CS219287B2 - Method of making the substituted 3-aminosydnonimine - Google Patents

Method of making the substituted 3-aminosydnonimine Download PDF

Info

Publication number
CS219287B2
CS219287B2 CS805258A CS525880A CS219287B2 CS 219287 B2 CS219287 B2 CS 219287B2 CS 805258 A CS805258 A CS 805258A CS 525880 A CS525880 A CS 525880A CS 219287 B2 CS219287 B2 CS 219287B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
optionally
acid addition
sydnonimine
Prior art date
Application number
CS805258A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schonafinger
Rudi Beyerle
Rolf-Eberhard Nitz
Piero A Martorana
Volker Fiedler
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of CS219287B2 publication Critical patent/CS219287B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R1 znamená vodík nebo halogen,
R2 .znamená vodík, skupinu —NO nebo —COR3 nebo —SO2R4, přičemž
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinou, dále znamená cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována chlorem nebo/a methoxyskupinou, benzylovou skupinu, styrylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, pyridylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, přičemž
R5 znamená methylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
R1 znamená výhodně vodík. V případě, že R1 představuje halogen, znamená přednostně chlor nebo brom. Dalšími zbytky, které mají přednostní význam, jsou: R2 = = vodík, obzvláště, když R1 — vodík a/ne\ bo A = SO2, jakož i R3 — alkoxyl s 1 nebo· 2 atomy uhlíku.
Podle vynálezu se ' sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se sloučenina obecného vzorce II
NO (Ш v němž
A má shora uvedený význam, cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce Ia
v němž
A má shora uvedený význam, která může býlt přítomna také ve formě adiční soli s kyselinou, a takto· získaná sloučenina obecného· vzorce Ia nebo její adiční sůl s kyselinou se popřípadě acyluje acylačními činidly zavádějícími zbytek —COR3 , nebo —SO2R4, přičemž R3 a R4 mají shora · uvedené významy, nebo nitrozuje nebo/a popřípadě se halogenuje působením halogenu nebo halogenačních činidel, přičemž se acylace, . nltrozace a halogenace provádí v libovolném , pořadí, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia se provádí ve vhodném anorganickém nebo organickém rozpouštědle, například ve vodě nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylesteru karboxylové kyseliny nebo ve směsi takových rozpouštědel, jako například ve směsi vody a methanolu nebo výhodně ethylesteru kyseliny octové a methanolu za přídavku cyklizačního · činidla, běžně při teplotě od 0 do 40 °C, výhodně od 0 do 20 °C. Jako cyklizační činidla jsou vhodná taková, která mají ve vodném roztoku hodnotu pH nižší než 3, tedy například minerální kyseliny jako chlorovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná kyselina, ale také silné organické kyseliny, jako kyselina trifluoroctová. Při cyklizaci se získá odpovídající adiční sůl sloučeniny obecného vzorce Ia s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce Ia představují sloučeniny podle vynálezu v případě, že v obecném vzorci I znamenají substltuenty R1 a R2 vodík. K zavedení skupiny —NO ve významu R2 se nitrozuje sloučenina o becného vzorce Ia o sobě známým způsobem a k zavedení skupin —COR3 nebo —SO2R4 ve významu subsituentu R2 se acyluje vhodným acylačním činidlem obecného vzorce III
X—COR3 nebo IV (III)
X—SO2R4 Iivj, kde X znamená například halogen, zvláště chlor, —OCOR3, O-aryl, zvláště tolyloxyskupinu, nitrofenyloxyskupinu nebo dinitrofenyloxyskupinu.
Nltrozace se provádí známým způsobem ve vhodném rozpouštědle, zejména ve vodě, při teplotách od 0 do 10 °C. Kyselina dusitá se přitom vyrábí běžným způsobem z dusitanu alkalického kovu a kyseliny chlorovodíkové. Je účelné upravit hodnotu vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce Ia kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 3 a k míchanému a ochlazenému roztoku sloučeniny přikapávat dusitan alkalického kovu ve formě vodného roztoku. Acylace acylačním činidlem vzorce III nebo IV se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například ve vodě, nebo polárním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, pyridinu nebo přebytku acylačního činidla, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu nebo hyd^rogenuhličitanu sodného za míchání při teplotě od 0 °C až do teploty varu rozpouštědla nebo acylačního· činidla. Atom, halogenu ve významu substituentu R1 se zavede reakcí , sloučeniny obecného vzorce Ia nebo zejména Ib
(Ib) přičemž R6 znamená skupinu —NO, —COR3 nebo —SO2R4, s vhodným halogenačním činidlem. Tato reakce se běžně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například chlorovaném uhlovodíku nebo ' ledové kyselině octové, při teplotách od 0 ' do 20 OC. Jako halogenační činidla se používají například halogensukcinimid nebo· elementární halogen. Ze sloučeniny získané halogenací sloučeniny obecného vzorce Ib se může, je-li to žádoucí, odštěpit známým hydrolytickým způsobem v kyselém prostředí zbytek —COR3 nebo —SO2R4 ve významu substituentu · R6. Získá se tak sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, kde R1 znamená halogen a R2 vodík.
