 g 3-thiomorpholino-sydnonimin-hydrochlorid, 10 fremstillet som angivet i eksempel 1, opslæmmes i 50 ml eddikesyreanhydrid og omrøres natten over efter tilsætning af 10 ml vandfrit pyridin. De farveløse krystaller fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra methanol. Smp.
197°C (sønderdeling), udbytte 6,3 g (89% af det teoreti-15 ske).
Analogt med dette eksempel kan man fremstille følgende, her omhandlede forbindelser: N^-acetyl-3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)-syd-nonimin, smp. 212-214°C (sønderdeling), N -methoxyacetyl-20 -3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)-sydnonimin,
smp. 188-192°C (sønderdeling), N^-acetyl-3-(4-dimethyl-aminosulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin-hydrochlorid, smp. 185°C (sønderdeling), N-acety1-3-(4-dimethylamino-sulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 176-177°C
C
25 (sønderdeling), N -acetyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin--1-yl)-sydnonimin-hydrochlorid, smp. 204°C (sønderde- g ling), N -acetyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)--sydnonimin, smp. 236°C (sønderdeling), N^-propionyl--3-(4-dimethylaminosulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnon-30 imin-hydrochlorid, smp. 179°C (sønderdeling), N®-for-myl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 213°C (sønderdeling).
150067
O
12
Eksempel 3 N^-Pivaloyl-3-(4-methansulfonyl-piperazln-l-yl)-sydnonimin.
28,3 g 3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnon-5 imin-hydrochlorid, fremstillet son angivet i eksempel 1, opløses i 200 ml vand, afkøles til 0°C og blandes under omrøring med 28 g natriumbicarbonat. Derefter tilsættes 24 g pivaloylchlorid, og opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur. Den faste forbindelse fraskilles ved 10 sugning og omkrystalliseres fra ethanol, smp. 94-95°C, udbytte 25,8 g (78% af det teoretiske).
Ved opløsning i methanol og tilsætning af metha-nolisk saltsyre kan denne forbindelse overføres i hydro-chloridet, smp. 178°C (sønderdeling).
15
Eksempel 4 g N -Benzoyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin.
5,6 g 3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnon-20 imin-hydrochlorid, fremstillet som angivet i eksempel 1, og 2,8 g benzoylchlorid omrøres i 50 ml vandfrit pyridin 1 døgn ved stuetemperatur. Det fine, krystallinske bundfald fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol, smp. 225°C (sønderdeling), udbytte 6,0 g (85% af det 25 teoretiske).
Ifølge eksempel 3 og 4 kan fremstille følgende, her omhandlede forbindelser: g N -ethoxycarbonyl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1--dioxid)-sydnonimin, smp. 208-210°C (sønderdeling), g 30 n -cyclohexylcarbonyl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl- o 6 -1,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 160-163 C, N -ethoxycar- bonyl-3-thiomorpholino-sydnonimin, smp. 166-168°C, 6 N -ethoxycarbonyl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l- -oxid)-sydnonimin, smp. 135°C, N6-(p-chlorbenzoyl)-3- 35 -(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin, o 6 smp. 248-249 C (sønderdeling), N -phenoxycarbonyl-3- o 13 150067
- (tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l, 1-dioxid) -sydnonimin, smp. 213-215°C (sønderdeling), N6-cinnamoyl-3-(4--diraethylaminosulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 190-192°C, N6-benzoy1-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-5 -4-yl-l,l-dioxid)-sydnonimin, smp. 245-247°C
g (sønderdeling), N -ethoxycarbonyl-3-[4-(p-toluensulfonyl) -piperazin-l-yl] -sydnonimin, smp. 190-192°C, g N -cyclohexylcarbonyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin--1-yl)-sydnonimin, smp. 171-172°C (sønderdeling), g 10 N -phenoxyacetyl-3-[4-(p-toluensulfonyl)-piperazin- -1-yl]-sydnonimin, smp. 150°C (sønderdeling), N6-pi- valoyl-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)- o 6 -sydnonimin, smp. 183 C (sønderdeling), N -(3,4,5-tri-methoxy-benzoyl)-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-15 -dioxid)-sydnonimin, smp. 188°C, N^-ethoxycarbonyl-3- -(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin, o 6 smp. 194 C (sønderdeling), N -ethoxycarbonylcarbonyl--3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 179-181°C, N®-neopentylcarbonyl-3-(tetrahydro- 20 -l,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 168- o ^ -171 C, N -ethoxycarbonyl-3-(4-dimethylaminosulfonyl- -piperazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 167-168 C, N-ni- cotinoyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnonimin, o 6 smp. 2Q6-207 C, N -nicotinoy1-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-25 -4-yl-l,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 235°C (sønderdeling), g N -(2,4-dichlorbenzoyl)-3-(4-dimethylaminosulfonyl-pi-perazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 194-196°C, N^-ethoxy-carbonylcarbonyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)- Λ g -sydnonimin, smp. 182 C (sønderdeling), N -benzoyl-3-3° _(4-dimethylaminosulfony1-piperazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 205-207°C, N6-phenylacetyl-3-[4-(p-toluensulfonyl)--piperazin-l-yl]-sydnonimin, smp. 160°C, N^-butoxyace-tyl-3-i4-(p-toluensulfonyl)-piperazin-l-yl]-sydnonimin, smp. 119-121°C, N6-(p-toluensulfonyl)-3-(4-methansulfonyl-35 -piperazin-l-yl)-sydnonimin, smp. 250°C· (sønderdeling) g og N -(p-toluensulfonyl)-3-(tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl--1,1-dioxid)-sydnonimin, smp. 167-169°C.
