JPS62187462A - ５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体 - Google Patents

５，６−ジアルコキシキナゾリン誘導体

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JPS62187462A
JPS62187462A JP61302877A JP30287786A JPS62187462A JP S62187462 A JPS62187462 A JP S62187462A JP 61302877 A JP61302877 A JP 61302877A JP 30287786 A JP30287786 A JP 30287786A JP S62187462 A JPS62187462 A JP S62187462A
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amino
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hydrogen
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JP61302877A
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English (en)
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ビクター・テイ・バンダーコ
スタンレイ・シー・ベル
ジヨン・エイチ・ドツド
ロバート・フアロテイコ
チヤールズ・エフ・シユウエンダー
アルフオンソ・ジエイ・トビア
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Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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  • Veterinary Medicine (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５及び６位にオキシ置換基を有する新規なキ
ナゾリン誘導体に関する０本発明の新規な化合物は次の
構造式 １式中、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水
素、炭素数１・〜６の低級アルキルから選択され、或い
はＲ１及びＲ２は一緒になってメチレンジオキシ環のよ
うな環を形成し；Ｘは水素又はハロであり；Ｒ３及びＲ
１はアミノ、炭素数１〜６の低級アルコキシ、アルキル
基の炭素数が１〜６のフルキルアミノ、アルキル基の炭
素数が１〜４のノアルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、ピロリジノ、モルフォリノ、シクロアルキルアミ
ノ例えばシクロヘキシルアミノ、クロル、アルコキシ基
のＲ素数が１〜４の低級アルコキシアミノ、ヒトミキン
ルアミノ、ヒドラジノ、アルキル基の炭素数が１〜６の
アルキルチオ、ヒドロキシ、及びチオールであり：但し
Ｘが水素の時Ｒ５はヒドロキシでなく且つに４はアミ／
又は低級アルキルアミノでなく、またＲ５及びＲ１は同
時にヒドロキシでない１ を有する。ここに用いるハロはフルオル、クロル、ブロ
ム又はヨードを意味し、モしてフルキルは炭素数１〜６
の直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。
ある種のキナゾリンは文献に報告されでおり、また抗高
血圧活性を有すると記述されている。いくつかの５．６
−ジアルコキシ２（ＩＨ）キナゾリンは米国第４，４９
０，３７４号及び７ン・ケム（Ａｎｎ、　ＣｈｅＩＩ、
　）７３０，１６６（１９Ｇ　９）に報告されている。
未置換の４−アミノ−２（ＩＨ）キナゾリンも報告され
ている（Ｍ、ヤマモト（Ｙ　ａｍａｍｏｔｏ）、ケム・
７７−ム争プル（Ｃｈｅａ＋、　ＰＩ＋ａｒａ＋、　Ｂ
ｕｌｌ）、裟」−１１６３３（１９７８）］。更に５．
６−ジメトキシ−２−フミノー４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンは、Ｊ、メト・ケム（Ｊ　０Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗｓ、）
２５　、７０３（１９８２）に合成中間体として記述さ
れている。
他のアルコキンキナゾリンは米国特許第３１８３３．５
８７号、第４．２８７，３４１号及び第４，３７７．５
８０号並びに猿回公開特許第２，２５８゜４０３及びケ
□ム・ファーム・プル、２６，１６３３（１９７８）に
報告されている。
本発明の化合物は置換された５、６−ジアルコキシキナ
ゾリンであり、そして正の筋肉収縮性に関する活性を有
する。従ってそれらは心臓の８１能低下の処置に有用で
ある。
本発明の化合物は次の式に従って製造される：上式にお
いて、Ｒ′は炭素数１〜４の低級アルキル又はベンジル
であり；Ｒ５′及びＲ２’は水素、炭素数１〜４の低級
アルキルであり或いは窒素と一緒になってピペリジノ、
ピペリジノ、ピロリジノ、モルフォリノ、ヒドラジノ、
ヒドロキシルアミノ又はシクロアルキルアミノであり、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは上述の通りである。
反応式から理解できるように、最初に２．６−シヒドロ
キシーキナゾリン（１）をトリプロピルアミンのような
塩基の存在下にへａデン化剤例えばオキシ塩化燐と反応
させる。この反応は好ましくは反応混合吻の還流温度で
行なわれる０次いで得られる２、４−；、’クロル中間
体Ｃ）を適当な溶媒例えばメタノール中においてアンモ
ニア又は適当なアミン例えばメチルアミンと反応させて
対応する４−メチルアミノ−２−クロル−キナゾリン（
３）を与える。この２−クロル化合物を鉱酸例えば希塩
酸での酸性加水分解によって２−ヒドロキシ化合物（４
）に転化し、或いは親核剤例えばアミン、ヒドラジン又
はアルコキシドで更にｆ＆換して対応する置換キナゾリ
ン６）を製造する。
他に２，４−ジクロルキナゾリン化合物（２）を溶媒例
えばクメチルホルム７ミド及びテトラヒドロ７ラン中に
おいでアルコキシド例えばナトリウムＶ　２＋ｆＩ１１
ウムノトキシｒＶはベンシロキシドと反応させて、２，
４−ジアルコキシキナゾリン０を製造する。ジアルコキ
シキナゾリン（６）のアミン例えばアンモニア、メチル
アミン、ツメチルアミン、ピペリジン又はモル７オリン
との反応は２−アルコキシ−４−置換アミノキナゾリン
■を生成する。
この反応は適当な溶媒例えばメタノール又はエタノール
中で行なわれる。アルコキン基がメトキシ又はベンジロ
キシ基である時、２−アルコキシ−４−フミノキナゾリ
ン■は酢酸中ヨウ化ナトリ９ム又はリチウムとの反応に
より４−アミノ−２−ヒドロキシキナゾリン（４）に転
化することができる。
同様に、２−メトキシ−又は２−ベンジ０キシ−４−置
換キナシリンは酢酸中ヨウ化ナトリヮム又はリチウムと
の反応により２−ヒドロキシ−４−置換キナシリンに松
化しうる。
Ｒ＋又はＲ２が水素である化合物はエーテルを５又は６
位において例えば臭化水素で普通に加水分解することに
よって＊ｉされる。
Ｒ，又はＲ４がアルコキシアミンである化合物は、例え
ば適当なアルコキシアミン例えばメトキシアミン、エト
キシアミン、プロポキシアミン及びブトキシアミンと適
当な溶媒例えばエタノール、メタノール、プロパツール
、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン及びジメチルホルム
７ミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）中で反応させることによって対
応するハロゲン化中間体例えばクロル中間体から製造さ
れる。この反応は好ましくは溶媒の還流温度で行なわれ
るｓ　Ｒ３又はＲ１が２−又は４−チオールである化合
物は２−又は４−ハロ置換キナゾリンを適当な溶媒例え
ばエタノール、メタノール、プロパツール及びＤＭＦ中
でチオ尿素と反応させることによって製造される。反応
は好ましくは溶媒の還流温度で行なわれる。チオ尿素の
希釈塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムでの処理
は、例えばチオール同族体、即ちＲ３又はＲ１がＳＨの
物質を生成する。
低級アルキルチオ誘導体例えばメチルチオ又はエチルチ
オ化合物は適当な溶媒例えばエタノール中における硫酸
ジメチル又は硫酸ジメチルとの反応によりチオール誘導
体から製造される。この反応は好ましくは溶媒の還流温
度で行なわれる。他にアルキルチオ同族体は例えば適当
な溶媒例えばジメチルホルムアミド中塩基例えば水酸化
ナトリウム又はカリウムの存在下において、メチルメル
カプタン又はエチルメルカプタン オール 中間体から製造することができる。
号ナシリン誘導体、即ち置換ジヒドロキシキナゾリンの
製造に用いる出発物質は、本発明において参考文献とし
て引用される１９８４年９月２４日付けの関連特許願第
６５３，６２０号に記述されている方法に従って製造さ
れる。
４−アミノ−２−ヒドロキシキナゾリンの合成のＷＳ２
法は、５，６−ジメトキシ−２−二トロベンゾニトリル
の対応する２−アミン中間体への還元を含む。アミノ化
合物のカリウムイソシアネートとの反応、続（Ｎ−（２
−シフノー３．４−ジメトキシフェニル）尿素の塩基で
の処理はキナゾリン生成物を与える。
中間体尿素は、２−アミノ−５．６−シメトキシベンゾ
ニトリルのアルキルクロルホーメート例えばクロルぎ酸
エチルとの反応によるウレタン生成物の製造によっても
作ることができる。このウレタンのアンモニアとの反応
は上述の尿素を与える。
し１ ４−アミノ−２−ヒドロキシキナゾリンはＮークロルサ
クシンイミド（Ｎ　Ｃ　Ｓ　）との反応により対応する
８−クロルキナゾリンに転化できる。
有機及び無８！酸例えば燐酸、塩酸、臭化木葉酸、次亜
燐酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び
硫酸から製造される製薬学的に許容しうる酸附加塩も本
発明の化合物に包含される。
本発明の新規なキナゾリノン誘導体は活性な強心剤であ
る。
本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体との良
く混った混合物中に含有する製薬学的組成物は通常の製
薬学的組成物混合技術に従って製造することができる。
担体は投与に期待する１１１１１１！物の形態、例えば
静脈内、経口又は非経口に依存して広い種類の形態をと
ることができる．経口投薬形の組成物を製造する場合に
は、有用な製薬学的媒体のいずれか、例えば経口液体′
ｆ１４ｇＩ物例えば着濁液、エリキサ−剤又は溶液の場
合に水、ゲリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
、着色剤など；或いは経口固体調製物例えば粉末、カプ
セル及び錠剤の場合に担体例えば澱粉、砂糖、希釈剤、
造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが使用しうる．錠
剤及びカプセルは投与が容易であるから最も有利な経口
投薬単位形であり、明らかに固体の製薬学的担体が使用
される．所望により錠剤は標準的な技術によって砂糖で
又は腸溶性に被覆されていてもよい６非経口に対しては
、担体は普通無菌の水を含むが、例えば溶解性を助ける
ために或いは保存のＩ的で他の成分を包含させることも
できる。注射しうる懸濁液も製造でさ、この時適当な液
体担体、懸濁剤などが使用できる。製薬学的組成物は一
般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、
ティースプーンフル剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）など
当りに約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましく
は約０．１〜約２０−ｇ／ｋｇの活性成分を含有するで
あろう。
次の実施例は本発明を更に特に記述する。これは本発明
を例示するが、限定することを意図しない。
４−アミノ−２．８−ジクロル−５，６−ツメトキシキ
ナゾリン（１，５ｇ、　０．００５４モル）及び６Ｎ塩
酸（３０ｍｌ）の溶液を１０分間還流させた。
冷却後、沈澱した固体を濾過によって集め、アセトンで
洗浄し、メタノールから再結晶させた。得られた結晶を
メタノールで洗浄し、４０℃の真空下に乾燥して生成物
（０，４ｆ３．）を得た。融、α〉３００℃。
上記方法において、４−アミノ−２，８−ジクロル−５
，６−ノメトキシキナゾリンの代りに４−アミノ−２″
″″クロル−５，６−メチレンジオキシキナゾリンを用
いることにより、対応する４−アミノ−５，６−メチレ
ンノオキシー２−ヒドロキシキナゾリンを得た。
ゾリン ２．４−ジヒドロキシ−５，６−ノメトキシー８−クロ
ルキナゾリン（３，Ｏｇ、０．０１２モル）、オキシ塩
基燐（３０ｍｌ、　０．０３２モル）及びトリプロピル
アミン（３，５６ｇ、０．０２４９モル）の混合物を機
械的に攪拌し、１６時間還流させた。
過剰なオキシ塩化燐を真空下に除去し、得られる残渣を
氷／水（６０ｍｌ）に添加した。得られた固体を直ぐに
炉別し、水洗し、そしてインプロパツールから再結晶さ
せた。得られた結晶をインプロパツールで洗浄し、４５
℃で真空下に乾燥し、生成物（２，４３ｇ）を得た。融
点１７４〜１７５℃。
上記方法において、２．４−ジヒドロキシ−５゜６−ジ
メトキシ−８−クロルキナゾリンの代りに２．４−ジヒ
ドロキシ−５，６−メチレンジオキシキナゾリンを用い
ることにより、対応する２、４−ジクロル−５．６−メ
チレンシオキシキナゾリンを得た。
２．４．８−）リクロルー５．６−ノメトキシキナゾリ
ン（２，Ｏｇ、　０．００６８モル）、ナトリウムメト
キシド（０，３６７ｇ、　０．００６８モル）及びメタ
ノール（１００ｓ＋ｌ）の混合物を還流下に３時間攪拌
した。＃媒を１１空下にａ！去し、残渣を水（５０１）
で処理し、氷酢酸で酸性にした。得られた水性混合物を
ジクロルメタン（３Ｘ　１００＋＊ｌ）で抽出し、一緒
にした有機抽出物を無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥した
。濾過及び溶媒の真空下における除去後、残漬をメタノ
ールから２回再結晶した。結晶を真空下に４０℃で乾燥
して生成物（０，１６８ｇ）を得た。融点２５２〜２５
３℃。
と九九２ ２．４．８−トリクロル−５，６−シメトキシキ？’７
＋ｊン（４ｇ、　０．０１３モル）及び飽和メタノール
性アンモニア（６０ｍｌ）の混合物を、テフロンでライ
ニングした酸そしゃく容器中において１６時闇８０℃ま
で暖めた。この粗反応混合物を濾過し、得られた固体を
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドから再結晶し、メタノー
ルで２回洗浄し、真空下に６０℃で乾燥して生成物（３
，２６ｇ）を得た。融点〉３００℃。
上記方法において、２，４．８−トリクロル−５゜６−
ジメトキシキナゾリンの代りに２９４−ジクロル−５，
６−メチレンジオキシキナゾリンを用いることにより対
応する４−アミノ−２−クロル−５，６−メチレンノオ
キシキナゾリンを得た。
上記方法において、アンモニアの代りにメチルアミン又
はクメチルアミンを用いることにより、対応する４−メ
チルアミノ−２，８−ジクロル−５，６−ジメトキシキ
ナゾリン及Ｖ４−ツメチルアミノ−２，８−ジクロル−
５．６−シメチルキナゾリンを得た。
ゾリン ナトリウムメトキシド（３，６７ｇ、　０．０６８モル
）及びメタノール（２００ｍｌ）の、０℃に冷却した機
械的に攪拌している溶液に、２，４．８−）リクロル−
５，６−ノメトキシキナゾリンを１０分間にわたって添
加した。得られた懸濁液を０℃で１時間、次いで還流温
度で２．５時間攪拌した。
溶媒を真空下に除去し、水（２００ｍ１）で処理し、次
いで氷酢酸で酸性にした。５時間酸性にした後、水性混
合物をジクロルメタン（４Ｘ　１５０ｍ１）で抽出し、
一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この無水硫酸マグネシウムを濾過によって除去し、
溶媒を真空下に留去した。残渣をメタノールから再結晶
し、冷メタノールで洗浄し、真空下に４５℃で乾燥して
生成物（１，０７ｇ）を得た。融点１４５〜１４６℃。
上記方法において、ナトリウムメトキシドの代りにナト
リウムエトキシドを用いることにより、対応する８−ク
ロル−２，４−ジェトキシ５，６−クメトキシキナゾリ
ンを得た。
８−クロル−２，４，５，６−チトラメトキシ〜ナシリ
ン（１，０，，０，００３５モル）、無水ヒドラジン（
５ｍｌ、０．１６モル）及ゾメタノール（５０１）の混
合物を還流下に０．５時間攪拌した。溶媒を真空下に除
去し、残漬をメタノールから再結晶した。得られた結晶
をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下に５０℃で
濾過して生成物（０，６６５ｇ）を得た。融点１６６〜
１６８℃。
に１１〔し ナトリウム（２ｍ５０ｇ、０．１１モル）及び無水エタ
ノ−ｌしく３００ｍ１）を用いることによりナトリウム
二Ｆキシド溶液を！！遺した。このｆ＃液に、５゜６−
ツメトキシー２，４．８−）リクロルキナゾリン（３，
Ｏｇ、０．０１モル）の無水エタノール（５０ｍｌ）中
層濁液を添加した。得られた懸濁液を２時間還流させた
。溶媒を真空下に除去し、残渣を水（２００ｓ＋ｌ）で
処理し、次いで氷酢酸で酸性にした。
得られた水性混合物をジクロルメタン（４Ｘ２００＋＋
＋１）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過によって
除去し、溶媒を真空下に留去した。
残渣をエタノールから（３回）再結晶し、次いで真空下
に室温で乾燥することにより、生成物（１，５９ｇ）を
得た。融点２１０〜２１２℃。
リノニルキナゾリン ８−クロル−２ｔ４＊５ｗ６−テトフメトキシキナゾリ
ン（２，Ｏｇ、　０．００６８モル）、ピペリノン（４
，３ｏｇ、　ｏ、ｏ　５０５モル）及びメタノール（６
０１）の溶液を、テフロンでライニングした酸そしゃく
容器中において、８０℃に１６時間暖めた。
溶媒を真空下に除去し、残渣をインプロパツールから３
回再結晶した。更にジエチルエーテルを流出剤としで用
いるシリカゾル（２５０，）でのクロマトグラフィーに
よって精製を行なった。生成物に富むｉｉ！＋７を一緒
にし、溶媒を真空下に除去し、残渣をジエチルエーテル
（１０論１）でそしゃくした。
得られた固体を濾過し、真空下に室温で乾燥し、生成物
（０，８１４ｇ）を得た。Ｍ点１５４〜１５６℃。
上記方法において、ピペリジンの代りにピペラジン、ピ
ロリノン及びモル７オリンを用いることにより、対応す
る８−クロル−５，６−ジメトキシ−２，４−ジピペラ
ノニル−キナゾリン；８−クロル−５，６−ジメトキシ
−２，４−シピロリジ／−キナゾリン及び８−クロル−
５，６−ジメトキシー２．４−ジモル７オリノーキナゾ
リンを得た。
ナトリウム（０，６０ビ、０．０２５モル）及び無水エ
タノール（２００ｍ１）を用いてナトリウムエトキシド
溶液を調製した。これに２．４．８−）サクロルー５．
６−ジメトキシキナゾリン（３，Ｏｇ、０゜０１０モル
）を添加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪件し、
次いで０℃に冷却した。得られた固体を濾過によって単
離し、エタノールから再結晶し、そしてエタノール（１
５＊ｌ）で洗浄した。
真空下に４０℃で乾燥した後、生成物（１，８５ｇ）を
得た。融点１４５〜１４７℃。
上記反応において、ナトリウムエトキシドの代りにナト
リウムメトキシドを用いることにより、対応する２、８
−ジクロル−４−メトキシ−５，６−ジメトキシキナゾ
リンを得た。
東ＪＬＬＩ　０− ４−アミノ−８−クロル−２−二トキシ−５，１−ジメ
トキシキナゾリン ナトリウム（０，２５ｇ、　０．０１０８モル）及１エ
タノール（１００ｍｌ）から新しく調製した溶液中にお
、いて、４−アミノ−２，８−ジクロル−５．６−ツメ
トキシーキナゾリン（１，５ｇ、　０．００５４モル）
の懸濁液を還流温度で１６時間攪拌した。
溶媒を真空下に除去し、残渣をメタノールから再結晶さ
せた。生成物を濾過により単離し、メタノール（１０ｓ
＋Ｉ）で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して生成物（１
，０４ｇ）を得た。融点１８０〜１８２℃。
４−アミノ−２，８−ジクロル−５，６−ジメトキシキ
ナゾリン（１，５ｇ、　０．００５４モル）、無水ヒド
ララン（５ｍｌ、０．１６モル）及びメタノール（１０
０ｍｌ）の混合物を還流温度に８時間加熱し、室温で１
６時間攪拌した。この混合物をｏ’ｃ＊で冷却し、生成
した沈澱を濾過によって集めた。固体をメタノールから
再結晶させ、次いで真空下に５５℃で乾燥することによ
り生成物（１，１２ｇ）を得た。゛融点１６８〜１６９
℃。
８−クロル−２，５，６−）リフトキシ−４−メチルア
ミノ−キナゾリン（１，８０ｇ、　０．００５４モル）
、ヨウ化ナトリウム（０，９８９ｇ、　０．００６６モ
ル）及び氷酢酸（５０＊ｌ）の溶液を８分間還流させた
。氷酢酸を真空下に除去し、残渣を水（１００１）で希
釈した。この水溶液をジクロルメタン（２Ｘ２５ｓ＋ｌ
）で抽出した後、一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を
酢酸エチル−イソプロパツールから再結晶することによ
り生成物（０，５３０ｇ）を得た。融点２１９〜２２１
℃。
ルアミノ　−２．５．６−）リフトキナゾリン８−クロ
ル−２，４，５，６−テトフメトキシキナゾリン（２ｍ
５ｇ−ｏ、ｏｏ　９１モル）、Ｎ−（２−アミノエチル
）モル７オリン（５１）及びメタノール（６０＊ｌ）の
混合物を３時間還流させた。溶媒を真空下に蒸発させた
後、残渣を、２０−５０％の酢酸エチル−へ今サンを流
出剤とするシリカゲル（１２０ｇ）でのクロマトグツフ
ィーにかけた。生成物に富む一分を真空下に蒸発させ、
得られた生成物を真空下に室温で乾燥した（０．３６５
ｇ）。
融点２２７〜２２８℃。
シキナゾリン ２．４，５．６−テトラメトキシ−８−クロルキナゾリ
ン（２，１、、０，００７３モル）及び飽和メタノール
性アンモニア（６０＊ｌ）の混合物を、テフロンでライ
ニングした酸そしゃく容器中において１６時間８０℃に
暖めた。粗反応混合物を濾過し、得られた固体をＮ、Ｎ
−ジメチルホロムアミドから２回再結晶し、メタノール
で３回洗浄し、真空下に６０℃で乾燥して生成物（１，
０８ｇ）を得た。
融点２０３〜２０４℃。
酢酸（３０＊Ｉ）及び２−プロパツール（３０＊Ｉ）の
混合物中２−二トロー５．６−ノメトキシベンゾニトリ
ル（９，３０ｇ、４４．５ミリモル）の懸濁液に鉄の粉
末（８，７０，、１５６ミリモル）を添加した。穏やか
な発熱反応が起こり、１００℃に達した０次いで熱をか
けながら１時間にわたって穏やかに還流させた。活性炭
（１０ｇ）を添加し、反応混合物を濾過し、得られた固
体残液を熱２−プロパ／−ル（１００ｍ１）で洗浄した
。一緒にした炉腹を蒸発させて油状残漬を得、これをＣ
ＩＣｌ３に再溶解し、５％水性Ｎ　ａ　Ｎ　ＣＯｓと飽
和水性ＮｍＣｌ溶８１で洗浄した。ＣＨＣｌ、相をＮＩ
Ｌ２ＳＯ４で洗浄し、真空下に蒸発させて目的の化合物
７．Ｏｇ（８８，４％）を油として得た。
Ｌｊ＆ｆＬＬＬ ２−シフかく（，４−ジメトキシフェニルカルバ−しど
ｌ−九四一 に２ＣＯ３（２，７１ｇ、１９．６ミリモル）及び２−
アミノ−５．６−ノメトキシベンゾニトリル（７゜０ｇ
、３９．３ミリモル）のＣＨＣＩｓ（７０ｍｌ）中懸Ｐ
ＩＩＪ液にクロルぎ酸メチル（１８，６ｇ、１９．７ミ
リモル）を添加した。得られた混合物を濾過に先立って
還流下に２時間加熱し、固体残渣まで蒸発させた。粗物
質のＭｅＯＨからの再結晶により生成物４．６４ｇ（５
０，２％）を良好な純度で得た。
ム ２．３−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（１
５，Ｏｇ、７１．１ミリ毫ル）及びヒドロキシルアミン
塩酸塩（６，４２ｇ、９９．６ミリモル）のぎ酸中溶液
を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し
、氷水１５００ｍｌ中に注いだ。
得られた懸濁液を固体ＫＯＨでアルカリ性にし、次いで
濾過し、水洗し、空気乾燥し、そして所望の生成物を得
た。
に１ｊ１−虹 ２−シアノ−３，４−ノメトキシアニリン（２６゜０ｇ
、　　１４５，９１ｓ＋Ｍ）のＣＨＣ１３（２６２，４
ｍｌ）中溶液にＫｚＣＯｓ（１０，０８ｇ、７２．９５
５−Ｍ）を添加した。クロルぎ酸エチル（６９，７ｍｌ
、７９゜１６ｇ、　７２９，５５ｇＭ）を添加し、混合
物をＮ２下に２時間還流温度で機械的に攪拌した１反応
混合物を濾過し、固体をＣＨＣ１３（５２５ｇｏｌ）で
洗浄し、炉液を真空下に蒸発させ、褐色の固体３５゜６
８、を得た。融点９６〜９８℃。
エチル−１−（２−シアノ−３，４−ジメトキシフェニ
ル）カーパメー）（２，Ｏｇ、８−Ｍ）及び酢酸７ンモ
ニウム（２，０ｇ＞の溶液中に乾燥アンモニアガス流を
３時間通じ、この溶液を１４０℃に維持した。明褐色の
反応混合物は１時間後に固化した。
得られた半固体を氷水で処理して白色の固体を得、これ
を濾過し、水、インプロパツール、次いで軽石油エーテ
ルで洗浄し、生成物を白色の固体として得た：０，８ｇ
（４５，４％）、融点１９８〜２００℃。
ゾリン 無水メタノール中ナトリウムメトキシドの０゜０５　Ｎ
溶液２１．８ｍｌと一緒に１−（２−シアノ−３，４−
ジメトキシフェニル）尿素（０，８ｇ、３．６ｍＭ）を
２時間還流させた。無水エタノール（１５０−１）を添
加し、次いで反応混合物を更に２２時間還流させた。溶
媒を真空Ｆに反応混合物から除去して明褐色の残渣を得
、これを水（１５＊Ｉ）で処理した。生成した懸濁液を
希酢酸で注意深く中和し、固体物質を濾過し、冷水で洗
浄し、次いでイソプロパツールで洗浄し、乾燥して淡褐
色の固体０．５ＳＲ（６７，０％）を得た：融点２６８
〜２７０℃。
上記の方法に従って次の化合物を製造した：第１表 入 東ＪＪＬＸ　　　　　ＲＩ　　　　　　　Ｉ（２織すＪ
Σ２１　　　　ＣＩ　　　　　ＮＨＣｌ１ｊ　　　　　
　　ＣＩ　　　　　２１７−２１９２２　　　ＣＩ　　
　　ＮＨ−シクロ　　Ｃ１１８７−１８８ヘキシル ２３　　　ＣＩ　　　　ＮＨＮＨＩＣＩ　　　　＞３０
０２４　　　ＣＩ　　　　０ＣＪｉ　　　　　０Ｃ２Ｈ
ｓ　　１１８−１１９２５　　　ＣＩ　　　　Ｎ（Ｃ１
１３）２ＣＩ　　　１３７−１３９２７　　　ＣＩ　　
　　ＮＨＣＨ３０ＣＨ２１１Ｇ−１１２２８ＣＩ　　　
　ＮＩＣ３Ｈ，ＯＨ１７４−１７５２９ＣＩ　　　　Ｎ
Ｈ−シクロ　　ＯＨ２２２−２２４ヘキシル ３０　　５−０Ｈ−ＮＨＣＨｓ　　　　　ＯＨ２８０分
解−ＣＩ ３１　　　　ＣＩ　　　　　０ＣＩ１．　　　　　　　
　Ｏ１＋　　　　　１９３−１９５３２　　　ＣＩ　　
　　ＮＨＮＩｌ、　　　　　ＯＨ＞　４００”分解３３
　　　ＣＩ　　　　ＮＨＯＨ０１１２７８−２７９’分
解出発物質は次の方法に従って製造した二Ｎａ０Ｈ（１
６６ｇ、４．１５モル）の水（２１）９４５、に０−バ
ニリン（３５０ｇ、　　２．３モル）を添加した。この
スラリーにベンゼンスルホニルクロライド（４８５ｇ、
　２．７４モル）を１時間にわたって２０〜２５℃で添
加した。生成した固体を濾過によって集め、水２１で洗
浄し、ＣＨ２ＣＩ□に再溶解した。この溶液を乾燥しく
ＭｇＳ　Ｏ、）、蒸発させてスラリーにした。固体を濾
過によって集め、炉液を更に蒸発させ、濾過にした。固
体をＭｅＯＨで洗浄し、真空下に乾燥し、所望の生成物
（５１１ｇ、８１．４％）を得た。融点１２０〜１２２
℃。
−二トロベンズアル　ヒト ２−ベンゼンスルホニル−３−メトキシベンズアルデヒ
ド（２５０ｇ、　０．８５モル）を−２℃で攪拌りなが
ら１０分間にわたって９０％ＨＮＯ，（２２５０ｍｌ）
に添加し、次いで５分間攪拌し、砕いた氷８ｋｇ上に注
いだ、沈澱した固体を濾過し、水洗した。固体と炉液の
双方をＣＨ，Ｃ１，で抽出し、抽出物を水性に、ＣＯ，
で洗浄し、乾燥しくＮｇＳＯ，）、そしてＭｅＯＨを添
加してＣＨ２Ｃ１２を置き換えつつ４００ａｌｔで蒸発
させ、冷却し、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空
下に乾燥してアルデヒド（１８８ｇ、６５％）を得た。
融点１５２〜１５５℃。
上記反応からの枦液は実験例３の生成物を含有した。メ
タノールから再結晶することにより４−二トロベンズア
ルデヒド２０％を得た。融点７４〜°１６℃。
実１ｊ（（ ２−ベンゼンスルホニロキシ−３−メトキシ−６−ニト
ロベンズアルデヒド（１１５ｇ、　０．３９モル）をＭ
ｅＯＨ６ｊ！に溶解し、ＫＯＨ（６８ｇ、１モル）の水
（１４５ｍ１）溶液を添加しながら還流させた。集めた
固体を水１．５２中に隠濁させ、濃ＨＣＩ（１５０ｍ１
）で酸性にした０次いでスラリーをＣＨ，Ｃ１，で抽出
し、抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）及び蒸発させた。得
られた固体をＭｅＯＨ（１，２２）に溶解し、５００＋
＊ｌまで蒸発させた。生成した結晶を濾過し、ＭｅＯＨ
で洗浄し、所望のアルデヒド（２０ｇ）を得た。融点１
００〜１０１℃。
実験例４からのニトロベンズアルデヒド（２００Ｆ１）
をメタノール（８１）に溶解し、６０℃に加熱した。次
いでＫＯＨ（１２７ｇ）の水（２７０＋＊Ｉ）溶液を３
０〜６０号間にわたって添加した。スラリーを１時間還
流し、２５〜３０℃まで冷却し、濾過し、固体をＭｅＯ
Ｈ（１４りで洗浄した。１１２色の固体真空下に乾燥し
、所望の生成物（１３２ｇ、９５％）を得た。
ム 実験例５からのカリウム塩（３９６ｇ）をＤＭＦ（８１
）でスラリーにし、炭酸カリウム８００ｇを含有するフ
ラスコ１２に入れた。硫ａｔジメチル（４２０１）を６
０℃で１時間にわたって一部ずつ添加し、反応物を夜通
し６０℃で攪拌した。このに２ＣＯ３を７セトンで洗浄
し、洗浄液を蒸留残渣に添加し、再び溶媒を真空下に除
去した。乾燥した残渣を水（１１）で処理し、ＣＨＩＣ
Ｉ□で抽出した。
この抽出物を乾燥し、蒸発させ、生成物をメタノールか
ら結晶化し、生成物（３３５ｇ、　９４％）を得た。融
点１０９〜１１１℃。
Ｘ皇涜［Ｌ 実験例６からの２．３−ジメトキシ−６−ニトロベンズ
アルデヒド（３３１ｇ）を１２１のフラスコ中において
アセトン（２，！Ｍりに添加した０次いでＴ　Ｌ　Ｃで
出発物質が見えなくなるまで過マンガン酸カリウムの飽
和溶液（約６０〜６５ｇ／ｊりを添加した。約７１が必
要であった１反応混合物を濾過したＭｎＯ，を除去し、
そして２．５ＮＫＯ■及びアセトン（各２１）で洗浄し
た。一緒にした炉液を蒸発乾固し、濃１（ＣＩで酸性に
した。沈澱した固体を濾紙上に集め、水（２５０ｍ１）
洗し、夜通し乾燥した。この固体をアセトン２！に溶解
し、Ｍｇ５Ｏ，及び活性炭で処理し、５００ｍ１まで蒸
発させ、５℃に冷却した。結晶を濾過し、７セトン及び
ヘキサンで洗浄し、乾燥してノメトキシ酸（２３４ｇ１
６５．７％）を得た。融点１８７〜１８９℃。
ｕＬＬ ２−アミノ−５，６−ツメ　キン゛ ２．３−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸（５ｇ。
２２ｅｍＭ）のＥｔＯＨ（２００＋ｓｌ）中スラリーを
Ｐｄ／Ｃ（５％、ｏ、ｓｇ）で処理し、混合物をパール
装置中において４Ｓｐｓｉ下に１時間水素化した。この
反応混合物を濾過し、溶媒を炉液から除去した。
この結果灰色がかった半固体残渣を単離した。イソプロ
パツールからの結晶化によりアミン３．８ｇ（８６，７
％）を得た。融点°７１〜７２℃。
木酢ｆ’１ｌ（３２３曽１）及びＨ２０（３３２ｍｌ）
中の実施例３からの４−二トロベンズアルデヒド（８２
゜０ｇ、２４３ｍＭ）を、９０〜９５℃において激しく
攪拌しながら、鉄粉（１０３ｇ、４０メツシユ）を１０
〜１２回に分けて添加して処理した。添加の終った時、
懸濁液を９０〜９５℃に２（時間加熱した０次いで反応
混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３８０１）を添加した０反応
混合物を濾過゛し、暗褐色の固体をＥｔＯＡｃで洗浄し
た。溶媒を除去することにより粗生成物５０ｇを得た。
ＥｔＯＡｃからの結晶化及び活性炭の処理によって黄色
の固体５０゜（６７％）を得た。融点２８０〜２８２℃
（分解）。
Ｌと ２−アミノ−５，６−ジメトキシ安息香酸（１０゜５ｇ
、５３．イｍＭ）を木酢酸（１００ａ＋１）に溶解し、
水１．２０ｓｌ中青酸カリウム（ｉ　ｏ、ａｇ、　１３
３．０ｍＭ）を徐々に添加し、６０℃で２時間攪拌した
。
反応混合物を２０℃まで冷却した後、温度を６０℃以下
に保ちながら水酸化ナトリウムベレット（７８，２，１
１９６モル）を添加した０次いで反応混合物を９０℃に
４５分間加熱した。水浴中で冷却した後、沈澱した生成
物のナトリウム塩を濾過し、Ｈ２Ｏ（１２０＋１１）に
再懸濁させ、濃ＨＣｌで酸性（ｐＨｚ）にし、冷却し、
濾過し、粗生成物を得た。
温インプロパ／−ルでのそしゃくにより白色の固体（６
０，８％）を得た。融点２６６〜２６８℃。
Ｋ１例」」− ２．４−ジヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−８−２．
４−ジヒドロキシ−５，６−ツメトキシキナゾリン（４
，Ｏｇ、１８ｍＭ）のＣＨＣｌ３（１０００１１１）中
入ラリ−をＮ−クロルサクシンイミド（４，６ｇ。
３４．４ｍＭ）で処理した。次いでこの混合物を１８時
間攪拌しながら還流させた。僅かに褐色の透明な溶液が
生成した。これを冷却し、続いて１０％水性ナオ硫酸ナ
トリウムで洗浄した。有機画分を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ
＜）、ｔｐ遇し、溶媒を真空下に除去して褐色の固体を
得た。インプロパツールでそしゃくし、次いで温メタノ
ールで処理することにより生成物を明褐色の同体として
得た：２．４げ（５２，２％）；融Ｉｔ、２８２〜２８
４℃：ＣＤＣ１，（１゜ＭＳ）、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ７，６
０（８，ＩＨ，７−Ｈ）、４．１５（ｓ、３１Ｌ５−Ｏ
ＣＨ３又は６−ＯＣＨ，）、４．０３（ｓｔ３Ｈｔ５　
０ＣＨ３又は６−ＯＣＨ，）：Ｍ”２５６゜ 置換キナゾリンの強心活性を次の一般的方法に従って決
定した： モングレル成犬をナトリウムペンドパルビタル（４５ｍ
ｇ／　ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、人為的に呼吸させ
た。そして大１ＩｉＫ部動脈から動脈圧（Ｍ　Ａ　Ｐ　
）を測定し、この圧力パルスを６搏（ＨＲ）の沃期心搏
計にきっかけを与えるために使用した。左心室の圧力を
ミラー（Ｍｉｌｌａｒ）のカテテールで測定し、（ｄｐ
／ｄｔ）ｓａｗに変換した。右の開胸を行ない、上昇す
る動脈血流を電磁式流れ検知管で測定して心臓の吐出量
（ＣＯ）を測定した。また心筋収縮力（ＣＦ）を、右心
室に縫合されたワルトン・プロディー　（Ｗａｌｔｏｎ
　　Ｂ　ｒｏｄｉｅ）のひずみ計で測定した６本発明の
化合物のいくつかの生物学的活性を第２表に示す、化合
物を静脈内投与し、この試験化合物のＭ　Ａ　Ｐ　、　
ＨＲ、（ｄｐ／　ｄｔ）ｍ、ＣＦ及びＣＯに対する投薬
量と関連した効果を予備処置した対照物からの変化パー
セントとして表した。
本発明のいくつかの代表的な化合物の強心剤活性を下表
に示す： 第」」Ｌ Ｈ８１，ＯＨ２２１ ＣＩ　　　　Ｎ１３　　　　０Ｈ１１９ＣＩＯＲＣＩ　
　　　　　　　　　　　　　　５ＣＩ　　　　ＮＬ　　
　　　Ｃ１６ ＣＩ　　　　ＯＣＨ３０ＣＬ　　　　　　　　　　　　
　９ＣＩ　　　　ＮＨｚ　　　　　ＯＣＨ３２２Ｃ１０
１１０Ｃ２１１，５２ ＣＩ　　　　ＯＨ０Ｃ＝Ｌｉ　　　　　　　　　　　３
５ＣＩ　　　　０ＣＪｑ　　　　Ｃ１１１ＣＩ　　　　
ＮＨＮＨ２Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　１６ＣＩ
　　　　０ＣＪｓ　　　　ＯＣ２Ｈ５４ＣＩ　　　ＮＨ
Ｎｌｌｚ　　　０ＣＨ２１３ＣＩ　　　　Ｎ１３　　　
　０ＣＪｑ　　　　　　　　　　　８９ＣＩ　　　　Ｎ
ＨＣｌ１．　　０■９０ＣＩ　　　ＮＨＣ３Ｈ，ＯＨ９
３ ＣＩ　　　ＯＣＨ，ＯＨ６３ ＣＩ　　　　ＮＨＯＩＩ　　　　ＯＨ７８ＣＦ＝収縮力

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でも異なってもよく且
    つ水素、低級アルキル、又は一緒になってメチレンジオ
    キシであり；Ｘは水素又はハロゲンであり；Ｒ＿３及び
    Ｒ＿４はアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、モ
    ルフオリノ、シクロアルキルアミノ、クロル、アルコキ
    シアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルチオ、ヒドロ
    キシ、ヒドラジノ又はチオールであり、但しＸが水素の
    ときＲ＿３はヒドロキシでなく且つＲ＿４はアミノ又は
    アルキルアミノでなく、またＲ＿３及びＲ＿４は同時に
    ヒドロキシでない］ の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿２が同一の又は異なる低級アルキル
    であり、Ｘがハロであり、そしてＲ＿３及びＲ＿４がア
    ミノ又はヒドロキシである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３、２−ヒドロキシ−４，５，６−トリメトキシキナゾ
    リン；５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４−メチ
    ルアミノキナゾリン；及びこれらの製薬学的に許容しう
    る酸付加塩からなる群から選択される特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ４、５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロ
    キシアミノキナゾリン；５，６−ジメトキシ−２−ヒド
    ロキシ−４−ヒドラジノキナゾリン；５，６−ジメトキ
    シ−２−ヒドロキシ−４−プロピルアミノキナゾリン；
    ２，４−ジクロル−５，６−ジメトキシキナゾリン；及
    び２，４，５，６−テトラメトキシキナゾリン、そして
    これらの製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群から
    選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、４−アミノ−８−クロル−５，６−ジメトキシ−２
    −ヒドロキシキナゾリン；８−クロル−５，６−ジメト
    キシ−４−ヒドロキシアミノ−２−ヒドロキシキナゾリ
    ン；８−クロル−５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ
    −４−メチルアミノキナゾリン；及び８−クロル−５，
    ６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４−プロピルアミノ
    キナゾリン、そしてこれらの製薬学的に許容しうる酸付
    加塩からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ６、４−アミノ−８−クロル−５，６−ジメトキシ−２
    −ヒドロキシキナゾリンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ７、４−アミノ−５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ
    キナゾリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、４−メチルアミノ−５，６−ジメトキシ−２−ヒド
    ロキシキナゾリンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２，４−ジヒドロキシキナゾリンをオキシ塩化燐と反
    応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２，４−ジクロル中間体を製造し、この生成した中間
    体を式Ｒ＿１′Ｒ＿２″ＮＨのアミンと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の４−アミノ−２−クロルキナゾリンを製造し、そして １）４−アミノ−２−クロルキナゾリンを酸で加水分解
    して４−アミノ−２−ヒドロキシキナゾリンを製造し、
    又は ２）４−アミノ−２−クロルキナゾリンをアミン、ヒド
    ラジン或いはアルカリ又はアルカリ土類金属アルコキシ
    ドと反応させて対応するアミノ、ヒドラジノ又はアルコ
    キシ置換キナゾリンを製造する、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上式において、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でも異なってもよく且つ水素及
    び低級アルキルから選択され、又は一緒になってメチレ
    ンオキシであり；Ｒ＿１′及びＲ＿２″は同一でも異な
    ってもよく且つ低級アルキル又は水素から選択され；Ｒ
    ＿３及びＲ＿４はアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリ
    ジノ、モルフオリノ、シクロアルキルアミノ及びクロル
    であり、そしてＸは水素又はハロゲンである］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 １０、酸が塩酸である特許請求の範囲第９項記載の方法
    。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２，４−ジヒドロキシキナゾリンをオキシ塩化燐と反
    応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２，４−ジクロル中間体を製造し、この２，４−ジク
    ロル中間体を、ベンジルオキシド、エトキシド及びメト
    キシドから選択されるアルコキシドと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジアルコキシドを製造し、この生成した中間体を式Ｒ
    ＿１′Ｒ＿２′ＮＨのアミンと反応させて式▲数式、化
    学式、表等があります▼ の４−アミノ−２−アルコキシキナゾリンを製造し、そ
    して４−アミノ−２−アルコキシキナゾリンを酸の存在
    下にヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムと反応させる
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上式において、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でも異なってもよく且つ水素及
    び低級アルキルから選択され或いは一緒になってメチレ
    ンオキシであり；Ｒ′はベンジル又はメチルであり；Ｒ
    ＿１′及びＲ＿２″は水素、アルキルであり或いは窒素
    と一緒になってピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、
    モルフオリノ及びシクロアルキルアミノ、ヒドラジノ又
    はヒドロキシアミノであり；そしてＸは水素又はハロゲ
    ンである］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 １２、アルコキシドをナトリウムメトキシド、ナトリウ
    ムベンジロキシドから選択する特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。 １３、酸が酢酸である特許請求の範囲第１１項記載の方
    法。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をクロルぎ酸エチルと反応させて式▲数式、化
    学式、表等があります▼ のウレタンを製造し、このウレタンをアンモニアと反応
    させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の尿素を製造し、この尿素を環化剤と反応させる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上式において、 Ｒ＿１及びＲ＿２は水素及び低級アルキルから選択され
    或いは一緒になってメチレンジオキシである］ の化合物の製造法。 １５、環化剤がナトリウムメトキシドである特許請求の
    範囲第１４項記載の方法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をカリウムイソシアネートと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の尿素を製造し、この生成した生成物を環化剤と反応さ
    せる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上式において、 Ｒ＿１及びＲ＿２は水素及び低級アルキルから選択され
    或いは一緒になってメチレンジオキシである］ の化合物の製造法。 １７、環化剤がナトリウムメトキシドである特許請求の
    範囲第１６項記載の方法。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＮ−クロルサクシンイミドと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造し、そして生成した生成物を環化剤と反
    応させる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上式において、 Ｒ＿１及びＲ＿２は水素及び低級アルキから選択され、
    或いは一緒になってメチレンジオキシであり、そしてＲ
    ＿５は−ＣＯＯ−低級アルキル（但しアルキル基は炭素
    数１〜６を有する）又は−ＣＯＮＨ＿２である］ の化合物の製造法。 １９、環化剤がナトリウムメトキシドである特許請求の
    範囲第１８項記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU610328B2 (en) * 1987-12-03 1991-05-16 Smithkline Beckman Intercredit B.V. 2,4- diaminoquinazoline derivatives
US4877790A (en) * 1987-12-15 1989-10-31 Kanebo Limited Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
US5214144A (en) * 1991-10-07 1993-05-25 Dowelanco Process for the preparation of 4-haloquinazolines
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
TW334434B (en) * 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
CN1774250A (zh) * 2003-04-16 2006-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的p38激酶抑制剂的(6－(苯氧基)－吡啶并[3,4－d]嘧啶－2－基)－胺衍生物
BRPI0409580A (pt) * 2003-04-16 2006-04-18 Hoffmann La Roche compostos de quinazolina
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
UA113831C2 (xx) 2008-07-31 2017-03-27 Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку
RU2666534C2 (ru) 2012-08-06 2018-09-11 Сеномикс, Инк. Модификатор сладкого вкуса и аромата
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
US11945813B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351832A (en) * 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014001241A (ja) * 2007-06-08 2014-01-09 Senomyx Inc 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節
JP2018154639A (ja) * 2007-06-08 2018-10-04 セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節

Also Published As

Publication number Publication date
US4672116A (en) 1987-06-09
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