219 2 87
Substituované 3-aminosydnoimmy obecného vzorce I itvoří s anorganickými něbo organickými kyselinami adiční soli s kyselinami. Takovými kyselinami jsou například: chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, šťaveiová, mléčná, octová, vinná, salicylová, benzoová, citrónová, askorbová, adipová nebo naftalendisulfonová kyselina. Často se získají adiční soli s kyselinami, zvláště hydrochloridy, sloučenin obecného vzorce I přímo při syntéze sloučenin vzorce I. Z edičních solí s kyselinami se mohou získat volné sloučeniny obecného vzorce I, je-li to žádoucí, známým způsobem, tj. rozpuštěním nebo suspendováním ve vodě a zalkalizováním, například hydroxidem sodným a následující izoiacL Výhodné jsou farmakologicky použitelné soli.
Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit Streckerovou syntézou aminonitrilů ze sloučenin obecného vzorce V guje piperazin vzorce VII s kyanátem draselným na močovinu vzorce VIII a tato se potom přemění Hoffmanovým odbouráním na sloučeninu vzorce Ila.
(VII)
J KNCO /—\ n -C-N (Vlil) Na-OCÍ ¥
RSSOL-N^NNHÍ (IIa)
Sloučeniny podle vynálezu obecného Vzorce Ic reakcí s formaldehydem a kyselinou kyanovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, například vodě, přičemž nejprve vzniká sloučenina obecného vzorce VI
kde m‘ = 1 nebo· 2, lze vyrobit také oxidací sloučenin podle vynálezu obecného vzorce Id
která se převede nitrozací na sloučeninu obecného vzorce II.
Nitrozace se provádí známým způsobem ve vhodném rozpouštědle, zejména ve vodě, při teplotách od 0 do 10 °C. Kyselina dusitá se vyrábí přitom běžným způsobem z dusitanu alkalického kovu a kyseliny chlorovodíkové. Je účelné upravit hodnotu pH vodného roztoku sloučeniny vzorce VI kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 3 а к míchanému a ochlazenému roztoku sloučeniny přikapávat vodný roztok dusitanu alkalického kovu.
Roztok získané sloučeniny vzorce II může být přímo podroben cyklizační reakci. Běžně se však postupuje tak, že se nitrozosloučenina vzorce II nejdříve vyjme do vhodného organického rozpouštědla a v něm se, popřípadě po přídavku dalšího rozpouštědla, provádí cyklizace na sloučeninu vzorce I.
Sloučeniny vzorce V jsou z části známé, a nebo je lze připravit metodou popsanou v příkladech pro výrobu l-amino-4-methylsulfonylpiperazinu, při které nejprve rea-
nebo jejich kyselých adičních solí. Oxidace se provádí účelně peroxidem vodíku ve vhodném rozpouštědle, například ledové kyselině octové, při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené teplotě (asi 50 až 60 °C).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné kyselé adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Zvláště výrazný je jejich vliv na srdečně oběhový systém. Ve srovnání s obchodně dostupnou strukturálně podobnou sloučeninou — Molsidominem — nebo podobně účinnou obchodní sloučeninou Isosorbitdinitrátem, vykazují při stejných vlastnostech vyšší účinnost a/nebo působí delší časové období. Snižují například krevní tlak právě tak, jako pulmonální arteriální tlak a levoventrikulární enddiastolický tlak a při spívají tak k ulehčení srdeční činnosti ve smyslu antianginózního působení, bez reflektorické tachykardie.
Antíanginózní působení sloučenin podle vynálezu se může měřit následujícím způsobem:
Pokusy se prováděly na nečistokrevných psech obojího pohlaví v pentobarbitalové narkóze (30 až 40 mg/kg i. v.) nebo v urethan-chloralové narkóze (3 ml/kg směsi urethan-chloral i. v. = 20 mg/kg chloralu a 250 mg/kg urethanu).
Dýchání zvířat bylo zajištěno respirátorem Bird-Mark—7. Konečný vydechovaný obsah kysličníku uhličitého (měřeno Urasem) činil mezi 4,5 až 5 obj. %. Během celého pokusu dostávala zvířata s pentobarbitalovou narkózou trvalou infúzi pentobarbitalu i. v. = 4 mg/kg/6 ml/h, aby se zajistila konstantní hloubka narkózy, zvířata s urethan-chloralovou narkózou nedostávala trvalou infúzi. Infúze byla zaváděna do véna cephalica. Po přípravě pokusných zvířat bylo nutno asi 1 hodinu čekat, až se nastaví všechny haemodynamické parametry (steady statě). Poté se započalo s vlastním pokusem.
Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen periferně v arteria femoralis Stathamovým snímačem tlaku. Signál pro· LVEDP (levoventrikulární enddiastolický tlak) a srdeční frekvenci byl přenášen Millarovým katetrem zasunutým arterií carotis do levého ventrikulu. Druhým katetrem zasunu tým véna jugularis byl snímán střední krevní tlak v arterii pulmonalis.
Při této pokusné metodě vykazují například následující sloučeniny podle vynálezu již při uvedeném dávkování významnou aktivitu:
A = 3-(tetrahydro-l_,4-thiazin-4-yLl-.,l-dioxid) -sydnoni-min-hydrochlorid
B = N6-cyklohexylkarbonyl-3--tetrahydro-l,4-thiazin-4-ylll,l-dioxid) -sydnonimin
C = 3-[4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)-sydnoniminhydrochlorid
D = N6-ethoxykarbonylkarbonyl-3-(4-methansulf onylpiperazin-l-yl) -sydnonimin
E = N6-benzoyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl) -syndnonimin
F = 3-(4-dimethylaminosulfonyl-piperazin-1-yl) -sydnonimin-hydrochlorid
G = N6-4-chlorbenzoyl-(3-tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid) sydnonimin
H = 3-thíomorfolino-sydnonímin-bydrochlorid
I = N6-propionyl-3-[4-dimethylaminosulf onylpiperazin-l-yl) -sydnonimin-hydrochlorid složka dávka mg/kg LVEDP Δ Pa t/min PAP Λ Pa t/min BDm A Pa t/min HF b/mln t/min
00000000000
O CO Гч Ml CM rH Mi CD A
o 10 o o CD т-Ч O CO m ιω o m co 4 N N N Ó r4
Λ
O O co o cg τ-g og cg cg Mg •g og cg cg g σΓ co cm co co uo co co co cm co o co co co co co co co co co co Гч ID t—i co CM co co co co r-Ч Mi CM eo co Mi CM CM tH Mi Mi CO
00 0 O O ID O O O O
CD CM Mi CO CM CD CM ID CD Гч
т-Ч Λ
A
co og co cg og cg cg cg · to g <cg o 00 co σΤ σ о о o co co co
CM MiCDr4ÍOCOCOCMMiCM o o O O LO ио O O O Ю o o co 00 CD CM CD CM Mi CD Гч CD
Λ Λ Λ co cg co cg cg cg cg og cg co co o co co co o o co o co c° co 00 ·in co o o cr co o co co MOMC^<ccoooooo)Dt,aOMi ю m lo ю · ю lo 10 ко 10 to to o. cg cg Cg 'Cg o Cg Cg Cg Cg cg o o o o o o o o o o a
2Q<H)UQHfaOX^ cn >% >>0) o a ω & eú CD ‘ 'S ω tJ
Си >
Íú ω a o 44 cd tí ω
o s
o 44 'CD > ω >
cd
CO
PL4 < On
CÚ s *2
CD >CJ
OJ O ω
cd
o) •r—4 a Φ >CJ
O
ΤΛ
ЙО — >
'áo ‘ Ol > o f-4 ω
CJ cd > 'cd > o
ΤΊ Я cj &3 cd O O .O4 'ój >cj £j Č cl «s OS Ί3 D
O Я сл Ό o
СЛ ω
иэ
II .S z s O < ω
Ol ’s o
•2 o s )l in
Pro· terapeutické použití mohou být farmakologicky přijatelné kyselé adiční soli nových sloučenin, nebo nové sloučeniny ve volné formě míchány s běžnými farmaceutickými plnldly nebo nosiči, bubřidly, pojidly, kluznými činidly, zahušťovacími nebo zředovacími činidly, rozpouštěcími činidly nebo rozpouštění zzrostředkujícími činidly, nebo činidly k dosažení depotního účinku, které dovolují formy farmaceutických přípravků přicházejí v úvahu například tablety, dražé, pilulky, kapsle, roztoky, suspenze nebo emulze, přičemž mimo nové účinné látky mohou obsahovat ještě konzervační, stabilizační činidla, emulgátory, pufrovací složky a také ještě jednu nebo více jiných terapeuticky účinných složek. Tyto jiné terapeutické složky jsou například: látky blokující J-receptory, jako například propranolol, pindolol, metoprolol; vasodilatátory, jako například karbochromen; uklidňující prostředky, jako například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4-benzodiazepin ' a meprobamat; diuretika, jako· například chlorthiazid; prostředky ionizující srdce, jako například preparáty z náprstníku; prostředky snižující krevní tlak, jako například hydralazin, dihydralazin, prazosin, klonidin, alkaloidy z rauwolfie; prostředky, které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako například bezafibrát, fenofibrát; prostředky k profylaxi trombózy, jako například phenprocoumon.
Farmaceutické přípravky obsahují obecně dávku 0,1 až 50 mg, vhodně 0,5 až 10 miligramů.
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu. Procentické údaje znamenají hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
3-nhi^im^iú^c^llm^^-^j^(^in^iHimin^lp^t^ro(^lilorid
17,7 g aminothiomorfolinu se rozpustí ve 100 ml vody. Přikapáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se upraví pH roztoku na hodnotu 4; nakonec se ochladí na 0 až 5 °C a přikape se roztok 7,4 g kyanidu sodného v 15 g vody. Po přidání 12,4 g 40% formalinu se roztok nechá stát přes noc (pH = 7 až 7,5). Potom se upraví hodnota pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2, ochladí se na 0 stupňů Celsia a pomalu se přikape roztok 10,4 g dusitanu sodného ve 30 g vody. Poté se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C, extrahuje dvakrát 50 ml ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se suší nad síranem sodným. Po zředění tohoto roztoku 150 ml methanolu se zavede za chlazení vodou 15 g chlorovodíku a míchá se 1 hodinu. Potom se odsaje pevný produkt, matečný louh se zahustí a rekrystaluje z ethanolu. Teplota tání 181 až 183 °C (rozklad). Výtěžek 18,5 gramu (83 % teorie).
Analogicky se mohou připravit ze 4-ami no-tetrahydro-l,4-thiazin-dioxidu, 4-amino-tetrahydro-l,4jthiazin-oxidu, l-amino-4-methansulfonyl-piperazinu, l-amino-4-dimethylaminosulfonylpiperazinu následující sloučeniny podle vynálezu:
3- (tetrahydro-l,4-thiazin-4-y!-l,l-dioxid) -sydnonimin-hydrochlorid, teplota tání
206 až 208 °C (rozklad);
3- (tetrahydro-l,4Jthiazin-4-yl-l-oxid) -sydnoniminhydrochlorid, teplota tání 200 až 201 °C (rozklad);
3- (á-methansulfonyl-pipzrazin-l-yl) -sydnonimin-hydrochlorid, teplota tání 226 stupňů Celsia (rozklad);
3-(4-( dimethylaminosulf onyl) -piperazin-1-yl ] -sydnonimin-hydrochlo-rid, teplota tání 193 až 194 °C (rozklad).
l-Amino-4-methansulfonylpiperazin potřebný jako výchozí sloučenina se může· připravit následujícím způsobem:
g methansulfonylpiperazinu se rozpustí v 50 ml vody; po· přidání 6,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přikape roztok 5,4 g kyanátu draselného ve 20 ml vody a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší. Výtěžek 11 g, teplota tání 254 °C. 10 g suché sraženiny a 4 g hydroxidu sodného· v 80 ml vody se ochladí na 0 °C a přidá se 0,052 Mol natriumhypochloritu ochlazeného na 0 °C. Potom se míchá při teplotě místnosti, až již není hypochlorit dokazatelný. Takto připravený vodný roztok 1-aminomethantulfonylpiperazinu lze přímo použít pro další reakci.
Analogickým způsobem je možno· vyrobit také, další výchozí látky piperazinové řady.
Příklad 2
3-(Tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l-oxid)-sydnoiminhydrochlorid
17,5 g 3-thiomorfolino-sydnonimin-hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové. K tomuto roztoku se přikape 9,0 g 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se získaná látka překrystaluje z ethanolu. Teplota tání 200 až 201 °C (rozklad). Výtěžek 15,3 g (86 % teorie).
Analogickým způsobem lze připravit 3- (tetrahydro-l,4-thiazin-4-ylll,l-dioxid) -sydnoimin-hydrochlorid za použití většího přebytku 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a za zostření reakčních podmínek.
Příklad 3
N6-AC'etyl-3-thiomorfolino-sydnoimin-hydro·chlorid
6,0 g 3-thiomorfolino-sydnonimin-hydrochloridu se rozmíchá v 50 ml acetanhydridu a po přidání 10 ml bezvodého pyridinu se míchá přes noc. Bezbarvé - krystaly se odsají a překrystalují z methanolu. Teplota tání 197 °C (rozklad). Výtěžek 6,3 g (89 % teorie).
Analogickým způsobem je možno· připravit následující sloučeniny podle vynálezu:
N6-Acetyl-3- (tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl·
-1,l-dioxid)-sydnonimin, teplota tání 212 až 214 °C (rozklad);
N6-Methoxyacetyl-3- (tetrahydro-l,4-thiazm-4-yl-lll-dioxidj-sydnonimin, teplota tání 188 až 192 -°C (rozklad);
Nfi-Acetyl-3- (4-dimethylaminosulfonyl-piperazin-l-yl) -sydnonimin-hydrochlorid, teplota tání - 185 °C (rozkrad); .....
N6-Acetyl-3- (4-dimethylaminosulfonyl-pipraazin-l-yl)-sydnoniInin, -. teplota tání 176 až - 177 — (rozklad); - - -
- ' - -N6-Acěťyr-3- (4-methansulf onyl-p^ipérazin-1-yl) -sydňonimin-hydročhrorid, teplota, táhí -204 °C (rozklad);
' - - N6-Acetyl-3-( á-methansulfonyl-piperazin- -l-ylj-sydnonimin, teplota tání - 236- - °C (rozklad);
N6-Pгopionyl-3-(4-dimethylaminosurf onyl]piperazinκl.]yl)-sy.dnonimin-hydaochlorid, teplota - tání 179 °C (rozklad); .
N6-Formyl-3- (tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)-sydnonimin, teplota tání 213stupňů Celsia (rozklad).
Příklad 4
N6-Pivaloyl-3- (4-methansulfonyl-pipeaazin-l-yl)-sydnonimin
28,3 g 3- (4-methansulfo.nyl-piperazin-l-yl )-sydnonimin-hydrochloridu -se -rozpustí ve 200 ml vody, ochladí na 0 °C a za míchání -se přidá 28 g hydrogmuhličitanu sodného. Poté -se přidá 24 g pivaloylchloridu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná sloučenina se odsaje a překrystaluje z ethanolu. Teplota - tání 94 až 95 stupňů Celsia, výtěžek 25,8 g (78 % teorie).
Rozpuštěním v methanolu a přidáním -methanolické kyseliny chlorovodíkové je možno tuto sloučeninu -převést na hydrochlorid, teplota -tání 178 °C (rozklad).
Příklad 5
N6-Benzoyl-3- (4-methansulf onyl-piperazin-1-yl') -sydnonimin
5,6 g 3-(4-methansulfonyl-piperazin-l-yl)
-sydnonimm-hydrochloaidu a 2,8 g benzoylchloriďu se míchá -v 50 ml bezvodého pyridinu jeden den při teplotě místnosti. Jemná krystalická sraženina -se odsaje a prekrystaluje z -ethanolu. Teplota tání 225 cc (rozklad), výtěžek 6,0 g (85 % teorie).
Podle příkladů 4 a 5 lze připravit následující sloučeniny podle -vynálezu:
N6-Ethoxykarbonyl]3-(trtrahydro-1,4] -thiazin^-yl-l.jl-dioxid) -sydnonimin, teplota tání 208 - až 210 °C (rozklad);
N6-Cykl·ohexylkarbonyl-3- (tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid) -sydnonimin, teplota tání 160 až 163 °C;
N6-Ethoxyka·rbonyi]3-thiomoafolino-sydnonimin, teplota tání 166 - až - 168 - °C;
N6-Etho^;^l^j^]’bi^i^]^^-3-(( et rahyd-ro-l,4-thiazm^-yill-oxidpsydnonimin, teplota- tání 135 °C; :
N6- (p-^l^]^i^]^>bi^]^'Z'o;^i^·)--S-Xítetahydro-l^-.·.· -thiazin-l-yl-lyl-dioxid -}-sy dnonimin, - teplota tání 248 až 249 °C (rozklad); z
Ne-Fenoxyk arbony 1-3-( tetrahydr 0-1,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid)-sydnonimin, - teplota tání 213 až 215 °C (rozklad);
Ní;-CinnaInoyr-3]('4-diInethylammosulfcιnyl-pipr·razin-l-ylj-sydnonimin, teplota tání 190 až 192 °C;
N6-Benzoyl-3-(trtrahydI’o-l,4-thiazin-4-yl] -1,1-di.oxid) -sydnonimin, teplota -tání 245 až 247 °C (rozklad);
N6-Ethoxykarbonyl-3- [ 4- (p-toluensulf onyl) -pipéřazin-l-yll-sydnonimin, teplota tání
190 až 192 -PC;
N6-Cyklohexylkarbonyl-3-( 4-methansulf onyl-piperazin-l-ylpsydnonimin, teplota tání 171 až 172 °C (rozklad);
N6-Fenoxyacetyl-3- [ 4- (p-toluensulf onyl) piperazin-l-yl] sydnonimin, -teplota tání 150 stupňů Celsia (rozklad);
Nfi-Pivaloyl-3- (tetrah^ydio)-14^-^hiia^z^i^^^^-4-yl-l,l-dioxid)sydnommin, teplota tání 183 stupňů Celsia (rozklad);
N6- ( 3,4,.5--^Т’11Ш^Г]Ьо:^;^1ь^П7.оу1) -3- (trtaahydro-l^-thiazin-d-ylll.l-dioxid) sydnonimin, teplota tání 188 °C;
N6-Ethoxykarbonyl-3-( 4-methansulfonylpiperazin-l-yl) sydnonimin, teplota -tání 194 stupňů -Celsia (rozklad);
N6-Ethoxykarbonylkarbonyl-3-(tetrahydro-l^-thiazin^-yl-lA-di oxi-d) sydnonimin, teplota -tání 179 až 181 °C;
N6-Neopentylkarbonyl-3- (tetra hydro-1,4-thiazin-4-yl-l,l-dioxid) sydnonimin, teplota tání 168 až 171 °C;
NelEthoxykarbonyll3l (4-dimethylaminosulfonylpiperazin-l-yl Jsydnonimin, teplota tání 167 až 168 °C;
N6lNikotinoy--3- (4-methansulf onylpiperazinl -1-yl Jsydnonimin, teplota tání - 206 až 207 stupňů Celsia;
N6-Nikotinoyl-3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4lyl-l,-l'dioxl·d) -sydnonimin, teplota tání 235 stupňů Celsia (rozklad);
N6- (2,4-dichlorbenzoyl) -3- (4-dimethylaminosulf onylpiperazin-l-yl) sydnonimin, teplota tání 194 až 196 -°C;
N6-Ethoxyka-rbonylkarbonyl-3- (4-methansulfonylpiperazin-l-yl Jsydnonimin, teplota tání 182 °C (rozklad);
N6lBenzoyll3l (4-cdimethylaminosulf onyipiperazin-l-yl) -sydnonimin, teplota tání 205 až 207 °C;
Ne-Fenylacetyl-3- [ 4- (p-toluensulf onyl) piperazin-l-yl Jsydnonimin, teplota tání 160 stupňů Celsia;
N6-Butoxyacety-l3l [ 4- (p-toluensulfonyl) piperazin-l-yl Jsydnonimin, teplota tání 119 až 121 °C;
N6-(p-Toluensu-fonyl)-3-(4-methansulfonyll piperazin-l-y-Jsydnonimin, teplota, tání 250 °C (rozklad);
N6- (p-Toluensulfonyl )-3-( tetrahydro-1,4-thiazin-á-yl-l+dioxid Jsydnonimin, teplota tání 167 až 169 °C.
Příklad 6
N6-Nitrozo-3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-y 1-1,1-dloxid jsydnonimin
5.1 g 3-(tetгahydrO(l,4(thiazm(4-yl-l,l-dioxidjsydnonlmln-hydrochloridu se rozpustí ve 30 ml vody. Po ochlazení na 0 až 5 °C se prikape roztok 1,4 g dusitanu sodného v 15 ml vody, směs se míchá 1 hodinu - - při teplotě 5 - °C a produkt se odsaje. Teplota tání 127 až 130 °C (rozklad), výtěžek 3,9 g (78 % teorie). .
Příklad 7
N6lEthoxykar bony 1-3-( 4-methansulf onyl-piperazin-l-yl)-4-brom-sydnonimin
3.2 g N6-ethoxykarbonyl-3l( 4-methansulfonyl-piperazlnll-yl)-sydnonimmu ' se suspenduje ve 40 ml tetrachiormethanu. V malých dávkách se přidává 3,2 g N-bromsukcinimidu a nakonec se -směs zahřívá 30 minut na 50 až 60 °C a silně míchá. , Po' ochlazení ledovou vodou se odsají -bezbarvé krystaly a překrystalují z methanolu. Teplota tání - 120 až 122 °C (rozklad), výtěžek 3,0 ' ' g - (63- - -% teorie).