o 14 150067
Eksempel 5 g N -Nitroso-3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)--sydnonimln.
5 5,1 g 3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)- -sydnonimin-hydrochlorid, fremstillet som angivet i eksempel 4, opløses i 30 ml vand. Efter afkøling til 0-5°C til-dryppes en opløsning af 1,4 g natriumnitrit i 15 ml vand, og der efteromrøres i 1 time ved 5°C og fraskilles ved 10 sugning. Smp. 128-130°C (sønderdeling), udbytte 3,9 g (78% af det teoretiske).
Eksempel 6 N^-Ethoxycarbonyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-15 -4-brom-sydnonimin.
g 3,2 g N -ethoxycarbonyl-3-(4-methansulfonyl-pi-perazin-l-yl)-sydnonimin, fremstillet som angivet i eksempel 4, suspenderes i 40 ml carbontetrachlorid. I små por-20 tioner tilsættes 3,2 g N-brom-succinimid, og blandingen opvarmes derpå i 30 minutter til 50-60°C og omrøres kraftigt. Efter afkøling med isvand fraskilles de farveløse krystaller ved sugning og omkrystalliseres fra methanol, smp. 120-122°C (sønderdeling), udbytte 3,0 g (63% af det 25 teoretiske).
Analogt med dette eksempel fås N^-ethoxycarbonyl--3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,1-dioxid)-4-brom-syd-nonimin, smp. 160-164°C (sønderdeling).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer med den almene formel /~\ i 5 an- N-æ? c - ir V_y 1(1)1 o (i) NV^C = N - R“ 1. hvor R betyder hydrogen eller halogen, R betyder hydrogen, 3 4 3
10 -NO eller en -COR - eller -S02R -gruppe, R betyder hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som kan være monosubstitueret med alkoxy med 1-6 carbonatomer eller aryl- 3 oxy med 6-10 carbonatomer, eller R betyder en cycloalkyl-gruppe med 5-8 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 car-15 bonatomer, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med halogen og/eller alkyl med 1-4 carbonatomer og/eller 3 alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller R betyder en aralkyl-eller aralkenylgruppe med 7-13 carbonatomer, en alkoxygrup-pe med 1-6 carbonatomer, en aryloxygruppe med 6-10 carbona-20 tomer, en pyridyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- eller pyridazinylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med i alt 2-7 carbonatomer, A betyder en gruppe >S(0) 25 m hvor m er 0, 1 eller 2, eller en gruppe >N-S02R5 30 4 5 R og R uafhængigt af hinanden betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, som 4 kan være monosubstitueret med methyl eller chlor, eller R og R^ uafhængigt af hinanden betyder en dialkylaminogrup-35 pe med 1-4 carbonatomer i alkyldelene, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendeteg- o 150067 net ved, at en forbindelse med den almene formel A N - N - CH0 - CN (II) w · 2
5 NO ringsluttes til en forbindelse med den almene formel /~\ , , A N-N-7Tn"CH (la ,0 w I©1 1 Ν'—©C = NH CT eller et syreadditionssalt deraf, hvorefter den således fremkomne forbindelse om ønsket a) acyleres med et acylerings- •3 4 middel, som indfører gruppen -COR eller -SO2R , eller ni-15 troseres og/eller om ønsket b) halogeneres med halogen eller et halogeneringsmiddel, idet de eventuelt nødvendige trin a) og b) gennemføres i vilkårlig rækkefølge, og en ef- 2 3 4 ter en halogenering for R stående -COR - eller -SO2R - -gruppe eventuelt derefter fraspaltes hydrolytisk, hvoref- 20 ter den således fremkomne forbindelse, hvis den er en fri forbindelse, om ønsket overføres i et syreadditionssalt, eller en som syreadditionssalt fremkommet forbindelse om ønsket overføres i den frie forbindelse.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved, at ringslutningen gennemføres i et opløsningsmiddel ved hjælp af en mineralsyre eller en stærk organisk syre ved temperaturer fra 0 til 40°C, fortrinsvis 0-20°C.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 30 kendetegnet ved, at en eventuel acylering gennemføres under anvendelse af en forbindelse med formlen XCOR2 eller XS02R^, hvor X betyder OCOR2 eller halogen, især chlor, aryloxy, især tolyloxy, nitrophenyloxy eller dinitrophenyloxy, som acyleringsmiddel og uden anvendelse 35 af opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel ved fra 0°C til opløsnings-‘eller acyleringsmidlets kogetempera-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2930736 | 1979-07-28 | ||
