CS209936B2

CS209936B2 - Method of making the 1,2,3-thiazoazol-5-ylureas

Info

Publication number: CS209936B2
Application number: CS796380A
Authority: CS
Inventors: Hans-Rudolf Krueger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-09-22
Filing date: 1979-09-21
Publication date: 1981-12-31
Also published as: DD146184A5; AR223349A1; FR2436783A1; ES483788A1; ZA794722B; IL58274A; AT373593B; SE7907841L; AU5107579A; IE48944B1; FR2436783B1; NZ191603A; BG30930A3; DK361579A; PH15388A; YU40759B; IT1123731B; IL58274A0; EG14167A; PT70178A

Abstract

1,2,3-Thiadiazol-5-yl ureas of the formula:- <IMAGE> wherein R1 represents hydrogen or alkyl optionally interrupted by one or more oxygen and/or sulphur atoms, and R2 represents alkyl optionally interrupted by one or more oxygen and/or sulphur atoms, or a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more alkyl radicals, an aromatic hydrocarbon radical optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, halogen, alkylthio, alkoxy, trifluoromethyl and nitro, or an optionally substituted N-containing heterocyclic radical or NR1R2 represents morpholino, piperidino or pyrrolidino, are prepared by reacting a compounds:- <IMAGE> with amines (R1-NH-R2) in inert organic solvents. Preferably the compound II is formed in the reaction mixture. The process of the invention makes it possible to prepare the ureas in a safe and technically simple manner in virtually quantitative yields and good purity. Previously the preparations required the use of 5-amino-1,2,3- thiadiazole which is not easily obtained and is not completely harmless.

Description

Vynález se· týká nového způsobu výroby l,2,3-thiadiazol-5-ylmočovin.The present invention relates to a novel process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-ylureas.

Způsoby výroby močovin, uvedeného· druhu je již znám (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994], Tyto způsoby používají jako výchozí látku 5-amino-l,2,3-thiadiazol, tedy látku, která není jednoduše dostupná a není zcela bezpečná.Processes for the production of ureas of this kind are already known (DE-OS 22 14 632, DE-OS 26 36 994). These processes use as starting material 5-amino-1,2,3-thiadiazole, a substance which is not simply available and not completely safe.

Úkolem vynálezu je nalézt způsob, který by umožnil technicky ' jednoduchou, bezpečnou a nezávadnou výrobu l,2,3-t^:hiadiazol-5-ylmočovin.The object of the invention to find a process that would allow technically 'simple, safe and suitable production of l, ^2,3-t: hiadiazol-5-yl-urea.

Tento úkol je podle vynálezu vyřešen způsobem výroby l,2,3-thiadiazol-5-ylmočovin obecného vzorce IThis object is achieved according to the invention by a process for the preparation of the 1,2,3-thiadiazol-5-ylureas of the formula I

N C-NH-CO-N ^XS<N C-NH-CO-N ^X S <

(I) kde(I) where

Rl znamená vodík, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl nebo· allýl,R1 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl or alkyl;

Rz znamená methyl, ethyl, allyl, cyklopropyl, cyiklohexyl, fenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-isopropylfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, d,4-dlchlorfenyl, 2-methoxyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitιrofeoyl, 4-π11^θ^1, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylhenrl, 2-chlor-6-methylfenyl, pyridyl, pyrimidyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methrl-2-pyri·drl, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidyl nebo 5-chlor-2-pyridyl .neboR 2 represents methyl, ethyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, d, 4-chlorophenyl, 2- methoxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyloyl, 4-methyl-1,2,2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, pyridyl, pyrimidyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl- 2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidyl or 5-chloro-2-pyridyl, or

Rl a R2 společně s atomem· dusíku představují .morfolinovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinou, který spočívá v tom, že se azid kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-kaгboxrlové vzorce IIR1 and R2 together with the nitrogen atom represent a morpholine, piperidine or pyrrolidine group, characterized in that the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II

N—CHN — CH

II ИII И

N C-CONC-CON

V (II) nechá reagovat s aminem obecného vzorce IIIIn (II), it is reacted with an amine of formula III

Ri /Ri /

Η—N \Η — N \

R2 (III), kde le, . .za teploty 20 až 180 °C, s výhodou 50 až 120 °C, a reakční · produkt se izoluje.R2 (III), wherein le,. at a temperature of 20 to 180 ° C, preferably 50 to 120 ° C, and the reaction product is isolated.

Zvláštní formy provedení způsobu podle vynálezu spočívají v tom, že se:Particular embodiments of the process according to the invention consist in:

reakce provádí při teplotách 20 až 180 °C a s výhodou 50 až 120 °C, reakce provádí při teplotě varu reakční směsi, nechá reagovat ekvimolární .množství azidu vzorce II a aminu obecného vzorce· · III, reakce azidu vzorce II a aminu obecného vzorce III provádí v jednom. reakčním stupni a že se použije· .azidu kyseliny 1,2,3-thladiazol-5-kiarboxylové vzorce II, který se vyrobil o. sobě známým způsobem a neizoloval se ze získaných reakčních směsí, takže je možné použít také kontinuální výrobní postup.the reaction is carried out at a temperature of 20 to 180 ° C and preferably 50 to 120 ° C, the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture, reacting an equimolar amount of the azide II and amine III; done in one. and using 1,2,3-thladiazole-5-carboxylic acid azide of the formula II, which was prepared in a manner known per se and was not isolated from the reaction mixtures obtained, so that a continuous production process can also be used.

Azid kyseliny 1,2,3-thiadiazol-5-karboxrlo^ ve vzorce II. je možné vyrobit podle již známých postupů tak, že seThe 1,2,3-thiadiazole-5-carboxrolo acid azide of formula II. it is possible to produce according to known methods so that

a) kyselina l,2,3-thiadiazol-5-karboxylová vzorce IVa) 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of formula IV

N — CHN - CH

II IIII II

N C-COOH (IV) nechá reagovat s esterem: kyseliny mravenčí obecného. vzorce VN C-COOH (IV) is reacted with a formic acid ester. of formula V

C1—CO—OR3 chlor(V) v Inertním rozpouštědle v přítomnosti prostředků vážícího kyselinu na smíšený anhydrid obecného vzorce VIC1-CO-OR3 chlorine (V) in an inert solvent in the presence of acid-binding agents to the mixed anhydride of formula VI

N — CH Ji-CO-O-CO-OR, ^S . (VI) a .potom nechá reagovat s roztokem azidu alkalického kovu obecného vzorce VIIN-CH 1 -CO-O-CO-OR, ^S. (VI) and then reacted with an alkali metal azide solution of formula VII

MeN3 (VII) nebo seMeN3 (VII) or se

b) halogenidy kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové obecného vzorce VIIIb) 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid halides of the general formula VIII

N— CH ^N JLco-x sN — CH ^N JLco-x p

(VIII)(VIII)

Rl a R2 mají shora uvedený význam, rozpuštěným. v inertním organickém rozpouštěd209936 nechají reagovat v Inertním organickém rozpouštědle s vodnými roztoky azídů alkalických kovů obecného vzorce ViiR1 and R2 are as defined above, dissolved. in an inert organic solvent 209936 are reacted in an inert organic solvent with aqueous solutions of alkali metal azides of formula Vii

MeNs (Vii) nechá reagovat s thionylchloridem vzorceMeNs (VII) is reacted with a thionyl chloride of formula

XIII .......XIII .......

SOC12 (XIII) na 5-methyl-l,2,3-thiadiazol vzorce _XIV nebo seSOC12 (XIII) to 5-methyl-1,2,3-thiadiazole of formula XIV or se

c) hydrazid kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové obecného· vzorce IXc) 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of formula IX

N — CHN - CH

J, L-CO-NH-NH² (IX) nechá reagovat v inertním rozpouštědle s ' roztokem dusitanu alkalického kovu obecného vzorce XJ, L-CO-NH-NH ² (IX) is reacted in an inert solvent with an alkali metal nitrite solution of formula X

MeNO, (X) nebo· s alkylnitrilem obecného· vzorce XIMeNO, (X) or an alkylnitrile of formula XI

R3—O—NO (Xi) v přítomnosti kyseliny na azid kyseliny 1,2,3-thiadia.zol-5-karboxylové obecného vzorce· IIR3-O-NO (Xi) in the presence of an acid to 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II

N - CH (II) přičemž ve shora uvedených vzorcíchN - CH (II) wherein in the above formulas

R3 znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,R 3 represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms,

Me znamená ekvivalent jednomocného kovu, s výhodou atom sodíku, draslíku nebo lithia aMe represents a monovalent metal equivalent, preferably a sodium, potassium or lithium atom and

X znamená atom halogenu a s výhodou atom chloru.X represents a halogen atom and preferably a chlorine atom.

Azid vzorce II, který lze získat zde popsaným způsobem, není s · výhodou zapotřebí izolovat ze získané reakční směsi, nýbrž se tyto směsi používají přímo· způsobem podle vynálezu.The azide of formula (II) obtainable by the process described herein is preferably not required to be isolated from the reaction mixture obtained but is used directly in the process according to the invention.

Výchozí kyselinu l,2,3-thiadiazol-5-karboxylovou a její deriváty je možné rovněž vyrobit podle obecně známých způsobů, jestliže se například:The starting 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid and its derivatives can also be prepared according to generally known methods, for example if:

a) acylhydrazon propionaldehydu obecného vzorce XIIa) acylhydrazone propionaldehyde of the general formula XII

HH

IAND

CH3— CH2—C—N--NH—CO—Rd (ХП)CH3 - CH2 - C - N - NH - CO - Rd (ХП)

N~ CHN ~ CH

(XIV) a ten se potom· oxiduje běžným oxidačním prostředkem, jako kysličníkem chromovým, manganistanem draselným nebo kyselinou chloristou, na kyselinu l,2,3-thiadiazol-5-karboxylovou vzorce IV(XIV) and this is then oxidized to a 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid of formula IV with a conventional oxidizing agent such as chromium trioxide, potassium permanganate or perchloric acid.

N — CHN - CH

COOH (IV) nebo seCOOH (IV) or se

b) acylhydrazon formylethylacetátu obecného vzorce XVb) acylhydrazone of formyl acetate of general formula XV

H—C—CH2-COOR3H — C — CH2-COOR3

IIII

N—NH— CO—Rd (XV) nechá reagovat s · thionylchloridem vzorce XIIIN-NH-CO-Rd (XV) is reacted with thionyl chloride of formula XIII

S0C12 ' (XIII) na ester kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové obecného vzorce XVISOCl 2 '(XIII) to the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ester of formula XVI

N~CH ll |i „ ^H J^—COOR^ 'S (XVI) který se potom· nechá reagovat s · hydrazinem vzorce XVIIN ~ CH l | i 'J ^H ^-COO R' S (XVI) which is then reacted with · · hydrazine of formula XVII

NH2—NH2 (XVII), popřípadě v polárním organickém rozpouštědle, na hydrazid kyseliny 1,2,3-ťhiadiazol-5-karboxylové vzorce IXNH2-NH2 (XVII), optionally in a polar organic solvent, to 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide of formula IX

N — C HN - C H

J¹, LcO-NH-NH, (IX) nebo obecně známým způsobem zmýdelní působením· vhodných bází, jako kysličníků, hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů nebo· alkalických zemin nebo· s výhodou alkoxidů, popřípadě v organických rozpouštědlech, na kyselinu l,2,3-thiadiazol-5-karboxylovou · vzorce IVJ ¹ , LcO-NH-NH, (IX) or by a known method saponification of the acid 1,2 with suitable bases, such as alkali metal oxides, hydroxides or carbonates or alkaline earths or preferably alkoxides, optionally in organic solvents 3-thiadiazole-5-carboxylic acid of formula IV

N - CH II II n λ- COOH (IV) která se> potom opět nechá o sobě známým· způsobem reagovat s běžným halogenačním· prostředkem, jako thio-nylchloridem nebo chloridem fosforečným, na halogenid kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové obecného vzorce VIIIN-CH II II n-COOH (IV) which is then reacted again in a manner known per se with a conventional halogenating agent, such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride, to give the 1,2,3-thiadiazole-5-halide -carboxylic acids of formula VIII

N — CHN - CH

N jL-CO“X sN jL-CO "X p

Ve shora uvedených vzorcích Rs a X mají výše uvedený význam· a R4 představuje alkoxyzbytek, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo· alkylaminoskupinu, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku.In the above formulas, R 5 and X are as defined above, and R 4 represents an alkoxy radical, preferably of 1 to 4 carbon atoms, an amino or an alkylamino group, preferably of 1 to 4 carbon atoms.

Způsob podle vynálezu tedy používá lehce dostupné výchozí látky a umožňuje technicky jednoduchou a bezpečnou výrobu požadovaných produktů výroby.Thus, the process of the invention employs readily available starting materials and allows for the technically simple and safe production of the desired production products.

Velká technická přednost přitom· spočívá v tom, že není zapotřebí izolovat azid kyseliny l,2,3-thiadi.azo--5ikarboxylc>vé vzorce II z reakčních směsí · po jeho · výrobě, nýbrž že se v jedné reakční nádobě může nechat reagovat, při použití těchto· směsí, přímo· s aminem obecného vzorce III.A great technical advantage is that it is not necessary to isolate the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide from the reaction mixtures after its production, but that it can be reacted in one reaction vessel using these mixtures directly with the amine of formula III.

Zejména překvapující je fakt, že při tomto výrobním· postupu vzniká požadovaný výrobní ^produkt a nedo^ázp j^ak s^e oče^káva^l°, k · substituci azidového zbytku aminem na amid kyseliny ^l,2,³-^thiadⁱazo'l-5-ka^rboxy^lové.Particularly surprising is that this manufacturing process produces the desired manufacturing process^pproduct and unsatisf^ak with^E eyes^káva^lSubstitution of the azide residue with an amine to the acid amide^l, 2,³-^thiad^andazo'-5-ka^rboxy^lOvé.

Způsob podle vynálezu se může provádět například tak, že · se surový roztok azidu přikape k ekvimolárnímu množství aminu v inertním rozpouštědle při teplotě varu reakčňí směsi ne^bo teké tíak, ^{že se azíd}°^vy roztok přidá k aminu zředěnému rozpouštědlem při teplotě· varu reakční směsi. Intenzita varu pod zpětným chladičem dává možnost kontroly spontánního průběhu reakce. Azid se však také může zahřívat ve směsi s aminem v přítomnosti inertního rozpouštědla.The method according to the invention can be carried out, for example, we found that a crude solution of the azide was added dropwise to an equimolar amount of the amine in an inert solvent at the boiling temperature of the reaction mixture no ^b of Teke Tiak ^{the azide} DEG ^{characterized} solution was added to the amine diluted solvent at · Boiling of the reaction mixture. The reflux temperature gives the possibility to control the spontaneous course of the reaction. However, the azide may also be heated in admixture with an amine in the presence of an inert solvent.

Teplota je účelně mezi 20 a 180 °C a s výhodou mezi 50 a 120 °C. Reakci je nejvýhodnější provádět při teplotě varu reakční směsi.The temperature is conveniently between 20 and 180 ° C and preferably between 50 and 120 ° C. The reaction is most preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture.

Jako rozpouštědla inertní k reakčním· složkám· lze uvést alifatické a aromatické uhlovodíky, jako· cylohexan, heptan, těžký benzín, benzen, chlorbenzen, toluen a xylen, ethery jako dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether, estery, jako ethylester kyseliny octové a malonové, ketony, jako aceton, methylisobutylketon, isoforon a cýklohexanon, halogenované uhlovodíky, jako· · methylenchlorid, chloroform, chlorid · uhličitý, a nitrlly karboxylových kyselin, jako acetonitril.Solvents inert to the reactants include aliphatic and aromatic hydrocarbons such as cylohexane, heptane, naphtha, benzene, chlorobenzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, esters such as ethyl acetate and malonic ester, ketones , such as acetone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and nitrile carboxylic acids such as acetonitrile.

Po skončené reakci se reakční směs zpracuje obecně známým způsobem, například oddestilováním použitého· rozpouštědla při normálním nebo· sníženém tlaku, vysrážením vodou nebo vícenásobným pouhým· odfiltrováním požadovaného reakčního produktu. Tímto způsobem se získají 1,2,3-thiadiazol-5-ylmočoviny v mimořádně čisté formě a v takřka kvantitativním výtěžku a pro další použití nejsou potřebné žádné dodatečné čisticí operace. Problémy s dělením, jaké se případně vyskytují při reakci 5-amino-1,2,3-thiadiazolu s isokyanátem ve formě symetrické močoviny tvořící vedlejší produkt přitom rovněž s výhodou odpadají.After completion of the reaction, the reaction mixture is worked up in a manner known per se, for example by distilling off the solvent used under normal or reduced pressure, by precipitation with water or by merely filtering off the desired reaction product. In this way 1,2,3-thiadiazol-5-ylureas are obtained in extremely pure form and in almost quantitative yield and no additional purification operations are required for further use. Separation problems such as are encountered in the reaction of 5-amino-1,2,3-thiadiazole with isocyanate in the form of symmetrical urea forming a by-product are also advantageously avoided.

Následující příklady objasňují provedení způsobu podle vynálezu.The following examples illustrate embodiments of the method of the invention.

Příklad 1Example 1

Výroba l-fenyl-3- (l,2,3-thiadiazol-5-yl jmočoviny z chloridu kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylovéPreparation of 1-phenyl-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl urea) from 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride

Do 250 ml baňky s kulatým dnem se třemi trubicovitými otvory vybavené míchadlem a teploměrem se vnese roztok 9,1 g (0,14 mol] natriumazidu ve 40 ml vody a 40 ml toluenu. Ke směsi se během 15 minut přikape při intenzívním míchání za teploty 15 až 20 °C roztok 14,8 g (0.1 mol] chloridu kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové v 80 ml toluenu. Potom· se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě 15 až 20 °C, toluenová fáze se oddělí a suší síranem hořečnatým. K suchému roztoku azidu kyseliny 1,2,3-thiadiázol-5-karboxylové se přidá ' za teploty .místnosti 9,14 · ml (0,1 mel] anilinu. Mezitím· se předehřeje 250 ml baňka s kulatým dnem se třemi trubicovitými otvory, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným· chladičem, ve· které je 80 ml toluenu, na teplotu 110 °C. Do baňky se během 10 minut přikape roztok azidu kyseliny karboxylové a anilinu, a to· tak, aby se udržela vnitřní teplota 100 až 110 °C. Za silného vývinu plynů se hned odlučují slabě nažloutlé krystaly. Vše se· potom míchá ještě 5 minut při varu pod zpětným. · chladičem, ochladí na teplotu 5°C, krystaly odifltrují a suší ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 40 °C.A 250 ml three-tube round bottom flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with a solution of 9.1 g (0.14 mol) of sodium azide in 40 ml of water and 40 ml of toluene and added dropwise over 15 minutes with vigorous stirring at room temperature. Solution of 14.8 g (0.1 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid chloride in 80 ml of toluene at 15 to 20 ° C, then stirred at 15 to 20 ° C, toluene for 1.5 hours To the dry solution of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide was added at room temperature 9.14 ml (0.1 ml) aniline, while 250 ml was preheated. round bottom flask with three tubular holes, equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser containing 80 ml of toluene, to a temperature of 110 DEG C. A solution of carboxylic acid azide and aniline is added dropwise to the flask over 10 minutes. to maintain an internal temperature of 100-110 [deg.] C. Under strong gas evolution, the temperature of the gas is maintained at 100 ° C to 110 ° C They immediately separate off slightly yellowish crystals and are stirred for a further 5 minutes at reflux. · Cooler, cool to 5 ° C, filter off crystals and dry under vacuum to constant weight at 40 ° C.

Výtěžek je ^19,5 g^, tj. ⁸8^,6 % teorie.Yield: ^19.5 ^g, i.e. ⁸ ⁸ 6% of theory.

Teplota tání je 217^OC (rozklad],Melting point: 217 ^o C (dec]

Chromatografie na tenké vrstvě: eluční činidlo = ethylester kyseliny octové; hodnota Rf: 0,25.Thin Layer Chromatography: eluent = ethyl acetate; Rf value: 0.25.

Příklad 2Example 2

Výroba l-fenyl-3-(l,2,3-thiadi.a.zol-5-yl]imočovlny z hydrazidu kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylovéPreparation of 1-phenyl-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) imuric acid from 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide

Do· 500 ml baňky s kulatým dnem se třemi trubicovitými otvory opatřené teploměrem a míchadlem se vnese 14,4 g [0,1 mol) hydrazidu _ kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karbo-xylové rozpuštěného ve 100 ml vody a 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K roztoku se potom přidá 200 ml toluenu a k této· směsi se během 30 minut přikape při teplotě 0 až 5 °C roztok 7,25 g (0,105 mol) · dusitanu sodného ve 20 ml · vody. Vše se míchá 15 minut při teplotě 0 až 5 °C, toluenová fáze se oddělí a suší síranem horečnatým. Vysušený roztok azidu kyseliny 1,2,3-thiadiazol-5-karboxylové se míchá při teplotě místnosti s 9,14 ml (0,1 mol) anilinu.14.4 g [0.1 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide dissolved in 100 ml of water are added to a 500 ml three-tube round bottom flask equipped with a thermometer and an agitator. 12 ml of concentrated hydrochloric acid. Toluene (200 ml) was added and a solution of sodium nitrite (7.25 g, 0.105 mol) in water (20 ml) was added dropwise at 0-5 ° C over 30 minutes. After stirring at 0-5 ° C for 15 minutes, the toluene phase was separated and dried over magnesium sulfate. The dried 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide solution was stirred at room temperature with 9.14 ml (0.1 mol) of aniline.

V 500 ml baňce s kulatým dnem se třemi trubicovitými otvory, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se předehřeje 50 ml toluenu na teplotu 110 °C. Do baňky se během 10 minut přikape vysušený roztok azidu kyseliny karboxylové v anilinu, a to· tak, aby se udržela vnitřní teplota 100 až 110· °C. Za silného· vývinu plynu se ihned odlučují nažloutlé krystaly. · Vše se potom míchá ještě 5 minut · pod zpětným chladičem, poté ochladí na teplotu 5°C, krystaly se odsají a suší za sníženého' tlaku ,přl teplotě 40 °C až do konstantní hmotnosti.In a 500 ml three-tube round bottom flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 50 ml of toluene is preheated to 110 ° C. A dried solution of carboxylic acid azide in aniline was added dropwise to the flask over 10 minutes to maintain an internal temperature of 100-110 ° C. Yellowish crystals precipitate immediately with strong gas evolution. Stirring is continued for 5 minutes under reflux, then cooled to 5 ° C, the crystals are filtered off with suction and dried under reduced pressure at 40 ° C until constant weight.

Výtěžek je 16,2 g, tj. 73,6 % teorie.Yield: 16.2 g (73.6% of theory).

Teplota tání je 217 °C (rozklad).Melting point: 217 DEG C. (decomposition).

Chroimato-grafie na tenké vrstvě: eluční činidlo — ethylester kyseliny octové, hodnota Rf =' ·0,25.TLC: ethyl acetate, Rf value = 0.25.

Analogickým způsobem se vyrobí 1,2,3-thiadiazo--5-ylmočOViny uvedené v tabulce. Při jejich výrobě· se vychází z 0,1 mol azidu kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-ktrbo·xylové. Reakční podmínky jsou stejné jako v příkladě 2.The 1,2,3-thiadiazol-5-ylureas listed in the table are prepared in an analogous manner. They are prepared from 0.1 mol of 1,2,3-thiadiazole-5-trioxylic acid azide. The reaction conditions are the same as in Example 2.

2Q993B2Q993B

TabulkaTable

Název sloučeniny Analytické hodnoty v % Výtěžek FyzikálníName of compound Analytical values in% Yield Physical

C Η N konstanta [teplotaC Η N constant [temperature

TJ cd TJ cd _r, !P 5 _r ,! P 5 O o O O TJ Д TJ Д TJ I.E O o O O Tj I.e 4 « 4 « !? ® !? ® _r>r> Λ4 Λ4 LO >0 LO> 0 Mi Г0 Mi Г0 CO WHAT s with oq oq CO tS CO tS Mi Me CM Dd CM Dd Mi 0_ Mi 0_ CM 0 CM 0 bs ,0 bs, 0 bs Dtí bs Dtí tM tM xH N xH N Mi N Mi N CM CM N N O N O N CO N CO N bs bs CM N CM N co what co N co N co In co In &. & &. & O O CM P a CM P a CM o CM o CM CM O O cm p cm p см P см P r4 r4 CM o CM o CM O CM O см o см o cm o cm o rH o rH o ta the t-í t-i Чч Чч С-ч С-ч a and a and L4 L4 5H 5H u at u at

όοθ .2 .23 эдо'' ,23 β·0^' .23· 2 .23 2 ,23 ою^ 2 ью^о гЧ гН^ о СМ СО Q со 1Л О СМ СТ Q СТ со О CM CD Q гЧ^ СМ О см~ о О Ó О СО 0Э о о Q О СМ LÍDQόοθ .2 .23 эдо '', 23 β · 0 ^ '.23 · 2 .23 2, 23 ою ^ 2 ью ^ о гЧ гН ^ о СМ СО Q со 1Л О СМ СТ Q СТ со О CM CD Q гЧ ^ СМ О см ~ о О О О СО 0Э о о Q О СМ LIDQ

СТ* LO 23 о ]О -2 i-d В ео 1< <£ bs СО £3 Lo см' 23 оо гЧ 23 СП о? 23 ст СО ф in со 23 00* ή 23 Ь? СО* rHbs^r-l^ ^rti^rHbs^T-Ibs^rHLO⁴^ LO Ю^тНСО^тНЮ^гНЬь^гНО.СТ * LO 23 о] О -2 id В ео 1 <<£ bs СО £ 3 Lo см '23 оо гЧ 23 СП о? 23 ст СО ф и с 23 00 * и 23 Ь? СО * rHbs ^ rl ^ ^ rti ^ rHbs ^ T-Ibs ^ rHLO ⁴ ^ LO Ю ^ тНСО ^ тНЮ ^ гНЬь ^ гНО.

o M< o M < bs o bs o g£ g £ r4 r4 rH rH rH rH Mi Me oo CT oo CT см Ср см Ср Mi Me тН тН Mi гЧ Mi гЧ Q ю Q ю О bs О bs гЧ О гЧ О co ιτγ co ιτγ CO 00 CO 00 CT^ CT ^ °4 ° 4 CD' CD' bS' bS ' 'bO^CCT b0 ^ CCT Mi' (СТ Mi '(СТ ιτγ ιτγ Mi Mi Mi Mi Μ^ζ© Μ ^ ζ © CD bs CD bs CT 0Q CT 0Q см гЧ см гЧ Mi Mi Mi Mi CM r4 CM r4 co what co what co what co what ст ст’ ст ст ’ ю со ю со см см см см ст ст’ ст ст ’ со со со со СМ гч СМ гч ст со ст со CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM гЧ гЧ гЧ гЧ со со со со со со со со гН гН гН гН см см см см CM CM CM CM СМ’ см СМ ’см

bs гЧ CM LO bs CT~ °0.00 cm cm to co ь> r-ч о ю bs.^ (СТ CT CTbs гЧ CM LO bs CT ~ 0.00 0.00 cm cm what ь> r-ч о ю bs. ^ (СТ CT CT

CM* co Mi’ MiCM * what Mi 'Mi

O Mi CT QAbout Mi CT Q

CO CT~CO CT ~

Mi Mi cm cmCm cm cm

CM CT ooCMCM CT ooCM

00^ CM <CTCT~ co Mi MiMi00 ^ CM <CTCT ~ what Mi MiMi

LO гЧ со гЧLO гЧ со гЧ

Mi' bS' CO' rd см cm cm co b* CT Q CQ °ч cm cm xF xFMi 'bS' CO 'rd cm cm cm b * CT Q CQ ° cm cm xF xF

М1 со М1 со 00 Mi 00 Mi Mi bs Mi bs co o what about CO Mi CO Mi CT o CT o bs CM bs CM bs o bs o CD CM CD CM LO CM LO CM Mi bs Mi bs bs 00 bs 00 М1Т“1 М1Т “1 ст ιη ст ιη Mi^CO Mi ^ CO CM Mi CM Mi СЧ Ml СЧ Ml CO bs CO bs CT bs CT bs CO^CN^ CO 2 CN 4 co^mi co ^ mi bs rH bs rH Ml ”ф Ml ”ф CM^CO CM ^ CO см со см со bs со bs со cm cm cm cm rH o rH o rH rH rH rH bs bs* bs bs * о ст о ст Mi in Mi in rH rH rH rH o cm cm см см см см r4 tH r4 tH М< Mi М <Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi LO Ю LO Ю LO LO LO LO co co what what CO CM CO CM co co what what Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi Mi M< Mi M < LO Ю LO Ю

Рч- Рч- Рч—i Рч — i Рч- Рч- Рч —1 Рч —1 Рч- Рч- Рч- Рч- p<d p <d p<d p <d ídd ídd Рч- Рч- Рч d Рч d Рч—í Рч — í >s 2 > s 2 >> 2 >> 2 >ч 2 > ч 2 > 2 > 2 >> 2 >> 2 >* 2 > * 2 >> 2 >> 2 2 2 >ч 2 > ч 2 > 2 > 2 >s 2 > s 2 > 2 > 2 > P > P > ΰ > ΰ > a > a > ΰ > ΰ > P > P > a > a > a > a > a > a > a > a > Й > Й > P > P > P > P

22* 22 * LÍD 1 PEOPLE 1 O O г—4 O г — 4 O o N o N >s LÍD > p PEOPLE O N O N N Cd N Cd N cd •H N cd • H Cd CD Рч Рч Д Д 2 2 TJ I.E •ř—< TJ • —— <TJ O N O N •**4 TI • ** 4 TI 2 2 cd CD .2 .2 Cd CD Д Д 2 2 2 2 2 2 2 Cd 2 CD 2 2 4γ» 4γ » 4-» 4- » 4-» 1 4- » 1 4—· 1 4— · 1 CO WHAT có what CO WHAT 2 2 co what см2 см2 см2 см2 CM^ CM ^ 4-4 4H 4-4 4H cm cm r4 r4 гч гч rH rH có what r4 r4 '—' '-' '—' '-' см2 см2 1 1 có ( có ( co what CO WHAT г г co what !--------1 ! -------- 1

ca ca 1 CO 1 CO г--4 >4 г - 4 > 4 G G ^д 2 ^д 2 Ф Ч-Ч Ф Ч-Ч cd CD см2 см2 Д > Д > >4 > 4 a φ and φ Ф Д Ф Д 23 £6 íp p 23 £ 6 ips p ω P 2 > ω P 2> í-4 O 1-4 O fí > fí > rH rH Q Q X X 0-4 0-4 .^4 . ^ 4 >,·- >, · - >4 φ > 4 φ 2 2 o O CO WHAT >CJ > CJ Ф Ф co what а а > > .Л >Q .Л> Q CJ CJ >CJ > CJ cd CD o s O with O O P • r-1 P • r-1 UJ 2 UJ 2 o >ω ó o> ω ó 4-4 Φ XJ ρ ó 4-4 Φ XJ ρ I § I § 2 2 o g O G .S r> .WITH r> 2<l 2 <l Ó O Q Q Š WITH 1 s 1 sec Li , Li, mi me —-' —- ' 4-.· Ф 4-. · Ф o O

268336268336

Й od 0 ω M p > o íu 44Й from 0 ω M p> o íu 44

o 2 o 2 O O 3 od 3 from T3 O otí- T3 O otí- O « About « o O 3 S 3 S ω ω 3 2 3 2 O O 3 Cti 3 Cti o O 0 0 o r—1 o r — 1 0 0 0 0 0 0 0 0 r*H r * H CD CD 3 3 CM CM 3 3 S · řití Networking o O Λ. Λ. O O 3 3 oo oo 4ti 4ti LO LO 3 3 CM CM N N LO LO tM tM oo· £J oo · £ J ό ό 'Ň 'Ň CD CD tSl tSl CD CD N N rd rd N N CM CM O O CM CM o O tH' o tH 'o CM CM Ó O rd rd O O rd rd Ó O CM CM O O P P P P P P P P P P P P P P

CM CM -rt -rt U AT CD CD rd rd 0 0 >N S > N WITH 3 'Si Ο 3 'Si Ο CM oo CM CM oo CD CD M M

oooo

3. 3. _ . 73 _. 73 2 2 ω ω cí whose 0 0 4tí 4tí LO LO 3 3 N N -S -WITH N N Q Q CM CM O O P P P P

OO

CD Z CM оз sCD From CM оз s

N Ó PN O P

4ti S >Si >φ >4 S> Si> φ>

cd 3cd 3

Ρ λ od H >> Λ from H>

.⁵'³ω >o. ⁵ ' ³ ω> o

PP

Q ω :>Q ω:>

S N 'cd izN N 'cd iz

M© .2 oo© .2 to© .S oo© .ω oo©.φ ’p P P pO-iM © .2 oo © .2 to © .S oo © .ω oo © .φ ´ p P P pO-i

-s cm о cd o o о cm o cm. lo o CM txo-s cm cd cd o o cm cm cm. lo o CM txo

LO CQ φ LO CD Φ CD rd ©· з tx Φ tx LDΦ rd . D rd 3 * Ή OD rd txrd COLO CQ φ LO CD-CD rd © · з tx-tx LD-rd. D rd 3 * Ή OD rd txrd CO

b)c· ,^S Ο0<© .S bo© .^S ΟΟ©· ,^φ ЬОозь,b) c,, ^S <0 <© .S bo ©. ^S ΟΟ © ·, ^φ ЬОозь,

P P Ρ ρ'pP P Ρ ρ'p

-S CO O CM. CM о O CD O CM. LO o CM CC~o io Ld ^S oo Ld Φ o o φ Cd oo φ -z со5 rd LO ** rd CD rd LO' Zrd LD-What about CM. CM о About CD About CM. LO o CM CC ~ o io Ld ^S oo Ld Φ o φ Cd o φ -z со5 rd LO ** rd CD rd LO 'Zrd LD

ΟΟ© .^ф bQo· ФΟΟ ©. ^ф bQo · Ф

P P o □ o ω oo o rd r-T φ co co φ rd 3 coP P o □ o oo o o rd r-T φ co rd 3 co

CD CD 3 3 0 CO 0 CO rd CO rd CO CO tx CO tx CD CM CD CM tx Z tx Z 3 3 CD CD CD CD tx tx tx 3 tx 3 О XI О XI rd 3 rd 3 3 3 3 3 oo oo Φ tx Φ tx CD CQ CD CQ LD Z LD Z co Z co Z CM z CM z LO LO co what CD CD tx tx CM o CM o χι tx χι tx Z CM Z CM rd rd 3 3 CO WHAT co what CO LD CO LD CO CO CO CO CM CM CM CM .r-4 rd .r-4 rd CD CD CD CD CM CM CM CM tx tx tx tx 3 3 3 3 CM CM CM CM 3 3 3 3 3 3 3 3 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM oq cm oq cm CM CM CM CM

CD CD <—1 <—1 CD -S CD -S CD 3 CD 3 tx oo tx oo CQ tx CQ tx CO S WHAT WITH tx CD tx CD -S CD -S CD CD CD CD CD CO [X CO [X O CD O CD rd rd tx tx CD CD tx tx CD CM CD CM CO -z CO -z OD CM OD CM CD LO CD LO oo cm oo cm CQ. rd CQ. rd O> cq O> cq CO CD, CO CD, O rd O rd tx.3. io lo tx.3. io lo tx z tx z з. z з. of cm cm cm cm cm oo cm oo z z z z z io z io ld lo ld lo ldco ldco sld sld co lo co lo lo lo lo lo z z z z

LD tx LD tx ID O ID O CO O CO O CD LD CD LD S CD With CD CD CO CD CO O LO O LO CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD φ 0 φ 0 CM 3 CM 3 tx IX. tx IX. řs S řs S cm. uq cm. uq CM LD CM LD oix. oix. -S CD -S CD cm^ uq cm ^ uq CD^l>· CD ^ l> · CO CM· CO CM · cd uq cd uq cq^q td ld S z cq ^ q td ld S z cq°q 3 00 3 3 cq ° q 3 00 3 3 o rd o rd Qr H Qr H rd rd rd rd oo oo oo oo z z z z od oo from oo oo oo oo oo rd· rd rd · rd cm cm cm cm tx tx tx tx Z S Z S Z Tfl From Tfl LO LO LO LO LO LD LO LD LO· LO LO · LO LO LO LO LO LO LO LO LO Tfi Z Tfi Z S S S S S S S S £ d £ S > c £ d £ S > c o β > β o β > β P -z’ >» z > α P-z ’ > »Z > α > s > S > p > S £ď > 2 £ ď > 2 ^P Ϊ > ^P ^P Ϊ> ^P ^Od‘ > 2 ^From '> 2 ££ £ 2 > ££ £ 2 > ££ £ 2 > β ££ £ 2 > β ££ £ 2 > PS ££ £ 2 > PS ££ £ 2 > Й ££ £ 2 > Й ££ £ 2 > 2 ££ £ 2 > 2

iand

LO iLO i

LD iLD i

O N (2O N (2

O ĚM odABOUT THEM

O N odO N od

IAND

LO <LO <

IAND

COWHAT

CM rdCM rd

Γ!Γ!

I CM coI CM co

CM rdCM rd

CO oq rpCO oq rp

O OJ Ctí iO OJ Honors i

ID r—d OID r — d O

NN

3' od cm rd oo >>3 'from cm rd oo >>

p S <+H dp S <+ H d

· 2 · 2 P P 2 2 φ od φ od g λ g λ Й !> Й!> Φ O Φ O g G ⁴7' P rd 'P ⁴ 7 'P rd' P _S p d ·> _With pd ·> (D (D P P O O p< O p <O rd P rd P P P ><D > <D L L g G Ol Ol o O rp Ó rp Ó >> s >> p ta the 1 1 K TO Φ ² Φ ² xr ta xr ta

rdrd

Φ Z ' _l Jx т-l i r*Φ Z ' _l Jx т-lir

COWHAT

CMCM

LOLO

I oI o

N .od 3 .2 з 4-JN .from 3 .2 to 4-J

IAND

CQ >4 gCQ> 4 g

o ωo ω

ÓO

N rd oo >4N rd oo> 4

O P , .O P,.

· > rd O < >U > „ Ó d ’ p φ -z U-H rd Λ rd t·> D <z „z z z z z z z z z z

iand

3 3 0 0 иХ 3 иХ 3 *—¹ * - ¹ • N 2 • N 2 3' 3 ' >4 a > 4 a 3 3 S WITH 3 X 3 X ω «4-1 IP ω «4-1 IP 2 Ξ 2 Ξ S d WITH d r o >> * r o >> * •P > • P> oq oq d? d? o O φ о φ о cm cm 33 33 ?’O cm. Ě? ?'O cm. E? t—l 1 t — l 1 Q N od Q N od 2 v 2 in

>>>>

.Ξ.Ξ

ΦΦ

bxbx

IAND

209 9 3G208 9 3G

Tabulka — pokračováníTable - continued

C Η N konstanta [teplota tání)C Η N constant [melting point]

tj i.e 00 00 tj i.e O O TJ I.E CD CD £ £ O O o O ω ω TJ I.E ri ri O O jd jd jd jd 00 00 ri ri ω ω ri ri O O CM CM O O r-l r-l «—l «—L 0 0 0 0 o O 0 0 O O 3 3 ЯМ ri ЯМ ri 3 3 LO LO 3 3 >N ri > N ri CM CM o O O O CM CM 2 2 o O N N Ň Ň т-4 т-4 N N N N o O CM CM i—1 i — 1 Ň Ň тл тл Ó O O O CM CM o O Ó O CM CM г—I г — I rH rH CM CM O O гЧ гЧ 54 54 LO LO ri ri 5-i 5-i Ф Ф ř-l ř-l ri ri

TJ I.E O O 00 TJ 00 TJ ω ω TJ I.E ri ri oo oo 00 Cd 00 Cd jřd jřd t—1 t — 1 rH —· rH - · o O N O N O >tM ri > tM ri N ri o N ri o o oo rH o oo rH 3 N O 3 N O ri ri co what uo ri uo ri ri ri tp tp oo oo rH rH rH rH

„ст „Ст „o "O -P> ПА -P> ПА „o "O Φ Φ CD • Ή CD • Ή 'P z,. 'P z ,. v° in ° CD CD „o "O 0) 0) „O "O P P CD CD P P bod .2 point .2 00g> Φ 00g> Φ Ь£с> Ь £ с> boa boa b0<=> b0 <=> bOo bOo 00© 00 © OQcP OQcP 00© 00 © «Ρ .2 «Ρ .2 OZ)© OZ) © 00© 00 © CD CD ‘ri ‘Ri ri ri í-ч i-ч ri ri ‘ri ‘Ri ri ri , ‘ri , ‘Ri OCLCD' OCLCD ' *ri * ri ri ri ri ri 'ri 'ri ri ri ^σ1 ° ^σ 1 ° o a o o and o CM~ CM ~ 00 O 00 O CO rH O CO rH O Q Q rH CO' rH CO ' CD CD CD rH 0 CD rH 0 O O rH LO rH LO O O CM 00 o CM 00 o C\LO^ C \ LO ^ O O oo ио oo ио Ó O со г-Г У, со г-Г У, lo т—Г У lo т — Г У cd CD rH £) rH £) ip UĎ ip UĎ cd o cd o ω ω o vR o vR CD CD rH*' CO CD rH * CO CD θ' cd θ 'cd ω ω o o o o CD CD o cm ω o cm ω cd ip cd ip Φ Φ rH CM rH CM CD CD rH LO rH LO r-l CD r-1 CD rH rH CD CD rH CD rH CD LO LO i—1 LO i — 1 LO 4-> 4-> rH LO rH LO rH CO rH CO Ц4 Ц4 rH ID rH ID 44 44 rH CD rH CD rH > rH> rH rH 44 44

CD CD o O Ύ o Ύ o P P co what oo~ oo ~ CD CD LO Ю LO Ю co what IP IP o O d d rH x—1 rH x — 1 x—1 x — 1 o O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

IP IP 00 O O CMIP IP 00 AB O CM

CO CD 'Φ 00 r—I Ύ гч a o o o cnCO CD 'Φ 00 r — I Ύ гч a o o o cn

CM CM 00 CO 00 CMCM CM 00 CO 00 CM

CD CD co what CD O CD O CD CD rH rH CD CD CD CD CM rH CM rH <d <d IP IP ^F ^ F d d o o o o ip ip tp tp CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

CD O co O CD 'riCD About What About CD 'ri

CM 'ri' LO^CO^ 00 rH θ' θ' см cm o oCM 'ri' LO ^ CO ^ 00 rH θ 'θ' м cm cm o

CM CM CM CM CM CMCM CM CM CM CM CM

0Q 0Q CD CD ID ID O O co what ID ID 00 00 CM CM CO WHAT CO WHAT rH CD rH CD o O co what Ύ Ύ co what 'φ 'φ o O Htl Htl IP IP o O CM CM CM CM co what xr xr CD CD CO WHAT co what LO LO co what ID ID CO WHAT CD CD qts qts ТГ ТГ CD CD oo oo CD' CD' О' О ' CM~ CM ~ co what CD CD co what co what ID ID co what co' what' co what vF vF LO LO LO LO lo lo ID ID 'Φ 'Φ r*T r * T lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo lo cd CD cd CD LO LO lo lo sF sF ip ip cd CD

Ip vfi Ip vfi <Φ r-l <Φ r-l CM CM CM CM CM cn CM cn CD CO CD CO ip ю ip ю tP CM tP CM oo oo oo oo IP tP IP tP со со со со 00 со 00 со СО О СО О CD CD CD CD СО' *Ф СО '* Ф CD CD CD CD CD LO CD LO О'ГН О'ГН CD^O' CD ^ O ' гН'О' гН'О ' ’ф см ’Ф см CDOO' CDOO ' тф cq тф cq гН О' гН О ' со см со см 'Φ tF 'Φ tF ю ld ю ld <^F LO <^ F LO 'φ 'Φ 'φ' Φ cd cd cd cd oo cd oo cd co oo co oo cd cd cd cd rH rH rH rH со со со со со со со со со см со см 'φ χφ 'φ χφ Ю LO Ю LO LO LO LO LO LO LO LO LO co co what what co co what what 'φ 'φ 'φ' φ ID Ю ID Ю Ύ чф Ύ чф ID LO ID LO LD LO LD LO LO Ю LO Ю

>> >> со со £ £ ¹ г~Ч ¹ г. аз аз δ δ V ri In ri V ‘2 V ‘2 гН С 1, ’гИ гН С 1, ’гИ ω ω б б СМ N СМ N >CJ > CJ ' S 'S cd о cd о rH Ó rH Ó гН В гН В

cz >com>

cd ri íÓ >cd ri>>

ri riri ri

ri ri Q4 cd Q4 cd ri ri d, ri d, ri > > rz > rz> о о O o O o >CJ > CJ ri >Q ri> Q ό ri ό ri HZ Q Q ri HZ Q Q ri

CO >.CO>.

HZ ó ri 01 lo >>HZ ó ri 01 lo >>

1Ó ó1Ó ó

N ri £ riN ri £ ri

4-> t4-> t

CO rH nz с;CO rH nz;

>>

Л1 o >40 o oЛ1 o> 40 o o

O O ,—, , -, N N ( ( --------< -------- < cd CD >> >> г—1 >> 1 г — 1 >> 1 1 LÍD 1 PEOPLE TJ .2 I.E .2 LO LO O O S WITH Έ N Έ N N .2 N .2 44 có 44 what cd 5 CD 5 Ξί .2 Ξί .2 rH rH cd CD 3 3 ⁴—· ⁴ - · Ξ Ξ 1 1 có what 44 44 CD CD r-H r-H 00 00 cm cm >4 > 4 cm cm rH rH CD гч CD гч rH rH '—' '-' 2 2 , , có what T-i T-i có what cd ri cd ri I.S I.S i O >>· 0 z: i O >> · 0 from: >. >. ri ri ri ri IZZ IZZ > > co > co> o ^K o ^K o o ri >cj HZ ó o o ri> cj HZ ó TJ θ Y >o rH O TJ θ Y> rH 0 o СЛ > <<—< < O СЛ> << - << ri ri ~ ri ~ ri ¹ ID ¹ ID rH rH ti ti rH ri rH ri r-1 f r-1 f

3 44 1 CD 3 44 1 CD ri «2 ri «2 1 >> 44 1 >> 44 CN rH CN rH V ri . 3 > In ri. 3> CD 0 cd t .5 CD 0 cd t .5 ³ ri л ri ³ ri л ri rH > Д o >?υ N Q rH> D o? υ N Q ri ю ri ю 3 V? ω >> 3 V? ω >> ^й Š ω d ^й Š ω d 4Э O 4Э O СП i СП i D Г-Ч D Г-Ч Z β Z β LO rH i LO rH i Δ > rH ( Δ> rH (

\г-и й л\ г-и й л

cd ч-> Й cd •м (Лcd ч-> Й cd • м (Л

СМ см о cdСМ см о cd

N О РчN О Рч

о о ω ω тз тз о о ω ω о о Ό Ό о о Q Q ω ω Ό Ό Q Q тЗ тЗ Cti Honor 72 72 СГ5 СГ5 rS rS CŮ CŮ о о да да й й о о о о о о о о о о о о f—< f— < с^->с ^- > о о rS rS о о ио ио ио ио 2 2 СО СО 3 3 ио ио ио ио 2 2 00 00 —1 —1 2. 2. ф ф 2 2 О О 2 2 ио ио ио ио N N 00 00 NJ NJ 00 00 N N т—< т— < ΈΜ ΈΜ гЧ гЧ N N ом Л ом Л N N СО СО Ň Ň со со Ň Ň см см см см о о см см о о см см о о см см о о СМ СМ О О О О СМ СМ О О см см О О Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч Рч

ио ио со о Ф ю со сп* со* со оо г-н см см см см 00 αό о* о см см оо Ф t^CH сп сп см смо ^ ^ ю ю ю ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ t ^ CH

СП со LO LOLO LO

U0* U0* со ооU0 * U0 * со оо

СО СП со из t< Сх 00 00СО СП со из t <Сх 00 00

СП Сх Сх сп сп см см оо иоСП Сх Сх сп сп см см оо ио

Сх^СЭ сп оСх ^ СЭ сп о

СМ 00 χθ θ' >>СМ 00 χθ θ '>>

ОО

UO LO UO LO О 00 О 00 см см см см Гх. СО Гх. СО СО Ф СО Ф rH U0 rH U0 СП 00 СП 00 Ф^Ф^ Ф ^ Ф ^ 00 Ф~ 00 Ф ~ из^со из ^ со СО Ф' СО Ф ' 00 СП 00 СП Ф^ Ф ^ гЧ гЧ CO WHAT см см см см φ ф φ ф Сх Сх Сх Сх см см см см со оо со оо оо со* оо со * 00* 00 * оо оо

СП ср г—I 00 со ооСП ср г — I 00 со оо

СМ Ф Сх СП см ем*СМ Ф Сх СП см ем

СО СО СО гЧ оо ф ср со т—I оо Ф* 'ф оСО СО СО гЧ оо ф ср со т — I оо Ф * 'ф о

>ч \f—I Й 'cd > ó >ώ cd> ч \ f — I Й 'cd>>> ώ cd

Л оЛ о

Рч ctiРч cti

Ф СО Ф 00 оо ф со оо гЧ СО* r-Γ гЧ 00* 00*Ф СО Ф 00 оо ф со оо гЧ СО * r-Γ гЧ 00 * 00 *

Ф Ф ио ио ю иоФ Ф ио ио ю ио

СО Ф ио Сх СО Ф ио Сх 00 О 00 О ио со ио со Сх Сх Сх Сх ио ио ио ио о о со со 00 00 φ ф φ ф ф ф

Сх гЧ СП T-Ч ООСх гЧ СП T-Ч ОО

СМ~ Ф Ф ФОСМ ~ Ф Ф ФО

О* СО* 00* 00* СО* φ φ φ φ фО * СО * 00 * 00 * СО * φ φ φ φ ф

СМ Сх СО Н 00 Ф со со^ сп соСМ Сх СО Н 00 Ф со со ^ сп со

Сх Сх ио ио ио* со* 00 СО Ф Ф Ф Ф cti г“НСх Сх ио ио ио * со * 00 СО Ф Ф Ф Ф

Й л cd НCd л cd Н

Ξ ’З ω >сэЗ З З ω> сэ

Р о ωР о ω

>>

фф

N xd ZN xd Z

Рч^ Рч ^ Рч-φ Рч-φ р,-п р, -п Ри-ч Ри-ч рч-ч рч-ч р<^ р <^ >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >> 2 >ч 2 > ч 2 > 2 > 2 > 2 > 2 > 2 > 2 > Й > Й > Й > Й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й > й

cd й cd й 2 Ч-ч 2 Ч-ч Рч Р. Ó Рч Р. O cd CD с» ю с »ю со см* со см * .2 гН .2 гН Р > /Ч Р > / Ч о с о с г-Н г-Н 77 77 CJ >ω CJ> ω

2 S Cti 2 With Honor Ξ Ξ Ξ Ξ 2 Ч-ч 00 2 Ч-ч 00 г U0 г U0 1 U0 1 U0 Ξ +4 Ξ +4 00 00 см см О О о о 1 1 г-Н г-Н N N N N оо оо oi oi 2 2 .2 .2 °í ° í г—Г г — Г оо оо т5 т5 i—1 i — 1 g—' G-' Cti Honor Cti Honor t t 00 00 Ξ Ξ Ξ Ξ 00 00 ,—_ч , - _ч 4-> 4-> +-» + - » >, л >, л S «ι S «ι 00^ 00 ^ >> >> tj .2 ie2 á-S á-S см* см * см* см *

U0 U0 Ф N Ф N Φ N Φ N О г-Ч О г-Ч cd CD х-ч cd х-ч cd 1 О rH N 1 О rH N гН гН U0 1 U0 1 i ·>—1 гН TJ i ·> —1 гН TJ • ф rH ТЗ • ф rH ТЗ

>1—< tí S> 1— <th S

ΝΝ

tx)<= ,2 ьюо· .2 rdM O + N Q CO 00 2 mT 2 rd CO rd N oo tn d>cdtx) <=, 2 ью · .2 rdM O + N Q CO 00 2 mT 2 rd CO rd N t tn d> cd

o. ID co<юID co <ю

O) O) r—r—IO) O) r-r-I

CM CM COCOCM CM COCO

CO CO OWCO CO OW

OD co* co* co* co*FROM what * what * what * what *

Tabulka — pokračování >> a «rH £Table - continued >> a «rH £

CD >O £ OCD> O £ O

СЛ > ω N 'ctí 2СЛ> ω N 'Honors 2

CO CM oo co ID* CD* Mí MíCO CM oo What ID * CD * Mí Mí

Cd >> >Cd >>>

CtíHonors

£.· ^J >·£. · ^J > ·

-í >\Ř ctí Й _{_}___, ·ι-Η H ž кю i Č . ó-í> \ Ř tí Й _{_} ___, · ι-Η H ž кю i Art. O

S r~H ' Λ >> +» i Φ ю ^{f r}O — N rd Φ rd CD M cc CO* CO* Mí MíS r ~ H 'Λ >> + »i Φ ю ^fr O - N rd Φ rd CD M cc CO * CO * Mí Mí

Od >4 >From> 4>

od β r-ч Ctílähde: β r-ч Honor

Ό·> r o b >Q o ° CO-M * ! >—Ί ,ď N· rH iΌ ·> r o b> Q o ° CO-M *! > —Ί, ï N · rH i

Následující příklady objasňují výrobu výchozích látek.The following examples illustrate the production of starting materials.

Příklad 3Example 3

Hydrazid kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid hydrazide

Do 100 ml baňky s kulatým dnem se třemi trubicovitými otvory -opatřené míchadlem a teploměrem- se vnese 31,6 g (0,2 mol) ethylesteru kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-'karboxylové, rozpuštěno- v . 50 ml ethanolu, a během 5 minut přidá - 11,0 g (0,22 .mol) hydrazinhydrátu při teplotě místnosti. Za pomalého zvyšování teploty na 50 °C se odlučují žluté krystaly. Vše -se -míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, potom se krystaly odsají a suší při teplotě 40 °C ve vakuu až dodosažení konstantní hmotnosti.31.6 g (0.2 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester, dissolved in a 100 ml round-bottom flask with three tube openings and equipped with a stirrer and thermometer, are added. 50 ml of ethanol, and added - 11.0 g (0.22 mol) of hydrazine hydrate at room temperature over 5 minutes. Yellow crystals precipitate as the temperature rises slowly to 50 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the crystals are sucked off and dried at 40 ° C under vacuum until a constant weight is reached.

Výtěžek je 2'7,4 g, tj. 95 % teorie.Yield: 2.7 g (95%).

Teplota tání je 145 až 148 °C.Melting point: 145-148 ° C.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluční činidlo — ethylester kyseliny octové, hodnota Rf — - 0,95.Thin layer chromatography: eluent - ethyl acetate, Rf value - 0.95.

Příklad 4Example 4

Chlorid -kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-kaiboxylové1,2,3-Thiadiazole-5-caiboxylic acid chloride

Do 250 ml baňky s kulatým dnem s třemi trubicovitými otvory opatřené míchadlem, teploměrem a odlučovačem napojeným do výtoku se zahřívá 30,0 -g (0,23 mol) kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové ve 125 ml thionylchloridu 2- hodiny při varu pod zpětným chladičem. Čirý nahnědlý roztok se odpaří při - teplotě 40 °C za tlaku 2 000- Pa a zbytek se trakčně destiluje.In a 250 ml three-tube round bottom flask equipped with a stirrer, a thermometer and a trap connected to the effluent, 30.0 g (0.23 mol) of 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid in 125 ml thionyl chloride 2 is heated. - hours at reflux. The clear brownish solution was evaporated at 40 ° C at 2000 Pa and the residue was traction distilled.

Výtěže^k je ^{25,0 g}, ^tj, ^73,4 % teorie.The yield of ^k is ^{25.0 g} , ^i.e. ^73.4 % of theory.

Teplota varu: 73 až 76 °C/1467 Pa.Boiling point: 73-76 ° C / 1467 Pa.

Příklad 5Example 5

Ethylester kyseliny l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester

V 500 ml baňce s kulatým dnem -se třemi trubicovitými otvory - opatřené míchadlem, teploměrem, opětným chladičem, -sušicí trubkou a trubkou pro- odvod plynů se ochladíCool in a 500 ml round-bottom flask - with three tubular openings - equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, - drying tube and gas outlet tube

50,1 ml (0,69 mol) thionylchloridu na teplotu —15 °C a potom se během 30 minut přidá za slabě - sníženého- tlaku 36,2 g (0,21 mol) semikarbazonu ethylesteru kyseliny formyloctové při vnitřní teplotě —15 až —10 °c.50.1 ml (0.69 mol) of thionyl chloride to -15 ° C, and then 36.2 g (0.21 mol) of semicarbazone of formyl acetic acid ethyl ester of semicarbazone at an internal temperature of -15 to -30 are added under lightly reduced pressure over 30 minutes. —10 ° C.

Hnědý roztok -se dále míchá ještě jednou hodinu při —10 °C a potom se zředí 130 ml chloroformu. K přebytečnému thionylchloridu -se opatrně přidá 130 ml nasyceného roztoku kyselého- uhličitanu draselného, přičemž -se teplota udržuje mezi —10 °C a 20 stupni Celsia. Chloroformová fáze se -oddělí, promyje 50' ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu draselného, suší síranem hořečnatým a odpaří při teplotě 40- °C ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se frakčně destiluje.The brown solution was further stirred at -10 ° C for an additional hour and then diluted with 130 mL of chloroform. To the excess thionyl chloride was carefully added 130 ml of saturated potassium bicarbonate solution, maintaining the temperature between -10 ° C and 20 ° C. The chloroform phase is separated, washed with 50 ml of saturated potassium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and evaporated at 40 DEG C. in a water pump vacuum. The residue was fractionally distilled.

Výtěžek je 28,6 g, tj. 86 % teorie. Teplota varu je 95 až 100 ⁰C/1467 Pa.Yield: 28.6 g (86%). Boiling point: 95-100 ^° C / 1467 Pa.

Chromatografie na tenké vrstvě: eluční činidlo ~ ethylester kyseliny octové, hodnota R{ — 0,600.Thin layer chromatography: eluent-ethyl acetate, Rf value - 0.600.

Příklad 6Example 6

Kyselina l,2,3-thiadiazol-5-karboxylová1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid

V čtyřlitrové baňce s kulatým dnem -se třemi trubicovitými otvory opatřené míchadlem a teploměrem a zpětným chladičem- se zahřeje 152 g (1,1 mol) uhličitanu draselného v 1 litru vody na teplotu 90 °C a přidá 50 g (0,5 mol) 5-rnethyl-l,2,3-thiadiazolu. Potom- se během jedné hodiny přikape roztok 158 g (1,0 mol) manganistanu draselného v 1,5 litru vody při teplotě 95 až 100 °C. Roztok se potom zahřívá ještě 30 minut při varu pod zpětným· chladičem - až do- úplného odbarvení reakčního- roztoku, vysrážený kysličník manganičitý -se -odsaje a promyje 1 litrem horké vody. Filtrát se potom odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C asi na objem 1 litru a při teplotě 20 °C se okyselí 80 ml koncentrované kyseliny -sírové. Roztok -se potom opatrně pětkrát extrahuje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Ethylacetátový extrakt se -suší -síranem hořečnatým a odpaří do sucha ve vaku vodní vývěvy při teplotě 40 °C.In a 4 liter round-bottom flask - with three tubular holes equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser - heat 152 g (1.1 mol) of potassium carbonate in 1 liter of water to 90 ° C and add 50 g (0.5 mol) 5-methyl-1,2,3-thiadiazole. A solution of 158 g (1.0 mol) of potassium permanganate in 1.5 liters of water at 95 DEG-100 DEG C. is then added dropwise over one hour. The solution is then heated at reflux for a further 30 minutes until the reaction solution is decolorized, the precipitated manganese dioxide is suctioned off and washed with 1 liter of hot water. The filtrate is then concentrated in vacuo to about 1 liter at 50 ° C and acidified at 80 ° C with 80 ml of concentrated sulfuric acid. The solution is then carefully extracted five times with 300 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract was dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness in a water pump bag at 40 ° C.

Claims

1. A process for the preparation of 1,2,3-thiadiazol-5-ylureas of the formula I reacted with an amine of the formula

III where

N ~~ CH Μ II

N C-NH-CO-N ⁴ S ^Z (I) wherein

Ri /

Η — N \

R2 (III)

R1 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl or allyl,

Ra is methyl, ethyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methylpropylphenyl,

2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-methoxyphenyl, 2-nitrophenyl,

3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 34'-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, pyridyl, pyrimidyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-meithyl-2-pyridyl, 5-methyl- 2-pyridyl,

6-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidyl or S-chloro-4-pyridyl or

R 1 and R 2 together with the nitrogen atom represent a morpholine, piperidine, or 2-pyridine group, characterized in that the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid azide of formula II

R 1 and R 2 are as defined above, dissolved in an inert organic solvent, at a temperature of 20-180 ° C, preferably 50-120 ° C, and the reaction product is isolated.

2. A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture.

3. A process according to claim 1, wherein equimolar amounts of the azide II and the amine III are reacted.

4. Process according to claim 1, characterized in that the reaction of the azide II and the amine III is carried out in one reaction step.