Analogickým způsobem je možno -připravit N6-EthcιxykarbonyllЗ-(tetгahydrOll,4l -thiazin-4-yl-l,l-dioxid)-4-brom-sydnonimin, teplota tání 160 až 164 °C (rozklad).

Claims (3)

1. Způsob výroby substituovaných 3-aminosydnoniminů obecného vzorce I / \ ni
A N-N—C-R1
I (Ώ 1 » N ^C^N-R1 4OZ íl) v němž
R1 znamená vodík -nebo halogen,
R2 znamená vodík, -skupinu —NO, —COR3 nebo —SO2R4, přičemž
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 -až 4 atomy uhlíku nebo - fenoxyskupinou, dále znamená cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována chlorem -nebo/a metho vynAlezu xyskupinou, -benzylovou skupinu, styrylovou skupinu, alkoxyskupinu -s 1 až 2 atomy uhlíku, -'fenoxyskupi-nu, - pyrldylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou -skupinu,
R4 znamená tolylovou skupinu,
A znamená skupinu \
S(O)m, /
přičemž m znamená číslo 0, 1 nebo 2, nebo -znamená skupinu
N—SO2R5, /
přičemž
R5 znamená methylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž
A má shora uvedený význam, cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce Ia n-n—ch I ® I \л/
NH (la-) v němž
A má shora uvedený význam, která může být přítomna také ve formě adiční soli s kyselinou, a 'takto získaná sloučenina obecného· vzorce Ia nebo její adiční sůl s kyselinou se -popřípadě acyluje acylačními činidly zavádějícími zbytek —COR3 nebo —SO2R4, přičemž R3 a R4 mají shora uvedené významy, nebo nitrozuje nelbo/a popřípadě se halogenu je působením halogenu nebo halogenačních činidel, přičemž se acylace, nitrozace a halogenace provádí v libovolném poradí, a v případě, že A zname\ ná skupinu S, oxiduje se popřípadě zísz kaná -sloučenina nebo její adiční sůl s kyselinou na sloučeninu, ve které A znamená \ skupinu S[O)n, kde n= 1 nebo 2, při/ čemž oxidace se provádí účelně peroxidem vodíku v rozpouštědle, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v rozpouštědle působením minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny při teplotách od 0 do 40 °C, výhodně při teplotách od 0 do 20 °C.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako acylačního -činidla používá -sloučeniny obecného vzorce XCOR3 nebo XSO3R4, kde X znamená skupinu —OCOR3 nebo halogen, zejména chlor, —O-arylovou skupinu, zejména tolyloxyskupinu, nitřofenoxyskupinu, dinitrofenyloxyskupinu, líi R3 a R4 mají významy uvedené v bodě 1, a acylace se provádí za případné přítomnosti rozpouštědla při teplotě 0 °C až do teploty varu rozpouštědla ne'bo acylačního činidla, výhodně při teplotě 0 až 20 °C a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
CS805258A 1979-07-28 1980-07-25 Method of making the substituted 3-aminosydnonimine CS219287B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792930736 DE2930736A1 (de) 1979-07-28 1979-07-28 Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219287B2 true CS219287B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=6077064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS805258A CS219287B2 (en) 1979-07-28 1980-07-25 Method of making the substituted 3-aminosydnonimine

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4305939A (cs)
EP (1) EP0023343B1 (cs)
JP (1) JPS5625174A (cs)
AR (1) AR230060A1 (cs)
AT (1) ATE6859T1 (cs)
AU (1) AU536082B2 (cs)
CA (1) CA1127642A (cs)
CS (1) CS219287B2 (cs)
DD (1) DD152934A5 (cs)
DE (2) DE2930736A1 (cs)
DK (1) DK150067C (cs)
ES (1) ES8104284A1 (cs)
FI (1) FI75566C (cs)
GR (1) GR69613B (cs)
HU (1) HU182172B (cs)
IL (1) IL60678A0 (cs)
NO (1) NO802079L (cs)
NZ (1) NZ194421A (cs)
PH (1) PH17548A (cs)
PL (1) PL126978B1 (cs)
PT (1) PT71603A (cs)
RO (1) RO79932A (cs)
SU (1) SU963469A3 (cs)
ZA (1) ZA804514B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS5832870A (ja) * 1981-08-24 1983-02-25 Hiroyoshi Hidaka 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法
GB2109123B (en) * 1981-09-14 1986-03-19 Sharp Kk Colour liquid crystal display devices
JPS5859977A (ja) * 1981-10-06 1983-04-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法
JPS5961818A (ja) * 1982-10-01 1984-04-09 Seiko Epson Corp 液晶表示装置
DE3237323A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Anzeigevorrichtung
JPH0715536B2 (ja) * 1983-01-28 1995-02-22 キヤノン株式会社 表示パネル
DE3526068A1 (de) * 1985-07-20 1987-01-22 Cassella Ag Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3702083A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Cassella Ag Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3732174A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5221680A (en) * 1988-01-14 1993-06-22 Cassella Aktiengesellschaft Substituted 3-aminosydnonimines
DE4015236A1 (de) * 1990-05-13 1991-11-14 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3820210A1 (de) * 1988-06-14 1989-12-21 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3921460A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-03 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3921796A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-17 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK0429751T3 (da) * 1989-11-30 1993-12-13 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Substituerede 3-aminosydnoniminer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse
DE4031373A1 (de) * 1990-10-04 1992-04-09 Cassella Ag 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1997017334A1 (fr) * 1995-11-06 1997-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'imine de sydnone

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1770061A1 (de) 1968-03-26 1971-09-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine
DE1670127A1 (de) * 1966-08-09 1970-12-03 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine
US3833580A (en) * 1966-08-09 1974-09-03 Boehringer Sohn Ingelheim 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine
DE1942854A1 (de) * 1969-02-25 1970-09-03 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 3-Amino-4-halogensydnonimine
US3642793A (en) * 1968-10-01 1972-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-hydrocarbon-4-tertiary amino methyl sydnones
DE2020299A1 (de) * 1970-04-25 1971-11-11 Bayer Ag Perinonfarbstoffe
BE788052A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Science Union & Cie Societe Fr Nouveaux derives de la sydnone imine
US4147870A (en) * 1976-05-19 1979-04-03 Laboratorios Liade, S.A. 1-Arylamidoethyl, 4-sulfonylpiperazines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE6859T1 (de) 1984-04-15
ES493774A0 (es) 1981-04-01
DK150067C (da) 1987-06-15
IL60678A0 (en) 1980-09-16
US4452797A (en) 1984-06-05
GR69613B (cs) 1982-07-05
FI75566B (fi) 1988-03-31
ES8104284A1 (es) 1981-04-01
US4305939A (en) 1981-12-15
DK150067B (da) 1986-12-01
SU963469A3 (ru) 1982-09-30
FI802297A7 (fi) 1981-01-29
AU6080080A (en) 1981-02-05
NZ194421A (en) 1982-05-31
ZA804514B (en) 1981-07-29
PL126978B1 (en) 1983-09-30
RO79932A (ro) 1982-10-11
DD152934A5 (de) 1981-12-16
AU536082B2 (en) 1984-04-19
NO802079L (no) 1981-01-29
EP0023343A3 (en) 1981-04-15
EP0023343B1 (de) 1984-03-28
DE3067258D1 (en) 1984-05-03
AR230060A1 (es) 1984-02-29
FI75566C (fi) 1988-07-11
DE2930736A1 (de) 1981-02-12
CA1127642A (en) 1982-07-13
PH17548A (en) 1984-09-19
HU182172B (en) 1983-12-28
EP0023343A2 (de) 1981-02-04
PT71603A (de) 1980-08-01
DK323780A (da) 1981-01-29
JPH0128027B2 (cs) 1989-05-31
PL225899A1 (cs) 1981-06-05
US4332801A (en) 1982-06-01
JPS5625174A (en) 1981-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219287B2 (en) Method of making the substituted 3-aminosydnonimine
TW200300679A (en) Substituted dipheny1 heterocycles useful for treating HCV infection
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US3312690A (en) Sydnonimine derivatives
US3419575A (en) Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles
US4731383A (en) Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses
DK149852B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
CS276993B6 (en) Oxadiazolylalkylpurine derivatives, processes of their preparation and pharmaceuticals comprising thereof
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US3369022A (en) 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones
US4011220A (en) Pyridazinium compounds and a process for their production
FI79847B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
DK162988B (da) Substituerede 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethylquinazolin-2,4-(1h,3h)dioner, fremstilling deraf samt praeparater indeholdende samme
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US3555019A (en) (2h)-1,4-oxazine derivatives
CZ329690A3 (en) Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use
US3892858A (en) Method for lowering uric acid levels using 7-alkylsufonyl substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides
KR840001931B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
US3833578A (en) Pyrazinoylalkylbenzenesulfonylureas and process for their preparation
PL84236B1 (cs)
HU194197B (en) Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2157808C2 (ru) Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция
DE3921460A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3816625A (en) Method for lowering uric acid levels using 7-alkyl-sulfonyl substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides
CZ317790A3 (en) Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof