HU183750B - Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides - Google Patents

Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides Download PDF

Info

Publication number
HU183750B
HU183750B HU813860A HU386081A HU183750B HU 183750 B HU183750 B HU 183750B HU 813860 A HU813860 A HU 813860A HU 386081 A HU386081 A HU 386081A HU 183750 B HU183750 B HU 183750B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
denotes
see diagramm
oxadiazole
Prior art date
Application number
HU813860A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Rudi Beyerle
Anton Mogilev
Helmut Bohn
Melitta Just
Piero Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of HU183750B publication Critical patent/HU183750B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3,4-helyzetben szubsztituált (I) általános képletű, l,2,5-oxadiazol-2-oxidok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak az előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése metilcsoport, a másiknak a jelentése —CONHR3NRj, —CONHR’OR6, —CONHR7 általános képletű csoport vagy a), b), c), d) vagy e) általános képletű csoport, melyekben
R3 —C„H2n-képletű alkiléncsoportot jelent, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4,
R4 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R5 jelentése metoxicsoport, klóratom vagy hidrogénatom és
R5' jelentése o-metoxicsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy piridil-metil-csoportot jelent,
X jelentése —(CH;^—O—(CH2)2—,
-(CH2)2-N-(CH2)2—CH2CH2CH2CH2— vagy —CH2CH2CH2CH2CH2— képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, ami a hasonló szerkezetű ismert vegyiiletek hatásai alapján nem volt várható. A 3-metil-furoxán-4-(N,N-dimetil-karboxamid) (C. A. 83 90988u) a motorikus koordináció erős zavarát, majd általános érzéstelenséget és nehéz légzési zavarokat idéz elő, míg a 4-metil-furoxán-3-(N,N-dimetiI-karboxamid) (C. A. 108147f) békán idegreflex-bénitó hatást mutatott.
Az R1 és R2 szubsztituensek definíciójából kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületekben az R1 és R2 szubsztituensek közül egy, de csakis egy jelent metilcsoportot, azaz R1 és R2 nem lehetnek egyszerre metilcsoport, de egyiküknek metilcsoportnak kell lennie.
Az R7 és a (II) általános képletben szereplő R9 szubsztituens jelentéseként megadott alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, az R3 jelentésében szereplő alkiléncsoport úgyszintén, R3 előnyösen etilén- vagy n-propiléncsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat részesítjük előnyben, amelyekben R2 metilcsoportot jelent, valamint azokat, amelyekben az R1 csoportban —NH-csoport van.
Az R2 helyén metilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-metill,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsavésztert — a (II) általános képletben R9 1—6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — valamilyen HZ általános képletű aminnal reagáltatunk. A HZ általános képletű amint úgy választjuk meg, hogy a Z csoport a (II) általános képletű észter karbonilcsoportjával együtt az R1 szubsztituenst képezze, tehát Z jelentése lehet — NHR’NRj, —NHR’OR6, —NHR7, általános képletű csoport vagy a'), b'), ¢/), d') vagy e7) általános képletű csoport.
A (II) általános képletű észtert célszerűen alkalmas oldó- vagy diszpergálószerben reagáltatjuk a HZ általános képletű aminnal. Oldó-, illetve hígítószerként például az alábbiak jönnek szóba: alkoholok, így metanol, etanol, i-propanol; továbbá éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán; ketonok, így aceton; szénhidrogének, így toluol, xilol, petroléter; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, klórbenzol; poláris aprotikus oldószerek, például acetonitril, dimetilformamid vagy az alkalmazott amin vizes oldata. Általában 15—25 °C-on végezzük a reagáltatást, de reagáltathatjuk a komponenseket O °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten is.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok R9 helyén etilcsoportot tartalmazó képviselőjét a szakirodalom (Bér. dér deutschen chemischen Gesellschaft .
(28), 2681 (1985)) a peroxidiizonitrozóvajsav észtereként tárgyalja. R9 helyén más csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból analóg módon állíthatók elő.
Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből termikus átrendeződés során keletkeznek. A termikus átrendeződést előnyösen úgy segítjük elő, hogy az anyagot oldó- és hígítószer nélkül 150—220 °C, előnyösen 180—200 °C hőmérsékletre melegítjük. A termikus átrendeződés általában 15—120 perc alatt, a legtöbb esetben 30—60 perc alatt lezajlik, előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük.
A bázikus oldallánccal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek. Alkalmas savak például az alábbiak: klórhidrogén-, brómhidrogén-sav, foszfor-, kén-, oxál-, tej-, borkő-, ecet-, szalicil-, benzoe-, citrom-, aszkorbin-. adipin- és naftalindiszulfon-sav. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon állítjuk elő, azaz a komponenseket alkalmas oldó- vagy hígítószerben reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen szembetűnő a keringési rendszerre kifejtett hatásuk; már kis dózisban csökkentik a vérnyomást, a perifériás ellenállást, és alig befolyásolt szívfrekvencia mellett a pulmonális artérianyomást csökkentve a szív tehermentesítését eredményezik.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A készítmények enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak, és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy annak savaddíciós sójának hatásos dózisát tartalmazzák a szokásos hordozó és segédanyagok mellett.
A készítmények lehetnek orálisan alkalmazható formában kiszereltek, például pirula, tabletta, bevont tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatinból készült ' kapszula, oldat, szörp, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszol alakjában. Rektális beadás céljából végbélkúpok készíthetők, de a vegyületek parenterálisan, r így injekcióhoz alkalmas oldatok vagy perkután, például kenőcs és tinktúra alakjában is alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények előállítása céljából a farmakológiában szokásos közömbös szervetlen és szerves hordozóanyagokat alkalmazzuk. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy an-21 nak sóit alkalmazhatjuk. Lágy zselatinkapszulákban hordozóanyagként például zsírok, viaszok, félig szilárd és folyékony poliolok, természetes vagy hidrogénezett olajok, stb. kerülnek alkalmazásra. Oldatok és szörpök előállításához hordozóként például vizet, szacharizt, invert cukrot, glükózt és poliolokat, injekciós oldatok előállításához vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat, növényi olajokat, stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények a ható- és hordozóanyag mellett még egyéb adalékokat, így töltő- és vivőanyagokat, a szétesést elősegítő, csúsztató, nedvesítő anyagokat, stabilizáló-, emulgeáló- és tartósítószereket, színező, édesítő, ízesítő anyagokat, hígítószereket, a viszkozitást növelő anyagokat, puffereket, továbbá oldószereket vagy az oldódást elősegítő anyagokat, a hatás tartósságát kedvezően befolyásoló anyagokat, az ozmotikus nyomást megváltoztató sókat, antioxidánsokat és bevonó anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit, valamint egyéb farmakológiailag hatásos anyagot tartalmazhatnak.
Egyéb farmakolögiailag hatásos anyagként az alábbiakat soroljuk fel: /?-receptorbIokkoló hatású anyagok, így proprandol, pindolol, metoprolol; vazodilatáló hatású vegyületek, így például karbokromén; nyugtatók, így barbitursav-származékok, 1,4 benzodiazepin-származékok és meprobamát; diuretikumok, így például klorotiazid; a szívet stimuláló szerek, így digitális készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így hidralazin, dihidralazin, prazosin, klonidin, Rauwolfia-alkaloidok; a vér zsírsavszintjét csökkentő anyagok, például bezafibrát, fenofibrát; trombózist megelőző anyagok, így fenprocoumon.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek gyógyítására, illetve megelőzésére használhatjuk, például magas vérnyomás különböző formáinak és az angina pectoris leküzdésében. A dózis széles határokon belül változhat, és mindenképpen az egyedi adottságoktól függ. Orális beadás esetében a napi dózis általában 0,2—150 mg, előnyösen 1—30 mg. Ez az érték egyéb alkalmazási formák esetében sem módosul lényegesen, mert a hatóanyagok igen jól felszívódnak. A napi dózist általában célszerű több, például 2—4 részdózisban adni. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit általában 0,1—50 mg, előnyösen 0,5—10 mg/dózisegység mennyiségben tartalmazzák.
Az angina pectoris elleni hatást és a vérnyomáscsökkentő hatást mindkét nembeli korcskutyákon vizsgáltuk. A pentobarbitállal (30—40 mg/kg i. v.) vagy uretán-klorálózzal (3 ml/kg uretán-klorálózelegy i. v. = 20 mg/kg klorálóz és 250 mg/kg uretán) narkotizált állatokat Bird-Mark—7 típusú reszirátorral lélegeztettük. A kilégzés során mért széndioxidtartalom 4,5—5 tf% volt. A kísérlet alatt a pentobarbitállal narkotizált állatok tartós pentobarbitál-infúziót (4 mg/kg i. v., 6 ml/óra) kaptak, ami a narkózis mélységének állandóságát biztosította. (Az uretánnal altatott állatok nem kaptak infúziót.) Az infúziót a Véna cephalica-ba adtuk. A kísérleti állat előkészítése után 1 órát vártunk, hogy az összes vérdinamikai paraméter beálljon (steady State). A tulajdonképpeni kísérlet csak ezután kezdődött.
A szívösszehúzódás és szívizom elernyedése közben mérhető vérnyomást perifériásán határoztuk meg az Artéria femoralis-ban, Statham nyomásmérő segítségével. Az Artéria carotis-on keresztül a bal szívkamrába bevezetett Millar-Tip-katéter a szívfrekvencia és annak a nyomásnak a jelét szolgálta, amely a szívizom elernyedésének végén a bal kamrában lép fel. Egy második, a Véna jugularis-ba bevezetett katéterrel az átlagos vérnyomást mértük az Arteris pulmonaiis-ban. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
Dózis
Hatóanyag mg/kg i. V. 1. 2. 3. 4.
ISDN 0,05 -2,1 -0,7 -19 ± 0
A 0,05 -3 -2 -30 + 10
B 0,1 -2,5 -1 -25 ± 0
C 0,05 -2 -1 -35 ± 0
A táblázatban a szimbólumok jelentése az alábbi:
1. A szívizom elernyedésének végén a bal kamrában mért nyomás JmmHg,
2. átlagos vérnyomás az Artéria pulmonalis-ban,
JmmHg
3. átlagos perifériás vérnyomás zlmmHg
4. szívfrekvencia, J/perc
ISDN: izoszorbid-dinitrát (összehasonlító anyag)
A: 4-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-metilamid,
B: 3-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-(karbonsav-2-metoxi-etilamid),
C: 3-metil-l, 2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(pirid-3-il-metilamid)
Ahogy a táblázat mutatja, a találmány szerint előállított vegyületek mintegy azonos szív frekvencia és azonos kamranyomás mellett az Artéria pulmonalisban uralkodó vérnyomást és főleg a perifériás vérnyomást erősebben csökkentik, mint az összehasonlító anyagként alkalmazott izoszorbid-dinitrát.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk.
1. példa
19,2 g 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-etilésztert 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 °C-on 6,1 g etanolamin 40 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, kevés hideg etanollal mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-(karbonsav-2-hidroxi-etil-amid) keletkezik színtelen kristályok alakjában. Op.: 107—108 °C. Hozam: 79%.
Hasonlóképpen az alábbi vegyületeket állítjuk elő (zárójelben megadjuk az alkalmazott oldószert és a reakcióhőmérsékletet):
-3I
2. példa g 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-metil-amidot oldószer nélkül 30 percen át 190 °C-on tartunk. Az olvadék lehűlése után a termék komponenseit oszlopkromatografálás segítségével szétválasztjuk (Kieselgel, futtató folyadék: metilénklorid). Az első frakciót betöményítjük és ligroinnal keverjük. A fehér terméket [eszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Szárítás után az anyag vegytiszta, olvadáspontja 57— 95 °C.
5 Hasonló módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő (zárójelben a reakcióhőmérsékletet adjuk meg):
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-etil-amid, olaj (150°C), 55%;
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-(2~metoxi-etil-amid), olaj (220 °C), 52%; 4-metiI-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-izopropil-amid, op.: 65—68 °C (3200 ’C), 63%; 4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-(2-dietilamino-etil-amid),
NDS-só olvadáspontja: 200—202 °C (190 °C) 65%;
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-[4-(o-metoxi-fenil)-piperazid], op.: 129—131 °C (200 °C), 67%;
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-ciklopentil-amid, op.: 91— 94 °C (190 °C), 49%;
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-morfolid, op.: 45—46 °C (185 °C), 55%;
4-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-pirrolidid, olaj (180 °C), 64%;
4-metil-l, 2,4-oxadiazol-2-oxid-3-karbonsav-(4- metil-piperazid), a hidroklorid bomlás közben 250—252 °C-on olvad (195 °C), 67%;
NDS = naftalin-1,5-diszulfonát
Az előállított vegyületek szerkezete elemi analízissel, valamint IR- és NMR-színképpel igazolható.
3-metiM,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-metiI-amid, op.: 89—91 °C (vízben 0 °C-on), 80%;
3-metil-l ,2,5-oxadiazoI-2-oxid-4-karbonsav-etil-amid, op.: 80—82 °C (propanolban 20°C-on), 78%;
3-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-izopropil-amid, op.: 94—95 °C (toluolban 50 °C-on), 70%;
3-metil-l, 2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(2-dietilamino-etil-amid),
NDS-só olvadáspontja: 216 °C (dietiléterben refluxhőmérsékleten), 65%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(3-dietilamino-propil-amid), olaj (dietiléterben refluxhőmérsékleten), 53%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-[3-[4-(o-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amidl, NDS-só olvadáspontja 232 °C (toluolban 110 °C-on), 58%;
3-metil-l, 2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav- [4-(o-metoxi- fenil)-piperazid], op.: 152—153 °C (klórbenzolban 100°C-on), 62%;
3-metil-l, 2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-{3[4-(o-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil-amid}, bomlás közben 205—206 °C-on olvad (toluolban 110 °C-on), 67%;
3-metil-l,2,5-oxadiazoI-2-oxid-4-karbonsav-{3-[4-(o-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-metil-propÍl-amid}, op.: 114—115 °C (toluolban 110°C-on), 72%;
3-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-ciklopentil-amid, op.: 104—106 °C (etanolban 40°C-on), 75%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-ciklohexilamid, op.: 95—96,5 °C (etanolban 60 °C-on), 70%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(2-metoxi-etil-amid), op.: 69—70 °C (etanolban 20 °C-on), 60%;
1.2- bisz[2-oxido-3-metil-l,2,5-oxadiazoI-4-il-karbonilaminoj-etán, op.: 195—200 °C (etanolban 25 °C-on), 79%;
1.3- bisz[2-oxido-3-metil-l,2,5-oxadiazol-4-il-karbonil-amino]-propán, op.: 183—186 °C (etanolban 25 °C-on), 78%;
3-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-morfoIid, op.: 75—78 °C (acetonitrilben 40 °C-on), 80%;
3-metil-l,2,5-oxadiazoI-2-oxid-4-karbonsav-benzil-amid, op.: 91—93 °C (petroléterben 20 °C-on), 59%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-pirrolidid, op.: 65—67 °C (etanolban 15 °C-on), 69%;
3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(4-metil-piperazid)-hidroklorid, bomlás közben 278—280 °C-on olvad (metilén-kloridban 25 °C-on), 71%;
3-meíil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-(pirid-3-il-metil-amid), op.: 127—129 °C (etanolban 25 °C-on), 62%;

Claims (4)

1. Eljárás a 3,4-helyzetben szubsztituált (I) általános képletű, l,2,5-oxadiazol-2-oxidok — az (I) általános képletben
R! és R2 közül az egyiknek a jelentése metilcsoport, a másiknak a jelentése — CONHR3NR4, —CONHR3OR6, — CONHR7 általános képletű csoport vagy a), b), c), d) vagy e) általános képletű csoport, melyekben
R3 —CnH2n-képletű alkiléncsoportot jelent, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4,
R4 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R5 jelentése metoxicsoport, klóratom vagy hidrogénatom és
R5' jelentése o-metoxicsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy piridil-metíl-csoportot jelent,
X jelentése —(CH2)2—O—(CH2)2—,
CII3
I
-(CHzh-N-ÍCHzh—, -CH2CH2CH2CH2— vagy —CH2CH2CH2CH2CH2— képletű csoport — és savaddíciós sóiknak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-metil-l,2,5oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-észtert — a (II) általános képletben R’ 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent — valamilyen HZ általános képletű aminnal — a HZ általános képletben
Z —NHR’NRj, —NHR3OR6, —NHR7 általános képletű csoportot vagy a'), b'), </), d') vagy e') általános képletű csoportot jelent — reagáltatunk, majd a kívánt esetben egy a kapott (I) általános képletű vegyületeket 150—220 °C-ra, előnyösen 180—200 °C-ra melegítve termikus átrendeződés révén R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy egy nyert (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savad10 díciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű észtert a HZ általános képletű aminnal egy oldó- vagy hígítószerben, 0 °C és az alkalmazott oldó- vagy hígí15 tószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon reagáltatjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű észtert alkalmazunk kiindulási anyag20 ként, amelyben R’ 1—4 szénatomszámos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
4. Eljárás vérnyomáscsökkentő és angina pectoris elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű 1,2,525 -oxadiazol-2-oxidot — az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé ala30 kítjuk.
HU813860A 1980-12-18 1981-12-18 Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides HU183750B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803047749 DE3047749A1 (de) 1980-12-18 1980-12-18 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183750B true HU183750B (en) 1984-05-28

Family

ID=6119512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813860A HU183750B (en) 1980-12-18 1981-12-18 Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0054873B1 (hu)
JP (1) JPS57123174A (hu)
AT (1) ATE9692T1 (hu)
AU (1) AU7855781A (hu)
CA (1) CA1173034A (hu)
DD (1) DD202019A5 (hu)
DE (2) DE3047749A1 (hu)
DK (1) DK533781A (hu)
ES (1) ES8300102A1 (hu)
HU (1) HU183750B (hu)
NO (1) NO814097L (hu)
PL (1) PL234258A1 (hu)
SU (1) SU1152519A3 (hu)
ZA (1) ZA818725B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507485A (en) * 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
DE4217794A1 (de) * 1992-05-29 1993-12-02 Cassella Ag Phenylfuroxane
DE4218582A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Cassella Ag Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide
DE4218979A1 (de) * 1992-06-10 1993-12-16 Cassella Ag Pyrimidofuroxane
DE4220264A1 (de) * 1992-06-20 1993-12-23 Cassella Ag Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide
DE4223800A1 (de) * 1992-07-20 1994-01-27 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verwendung von 1.2.5-Oxadiazol-2-oxiden zur Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE4401150A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Cassella Ag Furazancarbonsäurederivate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH498854A (de) * 1968-02-06 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
GB1474692A (en) * 1973-05-21 1977-05-25 Ici Ltd Furoxan production

Also Published As

Publication number Publication date
ES508087A0 (es) 1982-10-01
CA1173034A (en) 1984-08-21
DE3166527D1 (en) 1984-11-08
SU1152519A3 (en) 1985-04-23
EP0054873A1 (de) 1982-06-30
AU7855781A (en) 1982-06-24
ES8300102A1 (es) 1982-10-01
PL234258A1 (hu) 1982-08-02
DD202019A5 (de) 1983-08-24
ATE9692T1 (de) 1984-10-15
ZA818725B (en) 1982-11-24
NO814097L (no) 1982-06-21
EP0054873B1 (de) 1984-10-03
DE3047749A1 (de) 1982-07-22
DK533781A (da) 1982-06-19
JPS57123174A (en) 1982-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4001238A (en) 1,3,4-oxadiazole amides
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
WO1992000962A1 (fr) Derive de diphenylmethylpiperazine
HU190683B (en) Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines
HU183750B (en) Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides
FR2631625A1 (fr) Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
HU190639B (en) Process for production of new aminoguanidin derivatives
HU184871B (en) Process for preparing taurine derivatives
US4356178A (en) 3,4-(Bis-substituted)-1,2,5-oxdiazole 2-oxides, their use and pharmaceutical formulations containing them
HU195199B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents
NZ234842A (en) Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions
DE69221634T2 (de) 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten
US5597820A (en) 1, 4-benzoxazine derivative and pharmaceutical compositions containing the same
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
DD209195A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,5-oxadiazol-3,4-dicarbonsaeurederivaten
FR2636065A1 (fr) Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique
CA1263862A (fr) Derives d&#39;amino-5 pentanenitrile et leur procede de preparation
HU206880B (en) Process for producing oxazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0392233B1 (de) Substituierte 1.2.3.4-Oxatriazolium-5-olate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives
EP0429751B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HU201910B (en) Process for producing new n-(1h-indol-4-yl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR880001429B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법