NO820476L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminerInfo
- Publication number
- NO820476L NO820476L NO820476A NO820476A NO820476L NO 820476 L NO820476 L NO 820476L NO 820476 A NO820476 A NO 820476A NO 820476 A NO820476 A NO 820476A NO 820476 L NO820476 L NO 820476L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- compound
- residue
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk virksomme substituerte 3-amino-sydnon-iminer med den generelle formel I
samt deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, hvori
R.j betyr resten
eller resten-
2L
R betyr hydrogen eller resten -CO-R ,
R3 betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R<4>betyr en alifatisk rest ^med 1 til 4- Cr-atomer, som også kan være substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer,
eller en cykloalifatisk rest med 5 til 7 C-atomer, en bi-cykloalif ati sk rest med 7 til 14- C-åtomer, en tricykloalifatisk rest med 7 til 16 C-atomer, en alkoksyrest med 1 til 6 C-atomer, en aryloksyrest med 6 til 12 C-atomer,
eller en alkoksykarbonylrest med til sam-men 2 til 7 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, mono-, di- eller trisubstituert med 1 til 3 halogenatomer, og/eller 1 til 3 alkylrester med 1 til 3 C-atomer,. og/eller 1 til 3 alkoksyre ste r med 1 til 3 C-atomer, .og/eller 1 eller 2 nitrogrupper.
De for R<4>angitte alifatiske rester, alkoksyrester eller alkoksykarbonylrester, kan være rettlinjet eller forgrenete. Som for R<4>anførte alifatiske rester, kommer det spesielt i betraktning acylrester med 1. til U C-atomer. Som for R<4>angitte alifatiske rester, som er substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer, er det spesielt å nevne metoksy-metylresten. Som for R<4>angitte cyklo- alifatiske rester, kommer det fremfor alt i betraktning cykloalkylrester med 5 til 7 C-atomer, spesielt cyklo-pentyl, og fortrinnsvis cyklohexyl. Som for R<4>angitte bicykloalifatiske rester, kommer det spesielt i betraktning 2, 6,6-trimetylbicyklo_/_ 3,1 ,_l7-heptan-3-yl ( =pinanyl). Som for R<4>angitte tricykloalifatisk rest, kommer det spesielt i betraktning tricyklo/ 3,3,1,1 3 '_77-decan-1-yl(=adamantyl). Som for R4 angitte alkoksyrester, kommer det spesielt i betraktning metoksy- og etoksyrester. Som for R<4>anført alkoksykarbonylrest kommer det spesielt i betraktning etoksykarbonylrest. Som for R<4>anføre arylrester er f. eks. å nevne a- eller B-naftylrest er, spesielt imidlertid fenyl-•rester. Som for R<4>anføre aryloksyrest er er det f. eks.
å nevne a- eller 3-naftoksyrester, spesielt imidlertid fenoksyrest er. De for R<4>anførte arylrester kan være mono-di- eller trisubstituerte,. imidlertid også en tri3ubstitu-sjon, ~:kan det maksimalt være til stede 2 nitrogrupper, som eksempelvis 2-metyl-4-, 6-dinitrof enyl og 2-klor-6-metyl-4.-nitrof enyl. Som halogensubstituenter for arylrestene kommer det f. eks. i betraktning klor- og bromatomer. Som for R<4>anførte substituerte arylrester er det spesielt å nevne: Metylrfenyl(tolyl), nitro-fenyl eller klor-fenyl.
3LFor R er etyl og metyl foretrukket. For R er det foretrukket: Metyl, etyl, cyklohexyl, fenyl, 4-klor-fenyl og 4-nitro-f enyl. For R 1 er resten
spesielt med R 3_-metyl, samt spesielt i kombinasjon med R = hydrogen foretrukket. Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved at forbindelser med den generelle formel II cykliseres til forbindelser med den generelle formel Ia
og for det tilfellet at R 2 = -C0R\ L acyleres forbindelsene med formel Ia eller deres syreaddisjonssalter med acyleringsmidler som innfører resten -C0R<4>, og de således dannede forbindelser overføres eventuelt til syreaddisjonssalter.