| DE19792930736 DE2930736A1 (de) | 1979-07-28 | 1979-07-28 | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK323780A DK323780A (da) | 1981-01-29 |
| DK150067B true DK150067B (da) | 1986-12-01 |
| DK150067C DK150067C (da) | 1987-06-15 |
Family
ID=6077064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK323780A DK150067C (da) | 1979-07-28 | 1980-07-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4305939A (da) |
| EP (1) | EP0023343B1 (da) |
| JP (1) | JPS5625174A (da) |
| AR (1) | AR230060A1 (da) |
| AT (1) | ATE6859T1 (da) |
| AU (1) | AU536082B2 (da) |
| CA (1) | CA1127642A (da) |
| CS (1) | CS219287B2 (da) |
| DD (1) | DD152934A5 (da) |
| DE (2) | DE2930736A1 (da) |
| DK (1) | DK150067C (da) |
| ES (1) | ES493774A0 (da) |
| FI (1) | FI75566C (da) |
| GR (1) | GR69613B (da) |
| HU (1) | HU182172B (da) |
| IL (1) | IL60678A0 (da) |
| NO (1) | NO802079L (da) |
| NZ (1) | NZ194421A (da) |
| PH (1) | PH17548A (da) |
| PL (1) | PL126978B1 (da) |
| PT (1) | PT71603A (da) |
| RO (1) | RO79932A (da) |
| SU (1) | SU963469A3 (da) |
| ZA (1) | ZA804514B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| GB2109123B (en) * | 1981-09-14 | 1986-03-19 | Sharp Kk | Colour liquid crystal display devices |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| JPS5961818A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-04-09 | Seiko Epson Corp | 液晶表示装置 |
| DE3237323A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Anzeigevorrichtung |
| JPH0715536B2 (ja) * | 1983-01-28 | 1995-02-22 | キヤノン株式会社 | 表示パネル |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| DE4015236A1 (de) * | 1990-05-13 | 1991-11-14 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3820210A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921460A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-03 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921796A1 (de) * | 1989-07-03 | 1991-01-17 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE59001784D1 (de) * | 1989-11-30 | 1993-07-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) * | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| DE1670127A1 (de) * | 1966-08-09 | 1970-12-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine |
| DE1770061A1 (de) | 1968-03-26 | 1971-09-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine |
| DE1942854A1 (de) * | 1969-02-25 | 1970-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 3-Amino-4-halogensydnonimine |
| US3642793A (en) * | 1968-10-01 | 1972-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-hydrocarbon-4-tertiary amino methyl sydnones |
| DE2020299A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Perinonfarbstoffe |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US4147870A (en) * | 1976-05-19 | 1979-04-03 | Laboratorios Liade, S.A. | 1-Arylamidoethyl, 4-sulfonylpiperazines |
-
1979
- 1979-07-28 DE DE19792930736 patent/DE2930736A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-07 AR AR281681A patent/AR230060A1/es active
- 1980-07-08 US US06/166,951 patent/US4305939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-10 NO NO802079A patent/NO802079L/no unknown
- 1980-07-21 FI FI802297A patent/FI75566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 DE DE8080104315T patent/DE3067258D1/de not_active Expired
- 1980-07-23 NZ NZ194421A patent/NZ194421A/xx unknown
- 1980-07-23 EP EP80104315A patent/EP0023343B1/de not_active Expired
- 1980-07-23 AT AT80104315T patent/ATE6859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 RO RO80101799A patent/RO79932A/ro unknown
- 1980-07-24 PT PT71603A patent/PT71603A/pt unknown
- 1980-07-24 DD DD80222850A patent/DD152934A5/de unknown
- 1980-07-25 CA CA357,074A patent/CA1127642A/en not_active Expired
- 1980-07-25 CS CS805258A patent/CS219287B2/cs unknown
- 1980-07-25 SU SU802954167A patent/SU963469A3/ru active
- 1980-07-25 ZA ZA00804514A patent/ZA804514B/xx unknown
- 1980-07-25 AU AU60800/80A patent/AU536082B2/en not_active Ceased
- 1980-07-25 DK DK323780A patent/DK150067C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 IL IL60678A patent/IL60678A0/xx unknown
- 1980-07-25 HU HU801868A patent/HU182172B/hu unknown
- 1980-07-25 JP JP10140380A patent/JPS5625174A/ja active Granted
- 1980-07-26 GR GR62555A patent/GR69613B/el unknown
- 1980-07-26 PL PL1980225899A patent/PL126978B1/pl unknown
- 1980-07-28 PH PH24352A patent/PH17548A/en unknown
- 1980-07-28 ES ES493774A patent/ES493774A0/es active Granted
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,054 patent/US4332801A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-10 US US06/233,055 patent/US4452797A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR230060A1 (es) | 1984-02-29 |
| EP0023343B1 (de) | 1984-03-28 |
| FI75566B (fi) | 1988-03-31 |
| PT71603A (de) | 1980-08-01 |
| HU182172B (en) | 1983-12-28 |
| SU963469A3 (ru) | 1982-09-30 |
| ES8104284A1 (es) | 1981-04-01 |
| AU536082B2 (en) | 1984-04-19 |
| DE2930736A1 (de) | 1981-02-12 |
| CA1127642A (en) | 1982-07-13 |
| IL60678A0 (en) | 1980-09-16 |
| GR69613B (da) | 1982-07-05 |
| US4452797A (en) | 1984-06-05 |
| PL225899A1 (da) | 1981-06-05 |
| NZ194421A (en) | 1982-05-31 |
| JPS5625174A (en) | 1981-03-10 |
| ZA804514B (en) | 1981-07-29 |
| PH17548A (en) | 1984-09-19 |
| US4305939A (en) | 1981-12-15 |
| FI802297A (fi) | 1981-01-29 |
| ATE6859T1 (de) | 1984-04-15 |
| ES493774A0 (es) | 1981-04-01 |
| CS219287B2 (en) | 1983-03-25 |
| JPH0128027B2 (da) | 1989-05-31 |
| AU6080080A (en) | 1981-02-05 |
| FI75566C (fi) | 1988-07-11 |
| EP0023343A2 (de) | 1981-02-04 |
| US4332801A (en) | 1982-06-01 |
| PL126978B1 (en) | 1983-09-30 |
| RO79932A (ro) | 1982-10-11 |
| DD152934A5 (de) | 1981-12-16 |
| DK323780A (da) | 1981-01-29 |
| DK150067C (da) | 1987-06-15 |
| EP0023343A3 (en) | 1981-04-15 |
| NO802079L (no) | 1981-01-29 |
| DE3067258D1 (en) | 1984-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150067B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-amino-sydnoniminer eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3964896A (en) | Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides | |
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| NO162237B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| DK149852B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPH01246268A (ja) | 置換６―フェニルジヒドロ―３（２ｈ）―ピリダジノン、その製造方法及びこの化合物を含有する医薬製剤 | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| JPS62187462A (ja) | ５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体 | |
| Elmoghayar et al. | The reaction of isothiocyanates with 2‐cyanoethanoic acid hydrazide. A novel synthesis of 1, 3, 4‐thiadiazoles | |
| IE890089L (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| GB2121037A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
| NO145440B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt piperazinyluracilsalt | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US4057546A (en) | 4-Amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| KR840001931B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| CZ278933B6 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US4328223A (en) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases | |
| CS209936B2 (en) | Method of making the 1,2,3-thiazoazol-5-ylureas | |
| JPS5811951B2 (ja) | ２−ベンゾチアゾリノン誘導体の製造法 | |
| JPS6354364A (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |