NO814097L - Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder

Info

Publication number
NO814097L
NO814097L NO814097A NO814097A NO814097L NO 814097 L NO814097 L NO 814097L NO 814097 A NO814097 A NO 814097A NO 814097 A NO814097 A NO 814097A NO 814097 L NO814097 L NO 814097L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
see diagramm
oxadiazole
formula
methyl
Prior art date
Application number
NO814097A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Rudi Beyerle
Anton Mogilev
Helmut Bohn
Melitta Just
Piero A Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of NO814097L publication Critical patent/NO814097L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder med. formel I
og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonsforbindelser.
I formel I har restene følgende betydning:
R<1>betyr for det tilfelle at R<2>betyr -CH3:
dfe o3r ovdeent fotr ilffeor lle R 1 aat ngR i2ttee r bfeotrysdknjeinlgleig r, fbra ety-Cr HR -J, l og -CHha7r ,en av R betyr en alkylenrest -C H„ -, idet n betyr 2, 3 eller 4,48n 2n ' n 2, 4, R og R betyr -CH3, ~C2H5,
R5 betyr -OCH-,, -Cl,
R betyr -H, -CH-./
7
R betyr alkyl med 1-4 C-atomer, cykloalkyl med 5-7 C-atomer, allyl, pyridylmetyl,
X betyr -(CH2)2~0-(CH2)2~,
—CH2CH2CH2CH2
eller -CH2CH2CH2CH2CH2~,
R<2>betyr1-CH-. og for - det tilfelle at R<1>betyr -CH-., har R<2>en for R angitt betydning unntatt -CH.,.
12 Av de ovennevnte definisjoner av restene R og R
fremgår at ved forbindelsene med formel I betyr alltid én
1 2 1
og 2bare en av restene R eller R -CH.,, dvs. restene R og R kan i en forbindelse ikke samtidig bety -CH^, én av dem må imidlertid bety -CH-..
7 8
De for R (og de for nedennevnte R ) angitte al-kylrester og den for R 3 angitte alkylenrest kan være rett-linjet eller forgrenet. R 3 betyr fortrinnsvis -CH2CH2-eller -CH-CH-CH»-. Av forbindelsene med formel I er de fore-2 1 trukket hvor R betyr -CH^, videre de som i resten R har en -NH-gruppering.
2
Forbindelsene med formel I med R er lik -CH^kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av 3-metyl-1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-karboksylsyreestere med formel II med et amin HZ
R g betyr derved en alkylrest med 1-6 C-atomer, spesielt 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl eller etyl. Aminet HZ velges derved således at resten Z sammen med karbonylgruppen av esteren II i forbindelsen Ia danner resten R''". Z har derved følgende betydninger:
Omsetningen av forbindelsen II med aminet HZ gjen-nomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel. Som slike oppløsnings- eller dispergerings-midler kan det eksempelvis anvendes alkoholer som metanol, etanol, i-propanol, videre etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, ketoner som aceton, hydrokarboner som toluen, xylener, petroleter, halogenerte hydrokarboner som kloro-form, klorbenzen, polare aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller vandige oppløsning-er av aminet HZ. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer fra 15 - 25°C'. Den kan imidlertid også gjennom-føres ved temperaturer på 0°C inntil oppløsnings- eller dis-pergeringsmidlets tilbakeløpstemperatur.
g
Forbindelsen med formel II hvor R betyr etyl er omtalt i Berichte der deutschen chemischen .Gesellschaft 28, 2681 (1895) som ester av peroksydiisonitrososmørsyre. Forbindelser med formel II med andre R g-rester lar seg frem-stille analogt ved valg av egnede utgangsprodukter.
Forbindelsene med R"<*>" = CH^, som tilkommer formel Ib
fremstilles av forbindelsene Ia ved termisk omleiring. Den termiske omleiringen gjennomføres hensiktsmessig uten opp-løsnings- eller dispergeringsmiddel ved oppvarming av stof-fet til temperaturer på 150 - 220°C, fortrinnsvis 180 - 200°C. Den termiske omleiring er vanligvis avsluttet etter 15 - 120 minutter, i de fleste tilfeller etter 30 - 60 minutter. For-løpet av omleiringen kan følges tynnsjiktkromatografisk.