Cykliseringen av forbindelsene II til forbindelsene ■ Ia, gjennomføres i et egnet organisk eller u-organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis vann, en alkanol,
med 1 til 4- C-atomer, en karboksylsyrealkylester, eksempelvis eddiksyreetylester, eller en blanding av slike opp-løsningsmidler som vann-metanol eller fortrinnsvis eddiksyreetylester-metanol, under tilsetning av cykliseringsmidler, normalt ved temperaturer fra 0 til 4-0°C, fortrinnsvis ved 0 til 20°C. Som cykliseringsmidler er slike egnet som vandig oppløsning innstiller en pH-verdi under 3, altså f. eks. mineralsyrer, som svovel-, salpeter- eller fos-forsyre, fortrinnsvis klorhydrogen, men også sterke organ-" iske syrer, som trifluoreddiksyre. Ved cyklisering fåes det tilsvarende syreaddisjonssalter av forbindelse Ia. Forbindelsene med formel Ia er forbindelser ifølge opp-
p finnelsen i idet tilfellet at R = hydrogen.
Acyleringene av forbindelse" med formel Ia for innføring av resten R 2 = -COR L, kan gjennomføres på i og for seg kjent måte med egnede acyleringsmidler med formel III
hvori X f. eks. betyr halogen, spesielt klor,
aryloksy, spesielt tolyloksy, dinitrofenyloksy eller nitrør fenyloksy. Acyleringen gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel som f. eks. vann eller et polart organisk opp-løsningsmiddel, som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, en oppløsningsmiddelblanding, som f. éks. vann/ metylenklorid, eller i et overskudd av acyleringsmiddel
hensiktsmessig under omrøring ved temperaturer fra 0°C til oppløsnings- eller acyleringsmidlets koketemperatur, fortrinnsvis fra 0 til 20°C. Ved acylering er det hensiktsmessig med nærvær av et syrebindehde middel som f. eks. pyridin, natriumhydrogenkarbonat eller natriumacetat.
De substituerte 3-amino-sydnoniminer med den generelle formel I, dannes syreaddisjonssalter- med uorganiske eller organiske syrer. Fpr dannelse av slike syre-addis j ons salter er det egnet uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er f. eks. klorhydrogen, bromhydrogen, naftalin-disulfonsyrer, spesielt naftalindisulfonsyre (1,5), fos-forsyre, salpetersyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, rav-syre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfa-minsyre, fenylpropionsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, iso-nikotinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitron-syre- eller adipinsyre. Det foretrekkes farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter. Syreadddisjonssalter kan fremstilles som vanlig ved sammenføring av komponentene hensiktsmessig i et egnet oppløsnings- eller fortynnings-?middel. Ved fremstilling av forbindelse med formel I frem-kommer syreaddisjonssalter. Fra syreaddisjonssaltene kan de fri forbindelser med den generelle formel I resp. Ia hvis ønsket fremstilles på kjent måte, dvs. ved oppløsning eller suspensjon i vann og alkalisk innstilling, f. eks. med natron-lut og. etterfølgende isolering.
De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel II kan fremstilles på i og for seg kj)ent måte etter Strecker's aminonitrilsynt ese av forbindelse med den generelle formel IV
ved omsetning med formaldehyd og blåsyre resp, natrium-cyanid i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. vann, idet det i første rekke oppstår en forbindelse med den generelle
formel V
som ved nitrosering overføres til en forbindelse II. Nitro-seringen gjennomføres på kjent må>te i et egnet opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis i vann, ved temperaturer fra 0 til 10°C. Salpetersyrlingen frembringes derved normalt fra et alkalimetallnitrit og saltsyre. Det er hen-' siktsmessig p innstille den vandige oppløsning av forbindelsen V med saltsyre til en pH-verdi på 1 til 3, og å tildryppe alkalimetallnitrit i form av en oppløsning til en omrørt pg avkjølt oppløsning av forbindelsen.
Oppløsningen av den dannede forbindelse II kan direkte underkastes cykliseringsreaksjon. Normalt er det imidlertid hensiktsmessig først å oppta nitrosoforbindelse II i et egnet organisk:oppløsningsmiddel og deri gjennomføre cykliseringen til forbindelsen med formel I, eventuelt etter tilsetning avet ytterligere oppløsningsmiddel. Forbindelsene med formel IV er delvis kjent, resp. lar seg fremstille etter følgende omsetninger:
Derved omsettes forbindelse V i første rekke på kjent måte, med kaliumcyanat VI til forbindelsen VII som igjen på kjent måte ved oksydasjon med natriumhypoklorid etter Hoffmann-avbygning overføres til forbindelsen IV.
Ved den angitte betydning av R er forbindelsene V å be-tegne: som aminer, forbindelsene VII som urinstoffer og forbindelsene IV som hydraziner.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter har verdifulle
farmakologiske egenskaper.
Spesielt utpreget er deres virkning på hjerte-kretsløpsystemet. Sammenlignet med den i handelen be-finnende strukturlignende forbindelse Molsidomin virker de lavere doser og over et ennå lengre tidsrom. De senker eksempelvis blodtrykket likeledes som pulmonalarterie-trykket og det venstre ventrikulære sluttdiastoriske trykk og bidrar således til en avlastning av hjerteydelsen i form av en antianginøs virkning uten derved å provosere en re-flektrorisk tachykardie. I forhold til de tilsvarende byggede forbindelser ifølge DE-OS 29 30 73° har de en mindre toksisitet.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter kan derfor administreres på mennesker som legemiddel alene, i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske tilberedninger, som muliggjør en enteral eller parenteral anvendelse, og som som aktiv be-standdel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I, eller et syreaddisjonssalt herav ved siden av vanlig farmasøytiske ufarlige bære- og tilsetningsstoffer.
Legemidlene kan administreres oralt, f. eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, hård-
og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller suspensjoner, eller aerosolblandinger. Administrer-ingen kan imidlertid også foregå rektalt, f. eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f. eks. i form av injek-sjonsoppløsninger, eller perkutant, f. eks. i form av salter eller tinkturer.
For fremstilling av de farmasøytiske preparater kan det anvendes farmasøytiske inerte uorganiske eller organiske bærestoffer. For fremstillingen av piller, tabletter, drageer eller hårdgelatinkapler, kan man f. eks. anvende laktose, maisstivelse eller dérivater herav, talkum*stearinsyre eller deres salter etc. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f. eks. fett, voks, halv-faste og fyltende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Som bærestoffer for fremstillingen av oppløsninger og siruper egner det seg f. eks. vann, sakkarose, invert-sukker, glukose, polyoler etc. Som bærestoffer for fremstilling av injeksjonsoppløsninger egner det seg f. eks. vann, alkoholer, glycerol, polyoler, planteoljer, etc.
De farmasøytiske preparater kan ved siden av
de virksomme stoffer og bærestoffer dessuten inneholde tilsetningsstoffer som f. eks. fyllstoffer, dr øyestof f er, spreng-midler, bindelmidler, glide-, fukte-, stabiliserings-, emulgerings-, konserverings-, søtnings-, farvings-, smaks-, eller aromatiserings-, fortyknings-,fortynningsmidler, pufferv stoffer, videre oppløsningsmidler eller oppiøsningsfor-midlere eller midler til å oppnå en depoteffekt, samt salter til endring av det osmotiske trykk, overtrykksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og dessuten andre terapeutiske virksomme stoffer.
Slike andre terapeutiske virksomme stoffer er eksempelvis: 3-reseptorblokkerere, som f. eks. propanolol, pindolol, metoprolol, vasodilatorer, som f. eks. karbo-kromen, beroligelsesmidler, som f. eks. barbitursyrederi-vater, 1,4-benzodiazepiner og meprobamat, diuretika, som f. eks. klortiazid, hj ertetoniserende midler, som f., eks. digitalispreparater, blodtrykksenkende midler, som f. eks. hydralazin, dihydralazin, prazolsin, klonidin, rauwolfia-alkaloider, midler som senker fettsyrespeilet i blodet, som f. éks. bezafibrat, fenofibrat, midler for trombosepro-fylaks, som f. eks. fenprocumon.
Forbindelsene med formel I, deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, og farmasøytiske pre-
parater som inneholder forbindelser med formel I, eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter som virksomt stoff, kan anvendes på mennesker ved bekjempelse resp. forebyggelse av sykdommer i det kardiovaskulære system,
eksempelvis som antihypertensivt legemiddel ved de for-skjellige former av høyt blodtrykk ved bekjempelse resp. forebygning av Angina pectoris osv. Doseringen kan varieres innen vide grenser, og er i ethvert tilfelle å tilpasse den individuelle tilstand. Vanligvis er ved oral admini-strering pr. menneskeindivid hensiktsmessig en dagsdose-. på ca, 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg. Også ved andre applikasjonsformer ligger dagsdosen på grunn av de virksomme stoffers gode resorpsjon i tilsvarende mengde-område, dvs. vanligvis likeledes ved 0,5 til 100 mg pr. menneske. Dagsdosen oppdeles normalt i flere f. eks. 2 til 4 deladministreringer.
Til påvisning av den antianginøse virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, ble det gjennomført under-søkelser på bastardhunder av begge kjønn i pentobarbital-narkose (30 til 4-0 mg/kg i.v.) eller i Uretan-kloralose-narkose (3 mg/kg uretan-kloralose-blanding i.v.= 20 mg/kg kloralose og 250 mg/kg uretanj. Åndningen av dyrene fore-gikk med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluttekspiratoriske karbonsyreinnhold (målt med ultrarødabsorpsjonsskriver) ut-gjorde mellom 4-, 5 og 5 volum-. Under det samlede forsøk fikk dyrene med pentobarbital-narkose en permanent infusjon av pentobarbital i.v. = 4 mg (i 6 ml)/kg/h for å sikre en konstant narkosedybde. Dyrene med uretan-kloralose, narkose fikk ingen permanent infusjon. Infusjonen ble gitt gjennom Vena cephalica. Etter preparering av forsøksdyret ble
det ventet ca. 1 time, inntil alle hemodynamiske parametere hadde innstilt seg (steady state). Deretter ble det begynt med de egentlige forsøk.
For bestemmelse av det midlere perifere blodtrykk (=BD) måles det systoliske og diastoliske blodtrykk perifert i Arteria femoralis over en Statham-trykkopptager. Et over Arteria carotis inn i venstre ventrikel skjøvet Millar-tip-kateter ga signalet for det venstre ventrikulære sluttdiastoliske trykk (=LVEDP) og hjertefrekvensen v(=HF). Med et annet over Vena jugularis innskjøvet Tip-kateter, ble det fastslått et midlere blodtrykk (=PAP) i Arteria pulmonalis.
De oppnådde resultater er oppstilt i følgende
I følgende eksempler er prosentangivelsene vekt%.
Eksempel 1
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-sydnonimin-hydroklorid.
20,5 g 1-metyl-1-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-di-oksyd)-hydrazin-hydroklorid oppløses i 120 ml vann. Her-til dryppes ved 0 til 5 °C en oppløsning av 4,9 g natrium-cyanid i 10 ml vann, deretter likeledes ved 0 til 5°C 8,3 ml av en 40 %- ig formalinoppløsning. Deretter lar man reak-sjonsblandingen oppvarmes i værelsestemperatur, og etter-omrører 15 timer, avkjøler deretter til 0 til 5°C, og innstiller med ca. 8 ml kons. saltsyre en pH-verdi fra 1 til 2. 6,9 g natriumnitrit oppløses i 15 ml vann, og tildryppes ved 0 til 5°C idet det utskilles en olje. Denne utrystes med eddiksyreetyl ester (100 ml), den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Etter tilsetning av 100 ml metanol innføres ved 5 til 10°C i løpet av 2 til 3 timer ca. 70 til 80 g klorhydrogen. Nå avkjøles til 0°C og etteromrøres i 2 timer, frasuges, det omkrystalliseres fra en isopropanol/vann-blanding. Smp. 177-179°C, utbytte:
8,3 g (35 % av det teoretiske).
Cykliseringen forløper på samme måte når man
i steden for klorhydrogen anvender svovel-, salpeter-, fosfor- eller trifluoreddiksyre og/eller gjennomfører cykli-
seringen ved temperaturer på 0 til 40°C og/eller erstatter metanol med en tilsvarende mengde eddiksyreetylest er, etanol, i-propanol, n-propanol, i-butanol eller n-butanol.
Eksempel 2
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 - yl) - sydnonimin-hydroklorid. 21 g 1-etoksykarbonyl-4-aminopiperazin-hydro-klorid oppløses i 120 ml vann. Deretter tildryppes ved en temperatur på 0 til 5 °C en oppløsning av 4,9 g natrium-cyanid i 10 ml vann, og deretter likeledes ved 0 til 5°C 8,3 ml av en 40 %- ig formalinoppløsning. Deretter lar man blandingen oppvarmes til værelsestemperatur, og etter-omrører 15 timer, avkjøler til 0 til 5 °C og innstiller ved ca. 8 ml kons. saltsyre en pH-verdi fra 1 til 2. 6,9 g natriumnitrat oppløses i 15 ml vann, tildryppes ved 0 til 5 °C idet det utskiller seg en olje. Denne utrystes med eddiksyreetylester (100 ml ), den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Etter tilsetning av 100 ml metanol innføres ved 5 til 10°C i løpet av 2 til 3 timer til-sammen ca. 70 til 80 g klorhydrogen. Nå avkjøles til 0 °C, og omrøres 2 timer, frasuges og omkrystalliseres fra iso-propanol. Smp. 170 til 171°C, utbytte: 12,6 g (45 % av det teoretiske).
Cykliseringen forløper på sammen måte når man
i steden for klorhydrogen anvender svovel-, salpeter-, fosfor- eller trifluoreddiksyre og/eller gjennomfører cykliseringen ved temperaturer på 0 til 40°C og/eller erstatter metanol med en tilsvarende mengde eddiksyreetylester, etanol, i-propanol, n-propanol, i-butanol eller n-butanol.
Eksempel 3
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -etoksykarbonyl-sydnonimin.
5,4-g 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dir
oksud)-amino)-sydnonimin-hydroklorid og 4,2 g natriumhydrogenkarbonat oppløses i 50 ml vann, og forenes med oppløsningen av 3,25 g klormaursyreetylester i 50 ml metylen-klorid.
Etter 24 timers omrøring ved værelsestemperatur frasuges metylenkloridfasen, inndampes residuet, forenes med det utskilte faste stoff, og omkrystalliseres av 30 ml metanol. Sm.p. 139-142°C, utbytte: 2,3 g (38 % av det teoretiske).
Analogt dette eksempel, lar det seg fremstille følgende forbindelser idet det bak smeltepunktet er an-
gitt hvilket oppløsningsmiddel og ved hvilken reaksjons-temperatur acyleringen gjennomføres: 3-(N-metyl-Nr(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-benzoyl-sydnonimin, sm.p. 152 til 153°C i vann/ metylen-klorid ved 10°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-(4-nitrobenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 221 til 222°C (under spaltning), i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-cyklohexylkarbonyl-sydnonimin-hydroklorid, sm.p. 150°C under spaltning i vann ved 0°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-(4-metylbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 1 46 til 149°C
i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -etoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 170 til 172°C i vann ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-cyklo-hexylkarbonyl-sydnonimin, smp. 136 til 137°C-i vann ved 0°C,
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -benzoyl-sydnonimin, sm.p. 159 til 160°C i vann(metylenklorid ved 25°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-(etoksy-karbonylkarbonyl)-sydnonimin sm.p. 123 til 124°C, i vann/ metylenklorid ved 0°c.
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 - yl) -N^- (4-klorbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 203 til 207°C under spalta ning i vann/metylenklorid ved 20°C.
3- (4-etoksykarbonylpiperazin-1 -yl) -N^1 -pivaloyl-sydnonimin, sm.p. 151 til 152°C i vann ved 10°G.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(1 - adamantylkarbonyl)-sydnonimin, sm.p. 215 til 216°C i vann/ metylenklorid ved 20°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(3-/ -_7 -pinanylkarbonyl)-sydnonimin, sm.p. 145 til 14°°C
i vann/metylanklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -(4-metoksybenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 140 til U3°C, i dimetyl-formamid ved 10°C.
3-(N-etyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd) amino)-N -metoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 140-143°C
i vann ved 0°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N - (4-klorbenzoyl)-sydnonimin, sm.p. 141-143°C i vann/metylenklorid ved 20°C.
3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -pivaloyl-sydnonimin, sm.p. 160-162°C i vann ved 10°C,
3-N-(metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N -etoksykarbonyl-karbonyl-sydnonimin, sm.p. 147-150°C i vann/metylenklorid ved 0°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -metoksykarbonyl-sydnonimin, sm.p. 181-183°C i vann ved 0°C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N -(4-metyl-benzoyl ) -sydnonimin, sm.p. 165-166°C, i vann/metylenklorid ved 20 C.
3-(4-etoksykarbonylpiperazin-1-yl)-N^-(4-nitro-benzoyl ) -sydnonimin, sm.p. 210-212°C i vann/metylenklorid ved 20°C.
Eksempel 4
3- (4-etoksykarbonyl-piperazin-1 - yl) -N -acetyl-sydnonimin.
5,6 g 3-(4-etoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-sydnonimin-hydroklorid omrøres i en blanding av 20 ml acetanr hydrid og 20 ml abs. pyridin i 14 timer ved værelse stempera-tur. Utfellingen frasuges og ettervaskes med metylen-klorid, sm.p. 164 til 165°C, utbytte 3,5 g (62 % av det teoretiske).
Analogt dette eksempel lar det seg fremstille følgende forbindelser idet det etter smeltepunkt er an-gitt, med hvilke acyleringsmidler og ved hvilke reaksjons-temperaturer acyleringen gjennomføres: 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino-N -metoksyacetyl-sydnonimin, sm.p. 151-153°C i meto.ksyacetanhydrid/pyridin ved 20°C.
3-(N-etyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksy)-amino)-N^-acetyl-sydnonimin, sm.p. 162-164°C i acetanhydrid ved 5°C.
3-(4-metoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-N^-acetyl-sydnonimin, sm.p. 188-191°C i acetanhydrid ved 50°C.
3-(4-metoks<y>karbon<y>l-pi<p>erazin<y>l-1-yl)-N^-metoksyacetyl-sydnonimin, sm.p. 14-8-1 51°C i metoksyacetan-hydrid/pyridin ved 40°C.
I følgende eksempler omtales farmasøytiske preparater .
Eksempel 5
Gelatinmykkapsler, inneholdende 5 mg virksomt
stoff pr. kapsel:
Eksempel 6
Injeksjonsoppløsning, inneholdende 1 mg virksomt stoff pr. ml:
Eksempel 7
Emulsjon, inneholdende 3 mg virksomt stoff pr. ml.
Eksempel 8
Rektal legemiddel, inneholdende k mg virksomt stoff pr. suppositorium
Eksempel 9
Tabletter, inneholdende 2 mg virksomt stoff pr. tablett,
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer med den generelle formel I
samt deres farmakologisk godtagbare syreaddisionssalter,
hvori R betyr resten
eller re stant
R 2 betyr hydrogen eller resten -CO-R 4,
R betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R <4> betyr en alifatisk rest med 1 til 4 C-atomer som også kan være substituert med alkoksy med 1 til 3 C-atomer, videre betyr R <4> .en cykloalifatisk rest med 5 til 7 C-atomer*: en bicykloalifatisk rest med 7 til 14- C-atomer, en tricykloalifatisk rest med 7 til 16 C-atomer, en alkoksyrest med 1 til 6 C-atomer, en aryloksyrest med 6 til 12 C-atomer,
eller en alkoksykarbonylrest med til sammen 2 til 7 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, en arylrest med 6 til 12 C-atomer, mono-, di- eller trisubstituert med 1 til 3 halogenatomer, og/eller 1 til 3 alkylrester med 1 til 3 C-atomer, og/eller 1 til 3 alkoksyrest er med 1 til 3 C-atomer, og/eller 1 eller 2 nitrogrupper, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II
cykliseres til en forbindelse med den generelle formel Ia som også kan foreligge i form av et syreaddisjonssalt
og eventuelt isoleres fra syreaddisjonssaltet den fri forbindelse med formel Ia, og den acyleres eventuelt med et syreaddisjonssalt herav med acyleringsmidler som innfører resten -C0R <4> og den dannede forbindelse overføres eventuelt til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cykliseringen gjennom-føres i et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel ved temperaturer på 0 til 4-0°C, fortrinnsvis 0 til 20°C ved hjelp av cykliseringsmidler som i vandig oppløsning innstiller en pH-verdi under 3.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det oppstår forbindelse med formel I hvori R betyr metyl eller etyl, R <4> betyr alkyl med 1 til A C-atomer, metoksy-metyl, cykloalkyl med 5 til 7 C-atomer, 2, 6, 6-trimetyl-bicyklo/ 3, 1 , J.7~heptanyl, tricyklo/ 3,3,1,: 1 3 '_77_decanyl, metoksy, etoksy, fenoksy, etoksykarbonyl, fenyl, metylfenyl, nitrofenyl, klorfenyl.
L. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R i betyr N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino-gruppen.
5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4»karakterisert ved at R betyr hydrogen eller gruppen -C0R <4> , ogR<4> betyr metyl, etyl, cyklohexyl, fenyl, 4--klorfenyl eller 4--nitrof enyl.
6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangs-produktene velges således at det som forbindelse I oppstår 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det sam forbindelse I oppstår 3-(4--etoksykarbonylpiperazin-1 -yl)-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at utgangsforbindelsene velges således at det som forbindelse I oppstår 3-(N-metyl-N-(tetrahydro-3-tienyl-S,S-dioksyd)-amino)-N^-nitrobenzoyl-sydnonimin eller et syreaddisjonssalt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 8 fremstilte forbindelser som farmakologisk virksomme stoffer, spesielt til bekjempelse og forebyggelse av kardiovaskulære sykdommer .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820476L true NO820476L (no) | 1982-09-03 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820476A NO820476L (no) | 1981-03-02 | 1982-02-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4436743A (no) |
| EP (1) | EP0059356B1 (no) |
| JP (1) | JPS57158768A (no) |
| KR (1) | KR880001428B1 (no) |
| AT (1) | ATE13055T1 (no) |
| AU (1) | AU545292B2 (no) |
| CA (1) | CA1192905A (no) |
| CS (1) | CS224645B2 (no) |
| DD (1) | DD208617A5 (no) |
| DE (2) | DE3107933A1 (no) |
| DK (1) | DK149852C (no) |
| ES (1) | ES8303404A1 (no) |
| FI (1) | FI820518L (no) |
| HU (1) | HU190683B (no) |
| IL (1) | IL65141A (no) |
| NO (1) | NO820476L (no) |
| NZ (1) | NZ199862A (no) |
| PH (1) | PH18696A (no) |
| PL (1) | PL136818B1 (no) |
| PT (1) | PT74507B (no) |
| RO (1) | RO84816B (no) |
| SU (1) | SU1097197A3 (no) |
| ZA (1) | ZA821327B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0903346A1 (en) * | 1995-11-06 | 1999-03-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydnone imine derivatives |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES8303404A1/es not_active Expired
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
| EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
| FI820518A7 (fi) | 1982-09-03 |
| FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
| EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
| SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
| CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
| PH18696A (en) | 1985-09-05 |
| CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
| DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
| DK149852C (da) | 1987-06-01 |
| US4551454A (en) | 1985-11-05 |
| DK149852B (da) | 1986-10-13 |
| AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
| NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
| IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
| HU190683B (en) | 1986-10-28 |
| PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
| ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
| ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
| RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
| PT74507B (de) | 1983-11-08 |
| DK67682A (da) | 1982-09-03 |
| PL235274A1 (no) | 1982-10-25 |
| JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
| ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
| ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
| DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
| KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
| AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
| RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
| PT74507A (de) | 1982-04-01 |
| KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
| IL65141A (en) | 1984-10-31 |
| US4436743A (en) | 1984-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO820476L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer | |
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| Santilli et al. | Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives | |
| HU203331B (en) | Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO814045L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-bis-substituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
| JPH01216990A (ja) | 置換された３―アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| NO814097L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
| JPH0236180A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| JPH01106881A (ja) | 置換された３−アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HUT66154A (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| US5006540A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, processes for their preparation and their use | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPH0232069A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUT61757A (en) | Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0457199A1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPH05286951A (ja) | ２−（置換イミノ）チアゾリジン誘導体および製薬上許容されるその塩、それらの製造法、並びにそれらを活性成分として含んでなる製剤組成物 | |
| DE3939550A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |