JPH07291950A - フエニルフルオキサン - Google Patents
フエニルフルオキサンInfo
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- JPH07291950A JPH07291950A JP5127548A JP12754893A JPH07291950A JP H07291950 A JPH07291950 A JP H07291950A JP 5127548 A JP5127548 A JP 5127548A JP 12754893 A JP12754893 A JP 12754893A JP H07291950 A JPH07291950 A JP H07291950A
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- Japan
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- phenyl
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- phenylfluoxane
- oxide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
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- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、基Ｒ1 及びＲ2 の１つはフエニル、もう１つは
-Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 、-ＯＲ4 、 又は Ｒ3 及びＲ4 はアルキル、シクロアルキルなど、Ｒ6 は
ヒドロキシ、アルコキシなど、Ｒ7 は水素、アルキルな
ど、ｎは０、１又は２を示す〕のフエニルフルオキサン
及び薬理学的に妥当な酸付加化合物。 【効果】 上記の化合物は、心臓血管系疾患の防止及び
予防、並びに勃起性機能不全の治療に有効である。
-Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 、-ＯＲ4 、 又は Ｒ3 及びＲ4 はアルキル、シクロアルキルなど、Ｒ6 は
ヒドロキシ、アルコキシなど、Ｒ7 は水素、アルキルな
ど、ｎは０、１又は２を示す〕のフエニルフルオキサン
及び薬理学的に妥当な酸付加化合物。 【効果】 上記の化合物は、心臓血管系疾患の防止及び
予防、並びに勃起性機能不全の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換されたフエニルフル
オキサン、その製造方法及びその使用方法に関する。
オキサン、その製造方法及びその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フエニルフルオキサンのクラスからの一
連の化合物は、すでに知られ、たとえば Helv. Chem. A
cta ５３（１９７０），１８８３−１８９２及び J. He
t.Chem. １９（１９８２）２，４２７−４３０に記載さ
れている。
連の化合物は、すでに知られ、たとえば Helv. Chem. A
cta ５３（１９７０），１８８３−１８９２及び J. He
t.Chem. １９（１９８２）２，４２７−４３０に記載さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は一般式
【０００４】
【化７】
【０００５】〔式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つはフエニ
ル、もう１つは -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 、-ＯＲ4 、
ル、もう１つは -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 、-ＯＲ4 、
【０００６】
【化８】
【０００７】又は
【０００８】
【化９】
【０００９】（式中Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ
5-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキル、
（Ｃ3-Ｃ7)- アルケニル、-(ＣＨ2)m Ｒ5 又は-(ＣＨ2)
n -ＣＯ- Ｒ6 を示す；Ｒ4 は（Ｃ3-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-アルケニ
ル、-(ＣＨ2)n - Ｈｅｔ、-(ＣＨ2)m - Ｒ5 又は（Ｃ7-
Ｃ10)-アラルキルを示す；Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ- アルキ
ル -Ｎ- アラルキルアミノを示す；Ｒ6 ヒドロキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＯＲ3'を
示し、但しＲ3'は-(ＣＨ2)n - ＣＯ- Ｒ6 を除いたＲ3
と同一の意味を有する；Ｒ7 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル又は（Ｃ2-Ｃ7)- アルキルカルボニルを示す；Ｈｅ
ｔはヘテロ環を示す。）を示す；ｎは０，１又は２を、
ｍは２，３又は４を示す。〕のフエニルフルオキサン及
びその薬理学的に妥当な酸付加化合物に関する。
5-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキル、
（Ｃ3-Ｃ7)- アルケニル、-(ＣＨ2)m Ｒ5 又は-(ＣＨ2)
n -ＣＯ- Ｒ6 を示す；Ｒ4 は（Ｃ3-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-アルケニ
ル、-(ＣＨ2)n - Ｈｅｔ、-(ＣＨ2)m - Ｒ5 又は（Ｃ7-
Ｃ10)-アラルキルを示す；Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ- アルキ
ル -Ｎ- アラルキルアミノを示す；Ｒ6 ヒドロキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＯＲ3'を
示し、但しＲ3'は-(ＣＨ2)n - ＣＯ- Ｒ6 を除いたＲ3
と同一の意味を有する；Ｒ7 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル又は（Ｃ2-Ｃ7)- アルキルカルボニルを示す；Ｈｅ
ｔはヘテロ環を示す。）を示す；ｎは０，１又は２を、
ｍは２，３又は４を示す。〕のフエニルフルオキサン及
びその薬理学的に妥当な酸付加化合物に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記アルキル基は、直鎖
状又は分枝状であってよい。たとえばメチル、エチル、
ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチ
ル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ペンチル又はヘキシルで
ある。同じことがアルコキシ- 、アルキルアミノ- 又は
ジアルキルアミノ基に対してもいえる。
状又は分枝状であってよい。たとえばメチル、エチル、
ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチ
ル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ペンチル又はヘキシルで
ある。同じことがアルコキシ- 、アルキルアミノ- 又は
ジアルキルアミノ基に対してもいえる。
【００１１】Ｒ3 又はＲ4 が意味する（Ｃ5-Ｃ7)- シク
ロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意
味するのが好ましい。Ｒ5 は意味するアルコキシは、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシが好ましい。Ｒ5 及びＲ6 が意
味するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ並びにＲ5
が意味するＮ-アルキル -Ｎ- アラルキルアミノは、ア
ルキル基につきＣ- 原子数１〜６を有するのが好まし
い。
ロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意
味するのが好ましい。Ｒ5 は意味するアルコキシは、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシが好ましい。Ｒ5 及びＲ6 が意
味するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ並びにＲ5
が意味するＮ-アルキル -Ｎ- アラルキルアミノは、ア
ルキル基につきＣ- 原子数１〜６を有するのが好まし
い。
【００１２】Ｒ7 が意味する（Ｃ2-Ｃ7)- アルキルカル
ボニルは、アセチル又はプロピオニルが好ましい。Ｒ3
又はＲ4 が意味する（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキルは特にベン
ジル又はフエニルエチルである。
ボニルは、アセチル又はプロピオニルが好ましい。Ｒ3
又はＲ4 が意味する（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキルは特にベン
ジル又はフエニルエチルである。
【００１３】Ｒ3 又はＲ4 が意味する（Ｃ3-Ｃ7)- アル
ケニルは特にアリルである。Ｒ1 又はＲ2 が意味する
ケニルは特にアリルである。Ｒ1 又はＲ2 が意味する
【００１４】
【化１０】
【００１５】は２- オキソプロリジン -１- イルを示す
のが好ましい。Ｈｅｔが意味するヘテロ環は、５- ない
し７- 員環が好ましく、脂肪族又は芳香族であってよ
い。更にこれは置換されていてもよい。ヘテロ成員とし
て、特に＞Ｏ、＞Ｓ又は＞ＮＲ4 を有する。ヘテロ環が
２つのヘテロ成員を有する場合、これらは同一又は異な
っていてよい。窒素を含有するヘテロ環は、ヘテロ -Ｎ
-原子を介して結合することもできる。その時結合を生
じる第一窒素原子と共に、更に所望された上記ヘテロ成
員のいくつかを含有することができる。この様なヘテロ
-Ｎ- 原子を介して結合するヘテロ環状残基の例は、Ｎ
- ピロリジン残基又はＮ- チオモルホリン残基である。
のが好ましい。Ｈｅｔが意味するヘテロ環は、５- ない
し７- 員環が好ましく、脂肪族又は芳香族であってよ
い。更にこれは置換されていてもよい。ヘテロ成員とし
て、特に＞Ｏ、＞Ｓ又は＞ＮＲ4 を有する。ヘテロ環が
２つのヘテロ成員を有する場合、これらは同一又は異な
っていてよい。窒素を含有するヘテロ環は、ヘテロ -Ｎ
-原子を介して結合することもできる。その時結合を生
じる第一窒素原子と共に、更に所望された上記ヘテロ成
員のいくつかを含有することができる。この様なヘテロ
-Ｎ- 原子を介して結合するヘテロ環状残基の例は、Ｎ
- ピロリジン残基又はＮ- チオモルホリン残基である。
【００１６】芳香族ヘテロ環状残基は、環内に場合によ
り遊離電子対を有する二重結合の共役に基づきメソメリ
ー制限構造を形成するものであり、たとえばチエニル基
又はピラゾリル基であることができる。脂肪族ヘテロ環
状残基は、単離された二重結合のみを有するが又は二重
結合を全く有しない。たとえばピロリジン残基、ピペリ
ジン残基、モルホリン残基又はパーヒドロチアゼピン残
基である。２つのヘテロ成員を含有するヘテロ環のう
ち、少なくとも１個の窒素含有ヘテロ成員を有するもの
が好ましい。
り遊離電子対を有する二重結合の共役に基づきメソメリ
ー制限構造を形成するものであり、たとえばチエニル基
又はピラゾリル基であることができる。脂肪族ヘテロ環
状残基は、単離された二重結合のみを有するが又は二重
結合を全く有しない。たとえばピロリジン残基、ピペリ
ジン残基、モルホリン残基又はパーヒドロチアゼピン残
基である。２つのヘテロ成員を含有するヘテロ環のう
ち、少なくとも１個の窒素含有ヘテロ成員を有するもの
が好ましい。
【００１７】残基Ｈｅｔがヘテロ環から由来する例は次
のものである：チオフエン、ジ- 又はテトラヒドロチオ
フエン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、
ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、パーヒドロピ
ラン、オキセピン、チエピン、アゼピン、パーヒドロオ
キセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロアゼピン、
イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサ
ゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、
チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン、ピリダジン、
ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、パーヒドロジ
アゼピン、オキサゼピン及びチアゼピン。
のものである：チオフエン、ジ- 又はテトラヒドロチオ
フエン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、
ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、パーヒドロピ
ラン、オキセピン、チエピン、アゼピン、パーヒドロオ
キセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロアゼピン、
イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサ
ゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、
チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン、ピリダジン、
ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、パーヒドロジ
アゼピン、オキサゼピン及びチアゼピン。
【００１８】特に好ましい残基Ｈｅｔは、ピロール、ピ
ロリジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、
パーヒドロチアゼピン及びピリジンから由来する。式＞
Ｎ- Ｒ4 のヘテロ成員で、Ｒ4 は水素、Ｃ- 原子数１〜
４、好ましくはＣ- 原子数１又は２のアルキル又はアル
コキシがＣ- 原子１〜４のアルコキシカルボニルを示
す。
ロリジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、
パーヒドロチアゼピン及びピリジンから由来する。式＞
Ｎ- Ｒ4 のヘテロ成員で、Ｒ4 は水素、Ｃ- 原子数１〜
４、好ましくはＣ- 原子数１又は２のアルキル又はアル
コキシがＣ- 原子１〜４のアルコキシカルボニルを示
す。
【００１９】ヘテロ環状残基は、環炭素原子の１つに置
換基、たとえばカルボキシル基、ホルミル基、アルコキ
シ基がＣ- 原子数１〜４、好ましくは１又は２のアルコ
キシカルボニル、Ｃ- 原子数１〜４、好ましくは１又は
２のアルキル基を有することもできる。
換基、たとえばカルボキシル基、ホルミル基、アルコキ
シ基がＣ- 原子数１〜４、好ましくは１又は２のアルコ
キシカルボニル、Ｃ- 原子数１〜４、好ましくは１又は
２のアルキル基を有することもできる。
【００２０】脂肪族ヘテロ環残基、特に窒素ヘテロ環か
ら由来するものは、環炭素原子、好ましくは窒素を含有
するヘテロ成員に隣接する環炭素原子は、ケト官能基、
二重結合する炭素原子を有することもできる。このこと
は、その互変異性体でも存在することができる。
ら由来するものは、環炭素原子、好ましくは窒素を含有
するヘテロ成員に隣接する環炭素原子は、ケト官能基、
二重結合する炭素原子を有することもできる。このこと
は、その互変異性体でも存在することができる。
【００２１】ヘテロ環状残基は、場合によりベンゾール
核と融合することもできる。このベンゾール核はそれ自
体場合によりＣ- 原子数１〜４、好ましくは１又は２の
アルキルによって又はＣ- 原子数１〜４、好ましくは１
又は２のアルコキシによって置換されていてよい。この
様な融合ヘテロ環に対する例は、インドール及びキナゾ
リンである。
核と融合することもできる。このベンゾール核はそれ自
体場合によりＣ- 原子数１〜４、好ましくは１又は２の
アルキルによって又はＣ- 原子数１〜４、好ましくは１
又は２のアルコキシによって置換されていてよい。この
様な融合ヘテロ環に対する例は、インドール及びキナゾ
リンである。
【００２２】好ましい一般式Ｉの化合物は、式中Ｒ2 が
フエニル、Ｒ1 が -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ 3 又は -ＯＲ4 であ
るものである。特に好ましい一般式Ｉの化合物は、式中
Ｒ1 がフエニルを示すものである。
フエニル、Ｒ1 が -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ 3 又は -ＯＲ4 であ
るものである。特に好ましい一般式Ｉの化合物は、式中
Ｒ1 がフエニルを示すものである。
【００２３】特により好ましい一般式Ｉの化合物は、式
中Ｒ1 がフエニル、Ｒ2 が -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 又は -Ｏ
Ｒ4 を示すものである。一般式Ｉの化合物を、たとえば
一般式ＩＩ
中Ｒ1 がフエニル、Ｒ2 が -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 又は -Ｏ
Ｒ4 を示すものである。一般式Ｉの化合物を、たとえば
一般式ＩＩ
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）の化合物を酸化させることによって製造すること
ができる。その際酸化材として市販の試剤、たとえばハ
ロゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、鉄 -ＩＩＩ-
塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は窒素ガス、た
とえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。反応を、好ま
しくは溶剤、たとえば水、アルコール、エーテル、酢酸
エステル、メチレンクロリド、ベンゾール、トルオール
又はクロルベンゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましく
は−５〜２５℃の温度で実施する。
る。）の化合物を酸化させることによって製造すること
ができる。その際酸化材として市販の試剤、たとえばハ
ロゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、鉄 -ＩＩＩ-
塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は窒素ガス、た
とえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。反応を、好ま
しくは溶剤、たとえば水、アルコール、エーテル、酢酸
エステル、メチレンクロリド、ベンゾール、トルオール
又はクロルベンゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましく
は−５〜２５℃の温度で実施する。
【００２６】上記酸化で、一般に一般式Ｉの化合物が、
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法によって分離
することができる。異性体混合物は、純粋な異性体をそ
のまま又は不活性溶剤中に溶解して５０〜２００℃の温
度に加熱するか又は０〜５０℃で光分解する場合、得ら
れる。この様にして得られた混合物の分離によってある
異性体を他の異性体に変えることができる。
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法によって分離
することができる。異性体混合物は、純粋な異性体をそ
のまま又は不活性溶剤中に溶解して５０〜２００℃の温
度に加熱するか又は０〜５０℃で光分解する場合、得ら
れる。この様にして得られた混合物の分離によってある
異性体を他の異性体に変えることができる。
【００２７】一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩａ
【００２８】
【化１２】
【００２９】の化合物から、公知方法でニトロソ化し、
次いでヒドロキシルアミンとの反応によって得ることが
できる。一般式Ｉの化合物の好ましい製造方法は、一般
式ＩＩＩ
次いでヒドロキシルアミンとの反応によって得ることが
できる。一般式Ｉの化合物の好ましい製造方法は、一般
式ＩＩＩ
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中、残基Ｒ7 及びＲ8 の１つはフエニ
ル、もう１つは脱離基を示す。）の化合物と、ＨＳ
（Ｏ）n - Ｒ3 、ＨＯＲ4
ル、もう１つは脱離基を示す。）の化合物と、ＨＳ
（Ｏ）n - Ｒ3 、ＨＯＲ4
【００３２】
【化１４】
【００３３】又は
【００３４】
【化１５】
【００３５】（式中Ｒ3,Ｒ4,Ｒ6,Ｒ7 及びｎは上述の意
味を有する。）の化合物とを反応させることにある。好
ましい脱離基はたとえばハロゲン及び特にニトロであ
る。
味を有する。）の化合物とを反応させることにある。好
ましい脱離基はたとえばハロゲン及び特にニトロであ
る。
【００３６】反応を生じる酸を中和する塩基の存在下に
実施するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカ
リ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭
酸ナトリウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえ
ば水酸化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アル
カリアルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウム
- ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド又はカリウム-
ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド、たとえば水素化
ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミド、たとえば
ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド又
は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンで
ある。これらの塩基はモル量で使用するのが好ましい。
溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨＦ、アルコー
ル、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙げられる。温
度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
実施するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカ
リ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭
酸ナトリウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえ
ば水酸化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アル
カリアルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウム
- ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド又はカリウム-
ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド、たとえば水素化
ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミド、たとえば
ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド又
は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンで
ある。これらの塩基はモル量で使用するのが好ましい。
溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨＦ、アルコー
ル、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙げられる。温
度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
【００３７】場合により、上記方法の１つに従って製造
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
【００３８】たとえば側鎖 -ＳＲ3 を、公知方法で過酸
化水素又は過酸を用いて側鎖 -Ｓ（Ｏ）Ｒ3 又は -Ｓ
（Ｏ)2Ｒ3 に変えることができる。更にＲ3 が意味する
-(ＣＨ 2)n - ＣＯ- ＯＲ3'を対応するアミンとの反応に
よって残基-(ＣＨ2)n - ＣＯ-Ｒ6 （式中Ｒ6 はアミ
ノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノを示す。）
に、あるいはけん化によって残基-(ＣＨ2)n - ＣＯＯＨ
に変えることができる。
化水素又は過酸を用いて側鎖 -Ｓ（Ｏ）Ｒ3 又は -Ｓ
（Ｏ)2Ｒ3 に変えることができる。更にＲ3 が意味する
-(ＣＨ 2)n - ＣＯ- ＯＲ3'を対応するアミンとの反応に
よって残基-(ＣＨ2)n - ＣＯ-Ｒ6 （式中Ｒ6 はアミ
ノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノを示す。）
に、あるいはけん化によって残基-(ＣＨ2)n - ＣＯＯＨ
に変えることができる。
【００３９】一般式ＩＩＩの化合物の合成は公知であ
り、たとえば Izv. Akad. Nauk SSR,Ser. Khim １９９
０，７，１６２０−１６２２；Bull. Chem. Soc.１２７
−１３１（１９３２）中に記載されている。
り、たとえば Izv. Akad. Nauk SSR,Ser. Khim １９９
０，７，１６２０−１６２２；Bull. Chem. Soc.１２７
−１３１（１９３２）中に記載されている。
【００４０】上記製造方法に従って、例中に記載された
化合物の他に次の本発明による化合物を製造することも
できる： ３- フエニル -４- メチルメルカプト -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- プロピルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソブチルメルカプト -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ペンチルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ヘキシルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ネオペンチルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メチルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エチルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルスルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ヘキシルスルホニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- メチルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ブチルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- プロピルスルフイニル -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- アリルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- アリルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- フエニルエチルメルカプト -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシエチルメルカプト -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルスルフイニル -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシプロピルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルスルホニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ジイソプロピルアミノエチルスルホ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ジメチルアミノエチルメルカプト -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロポキシエチルスルホニル -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロヘキシルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- メチルアミノエチルメルカプト -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルアミノエチルスルホニ
ル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロペンチルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- フエニルエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルオキシ -１，２，５- オキ
サジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エトキシエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシプロポキシ -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ブトキシ -１，２，５- オキサジア
ゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロヘキシルオキシ -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロペントキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- アリルオキシ -１，２，５- オキサ
ジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メチルアミノエトキシ -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシカルボニルエチルメルカプ
ト -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エトキシカルボニルエトキシスルホ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ブトキシエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４-(２- オキソ- ピペリジノ)-１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 並びに対応する化合物──この化合物中で３- 及び４-
位の置換基が交換されている、たとえば４- フエニル -
３- メチルメルカプト -１，２，５- オキサジアゾール
-２- オキシド等々。
化合物の他に次の本発明による化合物を製造することも
できる： ３- フエニル -４- メチルメルカプト -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- プロピルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソブチルメルカプト -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ペンチルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ヘキシルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ネオペンチルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メチルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エチルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルスルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ヘキシルスルホニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- メチルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ブチルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- プロピルスルフイニル -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- アリルスルフイニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- アリルスルホニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルメルカプト -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- フエニルエチルメルカプト -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシエチルメルカプト -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルスルフイニル -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシプロピルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルスルホニル -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ジイソプロピルアミノエチルスルホ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ジメチルアミノエチルメルカプト -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロポキシエチルスルホニル -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロヘキシルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- メチルアミノエチルメルカプト -
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- イソプロピルアミノエチルスルホニ
ル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロペンチルスルホニル -１，
２，５- オキサジアゾール-２- オキシド ３- フエニル -４- フエニルエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ベンジルオキシ -１，２，５- オキ
サジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エトキシエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシプロポキシ -１，２，５-
オキサジアゾール -２-オキシド ３- フエニル -４- ブトキシ -１，２，５- オキサジア
ゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロヘキシルオキシ -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- シクロペントキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- アリルオキシ -１，２，５- オキサ
ジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メチルアミノエトキシ -１，２，５
- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- メトキシカルボニルエチルメルカプ
ト -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- エトキシカルボニルエトキシスルホ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４- ブトキシエトキシ -１，２，５- オ
キサジアゾール -２- オキシド ３- フエニル -４-(２- オキソ- ピペリジノ)-１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 並びに対応する化合物──この化合物中で３- 及び４-
位の置換基が交換されている、たとえば４- フエニル -
３- メチルメルカプト -１，２，５- オキサジアゾール
-２- オキシド等々。
【００４１】一般式Ｉの本発明による化合物は塩基性基
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸はたと
えば次のものである：塩化水素、臭素水素ナフタリンジ
スルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．５）リ
ン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サ
リチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、
フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、
イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルオールス
ルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は、常法
で、好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸はたと
えば次のものである：塩化水素、臭素水素ナフタリンジ
スルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．５）リ
ン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サ
リチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、
フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、
イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルオールス
ルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は、常法
で、好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
【００４２】一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
【００４３】したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
【００４４】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
【００４５】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
【００４６】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般式式Ｉの化
合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更
にその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般式式Ｉの化
合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更
にその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００４７】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
【００４８】一般式Ｉの化合物、その薬理学的に妥当な
酸付加塩及び薬学調製物──これは一般式Ｉの化合物又
はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有
する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て使
用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤と
して高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は予
防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不全
の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約
０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説で
ある。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好
な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に
０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数
回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
酸付加塩及び薬学調製物──これは一般式Ｉの化合物又
はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有
する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て使
用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤と
して高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は予
防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不全
の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約
０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説で
ある。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好
な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に
０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数
回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
【００４９】
【実施例】次に例によって本発明を説明する。
【００５０】
１．３- フエニル -４-(メトキシカルボニル- メチルメ
ルカプト)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド メタノール５０ｍｌ中で３- フエニル -４- ニトロ- フ
ルオキサン４．６ｇ、チオグリコール酸メチルエステル
２．４ｇ及びトリエチルアミン２．２ｇを含有する混合
物を、窒素雰囲気下に撹拌する。その際混合物を約４０
℃に加熱する。１時間後氷水上に注ぎ、その際短時間の
撹拌後固体を分離し、吸引濾取し、イソプロパノールか
ら再結晶する。 収量：３．７ｇ 融点：５９−６１℃。 ２．３- フエニル -４-(メトキシカルボニル- メチルス
ルフイニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 例１からの化合物４．４ｇを、氷酢酸１７ｍｌ中に予め
存在させ、３５％過酸化水素１６ｍｌを加える。析出し
た沈殿を２日後吸引濾取し、母液を氷水で希釈し、新た
に残存する沈殿を吸引濾取する。２つの固体を一緒にし
てイソプロパノールから再結晶する。 収量：３．９ｇ 融点：８５−８７℃。 ３．３- フエニル -４-(アミノカルボニル- メチルメル
カプト)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 例１の化合物４ｇ及びメタノール５０ｍｌを有する混合
物中に、ガス状アンモニアを飽和するまで導入する。室
温で２０時間の放置後、反応を終了する。沈殿を吸引濾
取し、イソプロパノールから再結晶する。 収量：２．４ｇ 融点：１７４−１７６℃。 ４．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノ- エチルメ
ルカプト)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド- ヒドロクロリド ２- ジエチルアミノ- エチルメルカプタン- ヒドロクロ
リド４．７５ｇに、ＴＨＦ１００ｍｌ中に窒素雰囲気下
に特に５０％ナトリウムヒドリド- 油中懸濁液3.3gを加
える。1 時間後、３- フエニル -４- ニトロフルオキサ
ン５ｇを加え、混合物を２０時間撹拌する。無機塩を吸
引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を水中に取り、メチ
レンクロリドで抽出する。乾燥及び蒸発後、残留物を酢
酸エステル中に溶解し、生成物を塩化水素の導入によっ
て沈殿させ、吸引濾取する。 収量：４．１ｇ 融点：２０１℃（分解） ５．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノ- エチル-
スルホニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 例４からの化合物２ｇを、氷酢酸（１５ｍｌ）中に予め
入れ、３５％過酸化水素３．４ｇを加える。混合物を６
時間撹拌し、次いで蒸発する。残存する油状物を、少量
のイソプロパノールと混合し、ジイソプロピルエーテル
で希釈し、その再沈殿が析出し、これを吸引濾取する。 収量：４．１ｇ 融点：１３−１３８℃（分解） ６．３- フエニル -４-(２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル
- アミノ)-エトキシ)-１，２，５- オキサジアゾール -
２- オキシド- ヒドロクロリド ２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル- アミノ)-エタノール
２．５ｇ、５０％ＮａＯＨ０．７ｇ、３- フエニル -４
- ニトロ- フルオキサン２．５ｇ及びＴＨＦ３０ｍｌか
ら成る混合物を、２時間撹拌し、次いで蒸発する。残留
物を水中に取り、メチレンクロリドで抽出する。乾燥及
び回転蒸発器中で濃縮後、残存する油状物を酢酸エステ
ル中に溶解し、塩化水素で処理する。析出する沈殿を吸
引濾取し、酢酸エステルで洗滌し、乾燥する。 収量：２．７ｇ 融点：１６３℃（分解） 例１〜６と同様に製造する。 ７．３- フエニル -４- ブチルメルカプト -１，２，５
- オキサジアゾール -２− オキシド 融点 -（油状物） ８．３- フエニル -４-(２- ヒドロキシ- エチルメルカ
プト -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 -（油状物） ９．３- フエニル -４- ブチル- スルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 ７９−８１℃ １０．３- フエニル -４-(２- ヒドロキシ- エチル- ス
ルホニル)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド 融点 ５７−６０℃ １１．３- フエニル -４-(２- オキソ- ピロリジン -１
- イル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０１−１０２℃ １２．３- フエニル -４-(ピリド -３- イル- メトキ
シ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １１０−１１２℃ １３．３- フエニル -４-(２- メトキシエトキシ)-１，
２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 ３９−４１℃ １４．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノエトキ
シ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド- ヒ
ドロクロリド 融点 １８１℃（分解） １５．３- フエニル -４-(３- ジメチルアミノ- プロポ
キシ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド-
ヒドロクロリド 融点 １６７℃（分解） １６．Ｓ-(３- フエニル -２- オキソ -１，２，５- オ
キサジアゾール -４- イル)-Ｎ- アセチル- システイン 融点 １５９−１６１℃（分解） １７．３- フエニル -４- アリルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 - （油状物） １８．３- フエニル -４- エチルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 - （油状物） １９．３- フエニル -４-(アミノカルボニル- メチルス
ルフイニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 融点 １６６−１６７℃ ２０．３- フエニル -４- エチルスルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０５−１０８℃ ２１．３- フエニル -４-(フエニルメチルメルカプト)-
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０５−１０８℃ 一般式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラニド(Godfran
id) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. Int. Parmacod
yn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，１９７２）並
びにシューマン(Schueman)等による変法(Naunyn-Schmie
deberg's Arch.Pharmacol. ２８９，４０９〜４１８，
１９７５）に従って確認する。その場合モルモットの右
肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タイロード溶液
中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌを用いて滅極
する。次いでＣａＣｌ2 ０．５ミリモル／ｌの添加が筋
収縮を解除する。
ルカプト)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド メタノール５０ｍｌ中で３- フエニル -４- ニトロ- フ
ルオキサン４．６ｇ、チオグリコール酸メチルエステル
２．４ｇ及びトリエチルアミン２．２ｇを含有する混合
物を、窒素雰囲気下に撹拌する。その際混合物を約４０
℃に加熱する。１時間後氷水上に注ぎ、その際短時間の
撹拌後固体を分離し、吸引濾取し、イソプロパノールか
ら再結晶する。 収量：３．７ｇ 融点：５９−６１℃。 ２．３- フエニル -４-(メトキシカルボニル- メチルス
ルフイニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 例１からの化合物４．４ｇを、氷酢酸１７ｍｌ中に予め
存在させ、３５％過酸化水素１６ｍｌを加える。析出し
た沈殿を２日後吸引濾取し、母液を氷水で希釈し、新た
に残存する沈殿を吸引濾取する。２つの固体を一緒にし
てイソプロパノールから再結晶する。 収量：３．９ｇ 融点：８５−８７℃。 ３．３- フエニル -４-(アミノカルボニル- メチルメル
カプト)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 例１の化合物４ｇ及びメタノール５０ｍｌを有する混合
物中に、ガス状アンモニアを飽和するまで導入する。室
温で２０時間の放置後、反応を終了する。沈殿を吸引濾
取し、イソプロパノールから再結晶する。 収量：２．４ｇ 融点：１７４−１７６℃。 ４．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノ- エチルメ
ルカプト)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド- ヒドロクロリド ２- ジエチルアミノ- エチルメルカプタン- ヒドロクロ
リド４．７５ｇに、ＴＨＦ１００ｍｌ中に窒素雰囲気下
に特に５０％ナトリウムヒドリド- 油中懸濁液3.3gを加
える。1 時間後、３- フエニル -４- ニトロフルオキサ
ン５ｇを加え、混合物を２０時間撹拌する。無機塩を吸
引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を水中に取り、メチ
レンクロリドで抽出する。乾燥及び蒸発後、残留物を酢
酸エステル中に溶解し、生成物を塩化水素の導入によっ
て沈殿させ、吸引濾取する。 収量：４．１ｇ 融点：２０１℃（分解） ５．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノ- エチル-
スルホニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 例４からの化合物２ｇを、氷酢酸（１５ｍｌ）中に予め
入れ、３５％過酸化水素３．４ｇを加える。混合物を６
時間撹拌し、次いで蒸発する。残存する油状物を、少量
のイソプロパノールと混合し、ジイソプロピルエーテル
で希釈し、その再沈殿が析出し、これを吸引濾取する。 収量：４．１ｇ 融点：１３−１３８℃（分解） ６．３- フエニル -４-(２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル
- アミノ)-エトキシ)-１，２，５- オキサジアゾール -
２- オキシド- ヒドロクロリド ２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル- アミノ)-エタノール
２．５ｇ、５０％ＮａＯＨ０．７ｇ、３- フエニル -４
- ニトロ- フルオキサン２．５ｇ及びＴＨＦ３０ｍｌか
ら成る混合物を、２時間撹拌し、次いで蒸発する。残留
物を水中に取り、メチレンクロリドで抽出する。乾燥及
び回転蒸発器中で濃縮後、残存する油状物を酢酸エステ
ル中に溶解し、塩化水素で処理する。析出する沈殿を吸
引濾取し、酢酸エステルで洗滌し、乾燥する。 収量：２．７ｇ 融点：１６３℃（分解） 例１〜６と同様に製造する。 ７．３- フエニル -４- ブチルメルカプト -１，２，５
- オキサジアゾール -２− オキシド 融点 -（油状物） ８．３- フエニル -４-(２- ヒドロキシ- エチルメルカ
プト -１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 -（油状物） ９．３- フエニル -４- ブチル- スルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 ７９−８１℃ １０．３- フエニル -４-(２- ヒドロキシ- エチル- ス
ルホニル)-１，２，５-オキサジアゾール -２- オキシ
ド 融点 ５７−６０℃ １１．３- フエニル -４-(２- オキソ- ピロリジン -１
- イル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０１−１０２℃ １２．３- フエニル -４-(ピリド -３- イル- メトキ
シ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １１０−１１２℃ １３．３- フエニル -４-(２- メトキシエトキシ)-１，
２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 ３９−４１℃ １４．３- フエニル -４-(２- ジエチルアミノエトキ
シ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド- ヒ
ドロクロリド 融点 １８１℃（分解） １５．３- フエニル -４-(３- ジメチルアミノ- プロポ
キシ)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド-
ヒドロクロリド 融点 １６７℃（分解） １６．Ｓ-(３- フエニル -２- オキソ -１，２，５- オ
キサジアゾール -４- イル)-Ｎ- アセチル- システイン 融点 １５９−１６１℃（分解） １７．３- フエニル -４- アリルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 - （油状物） １８．３- フエニル -４- エチルメルカプト -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 - （油状物） １９．３- フエニル -４-(アミノカルボニル- メチルス
ルフイニル)-１，２，５- オキサジアゾール -２- オキ
シド 融点 １６６−１６７℃ ２０．３- フエニル -４- エチルスルホニル -１，２，
５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０５−１０８℃ ２１．３- フエニル -４-(フエニルメチルメルカプト)-
１，２，５- オキサジアゾール -２- オキシド 融点 １０５−１０８℃ 一般式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラニド(Godfran
id) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. Int. Parmacod
yn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，１９７２）並
びにシューマン(Schueman)等による変法(Naunyn-Schmie
deberg's Arch.Pharmacol. ２８９，４０９〜４１８，
１９７５）に従って確認する。その場合モルモットの右
肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タイロード溶液
中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌを用いて滅極
する。次いでＣａＣｌ2 ０．５ミリモル／ｌの添加が筋
収縮を解除する。
【００５１】緩衝物質の緩和作用を１／２ ｌｏｇ １
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50，モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50-
値を記載する。
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50，モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50-
値を記載する。
【００５２】次の値が得られる： 化合物 ＩＣ50（ｍｏｌ／ｌ） ２ ３・１０-6 ５ ７・１０-7 ６ ４・１０-6 ９ ３・１０-8 １０ ３・１０-7 １２ ３・１０-6 １９ ２・１０-6 ２０ ５・１０-8 モルシドミン ３・１０-4 （比較） イソソルビット -５- モノニトラート ＞１・１０-4 （比較）
【００５３】
【発明の効果】本発明の化合物は、心臓血管系疾患の防
止及び予防、並びに勃起性機能不全の治療に有効であ
る。
止及び予防、並びに勃起性機能不全の治療に有効であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ２０７ ２１１
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つはフエニル、もう１つ
は -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ3 、-ＯＲ4 、 【化２】 又は 【化３】 （式中、Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シ
クロアルキル、（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-
アルケニル、-(ＣＨ2)m Ｒ5 又は-(ＣＨ2)n - ＣＯ- Ｒ
6 を示す；Ｒ4 は（Ｃ3-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)-
シクロアルキル、（Ｃ3-Ｃ7)-アルケニル、-(ＣＨ2)n -
Ｈｅｔ、-(ＣＨ2)m - Ｒ5 又は（Ｃ7-Ｃ10)-アラルキ
ルを示す；Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ又はＮ- アルキル -Ｎ- アラル
キルアミノを示す；Ｒ6 はヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ又はＯＲ3'を示し、但しＲ
3'は-(ＣＨ2)n - ＣＯ- Ｒ6 を除いたＲ3 と同一の意味
を有する；Ｒ7 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル又は（Ｃ
2-Ｃ7)- アルキルカルボニルを示す；Ｈｅｔはヘテロ環
を示す。）を示す；ｎは０，１又は２を、ｍは２，３又
は４を示す。〕のフエニルフルオキサンおよびその薬理
学的に妥当な酸付加化合物。 - 【請求項２】 Ｒ2 はフエニル、Ｒ1 は -Ｓ（Ｏ）n -
Ｒ3 又は -ＯＲ4 を示す、請求項１記載のフエニルフル
オキサン。 - 【請求項３】 Ｒ1 はフエニルを示す、請求項１記載の
フエニルオキサン。 - 【請求項４】 Ｒ1 はフエニル、Ｒ2 は -Ｓ（Ｏ）n -
Ｒ3 を示す、請求項１又は３記載のフエニルフルオキサ
ン。 - 【請求項５】 Ｒ1 はフエニル、Ｒ2 は -ＯＲ4 を示
す、請求項１又は３記載のフエニルフルオキサン。 - 【請求項６】 一般式ＩＩＩ 【化４】 （式中、残基Ｒ7 及びＲ8 の１つはフエニル、もう１つ
は脱離基を示す。）の化合物と、ＨＳ（Ｏ）n - Ｒ3 、
ＨＯＲ4 【化５】 又は 【化６】 （式中、Ｒ3,Ｒ4,Ｒ6,Ｒ7 及びｎは請求項１に記載した
意味を有する。）の化合物とを反応させることを特徴と
する、請求項１記載の一般式Ｉのフエニルフルオキサン
の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の一般式Ｉのフエニルフル
オキサンを心臓血管系疾患の防止又は予防に使用する方
法。 - 【請求項８】 請求項１記載の一般式Ｉのフエニルフル
オキサンを狭心症の防止又は予防に使用する方法。 - 【請求項９】 請求項１記載の一般式Ｉのフエニルフル
オキサンを勃起性機能不全の治療に使用する方法。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載の一般式
Ｉのフエニルフルオキサン又はその薬理学的に相容な塩
と薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更
に他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有
することを特徴とする薬学的調製物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4217794A DE4217794A1 (de) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | Phenylfuroxane |
| DE4217794:4 | 1992-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291950A true JPH07291950A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=6459998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5127548A Withdrawn JPH07291950A (ja) | 1992-05-29 | 1993-05-28 | フエニルフルオキサン |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5389655A (ja) |
| EP (1) | EP0571795A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07291950A (ja) |
| KR (1) | KR930023356A (ja) |
| CA (1) | CA2097258A1 (ja) |
| DE (1) | DE4217794A1 (ja) |
| HU (1) | HUT66154A (ja) |
| ZA (1) | ZA933770B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE4417705A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Cassella Ag | Substituierte Furoxane |
| US5763457A (en) * | 1995-11-13 | 1998-06-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| EP1954685A4 (en) * | 2005-11-16 | 2009-11-11 | Nitromed Inc | FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| EP2310378A2 (en) * | 2008-08-14 | 2011-04-20 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oxadiazole-2-oxides as antischistosomal agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH508650A (de) * | 1968-02-06 | 1971-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| CH502365A (de) * | 1968-02-06 | 1971-01-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| DE3012862A1 (de) * | 1980-04-02 | 1981-10-08 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3047730A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-15 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3047749A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-22 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3134849A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-10 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 1,2,5-oxadiazol-3,4-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE4102282A1 (de) * | 1991-01-26 | 1992-07-30 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
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- 1992-05-29 DE DE4217794A patent/DE4217794A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-05-07 EP EP93107441A patent/EP0571795A1/de not_active Withdrawn
- 1993-05-20 US US08/065,547 patent/US5389655A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-27 KR KR1019930009275A patent/KR930023356A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 HU HU9301580A patent/HUT66154A/hu unknown
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