Forbindelsene I som har en basisk sidekjede danner med uorganiske eller organiske syrer salter. Slike syrer er eksempelvis klorhydrogen-, bromhydrogen-, fosfor-, svovel-, oksalsyre-, melke-, vin-, eddik-, salicyl-, benzo-, sitron-, askorbin-, adipin- og naftalindisulfonsyre. Syreaddisjons-forbindelsene fås på kjent måte ved forening av komponentene i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel.
Forbindelsene med formel I og der farmakologisk godtagbare syreaddisjonsforbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt utpreget er deres virkning på hjertekretsløpsystemet.. De senker i lave doseringer blod-trykket, nedsetter den perifere motstand og fører over en senkning av pulmonalarterietrykket ved lite påvirket hjertefrekvens til en nedsettelse av hjertearbeidet.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter kan derfor administreres på mennesker som helbredelsesmiddel alene, i blanding med hver-andre eller i form av farmasøytiske tilberedninger som mulig-gjør en enteral eller parenteral anvendelse og som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst én forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt herav ved siden av vanlige farmasøytisk ufarlige bære- og tilsetningsstoffer.
Legemidlene kan administreres oralt, f.eks. i form
av piller, tabletter, lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller sus-pensjoner eller aerosolblandinger. Administreringen kan imidlertid også foregå rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger eller perkutant, f.eks. i form av salver eller tinkturer.
For fremstilling av farmasøytiske preparater anvendes farmasøytisk inerte uorganiske eller organiske bærestoffer. For fremstillingen av piller, tabletter, drageer og hårdgelatinkapsler anvender man f.eks. laktose, maisstiv-else eller derivater herav, talkum, stearinsyre eller deres salter etc. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f.eks. fett, voks, halvfaste og flytende polyoler, na-turlige eller herdede oljer etc. Som bærestoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper egner det seg f.eks. vann, sakkarose, invertsukker, glukose, polyoler etc. Som bærestoffer for fremstilling av injeksjonsoppløsninger egner det seg f.eks. vann, alkoholer, glycerol, polyoler, planteoljer etc.
De farmasøytiske preparater kan ved siden av virksomme stoffer og bærestoffer dessuten inneholde tilsetningsstoffer som f.eks. fyllstoffer, drøyemidler, sprengmidler, bindemidler, glidemidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, smakstoffer eller aromatiseringsmidler, for-tykningsmidler, fortynningsmidler, pufferstoffer, videre opp-løsningsmidler eller oppløsningsformidlere eller midler til oppnåelse av en depoteffekt, som salter til endring av det osmotiske trykk, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og dessuten andre terapeutisk virksomme stoffer.
Slike andre terapeutisk virksomme stoffer er eksempelvis: ^-reseptorblokkereré som f.eks. propranolol, pindolol, metoprolol, vasodilatorer som f.eks. karbokromer, beroligel-sesmidler som f.eks. barbitursyrederivater, 1,4-benzodiaze-piner og meprobamat, diuretika som f.eks. klortiazid, hjerte-toniserende midler som f.eks. digitalispreparater, blodtrykk-senkende midler som hydralazin, dihydralazin, prazosin, kloni-din, Rauwolfia-alkaloider, midler som senker fettsyrespeilet i blodet som f.eks. bezafibrat, fenofibrat, midler for trom-boseprofylakse som f.eks. fenprocoumon.
Forbindelsene med formel I, deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter og farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter som virksomme stoffer, kan anvendes på mennesker ved bekjempelse resp. forebyggelse av sykdommer i det kardiovaskulære system, eksempelvis som anti-hypertensivt helbredelsesmiddel ved de forskjelligste former av høyt blodtrykk, ved bekjempelse resp. forebyggelse av angina pectoris osv. Doseringen kan variere innen vide gren-ser og er i et hvert tilfelle å tilpasse den individuelle tilstand. Vanligvis er det ved oral administrering pr. menneskeindivid å tilmåle en dagsdose fra ca. 0,2 - 150 mg, fortrinnsvis 1 - 30 mg. Også ved andre applikasjonsformer ligger dagsdosen på grunn av de virksomme stoffers gode resorb- sjon i tilsvarende mengdeområder, dvs. vanligvis likeledes ved 0,2 - 150 mg pr. menneske. Dagsdosen oppdeles normalt i flere, f.eks. 2-4 deladministreringer.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder av de virksomme stoffer med formel I og deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter vanligvis 0,1 - 50 mg, fortrinnsvis 0,5 - 10 mg pr. dose.
