JPH07101947A - フエニル−１，２，５−オキサジアゾール−カルボンアミド−２−オキシド - Google Patents
フエニル−１，２，５−オキサジアゾール−カルボンアミド−２−オキシドInfo
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- JPH07101947A JPH07101947A JP5147950A JP14795093A JPH07101947A JP H07101947 A JPH07101947 A JP H07101947A JP 5147950 A JP5147950 A JP 5147950A JP 14795093 A JP14795093 A JP 14795093A JP H07101947 A JPH07101947 A JP H07101947A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 心臓血管系疾患の防止又は予防に使用するフ
エニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミ
ド -２- オキシドを提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは もう１つは- ＣＯ- ＮＲ3 Ｒ4 を示し、Ｒ3 及びＲ4 は
Ｃ１〜５ アルキル、Ｃ５〜７ シクロアルキルを示
す）で表される化合物、その製造方法及びその使用。
エニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミ
ド -２- オキシドを提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは もう１つは- ＣＯ- ＮＲ3 Ｒ4 を示し、Ｒ3 及びＲ4 は
Ｃ１〜５ アルキル、Ｃ５〜７ シクロアルキルを示
す）で表される化合物、その製造方法及びその使用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はフエニル -１，２，５-
オキサジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド、そ
の製造方法及びその使用に関する。
オキサジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド、そ
の製造方法及びその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】４- フエニル -１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸並びに３- フエニル -１，２，
５- オキサジアゾール -４- カルボン酸アミドは、すで
に公知であり、Liebigs Ann. Chem. １９９０，３３５
−３３８中に記載されている。同様に対応するフエニル
- 及びヘキシルアミドは公知であり、Ann. Chim.（ロー
マ）５８（１９６８）、２００−２１２に記載されてい
る。しかしこのサブクラス薬理学的性質について、何ら
開示されていない。
ゾール -３- カルボン酸並びに３- フエニル -１，２，
５- オキサジアゾール -４- カルボン酸アミドは、すで
に公知であり、Liebigs Ann. Chem. １９９０，３３５
−３３８中に記載されている。同様に対応するフエニル
- 及びヘキシルアミドは公知であり、Ann. Chim.（ロー
マ）５８（１９６８）、２００−２１２に記載されてい
る。しかしこのサブクラス薬理学的性質について、何ら
開示されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化１７】
【０００５】（式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは
【０００６】
【化１８】
【０００７】もう１つは
【０００８】
【化１９】
【０００９】を示し、Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に、
（Ｃ1-Ｃ5)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、
-(ＣＨ2)n - ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ
2)m - ＣＯＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(Ｃ
Ｈ2)m - ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5
Ｒ6 、
（Ｃ1-Ｃ5)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、
-(ＣＨ2)n - ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ
2)m - ＣＯＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(Ｃ
Ｈ2)m - ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5
Ｒ6 、
【００１０】
【化２０】
【００１１】-(ＣＨ2)m - アリール又は-(ＣＨ2)m - ヘ
テロアリールを示し、Ｒ4 は水素を示しあるいはＲ3 及
びＲ4 はこれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ
環を形成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係に水素、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、
ベンジル、フエネチルを示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルキルを示し；ｎは２，３又は４を示し、ｍは１，２又
は３を示し、Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、フルオ
ル、クロル、ブロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを
示す。)のフエニル -１，２，５- オキサジアゾール-
カルボンアミド -２- オキシド並びに薬理学的妥当な酸
付加化合物に関する。
テロアリールを示し、Ｒ4 は水素を示しあるいはＲ3 及
びＲ4 はこれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ
環を形成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係に水素、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、
ベンジル、フエネチルを示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルキルを示し；ｎは２，３又は４を示し、ｍは１，２又
は３を示し、Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、フルオ
ル、クロル、ブロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを
示す。)のフエニル -１，２，５- オキサジアゾール-
カルボンアミド -２- オキシド並びに薬理学的妥当な酸
付加化合物に関する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ
8 又はＡｌｋが意味する（Ｃ1-Ｃ6)- 、（Ｃ1-Ｃ5)-又
は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル基は、直鎖状又は分枝状であっ
てよい。たとえばメチル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ-
プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ-
ブチル又はヘキシルである。同様なことがＲ7 又はＲ8
が意味する（Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ基に対してもいえ
る。
8 又はＡｌｋが意味する（Ｃ1-Ｃ6)- 、（Ｃ1-Ｃ5)-又
は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル基は、直鎖状又は分枝状であっ
てよい。たとえばメチル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ-
プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ-
ブチル又はヘキシルである。同様なことがＲ7 又はＲ8
が意味する（Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ基に対してもいえ
る。
【００１３】Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 が意味する（Ｃ5-Ｃ
7)- シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルが好ましい。Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m -
アリール基に於てアリールは６- ないし１４- 員成であ
るのが好ましい。好ましい残基-(ＣＨ2)m - アリール
は、フエニル、ベンジル及びフエニルエチルである。
7)- シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルが好ましい。Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m -
アリール基に於てアリールは６- ないし１４- 員成であ
るのが好ましい。好ましい残基-(ＣＨ2)m - アリール
は、フエニル、ベンジル及びフエニルエチルである。
【００１４】Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m - ヘテ
ロアリール基に於て、ヘテロアリールは５- ないし７-
員成であり、たとえばピロール、ピロリジン、イミダゾ
ール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジ
ンから由来する。
ロアリール基に於て、ヘテロアリールは５- ないし７-
員成であり、たとえばピロール、ピロリジン、イミダゾ
ール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジ
ンから由来する。
【００１５】アリール- 及びヘテロアリール基は、場合
により１- 又は数回置換されていてよい。適する置換基
は、たとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
コキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルア
ミノ、ハロゲン、好ましくはフルオル、クロル又はブロ
ム、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノである。
により１- 又は数回置換されていてよい。適する置換基
は、たとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
コキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルア
ミノ、ハロゲン、好ましくはフルオル、クロル又はブロ
ム、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノである。
【００１６】Ｒ3,Ｒ4 及びこれらと結合する窒素原子か
ら形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン又はピペラジンであり、この場合ピペ
ラジン中の第二窒素原子は残基Ｒ5 によって置換されて
いてよい。
ら形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン又はピペラジンであり、この場合ピペ
ラジン中の第二窒素原子は残基Ｒ5 によって置換されて
いてよい。
【００１７】残基Ｒ7 及びＲ8 はフエニル環のすべての
任意の位置に結合することができる。２，３- 又は２，
４- 置換が好ましい。Ｒ3 は-(ＣＨ2)n Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル)2及びＲ4 は水素を示す場合、Ｒ3は（Ｃ1-
Ｃ5)- アルキル、Ｒ4 は水素を示すのが好ましい。Ｒ1
又はＲ2 が意味する、
任意の位置に結合することができる。２，３- 又は２，
４- 置換が好ましい。Ｒ3 は-(ＣＨ2)n Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル)2及びＲ4 は水素を示す場合、Ｒ3は（Ｃ1-
Ｃ5)- アルキル、Ｒ4 は水素を示すのが好ましい。Ｒ1
又はＲ2 が意味する、
【００１８】
【化２１】
【００１９】はフエニルが好ましい。Ｒ3 は-(Ｃ2)n Ｎ
((Ｃ1-Ｃ6)- アルキル)2、Ｒ4,Ｒ7 及びＲ8 は水素を示
すのが特に好ましい。
((Ｃ1-Ｃ6)- アルキル)2、Ｒ4,Ｒ7 及びＲ8 は水素を示
すのが特に好ましい。
【００２０】一般式Ｉの化合物は、たとえば一般式ＩＩ
【００２１】
【化２２】
【００２２】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）の化合物を酸化することによって製造することが
できる。その際酸化剤として市販の試剤、たとえばハロ
ゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、酢酸（ＩＶ）鉛、
鉄- ＩＩＩ- 塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は
窒素ガス、たとえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。
反応を好ましくは溶剤、たとえば水、アルコール、エー
テル、酢酸エステル、メチレンクロリド、シクロヘキサ
ン、ＤＭＳＯ、ベンゾール、トルオール又はクロルベン
ゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５〜２５℃
の温度で実施する。
る。）の化合物を酸化することによって製造することが
できる。その際酸化剤として市販の試剤、たとえばハロ
ゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、酢酸（ＩＶ）鉛、
鉄- ＩＩＩ- 塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は
窒素ガス、たとえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。
反応を好ましくは溶剤、たとえば水、アルコール、エー
テル、酢酸エステル、メチレンクロリド、シクロヘキサ
ン、ＤＭＳＯ、ベンゾール、トルオール又はクロルベン
ゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５〜２５℃
の温度で実施する。
【００２３】上記酸化で、一般に一般式Ｉの化合物が、
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラム
クロマトグラフィーによって分離することができる。
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラム
クロマトグラフィーによって分離することができる。
【００２４】異性体混合物は、純粋な異性体をそのまま
又は不活性溶剤中に溶解して５０〜２００℃の温度に加
熱するか又は０〜５０℃で光分解する場合、得られる。
この様にして得られた混合物の分離によってある異性体
を他の異性体に変えることができる。
又は不活性溶剤中に溶解して５０〜２００℃の温度に加
熱するか又は０〜５０℃で光分解する場合、得られる。
この様にして得られた混合物の分離によってある異性体
を他の異性体に変えることができる。
【００２５】一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００２６】
【化２３】
【００２７】の化合物とアミンＨＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 及び
Ｒ4 は上述の意味を有する。）との反応によって製造す
ることができる。反応を、不活性溶剤中で０〜５０℃の
温度で実施することができる。
Ｒ4 は上述の意味を有する。）との反応によって製造す
ることができる。反応を、不活性溶剤中で０〜５０℃の
温度で実施することができる。
【００２８】式ＩＩＩの化合物の製造は、Ann. Chim.(R
ome)（１９６８），５８（２），１８９−１９９及び i
n Ann. Chim.(Rome)（１９５９），４９，２０８３−２
０８８に記載されている。
ome)（１９６８），５８（２），１８９−１９９及び i
n Ann. Chim.(Rome)（１９５９），４９，２０８３−２
０８８に記載されている。
【００２９】一般式Ｉの化合物の他の製造方法は、一般
式ＩＶ
式ＩＶ
【００３０】
【化２４】
【００３１】（式中、残基Ｒ9 及びＲ10の１つは
【００３２】
【化２５】
【００３３】もう１つは反応性酸基、たとえば
【００３４】
【化２６】
【００３５】を示す。）の化合物とアミンＨＮＲ3 Ｒ4
（式中Ｒ3 及びＲ4 は上述の意味を有する。）とを反応
させることにある。
（式中Ｒ3 及びＲ4 は上述の意味を有する。）とを反応
させることにある。
【００３６】反応を生じる酸を中和する塩基の存在下に
実施するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカ
リ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭
酸ナトリウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえ
ば水酸化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アル
カリアルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウム
エチラート、ナトリウム- 又はカリウムエチラート又は
カリウム -ｔ． -ブチラロト、アルカリヒドリド、たと
えば水素化ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミ
ド、たとえばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロ
ピルアミド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエ
チルアミンである。これらの塩基はモル量で使用するの
が好ましい。溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨ
Ｆ、アルコール、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙
げられる。温度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃
である。
実施するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカ
リ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭
酸ナトリウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえ
ば水酸化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アル
カリアルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウム
エチラート、ナトリウム- 又はカリウムエチラート又は
カリウム -ｔ． -ブチラロト、アルカリヒドリド、たと
えば水素化ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミ
ド、たとえばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロ
ピルアミド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエ
チルアミンである。これらの塩基はモル量で使用するの
が好ましい。溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨ
Ｆ、アルコール、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙
げられる。温度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃
である。
【００３７】場合により、上記方法の１つに従って製造
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
【００３８】たとえば側鎖 -ＣＯ- ＮＨ- Ｃ（ＣＨ2)m
ＣＯＯＲ5 を、アミンＨＮＲ5 Ｒ6との反応によって側
鎖 -ＣＯ- ＮＨ-(ＣＨ2)m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 に変えること
ができる。同様に側鎖 ＣＯ -ＮＨ- ＣＯ (Ａｌｋ)-Ｃ
ＯＯＲ5 に対しても可能である。
ＣＯＯＲ5 を、アミンＨＮＲ5 Ｒ6との反応によって側
鎖 -ＣＯ- ＮＨ-(ＣＨ2)m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 に変えること
ができる。同様に側鎖 ＣＯ -ＮＨ- ＣＯ (Ａｌｋ)-Ｃ
ＯＯＲ5 に対しても可能である。
【００３９】上記方法に従って、たとえば一般式Ｉａ
【００４０】
【化２７】
【００４１】並びに一般式Ｉｂ
【００４２】
【化２８】
【００４３】（式中Ｚは夫々フエニル、２- 、３- 又は
４- メトキシフエニル又は３，４- ジメトキシフエニ
ル、 -ＮＲ3 Ｒ4 は夫々次の意味を示す：-ＮＨ2 ； -
ＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)5 ＣＨ3 ； -ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨシクロＣ5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（Ｃ
Ｈ3)2 ； -ＮＨ-(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ-
(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3)2)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；
４- メトキシフエニル又は３，４- ジメトキシフエニ
ル、 -ＮＲ3 Ｒ4 は夫々次の意味を示す：-ＮＨ2 ； -
ＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)5 ＣＨ3 ； -ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨシクロＣ5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（Ｃ
Ｈ3)2 ； -ＮＨ-(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ-
(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3)2)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；
【００４４】
【化２９】
【００４５】-ＮＨＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 Ｎ（ＣＨ3)2 ；
Ｈ2)3 Ｎ（ＣＨ3)2 ；
【００４６】
【化３０】
【００４７】-ＮＨＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3)3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)
4 Ｎ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨＣ（ＣＨ3)3 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｏ（ＯＨ2)Ｃ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＣＨ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＣＨ3 ；-
ＮＨ（ＣＨ2)4 ＯＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｏ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)2
ＯシクロＣ5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 フエニル； -ＮＨ
ＣＨ2 フエニル；-ＮＨ（ＣＨ2)3 フエニル；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2(３，４- Ｄｉ- ＯＣＨ3-フエニル）；-ＮＨＣＨ2
(４- ＯＣＨ3-フエニル）；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 ；
-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ
ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3)2 ：-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -Ｎ
Ｈ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2(３- ピリ
ジル）；-ＮＨ（ＣＨ2)2(４- ピリジル）； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2(４- イミダゾリル）；-ＮＨＣＨ2(２- ピリジ
ル）； -ＮＨＣＨ（ＣＨ3)ＣＯＯＨ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ
（ＣＨ3)2)ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（Ｃ
Ｈ3)2)ＣＯＮ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2(２- オキソ-
ピロリジン -１- イル) 又は-ＮＨ（ＣＨ2)3(２- オキ
ソ- ピロリジン -１- イル）の本発明の化合物を製造す
ることができる。
4 Ｎ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨシクロＣ
6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨＣ（ＣＨ3)3 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｏ（ＯＨ2)Ｃ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＣＨ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＣＨ3 ；-
ＮＨ（ＣＨ2)4 ＯＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｏ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)2
ＯシクロＣ5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 フエニル； -ＮＨ
ＣＨ2 フエニル；-ＮＨ（ＣＨ2)3 フエニル；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2(３，４- Ｄｉ- ＯＣＨ3-フエニル）；-ＮＨＣＨ2
(４- ＯＣＨ3-フエニル）；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 ；
-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ
ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3)2 ：-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -Ｎ
Ｈ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＨ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨ
（ＣＨ2)3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2(３- ピリ
ジル）；-ＮＨ（ＣＨ2)2(４- ピリジル）； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2(４- イミダゾリル）；-ＮＨＣＨ2(２- ピリジ
ル）； -ＮＨＣＨ（ＣＨ3)ＣＯＯＨ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ
（ＣＨ3)2)ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（Ｃ
Ｈ3)2)ＣＯＮ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2(２- オキソ-
ピロリジン -１- イル) 又は-ＮＨ（ＣＨ2)3(２- オキ
ソ- ピロリジン -１- イル）の本発明の化合物を製造す
ることができる。
【００４８】一般式Ｉの本発明による化合物は塩基性基
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸とたと
えば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．
５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミ
ン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビ
ン酸、イソニコチン欄、メタンスルホン酸、ｐ- トルオ
ールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常
法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸とたと
えば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．
５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミ
ン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビ
ン酸、イソニコチン欄、メタンスルホン酸、ｐ- トルオ
ールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常
法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
【００４９】一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
【００５０】一般式Ｉの化合物（式中Ｒ3 及びＲ4 は水
素、Ｒ3 はヘキシル又はフエニル、Ｒ4 は水素を示
す。）はそれ自体として上述の様にすでに記載されてい
るが、その薬理学的性質は従来知られていない。本発明
者は、これらの化合物が一般式Ｉの化合物と同一の薬理
学的性質を有することを見い出した。これらは上述の方
法と同様に製造することができる。
素、Ｒ3 はヘキシル又はフエニル、Ｒ4 は水素を示
す。）はそれ自体として上述の様にすでに記載されてい
るが、その薬理学的性質は従来知られていない。本発明
者は、これらの化合物が一般式Ｉの化合物と同一の薬理
学的性質を有することを見い出した。これらは上述の方
法と同様に製造することができる。
【００５１】したがって一般式Ｉ
【００５２】
【化３１】
【００５３】（式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは
【００５４】
【化３２】
【００５５】もう１つは
【００５６】
【化３３】
【００５７】Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ5)
- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n
- ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯ
ＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＲ2)m - Ｃ
ＯＮＲ5 Ｒ6 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-(Ｃ
Ｈ2)n -
- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n
- ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯ
ＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＲ2)m - Ｃ
ＯＮＲ5 Ｒ6 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-(Ｃ
Ｈ2)n -
【００５８】
【化３４】
【００５９】-(ＣＨ2)m - アリール、-(ＣＨ2)m - ヘテ
ロアリール又はフエニルを示し、あるいはＲ3 及びＲ4
はこれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形
成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジ
ル、フエネチルを示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
を示し、ｎは２，３又は４を示し、ｍは１，２又は３を
示し、Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキウ、フルオル、クロ
ル、ブロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを示す。)
の化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤
として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の
形で投与することができる。この調製物は腸内又は腸管
外適用を許可し、有効成分として少なくとも１個の一般
式Ｉの化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬
学的な申し分のない担体及び添加物と共に含有する。
ロアリール又はフエニルを示し、あるいはＲ3 及びＲ4
はこれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形
成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジ
ル、フエネチルを示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル
を示し、ｎは２，３又は４を示し、ｍは１，２又は３を
示し、Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキウ、フルオル、クロ
ル、ブロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを示す。)
の化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤
として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の
形で投与することができる。この調製物は腸内又は腸管
外適用を許可し、有効成分として少なくとも１個の一般
式Ｉの化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬
学的な申し分のない担体及び添加物と共に含有する。
【００６０】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
【００６１】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
【００６２】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に転化物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般強いＩの化
合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他
の治療上有効な物質を含有することもできる。
に更に転化物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般強いＩの化
合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他
の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００６３】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
【００６４】一般式Ｉの化合物、その薬理学的に妥当な
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
【００６５】
１．４ -フエニル -１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボン酸メチルアミド -２- オキシド及び３- フエ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -４-カルボン酸
メチルアミド -２- オキシド ａ）３- フエニル -４- ヒドロキシイミノイソオキサゾ
ール -５- オン９．５ｇ及びメタノール５０ｍｌの混合
物中に等モル量よりわずかに多いメチルアミン（２ｇ）
を導入する。混合物を４８時間室温で、次いで氷浴中で
撹拌する。次いで沈殿を吸引濾取し、少量のメタノール
で洗滌し、乾燥する。 収量：８．７ｇ ３- フエニル -２，３- ジヒドロキシ
イミノ- プロピオン酸メチルアミド 融点：１４９℃（分解） ｂ）２Ｎ苛性ソーダ溶液２３ｍｌ中にａ）による化合物
７．２ｇを有する氷冷された溶液に、１４％次亜塩素酸
ナトリウム溶液２１ｍｌを滴下する。１４分後、沈殿を
吸引濾取し、水洗し、乾燥し、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；シクロヘキサン；酢酸エステル＝８：
２）により分離する。融点１１７−９℃を有する４- フ
エニル- 化合物２．９ｇ（化合物１ａ）及び融点１３４
−６℃を有する３- フエニル- 化合物２．４ｇ（化合物
１ｂ）が生じる。 ２．４- フエニル -１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボン酸-(２- ジエチルアミノエチル)-アミド -２
- オキシド及び３- フエニル -１，２，５- オキサジ
アゾール -４- カルボン酸-(２- ジエチルアミノエチ
ル)-アミド- ２- オキシド ａ）例１ａ）に記載した様に、３- フエニル -２，３-
ジヒドロキシイミノ- プロビオン酸-(２- ジエチルアミ
ノエチル）アミドを製造する。融点：１５７−８℃（分
解）。 ｂ）２Ｎ苛性ソーダ溶液３５ｍｌ中にａ）による化合物
１０．７ｇを有する氷冷された溶液に、１４％次亜塩素
酸ナトリウム溶液２５ｍｌを滴下する。２０分後、油状
生成物混合物を酢酸エステルで抽出し、減圧で蒸発後、
カラムクロマトグラフィーで分離する（シリカゲル；シ
クロヘキサン；アセトン＝７：３）。その際４- フエニ
ル- 化合物４．５ｇ（化合物２ａ）及び３- フエニル-
化合物２．９ｇ（化合物２ｂ）が夫々油状物として得ら
れる。
- カルボン酸メチルアミド -２- オキシド及び３- フエ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール -４-カルボン酸
メチルアミド -２- オキシド ａ）３- フエニル -４- ヒドロキシイミノイソオキサゾ
ール -５- オン９．５ｇ及びメタノール５０ｍｌの混合
物中に等モル量よりわずかに多いメチルアミン（２ｇ）
を導入する。混合物を４８時間室温で、次いで氷浴中で
撹拌する。次いで沈殿を吸引濾取し、少量のメタノール
で洗滌し、乾燥する。 収量：８．７ｇ ３- フエニル -２，３- ジヒドロキシ
イミノ- プロピオン酸メチルアミド 融点：１４９℃（分解） ｂ）２Ｎ苛性ソーダ溶液２３ｍｌ中にａ）による化合物
７．２ｇを有する氷冷された溶液に、１４％次亜塩素酸
ナトリウム溶液２１ｍｌを滴下する。１４分後、沈殿を
吸引濾取し、水洗し、乾燥し、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；シクロヘキサン；酢酸エステル＝８：
２）により分離する。融点１１７−９℃を有する４- フ
エニル- 化合物２．９ｇ（化合物１ａ）及び融点１３４
−６℃を有する３- フエニル- 化合物２．４ｇ（化合物
１ｂ）が生じる。 ２．４- フエニル -１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボン酸-(２- ジエチルアミノエチル)-アミド -２
- オキシド及び３- フエニル -１，２，５- オキサジ
アゾール -４- カルボン酸-(２- ジエチルアミノエチ
ル)-アミド- ２- オキシド ａ）例１ａ）に記載した様に、３- フエニル -２，３-
ジヒドロキシイミノ- プロビオン酸-(２- ジエチルアミ
ノエチル）アミドを製造する。融点：１５７−８℃（分
解）。 ｂ）２Ｎ苛性ソーダ溶液３５ｍｌ中にａ）による化合物
１０．７ｇを有する氷冷された溶液に、１４％次亜塩素
酸ナトリウム溶液２５ｍｌを滴下する。２０分後、油状
生成物混合物を酢酸エステルで抽出し、減圧で蒸発後、
カラムクロマトグラフィーで分離する（シリカゲル；シ
クロヘキサン；アセトン＝７：３）。その際４- フエニ
ル- 化合物４．５ｇ（化合物２ａ）及び３- フエニル-
化合物２．９ｇ（化合物２ｂ）が夫々油状物として得ら
れる。
【００６６】例１及び２と同様にして、次の化合物が得
られる： ３．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸-(２- ヒドロキシエチル）アミド（融点：１７
９−８１℃（分解））から３- フエニル -１，２，５-
オキサジアゾール -４- カルボン酸-(２- ヒドロキシ-
エチル)-アミド -２- オキシド（融点：１２０−１２１
℃）（化合物３ｂ）及び４- フエニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -３- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチ
ル)-アミド-２- オキシド（融点：１０４−１０６℃）
（化合物３ａ）。 ４．３-(３，４- ジメトキシフエニル)-２，３- ジヒド
ロキシイミノ- プロピオン酸メチルアミド（融点：１３
６℃（分解））から３-(３，４- ジメトキシフエニル)-
１，２，５- オキサジアゾール -４- カルボン酸メチル
アミド -２- オキシド（融点：１５６−８℃）（化合物
４ｂ）及び４-(３，４- ジメトキシフエニル)-１，２，
５- オキサジアゾール -３- カルボン酸メチルアミド -
２- オキシド（融点：１４５−８℃）（化合物４ａ）。 ５．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸ブチルアミド（油状物）から３- フエニル -
１，２，５- オキサジアゾール -４- カルボン酸ブチル
アミド -２- オキシド（油状物）（化合物５ｂ）及び４
- フエニル -１，２，５- オキサジアゾール -３- カル
ボン酸ブチルアミド -２- オキシド（融点：７６−８
℃）（化合物５ａ）。 ６．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸-(３- ジエチルアミノプロピル）アミド（融
点：１５７℃（分解））から３- フエニル -１，２，５
- オキサジアゾール -４- カルボン酸-(３- ジエチル-
アミノプロピル)-アミド -２- オキシド（油状物）（化
合物６ｂ）及び４- フエニル -１，２，５-オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- ジエチルアミノプロピ
ル)-アミド -２- オキシド（油状物）（化合物６ａ）。
られる： ３．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸-(２- ヒドロキシエチル）アミド（融点：１７
９−８１℃（分解））から３- フエニル -１，２，５-
オキサジアゾール -４- カルボン酸-(２- ヒドロキシ-
エチル)-アミド -２- オキシド（融点：１２０−１２１
℃）（化合物３ｂ）及び４- フエニル -１，２，５- オ
キサジアゾール -３- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチ
ル)-アミド-２- オキシド（融点：１０４−１０６℃）
（化合物３ａ）。 ４．３-(３，４- ジメトキシフエニル)-２，３- ジヒド
ロキシイミノ- プロピオン酸メチルアミド（融点：１３
６℃（分解））から３-(３，４- ジメトキシフエニル)-
１，２，５- オキサジアゾール -４- カルボン酸メチル
アミド -２- オキシド（融点：１５６−８℃）（化合物
４ｂ）及び４-(３，４- ジメトキシフエニル)-１，２，
５- オキサジアゾール -３- カルボン酸メチルアミド -
２- オキシド（融点：１４５−８℃）（化合物４ａ）。 ５．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸ブチルアミド（油状物）から３- フエニル -
１，２，５- オキサジアゾール -４- カルボン酸ブチル
アミド -２- オキシド（油状物）（化合物５ｂ）及び４
- フエニル -１，２，５- オキサジアゾール -３- カル
ボン酸ブチルアミド -２- オキシド（融点：７６−８
℃）（化合物５ａ）。 ６．３- フエニル -２，３- ジヒドロキシイミノ- プロ
ピオン酸-(３- ジエチルアミノプロピル）アミド（融
点：１５７℃（分解））から３- フエニル -１，２，５
- オキサジアゾール -４- カルボン酸-(３- ジエチル-
アミノプロピル)-アミド -２- オキシド（油状物）（化
合物６ｂ）及び４- フエニル -１，２，５-オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- ジエチルアミノプロピ
ル)-アミド -２- オキシド（油状物）（化合物６ａ）。
【００６７】更に次表の化合物を得ることができる：
【００６８】
【化３５】
【００６９】
【化３６】
【００７０】
【化３７】
【００７１】
【化３８】
【００７２】２０．３-(３，４- ジメトキシフエニル)-
Ｎ-(ピリド -３- イル- メチル)-１，２，５- オキサジ
アゾール -４- カルボンアミド -２- オキシド 融点：
１５３−１５５℃。 ２１．４-(３，４- ジメトキシフエニル)-Ｎ-(ピリド -
３- イル- メチル)-１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボンアミド -２- オキシド 融点：１１１−１１
４℃。 ２２．３-(４- ニトロフエニル)-Ｎ-(２- ジイソプロピ
ルアミノ- エチル)-１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボンアミド -２- オキシド 融点：１１４−１１
５℃。
Ｎ-(ピリド -３- イル- メチル)-１，２，５- オキサジ
アゾール -４- カルボンアミド -２- オキシド 融点：
１５３−１５５℃。 ２１．４-(３，４- ジメトキシフエニル)-Ｎ-(ピリド -
３- イル- メチル)-１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボンアミド -２- オキシド 融点：１１１−１１
４℃。 ２２．３-(４- ニトロフエニル)-Ｎ-(２- ジイソプロピ
ルアミノ- エチル)-１，２，５- オキサジアゾール -３
- カルボンアミド -２- オキシド 融点：１１４−１１
５℃。
【００７３】一般式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラ
ニド(Godfranid) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. I
nt. Parmacodyn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，
１９７２）並びにシューマン(Schueman)等による変法(N
aunyn-Schmiedeberg's Arch.:harmacol. ２８９，４０
９〜４１８，１９７５）に従って確認する。その場合モ
ルモットの右肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タ
イロード溶液中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌ
を用いて滅極する。次いでＣａＣｌ2 ０．５ミリモル／
ｌの転化が筋収縮を解除する。
ニド(Godfranid) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. I
nt. Parmacodyn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，
１９７２）並びにシューマン(Schueman)等による変法(N
aunyn-Schmiedeberg's Arch.:harmacol. ２８９，４０
９〜４１８，１９７５）に従って確認する。その場合モ
ルモットの右肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タ
イロード溶液中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌ
を用いて滅極する。次いでＣａＣｌ2 ０．５ミリモル／
ｌの転化が筋収縮を解除する。
【００７４】緩衝物質の緩和作用を１／２ ｌｏｇ １
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50，モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50値
を記載する。
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50，モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50値
を記載する。
【００７５】次の値が得られる： 化合物 ＩＣ50（モル／ｌ） １ａ １・１０-6 ４ａ ５・１０-6 ５ａ ７・１０-7 ６ａ ４・１０-7 ７ａ ３・１０-7 ７ｂ ２・１０-6 １０ａ １・１０-6 １２ｂ ２・１０-6 １３ａ ３・１０-7 １４ａ ５・１０-7 １４ｂ １・１０-6 モルシドミン（比較） ３・１０-4 イソソルビッド -５- モノニトラート ＞１・１０-4 （比較）
【００７６】
【発明の効果】本発明の化合物は、心臓血管系疾患の防
止及び予防又は勃起性機能不全の治療に有効である。
止及び予防又は勃起性機能不全の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２０７ ２１３ ２３３ ２３９
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは 【化２】 もう１つは 【化３】 を示し、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ5)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ
5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯＯ
Ｒ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯ
ＮＲ5 Ｒ6 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、 【化４】 -(ＣＨ2)m - アリール又は-(ＣＨ2)m - ヘテロアリール
を示し、 Ｒ4 は水素を示しあるいはＲ3 及びＲ4 はこれと結合す
る窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及
びＲ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジル、フエネチルを
示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示し；ｎは２，
３又は４を示し、 ｍは１，２又は３を示し、 Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
キル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、フルオル、クロル、ブ
ロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを示す。)のフエ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド
-２- オキシド並びに薬理学的妥当な酸付加化合物。 - 【請求項２】 Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ5)- アルキル、Ｒ4 は水
素を示す、請求項１記載のフエニル -１，２，５- オキ
サジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド。 - 【請求項３】 Ｒ3 は-(ＣＨ2)n Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル)2、Ｒ4 は水素を示す、請求項１記載のフエニル -
１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -２-
オキシド。 - 【請求項４】 Ｒ1 又はＲ2 は 【化５】 はフエニルを示す、請求項１ないし３のいずれかに記載
のフエニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボン
アミド -２- オキシド。 - 【請求項５】 Ｒ3 は-(ＣＨ2)n - Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル)2、Ｒ4,Ｒ7 及びＲ8 は水素を示す、請求項１，３
又は４のいずれかに記載のフエニル -１，２，５- オキ
サジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド。 - 【請求項６】 一般式ＩＩ 【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有す
る。）の化合物を酸化することを特徴とする、請求項１
記載のフエニル -１，２，５-オキサジアゾール -２-
オキシドの製造方法。 - 【請求項７】 一般式ＩＶ 【化７】 （式中、残基Ｒ9 及びＲ10の１つは 【化８】 もう１つは反応性酸基を示す。）の化合物とアミンＨＮ
Ｒ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１記載の意味を
有する。）とを反応させることを特徴とする、請求項１
記載のフエニル -１，２，５- オキサジアゾール- カル
ボンアミド -２- オキシドの製造方法。 - 【請求項８】 一般式Ｉ 【化９】 （式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは 【化１０】 もう１つは 【化１１】 を示し、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に、（Ｃ1-Ｃ5)- アルキ
ル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ5
Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯＯＲ5 、
-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯＮＲ5
Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、 【化１２】 -(ＣＨ2)m - アリール、-(Ｃ2)m - ヘテロアリール又は
フエニルを示し、あるいはＲ3 及びＲ4 はこれと結合す
る窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及
びＲ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジル、フエネチルを
示し；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示し；ｎは２，
３又は４を示し、 ｍは１，２又は３を示し、 Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
キル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、フルオル、クロル、ブ
ロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを示す。)のフエ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド
-２- オキシド並びに薬理学的妥当な酸付加化合物を心
臓血管系疾患の防止又は予防に使用する方法。 - 【請求項９】 一般式Ｉ 【化１３】 （式中、残基Ｒ1 及びＲ2 の１つは 【化１４】 もう１つは 【化１５】 を示し、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ5)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ
5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯＯ
Ｒ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯ
ＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、 【化１６】 -(ＣＨ2)m - アリール、-(ＣＨ2)m - ヘテロアリール又
はフエニルを示し、 あるいはＲ3 及びＲ4 はこれと結合する窒素原子と一緒
になってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無
関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シク
ロアルキル、ベンジル、フエネチルを示し；Ａｌｋは
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示し；ｎは２，３又は４を示
し、 ｍは１，２又は３を示し、 Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
キル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、フルオル、クロル、ブ
ロム、ニトロ又はトリフルオルメチルを示す。)のフエ
ニル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド
-２- オキシド並びに薬理学的妥当な酸付加化合物を勃
起性機能不全の治療に使用する方法。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項８又は９記載の
一般式Ｉのフエニル-１，２，５- オキサジアゾール-
カルボンアミド -２- オキシド又はその薬理学的に相容
な塩と薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合によ
り更に他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に
含有することを特徴とする薬学的調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4220264:7 | 1992-06-20 | ||
| DE4220264A DE4220264A1 (de) | 1992-06-20 | 1992-06-20 | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101947A true JPH07101947A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=6461474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5147950A Withdrawn JPH07101947A (ja) | 1992-06-20 | 1993-06-18 | フエニル−１，２，５−オキサジアゾール−カルボンアミド−２−オキシド |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424326A (ja) |
| EP (1) | EP0575782A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07101947A (ja) |
| KR (1) | KR940000445A (ja) |
| CA (1) | CA2098779A1 (ja) |
| DE (1) | DE4220264A1 (ja) |
| HU (1) | HUT66288A (ja) |
| ZA (1) | ZA934381B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033983A1 (fr) * | 1995-04-25 | 1996-10-31 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Derives n-oxyde de dibenzoxazepine et medicament les contenant en tant que principe actif |
| JPWO2016113802A1 (ja) * | 2015-01-14 | 2017-10-26 | 国立大学法人神戸大学 | フロキサン化合物及びその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| IN188837B (ja) | 1998-05-22 | 2002-11-09 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
| US6034886A (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Stmicroelectronics, Inc. | Shadow memory for a SRAM and method |
| AU2002366756A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Alangudi Sankaranarayanan | Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH479606A (de) * | 1967-02-07 | 1969-10-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| CH508650A (de) * | 1968-02-06 | 1971-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| CH502365A (de) * | 1968-02-06 | 1971-01-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| SU481617A1 (ru) * | 1973-07-06 | 1975-08-25 | Новосибирский институт органической химии СО АН СССР | Способ получени фуроксанов |
| DE3012862A1 (de) * | 1980-04-02 | 1981-10-08 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3047730A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-15 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
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| DE3134849A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-10 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 1,2,5-oxadiazol-3,4-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3622862A1 (de) * | 1986-07-08 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Substituierte furazane |
| DE4217794A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Cassella Ag | Phenylfuroxane |
| IT1255207B (it) * | 1992-07-03 | 1995-10-20 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutuche ad attivita' antiaggregante e vasodilatatrice |
-
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- 1992-06-20 DE DE4220264A patent/DE4220264A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-05-25 US US08/066,986 patent/US5424326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-01 EP EP93108736A patent/EP0575782A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-18 HU HU9301783A patent/HUT66288A/hu unknown
- 1993-06-18 JP JP5147950A patent/JPH07101947A/ja not_active Withdrawn
- 1993-06-18 ZA ZA934381A patent/ZA934381B/xx unknown
- 1993-06-18 CA CA002098779A patent/CA2098779A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-19 KR KR1019930011241A patent/KR940000445A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033983A1 (fr) * | 1995-04-25 | 1996-10-31 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Derives n-oxyde de dibenzoxazepine et medicament les contenant en tant que principe actif |
| JPWO2016113802A1 (ja) * | 2015-01-14 | 2017-10-26 | 国立大学法人神戸大学 | フロキサン化合物及びその製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4220264A1 (de) | 1993-12-23 |
| HUT66288A (en) | 1994-11-28 |
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| ZA934381B (en) | 1994-01-17 |
| EP0575782A1 (de) | 1993-12-29 |
| US5424326A (en) | 1995-06-13 |
| KR940000445A (ko) | 1994-01-03 |
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| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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