Undersøkelsen over den antianginøse og antihyper-tensive virkning av forbindelsene med formel I ble gjennom-ført på bastardhunder av begge kjønn i pentobarbitalnarkose (30 - 40 mg/kg i.v.) eller i uretan-kloralose-narkose (3 ml/kg uretan-kloraloseblanding i.v. = 20 mg/kg kloralose og 250 mg/kg uretan). Dyrenes åndning foregikk med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluttekspiratoriske karbonsyreinnhold (målt med uras) utgjorde mellom 4,5 og 5 volum-%. Under det sam-lede forsøk fikk dyrene med pentobarbitalnarkose en perma-nentinfusjon av pentobarbital i.v. = 4 mg/kg/6 ml/h for å sikre en konstant narkosedybde. Dyrene med uretan-kloralose-narkose fikk ingen permanent infusjon. Infusjonen ble gitt gjennom vena cephalica. Etter prepareringen av forsøksdyret ble det ventet ca. 1 time inntil alle hemodynamiske para-metre hadde innstilt seg (steady state). Deretter ble det begynt med det egentlige forsøk.
Det systoliske og diastoliske blodtrykk ble målt perifert i ateria femoralis over en Statham-trykkopptaker.
Et over arteria carotis i den venstre ventrikkel skjøvet Miller-Tip-kateter gir signalet for LVEDP (venstreventrikulært sluttdiastolisk trykk) og hjertefrekvensen. Med et annet over vena jugularis innskjøvet Tip-kateter ble det fastslått midlere blodtrykk i arteria pulmonalis. De oppnådde resul-tater er oppført i følgende tabell.
I tabellen betyr:
LVEDP = venstreventrikulært sluttdiastolisk trykk
PAP = midlere pulmonalarterietrykk
BDm = midlere perifert blodtrykk
HF = hjertefrekvens
ISDN = isosorbiddinitrat (sammenligningsstoff)
A = 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyremetylamid
B = 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-metoksyetylamid
C = 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-(pyrid-3-yl--metylamid) .
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-(karboksylsyre-2-hydroksy-etylamid)
19,2 g 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksyl-syreetylester ble oppløst i 50 ml etanol. Ved 20°C tildryp-pes en oppløsning av 6,1 g etanolamin i 40 ml etanol. Bland-ingen omrøres 4 timer ved 20°C og avkjøles til 0°C. Det faste stoff suges fra, vaskes med litt kald etanol og omkry-stalliseres fra isopropanol: fargeløse krystaller av smeltepunkt 107 - 108°C.
Analogt denne fremgangsmåte kan det fremstilles følgende forbindelser i de angitte oppløsningsmidler ved de angitte reaksjonstemperaturer: 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyreallylamid (olje) i metanol ved 15°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyremetylamid (smeltepunkt 89 - 91°C) i vann ved 0°G.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyreetylamid (smeltepunkt 80 - 82°C) i i-propanol ved 20°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyreisopropyl-amid (smeltepunkt 94 - 95°C) i toluen ved 50°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre(2-dietyl-
i
i
aminoetylamid) (smeltepunkt 216°C, NDS-salt) i dietyleter ved tilbakeløpstemperatur.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-(3-dietyl-aminopropylamid) (olje) i dietyleter ved tilbakeløpstempe-ratur.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-/3-(4-o-metoksyfenylpiperazin-l-yl)-propylamid7 (smeltepunkt 232°C, NDS-salt) i toluen ved 110°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-mety1-4-karboksylsyre-(4-o-metok-syfenylpiperazinid) (smeltepunkt 152 - 153°C) i klorbenzen ved 100°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-/3-(4-o-klorf enylpiperazin-l-yl) -propylamid? (smeltepunkt 205 - 206°C dekomponering NDS-salt) i toluen ved 110°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-/3-(4-o-metoksyfenylpiperazin-l-yl)-2-metyl-propylamid7 (smeltepunkt 114 - 115°C) i toluen ved llo°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyrecyklopentyl-amid (smeltepunkt 104 - 106°C) i etanol ved 40°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyrecykloheksyl-amid (smeltepunkt 95 - 96,5°C) i etanol ved 60°C. 1> 2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre(2-m-toksy-etylamid) (smeltepunkt 69 - 70°C) i etanol ved 20°C. 1.2- bis-/l,2,5-oksadiazol-2oksyd-3-metyl-4-karbonylaming7-etan (smeltepunkt 195 - 200°C dekomponering) i etanol ved 25°C. 1.3- bis-/l,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karbonylamino7-propan (smeltepunkt 183 - 186°C) i etanol ved 25°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyremorfolid (smeltepunkt 75 - 78°C) i acetonitril ved 40°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyrebenzylamid (smeltepunkt 91 - 93°C) i petroleter ved 20°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyrepyrrolidid (smeltepunkt 65 - 67°C) i etanol ved 15°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-mety1-4-karboksylsyre-(4-metyl-piperazid)-hydroklorid (smeltepunkt 278 - 280°C dekomponering) i metylenklorid ved 25°C.
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyredimetylamid
(smeltepunkt 70 - 72°C) i dimetylformamid/vann ved 30°C. 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyre-(pyrid-3-yl-metylamid) (smeltepunkt 127 - 129°C) i etanol ved 25°C. Eksempel 2
1, 2, 5- oksadiåzol- 2- oksyd- 4- metyl- 3- karboksylsyremetylamid
5 g 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-3-metyl-4-karboksylsyremetylamid oppvarmes uten oppløsningsmiddel i 30 minutter ved 190°C. Etter smeltens avkjøling oppdeles produkt-blandingen søylekromatografisk (elueringsmiddel: metylenklorid, søylefylling: kiselgel). Den hurtigereløpende frak-sjon inndampes og utrøres med ligroin. Det hvite faste stoff frasuges og er analyserent etter tørking i vakuum: smeltepunkt 57 - 59°C.
Analogt denne fremgangsmåte kan det fremstilles følgende forbindelser ved de etter forbindelsene angitte reaksjonstemperaturer: 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyreetylamid (olje) 150°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyre-(2-metoksy-etylamid) (olje) ved 220°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyre-isopropyl-amid (smeltepunkt 65 - 68°C) ved 200°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyre-(2-dietyl-aminoetylamid) (smeltepunkt 200 - 202°C NDS-salt) ved 190°C, 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyre-(4-o-met-oksyfenylpiperazinid) (smeltepunkt 129 - 131°C) ved 200°C, 1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyrecyklopentyl-amid (smeltepunkt 91 - 94°C) ved 190°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyremorfolid (smeltepunkt 45 - 46°C) ved 185°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyrepyrrolidid (olje) ved 180°C,
1,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-metyl-3-karboksylsyre-(4-metyl-piperazid (smeltepunkt av hydrokloridet 250 - 252°C dekomponering) ved 195°C.
Angivelsen "NDS-salt" i sammenheng med smeltepunktet ved noen av de ovennevnte forbindelser betyr at det dreier seg om smeltepunktet av addisjonsforbindelsen med naftalin-1,5-disulfosyre.
Strukturene av de syntetiserte forbindelser kunne bekreftes ved elementæranalyse og ved IR- og NMR-spektre.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder med formel I
hvori R <1> for det tilfelle at R <2> betyr -CH3 =
og for det tilfelle at R 2 er forskjellig fra-CH, og har en 1 1 av de ovenfor for R angitte betydninger, betyr R -CH-,,
3 R betyr en alkylenrest -C H» -, idet n betyr 2, 3 eller 4, 4 8 n R og R° = -CH3 ," C2 H5 , R5 R = —H, —CH_,
7 R betyr alkyl med 1-4 C-atomer, cykloalkyl med 5 - 7 C-atomer, allyl, pyridylmetyl X betyr -(CH2 )2~ 0-(CH2 )2~ ,
-, -CH2 CH2 CH2 CH2 -eller -CH2 CH2 CH2 CH2 CH2~ R <2> betyr -CH 2 1 og R betyr for det tilfelle at R betyr -CH., én av de for R 1 med unntak av -CH^ angitte betydninger samt deres farmakologisk godtakbare syreaddisjonsforbindelser, karakterisert ved at en 3-metyl-l,2,5-oksadiazol-2-oksyd-4-karboksylsyreester med formel II
hvori R g betyr alkyl med 1-6 C-atomer omsettes med et amin HZ og derved utvelges aminet således at resten Z med karbonylgruppen av esteren II danner resten R og den dannede' forbindelse overføres eventuelt i en syreaddisjonsforbindelse eller eventuelt for fremstilling av forbindelser med formel Ib
oppvarmes til temperaturer på 150 - 220°C, fortrinnsvis 180 - 200°C og den dannede forbindelse overføres eventuelt til en syreaddisjonsforbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av esteren med formel II med aminet HZ gjennomføres i et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel ved temperaturer på 0°C inntil oppløsnings- eller dis-pergeringsmidlets tilbakeløpstemperatur.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R g betyr alkyl med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl eller etyl.
NO814097A 1980-12-18 1981-12-01 Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder NO814097L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803047749 DE3047749A1 (de) 1980-12-18 1980-12-18 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814097L true NO814097L (no) 1982-06-21

Family

ID=6119512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814097A NO814097L (no) 1980-12-18 1981-12-01 Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0054873B1 (no)
JP (1) JPS57123174A (no)
AT (1) ATE9692T1 (no)
AU (1) AU7855781A (no)
CA (1) CA1173034A (no)
DD (1) DD202019A5 (no)
DE (2) DE3047749A1 (no)
DK (1) DK533781A (no)
ES (1) ES8300102A1 (no)
HU (1) HU183750B (no)
NO (1) NO814097L (no)
PL (1) PL234258A1 (no)
SU (1) SU1152519A3 (no)
ZA (1) ZA818725B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507485A (en) * 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
DE4217794A1 (de) * 1992-05-29 1993-12-02 Cassella Ag Phenylfuroxane
DE4218582A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Cassella Ag Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide
DE4218979A1 (de) * 1992-06-10 1993-12-16 Cassella Ag Pyrimidofuroxane
DE4220264A1 (de) * 1992-06-20 1993-12-23 Cassella Ag Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide
DE4223800A1 (de) * 1992-07-20 1994-01-27 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verwendung von 1.2.5-Oxadiazol-2-oxiden zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE4401150A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Cassella Ag Furazancarbonsäurederivate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH498854A (de) * 1968-02-06 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
GB1474692A (en) * 1973-05-21 1977-05-25 Ici Ltd Furoxan production

Also Published As

Publication number Publication date
ES508087A0 (es) 1982-10-01
CA1173034A (en) 1984-08-21
DE3166527D1 (en) 1984-11-08
SU1152519A3 (en) 1985-04-23
EP0054873A1 (de) 1982-06-30
AU7855781A (en) 1982-06-24
ES8300102A1 (es) 1982-10-01
PL234258A1 (no) 1982-08-02
DD202019A5 (de) 1983-08-24
ATE9692T1 (de) 1984-10-15
ZA818725B (en) 1982-11-24
EP0054873B1 (de) 1984-10-03
DE3047749A1 (de) 1982-07-22
HU183750B (en) 1984-05-28
DK533781A (da) 1982-06-19
JPS57123174A (en) 1982-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000006567A1 (de) 3-(4-amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin
KR880001428B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
NO802079L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer
NO814097L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder
JPS61291567A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン類
US4356178A (en) 3,4-(Bis-substituted)-1,2,5-oxdiazole 2-oxides, their use and pharmaceutical formulations containing them
EP0687256B1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
SE441925B (sv) Halogenvinkamonderivat, forfarande for framstellning derav och famaceutisk beredning
Santilli et al. Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives
HUT66288A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
US10457665B2 (en) 1,4-di-(4-methylthiophenyl)-3-phtaloylazetidine-2-one and the derivatives thereof
NO153730B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 10-brom-e-homo-eburnan.
JPH07291950A (ja) フエニルフルオキサン
JP2640671B2 (ja) 強心三環式オキサゾロン類
CZ99394A3 (en) 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds
SU1421259A3 (ru) Способ получени производных 2-(2-тиенил)-имидазо/4,5- @ /пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами
SU1567123A3 (ru) Способ получени производных пиримидо[5,4- @ ] [1,4]оксазина или их кислотно-аддитивных солей
DE4102282A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
KR880001429B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
DE4216028A1 (de) 2-(Substituierte Imino)-thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung
EP0457199A1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HUT60481A (en) Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE4401150A1 (de) Furazancarbonsäurederivate
JPH0687864A (ja) ピリミドフルオキサン
EP0145304A1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof