JP3578456B2 - ヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びこれを心臓血管系疾患の治療に使用する方法 - Google Patents
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Description
本発明はヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体、その製造方法及びその使用方法に関する。
フラザン環の置換基としてメチル基を有する種々の２−オキシ−及び５−オキシフラザンカルボン酸誘導体は、すでに公知であり、たとえばヨーロッパ特許第38438号明細書又はヨーロッパ特許第54873号明細書中に記載されている。しかしながらヒドロキシメチル基を置換基として有する２−オキシ−及び５−オキシフラザンカルボン酸誘導体は、従来記載されていない。
本発明は、一般式Ｉ
（式中、残基R1及びR2の１つはヒドロキシメチル、もう１つは
を示し、この際
ＸはNR3R4又はOH又はOR7を示す；
R3及びR4は相互に無関係に水素、（C1−C20）−アルキル、１−フエニル−（C2−C4）−アルキル、２−フエニル−（C3−C4）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、−（CH2）ｎ−NR5R6、
−（CH2）ｎ−OR5、−（CH2）ｍ−COOR5、
−CH（AIK）−COOR5、−（CH2）ｍ−CONR5R6、
−CH（AIK）−CONR5R6、
−（CH2）ｎ−NR5（COAIK）、−（CH2）ｎ−Ar又は
−（CH2）ｎ−Hetを示すか又は
R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ環は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
R5及びR6は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル又はArを示す；
R7は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエニル又は（C1−C4）−アルキル、フッ素、塩素又はニトロによって１回又は多数回置換されたフエニルを示す；
AIKは（C1−C6）−アルキルを示す；
ArはＣ−原子数６〜12のアリール残基を示し、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、スルフアモイル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノによって１回又は多数回置換されていてもよい；
Hetはヘテロ−原子数１〜３のヘテロ環状残基であり、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
ｎは0,1,2,3又は４であり、
ｍは1,2,3又は４であり、
ｐは1,2又は３である。）
のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体並びにその薬理学的に容認される塩に関する。
本発明は一般式I aの化合物及び一般式I bの化合物：
（式中ＸはNR3R4、OH又はOR7を示し、R3,R4及びR7は上述の意味を有する。）
も包含する；また、任意の量割合で一般式I a及びI bの化合物の混合物も含まれる。
アルキル基は直鎖状又は分枝状であることができる。これはアルキル基が置換されているかあるいはたとえばアルコキシ基又はアルキルアミノ基中に又は他の基の置換基として存在する場合も適用される。R3,R4,R5,R6,R7又はAIKが意味するアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又は１−メチルペンチルであり、そしてR3又はR4が意味するアルキル基はオクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル又はアイコシルでもある。
R3,R4,R5又はR6が意味する（C3−C6）−アルケニル基は直鎖状又は分枝状であってもよい。たとえばアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、2,3−ジメチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルである。
R3,R4,R5,R6又はR7が意味する又はR3及びR4及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環の置換基として意味する（C3−C7）−シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル基である。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル−及びシクロヘキシル基である。
（CH2）ｎ−Ar−基中に、R5及びR6中に及びヘテロ環状環Hetの置換基として、R3及びR4及びこれらと結合する窒素原子から形成されるヘテロ環中に含有される、Ｃ−原子数６〜12のアリール残基は、たとえば非置換の又は置換されたフエニル−、１−ナフチル−、２−ナフチル−、３−ビフエニリル−又は４−ビフエニリル基であることができる。これは非置換の又は置換されたフエニル基が好ましい。
−（CH2）ｎ−Arはフエニル、ベンジル及びフエネチルを示すのが好ましく、これは非置換であるか又はフエニル環が１回又は２回置換されていてよい。
−（CH2）ｎ−Het−基中に含有される、ヘテロ原子数１〜３のヘテロ環状残基は、芳香族で一部不飽和である及び飽和されている、及び融合されていることができる。ヘテロ環の好ましい環の大きさは５−員環、６−員環及び７−員環である。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウである。残基Hetが導かれるヘテロ環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラヒドロフラン、フラン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオフエン、ベンゾチオフエン、1,3−ジチオラン、1,3−オキサゾリン、1,3−オキサゾール、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,3−チアゾリジン、1,3−チアゾール、ピペリジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、1,4−ジヒドロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、パーヒドロピラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,3−ジチアン、ジヒドロ−1,3−オキサジン、モルホリン、パーヒドロ−1,4−チアジン、パーヒドロアゼピンである。しかしHetはたとえばテトラゾリル残基であってもよい。窒素ヘテロ環は窒素原子又は炭素原子を介して結合することができる。好ましいヘテロ環状残基Hetは、１−ピロリル残基、１−及び２−イミダゾリル残基、２−,3−及び４−ピリジル残基、４−ピペリジニル残基、窒素原子を介して結合する、飽和ヘテロ環の残基、たとえばピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−、モルホリノ−及びパーヒドロ−1,4−チアジン−４−イル−残基である。
アリール残基Ar及びヘテロ環状残基Hetは、１回又は多数回置換されていてもよい。たとえば可能な（C1−C4）−アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルであり、可能な（C1−C4）−アルコキシ置換基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ又はｉ−ブトキシであり、可能な（C1−C4）−アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノであり、可能なジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ置換基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノであり、（C1−C6）−アルカノイルアミノの例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、ｉ−ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ又はヘキサノイルアミノである。アリール残基として好ましいフエニル基の置換された誘導体は、２−、３−又は４−メチルフエニル、４−ｔ−ブチルフエニル、２−、３−又は４−メトキシフエニル、３−エトキシフエニル、2,3−、3,4−又は3,5−ジメトキシフエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、３−アミノフエニル、３−又は４−ジメチルアミノフエニル、４−アセチルアミノフエニル、２−、３−又は４−フルオロフエニル、2,3−又は3,4−ジフルオロフエニル、２−、３−又は４−クロロフエニル、2,3−、3,4−、3,5−又は2,6−ジクロロフエニル、４−ブロモフエニル、４−ヒドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル、２−、３−又は４−ニトロフエニル、４−クロロ−３−ニトロフエニル、３−又は４−トリフルオロメチルフエニル、２−、３−又は４−シアンフエニルである。置換されたヘテロ環状残基Hetの例は、2,5−ジメチル−１−ピロリル、2,5−ジメチルピロリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、４−メチルピペラジノ、４−フエニルピペラジノ、４−（２−メトキシフエニル）−ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−アミノピペリジノ、４−アセチルピペリジノである。
R3及びR4及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。この際このヘテロ環が有することができる置換基のうち（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル及びArが好ましい。
R7は直鎖状又は分枝状（C1−C4）−アルキル基が好ましく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル特にメチルである。
残基Ｘはキラル又はアキラルで存在することができる。キラル残基Ｘの場合、化合物はラセミ体で又は光学的鏡像体又はジアステレオマーの形で存在することができる。
好ましくはＸはNR3R4を示し、基R3及びR4のうちの１つは水素を、もう１つは他の意味の１つを有するか又は基R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、これは（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい。特に好ましくは基R3及びR4のうちの１つは水素を示し、もう１つは水素、（C1−C6）アルキル、−（CH2）nNR5R6（式中ｎは1,2,3又は４であり、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、−（CH2）nOR5（式中ｎは2,3又は４を示し、R5は水素又は（C1−C4）−アルキルを示す。）、−（CH2）nAr（式中ｎは0,1,2,3又は４を示し、Arは非置換の又は１回又は多数回置換されたフエニルを示す。）、又は−（CH2）nHet（式中ｎは1,2,3又は４を示し、Hetはヘテロ環状残基を示し、この残基はヘテロ原子として窒素原子１又は２個あるいは窒素原子１個及び酸素原子１個を含有し、メチル基によって１回又は多数回置換されていてよい。）、を示すかあるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、この環はメチルによって１回又は多数回置換されていてもよい。
更に、基R3及びR4のうちの１つは水素であり、もう１つは水素、（C1−C6）−アルキル、−（CH2）nNR5R6（式中ｎは1,2又は３を示し、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、−（CH2）nAr（式中ｎは１又は２を示し、Arは非置換の又は１回又は２回置換されたフエニル基を示す。）、又は（−CH2）nHet（式中ｎは1,2又は３を示し、Hetはピリジル基又はイミダゾリル基を示す。）である場合が好ましい、あるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチルによって置換されたピロリジン環又はピペラジン環を結合する場合が好ましい。
更に、一般式Ｉの好ましい化合物は、
を示すものである。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、R2がヒドロキシメチル、R1はCONH2を示すもの、すなわち４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミドである。
本発明による一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2は−CONR3R4を示す。）を、たとえば文献上公知の式IIの化合物（Synthesis 1979,第977頁参照）を酸化剤で酸化し、式III又は式IVの化合物とする又は式III及びIVの化合物の混合物とし、
次いで式III及び（又は）IVの化合物とアミンHNR3R4（式中R3及びR4は上述の意味を有する。）とを反応させることによって製造することができる。この際酸化剤として通常の試剤、たとえばハロゲン、Ｎ−クロロ−及びＮ−ブロモ−サクシンイミド、次亜塩素酸アルカリ金属塩及び−アルカリ土類金属塩、次亜塩素酸アルキル、たとえば次亜塩素酸t.−ブチル、鉛（IV）化合物、たとえば酢酸塩（IV）、鉄（III）塩、たとえばフエリシアン化カリウム又はニトローゼガス、たとえばN2O3又はN2O4を使用することができる。好ましい酸化剤は、次亜塩素酸アルカリ金属塩及び−アルカリ土類金属塩及び次亜塩素酸アルキルである。反応を溶剤、たとえば水、アルコールたとえばメタノール又はエタノール、エーテル、エステルたとえば酢酸エチル、カルボン酸たとえば酢酸、メチレンクロライド、クロロホルム、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、DMF又はDMSO中で又は溶剤混合物中で−10℃ないし50℃、好ましくは−５℃ないし25℃の温度で実施するのが好ましい。式III及び（又は）IVの化合物を単離せずにそのまま次の反応に使用することができる。
式III及び（又は）IVの化合物を先ずアルコールR7OH（式中R7は上述の意味を有する。）で一般式I c及び（又は）I dの本発明によるエステルに変えることもできる。アルコーリシスは、一般式III及び（又は）IVの化合物を単離せずに行われ、たとえば式IIの化合物の酸化を一般式I c及び（又は）I dの化合物がそのまま得られる様に実施することができる。
本発明による一般式I c及び（又は）I dのエステルを、場合によりアミンR3R4NHで再び本発明によるアミドに変えることができる。このアミノリシス及び式III及び（又は）IVの化合物のアミノリシスを溶剤を用いて又は用いずに実施することができる。溶剤としてたとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−又はｉ−ブタノール、エステルたとえばエチル−又はイソプロピルアセタート、エーテルたとえばジエチル−、ジプロピル−、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコール−又はジエチレングリコール−モノ−又はジアルキルエーテル、炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン又はたとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は−10℃と140℃の間、好ましくは０℃と80℃の間にあるのが好ましい。
更に、一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2は−CON3R4を示す。）は、一般式IIの化合物を先ずアミンR3R4NH（式中R3及びR4は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｖ
の化合物とし、次いでこれを酸化して一般式Ｉの化合物とすることによって得られる。この際前の処理変法に関連して例として挙げられた溶剤及び酸化剤を夫々の反応工程に於いても使用することができる。
場合により上記方法の１つに従って製造された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化によって変えることができる。たとえば側鎖−CO−NH−（CH2）mCOOR5をアミンHNR5R6との反応によって側鎖−CO−NH−（CH2）mCONR5R6に変えることができる。同様のことが側鎖−CO−NH−CH（Alk）−COOR5を用いても可能である。
一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2のうちの１つは−CON3R5を示す。）を、一般式VI
（式中基R8及びR9の１つはヒドロキシメチル、もう１つは反応性酸基、たとえば
を示す。）
の化合物とアミンHNR3R4（式中R3及びR4上述の意味を有する。）とを反応させることによって得ることができる。反応を塩基の存在下に実施し、生じる酸を中和するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカリ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は−カリウム又は炭酸ナトリウム又は−カリウム、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、アルカリアルコラート、たとえばナトリウム−又はカリウムメチラート、ナトリウム−又はカリウムエチラート又はカリウム−t.−ブチラート、水素化アルカリ、たとえば水素化ナトリウム又は−カリウム、アルカリアミド、たとえばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンである。この塩基を、モル量で使用するのが好ましい。溶剤として反応性酸基の種類に応じてたとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−又はｉ−ブタノール、エーテル、たとえばジエチル−、ジプロピル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコール−又はジエチレングリコール−モノ−又は−ジアルキルエーテル、炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、又はたとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は−10℃と80℃の間にある。
一般式Ｉの化合物の製造のための上記方法に於て、この化合物又は一般式III/IV、I c/I d及びVIの中間体は一般に異性体混合物の形で生じ、したがって一般式Ｉの化合物の場合一般式I aとI bの化合物の混合物として生じる。しかしこれは公知方法、たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。したがって分離を中間体の段階で又は本発明による一般式Ｉの化合物の段階で行うことができる。分離すべき化合物が塩基性又は酸性基を有する場合、これを先ず塩に変え、次いで異性体塩の混合物を分離するのが有利である。異性体混合物も、純粋な異性体をそのまま又は不活性溶剤中に溶解して50ないし200℃の温度に加熱するが又は０ないし50℃で光分解した場合に得られる。得られた混合物の分離によって、１つの異性体をもう一方に変えることができる。
一般式Ｉの本発明による化合物（塩基性基を含有する。）は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学的に容認される酸付加塩の形成のために適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（1.5）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造することができる。対応して異性体分離のために一般式Ｉの化合物から製造された酸付加塩を場合によりそのままアニオン交換体によって又は遊離塩基を介して、この物質の使用に望まれた薬理学的に容認される酸付加塩に変えることもできる。
酸性基、たとえばカルボン酸基を含有する、本発明による一般式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基で塩を形成することができる。適する薬理学的に容認される塩は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノールアミン又はアミノ酸との塩である。
一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩は、一酸化窒素の形成及びその作用に起因する価値ある薬理学的性質を有する。これは平滑筋に於て平滑筋に於て弛緩を、血小板に於て抗付着及び抗凝集作用を示す。その上一酸化窒素は学習過程で、腎機能の調節、免疫防御及び勃起性機能不全にかかわる。したがって、一般式Ｉの化合物を特に心臓血管系の疾患、特に狭心症の防止又は予防に使用することができる。
一般式Ｉの化合物の薬理学的作用を、ゴドフラインド（Godfraind）及びカバ（Kaba）（Arch.Int.Parmacodyn.Ther.196,（Suppl）35ないし49,1972）及びシューマン（Schueman）等（Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.289,409ないし418,1975）の変法に従って測定する。その際モルモットの肺動脈のらせん条片をカルシウム不含タイロード溶液中で平衡化した後、カリウム40mmol/lで脱分極化する。次いでCaCl20.5mmol/lの添加は収縮を誘発する。試験物質のしだいに増加する添加によってその弛緩作用を測定する。濃度−作用曲線（横軸：試験物質の−log濃度（モル/l）、縦軸：最大収縮の阻害率％、４ないし６個の血管条片の平均値）から試験物質の濃度を測定する。これは50％で収縮を阻害する（＝IC50、モル/l）。
次表中に本発明による化合物の得られるIC50−値と共に、モルシドミン及びイソソルビット−５−モノニトラートに関する対応する値を記載する。この２つの化合物は狭心症の治療にしばしば使用される。これらの物質に比して、本発明による化合物は、明らかに改良された作用の点で優れている。
IC50（mol/l）
化合物1I（例１） ８・10-6
化合物3I（例３） 1.2・10-5
例4Iの化合物 7.3・10-6
例８の化合物 ８・10-6
例18の化合物 ８・10-6
例23の化合物 1.5・10-5
例24の化合物 ２・10-6
例26の化合物 1.1・10-5
モルシドミン ３・10-4
イソソルビット−５−モノニトラート ＞１・10-4
したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に容認される酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない賦形剤及び添加物と共に含有する。
薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば座剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射又は注入溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤の他に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２種又はそれ以上の式Ｉ又はその薬理学的に容認される酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容体遮断剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、1,4−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン、クロニジン；ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有量を降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモン。
一般式Ｉの化合物、その薬理学的に容認される酸付加塩及び薬学的調製物−これは一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に容認される酸付加塩を有効物質として含有する−は人に心臓血管件疾患の抑制又は予防に於て使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の予防又は防止に使用することができる。更にこれを勃起性機能不全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約0.5〜100mg、好ましくは１〜20mgが定説である。他の投薬形態の場合一日投薬量は類似の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100mg/人である。一日投薬量は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
例
1H−NMR−スペクトルを溶剤としてD6−DMSO中で測定する。化学シフトδ（ppm）、多重度（ｓ＝１本線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線及びｍ＝多重線）及びシグナルのプロトン数を記載する。
1. ４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−2,3−ジオキシイミノブチルアミド3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン9.4gをメタノール50ml中に懸濁し、イソプロピルアミン4.2gを加える。混合物を３時間攪拌し、氷浴中で冷却する。固体を吸引濾取し、メタノールから再結晶する。
収量:8.5g:融点:133−134℃
ｂ）４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
工程ａ）から得られた化合物10g、メチレンクロライド120ml及び四酢酸鉛22gから成る混合物を５時間攪拌する。水溶性部分を３回夫々100mlの水で振り出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって分離する（シリカゲル、展開剤：メチレンクロライド／メタノール99:1）。次の値が得られる：
化合物1I:2−オキシ誘導体、収量:3.6g（油状物）
1H−NMR:1.20（d,6H）、4.08（m,1H）、4.69（d,2H）、5.77（t,1H）、8.25（m,1H）
化合物1II:5−オキシ誘導体、収量:1.8g（油状物）
1H−NMR:1.20（d,6H）、4.08（m,1H）、4.57（d,2H）、5.68（t,1H）、9.04（m,1H）
2. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン2.9g、メチレンクロライド30ml及びメタノール10mlから成る混合物中に、氷冷下に四酢酸鉛8.9gを加える。室温で２時間攪拌後、トリメチルアミン3mlを加える。これを更に30分攪拌し、メチレンクロライド30mlで希釈し、夫々30mlの水で洗滌する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、得られた固体を吸引濾取する。異性体を分離するために、ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶する。化合物2I:2−オキシ誘導体：収量:1.9g;融点:92−94℃
1H−NMR:3.86（s,3H）、4.70（s,2H）、5.76（m,1H）
化合物2II:5−オキシ誘導体を再結晶母液中に含有する。
3. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
ａ）４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物3I）
例2a）から得られた４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル1.9gをメタノール25ml中で水性濃アンモニア溶液7.2gを加える。１時間後、混合物を減圧で蒸発し、残留物を水から再結晶する。
1H−NMR:4.72（d,2H）、5.73（t,1H）、7.85（m,1H）、8.41（m,1H）
構造をＸ線構造分析によって確認する。
ｂ）４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物3II）
ａ）に対応して、再結晶母液中に含有される、例２）から得られた４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルをアンモニアと反応させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤メチレンクロライド／メタノール98:2）によって精製する。融点:145−147℃
1H−NMR:4.57（d,2H）、5.60（t,1H）、8.20（m,1H）、8.50（m,1H）
同様な方法で下記の化合物が得られる：
4I. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:104−106℃
1H−NMR:2.80（s,3H）、4.72（s,2H）、5.70（m,1H）、8.41（m,1H）
4II. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:86−88℃
1H−NMR:2.91（d,3H）、4.57（d,2H）、5.63（t,1H）、9.12（m,1H）
5. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジド）−ハイドロクロライド
融点:210℃（分解）
1H−NMR:2.82（s,3H）、3.0−4.4（m,8H）、4.62（s,2H）、9.0−10.0（m,2H）
6. N−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:189−191℃
1H−NMR:1.40（d,12H）、3.2（m,2H）、3.70（m,4H）、4.74（s,2H）、5.75（m,1H）、8.84（m,1H）、10.30（m,1H）
7. N−ブチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:0.91（t,3H）、1.30（m,2H）、1.45（m,2H）、3.26（m,2H）、4.72（s,2H）、5.75（m,1H）、8.45（m,1H）
8. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:185℃（分解）
1H−NMR:4.68（d,2H）、4.72（s,2H）、8.0（m,1H）、8.51（m,1H）、8.80（m,1H）、8.90（s,1H）、9.30（m,1H）
9. N−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:94−96℃
1H−NMR:4.48（s,2H）、4.73（s,2H）、5.80（m,1H）、7.30（m,5H）、8.85（m,1H）
10. N−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:186−188℃
1H−NMR:3.85（d,2H）、4.74（t,2H）、5.73（t,1H）、7.20（m,1H）、7.50（m,1H）、8.60（m,1H）
11. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸ピロリジド
油状物
1H−NMR:1.85（m,4H）、3.47（m,4H）、4.60（d,2H）、5.78（t,1H）
12. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソブチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:0.89（d,6H）、1.84（m,1H）、3.12（m,2H）、4.72（d,2H）、5.77（t,1H）
13. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:69−71℃
1H−NMR:3.36（m,2H）;3.53（m,2H）;4.72（d,2H）;4.86（t,1H）;5.72（t,1H）;8.40（m,1H）
14. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:167−170℃
1H−NMR:1.35（q,12H）、3.20（m,2H）、3.69（m,4H）、4.57（s,2H）、5.69（m,1H）、9.48（m,1H）、10.23（m,1H）
15. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:145−147℃
1H−NMR:1.95（m,2H）、3.25（m,2H）、4.00（m,2H）、4.54（s,2H）、5.71（m,1H）、6.87（s,1H）、7.18（s,1H）、7.62（s,1H）、9.27（m,1H）
16. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.32（m,2H）、3.52（m,2H）、4.55（d,2H）、4.70（m,1H）、5.67（t,1H）、9.09（m,1H）
17. 4−ヒドロキシメチル−N,N−ジメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:2.98（d,6H）、4.58（d,2H）、5.84（t,1H）
18. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.26（s,3H）、3.47（s,4H）、4.73（s,2H）、5.77（m,1H）、8.48（m,1H）
19. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸イソプロピル−エステル
油状物
1H−NMR:1.30（d,6H）、4.69（d,2H）、5.17（m,1H）、5.70（t,1H）
20. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:122−125℃
1H−NMR:1.93（m,2H）、3.23（m,2H）、4.00（m,2H）、4.72（s,2H）、5.89（m,1H）、6.90（s,1H）、7.18（s,1H）、7.63（s,1H）、8.60（m,1H）
21. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:1.69（m,2H）、3.33（m,2H）、3.47（m,2H）、4.52（m,3H）、5.65（t,1H）、9.10（m,1H）
22. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:154−156℃
1H−NMR:4.51（d,2H）、4.59（d,2H）、5.63（t,1H）、7.39（m,1H）、7.75（m,1H）、8.49（m,1H）、8.59（s,1H）、9.78（m,1H）
23. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
α20 D＝＋17.5（ｃ＝5.472、MeOH）
1H−NMR:1.48（d,3H）、4.69（d,2H）、5.10（m,1H）、5.87（t,1H）、7.33（m,5H）、8.84（d,1H）
24. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
α20 D＝−16.7（ｃ＝5.618、MeOH）
1H−NMR:1.48（d,3H）、4.69（d,2H）、5.10（m,1H）、5.87（t,1H）、7.33（m,5H）、8.84（d,1H）
25. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−オクタデシル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:75−77℃
1H−NMR:0.6−1.6（m,35H）、3.30（m,2H）、4.70（m,2H）、5.76（m,1H）、8.50（m,1H）
26. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（４−スルフアモイル−フエニル）−エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:152−154℃
1H−NMR:2.90（m,2H）、3.53（m,2H）、4.72（s,2H）、5.80（m,1H）、7.23（m,2H）、7.42（d,2H）、7.77（d,2H）、8.57（m,1H）
27. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
ａ）3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン
テトロン酸49g、濃塩酸43.4g及び水100mlから成る混合物中に氷冷下で水60ml中に亜硝酸ナトリウム30.4gを含有する溶液を滴下する。混合物を30分後攪拌し、次いで水60ml中にヒドロキシルアミン−ハイドロクロライド30.6gを含有する溶液を加える。氷冷下で更に３時間後攪拌し、生成物を吸引瀘取し、水洗し、乾燥吸引する。
収量:76.3g（湿性）
融点:160−180℃（分解）
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフランが、４−t.ブトキシアセト酢酸エチルエステルから水性硫酸又は塩酸で処理して、中間体として生じるテトロン酸をニトロソ化し、ヒドロキシルアミン−ハイドロクロライドと反応させて60％収率で得られる。
ｂ）ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン27g及びメタノール（210ml）から成る、氷浴中で冷却された混合物を酢酸エチル25ml中に次亜塩素酸t.−ブチル18.9gを含有する溶液を急激に加える。次いで酢酸カリウム（18.5g）を少しづつ分けて冷却下に加え、混合物を室温に徐々に暖まる氷浴中で一晩攪拌する。混合物を減圧で蒸発し、残留物を水中に取り、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層の乾燥及び蒸発後、酢酸イソプロピルから再結晶する。
収量:14.7g
融点:97−98℃
同一方法で、４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルも得られる。但し、酢酸エチル中に次亜塩素酸ｔ−ブチルを有する溶液の代りに固形の70％次亜塩素酸カルシウムを使用する。
28. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキシフラン−３−カルボン酸アミド
融点:97−98℃
1H−NMR:1.10−1.85（m,10H）、3.74（m,1H）、4.72（s,2H）、5.82（m,1H）、8.25（m,1H）
29. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:1.23（t,3H）、4.08（d,2H）、4.15（q,2H）、4.74（d,2H）、5.73（t,1H）、8.81（m,1H）
30. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:126−128℃
1H−NMR:1.79（s,1H）、3.20（m,2H）、3.33（m,2H）、4.75（s,2H）、5.76（m,1H）、7.80（m,1H）、8.51（m,1H）
31. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−アリル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.90（s,2H）、4.76（s,2H）、5.17（m,2H）、5.83（m,1H）、5.78（m,1H）、8.67（m,1H）
32. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:1.32（t,3H）、1.40（d,3H）、4.32（q,2H）、4.50（m,1H）、4.73（d,2H）、5.71（t,1H）、8.81（m,1H）
33. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔３−（２−オキソ−ピロリジノ−１−イル）−プロピル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:120−122℃
1H−NMR:1.65（m,2H）、1.92（m,2H）、2.22（m,2H）、3.21（m,4H）、3.38（m,2H）、4.74（s,2H）、5.73（m,1H）、8.55（m,1H）
34. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:128−130℃
1H−NMR:2.77（t,2H）、3.46（t,2H）、3.73（s,3H）、3.74（s,3H）、4.70（s,2H）、5.72（m,1H）、6.70−6.91（m,3H）、8.44（m,1H）
次の例ＡないしＦ中に薬剤を記載する。
例Ａ
カプセル１個あたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カプセル：
カプセル１個あたり
有効物質 5mg
ヤシ油から分留された
トリグリセリド−混合物 150mg
カプセル内容物 155mg
例Ｂ
1mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液：
mlあたり
有効物質 1.0mg
ポリエチレングリコール400 0.3mg
塩化ナトリウム 2.7mg
注射用水 全量１ ml
例Ｃ
5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョン
エマルジョン100mlあたり
有効物質 0.06g
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース 0.6 g
ポリオキシエチレン
−ステアラート 適宜
グリセリン純粋 0.2ないし2.0g
風味剤 適宜
水（脱塩又は蒸留された） 全量100ml
例Ｄ
坐薬１個あたり有効物質4mgを含有する直腸用薬剤
坐薬１個あたり
有効物質 4mg
坐薬基剤 全量 2g
例Ｅ
１錠あたり有効物質2mgを含有する錠剤
１錠あたり
有効物質 2mg
ラクタート（微粉砕） 2mg
トウモロコシでんぷん（白） 150mg
乳糖 60mg
微結晶、セルロース 50mg
ポリビニルピロリドン 20mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ナトリウムカルボキシメチルでんぷん 25mg
311mg
例Ｆ
糖衣丸１個あたり有効物質1mgを含有する糖衣丸
糖衣丸１個あたり
有効物質 1mg
トウモロコシでんぷん 100mg
ラクトース 60mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
コロイド状ケイ酸 4mg
200mg
フラザン環の置換基としてメチル基を有する種々の２−オキシ−及び５−オキシフラザンカルボン酸誘導体は、すでに公知であり、たとえばヨーロッパ特許第38438号明細書又はヨーロッパ特許第54873号明細書中に記載されている。しかしながらヒドロキシメチル基を置換基として有する２−オキシ−及び５−オキシフラザンカルボン酸誘導体は、従来記載されていない。
本発明は、一般式Ｉ
ＸはNR3R4又はOH又はOR7を示す；
R3及びR4は相互に無関係に水素、（C1−C20）−アルキル、１−フエニル−（C2−C4）−アルキル、２−フエニル−（C3−C4）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、−（CH2）ｎ−NR5R6、
−（CH2）ｎ−OR5、−（CH2）ｍ−COOR5、
−CH（AIK）−COOR5、−（CH2）ｍ−CONR5R6、
−CH（AIK）−CONR5R6、
−（CH2）ｎ−Hetを示すか又は
R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ環は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
R5及びR6は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル又はArを示す；
R7は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエニル又は（C1−C4）−アルキル、フッ素、塩素又はニトロによって１回又は多数回置換されたフエニルを示す；
AIKは（C1−C6）−アルキルを示す；
ArはＣ−原子数６〜12のアリール残基を示し、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、スルフアモイル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノによって１回又は多数回置換されていてもよい；
Hetはヘテロ−原子数１〜３のヘテロ環状残基であり、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
ｎは0,1,2,3又は４であり、
ｍは1,2,3又は４であり、
ｐは1,2又は３である。）
のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体並びにその薬理学的に容認される塩に関する。
本発明は一般式I aの化合物及び一般式I bの化合物：
も包含する；また、任意の量割合で一般式I a及びI bの化合物の混合物も含まれる。
アルキル基は直鎖状又は分枝状であることができる。これはアルキル基が置換されているかあるいはたとえばアルコキシ基又はアルキルアミノ基中に又は他の基の置換基として存在する場合も適用される。R3,R4,R5,R6,R7又はAIKが意味するアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又は１−メチルペンチルであり、そしてR3又はR4が意味するアルキル基はオクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル又はアイコシルでもある。
R3,R4,R5又はR6が意味する（C3−C6）−アルケニル基は直鎖状又は分枝状であってもよい。たとえばアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、2,3−ジメチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルである。
R3,R4,R5,R6又はR7が意味する又はR3及びR4及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環の置換基として意味する（C3−C7）−シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル基である。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル−及びシクロヘキシル基である。
（CH2）ｎ−Ar−基中に、R5及びR6中に及びヘテロ環状環Hetの置換基として、R3及びR4及びこれらと結合する窒素原子から形成されるヘテロ環中に含有される、Ｃ−原子数６〜12のアリール残基は、たとえば非置換の又は置換されたフエニル−、１−ナフチル−、２−ナフチル−、３−ビフエニリル−又は４−ビフエニリル基であることができる。これは非置換の又は置換されたフエニル基が好ましい。
−（CH2）ｎ−Arはフエニル、ベンジル及びフエネチルを示すのが好ましく、これは非置換であるか又はフエニル環が１回又は２回置換されていてよい。
−（CH2）ｎ−Het−基中に含有される、ヘテロ原子数１〜３のヘテロ環状残基は、芳香族で一部不飽和である及び飽和されている、及び融合されていることができる。ヘテロ環の好ましい環の大きさは５−員環、６−員環及び７−員環である。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウである。残基Hetが導かれるヘテロ環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラヒドロフラン、フラン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオフエン、ベンゾチオフエン、1,3−ジチオラン、1,3−オキサゾリン、1,3−オキサゾール、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,3−チアゾリジン、1,3−チアゾール、ピペリジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、1,4−ジヒドロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、パーヒドロピラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,3−ジチアン、ジヒドロ−1,3−オキサジン、モルホリン、パーヒドロ−1,4−チアジン、パーヒドロアゼピンである。しかしHetはたとえばテトラゾリル残基であってもよい。窒素ヘテロ環は窒素原子又は炭素原子を介して結合することができる。好ましいヘテロ環状残基Hetは、１−ピロリル残基、１−及び２−イミダゾリル残基、２−,3−及び４−ピリジル残基、４−ピペリジニル残基、窒素原子を介して結合する、飽和ヘテロ環の残基、たとえばピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−、モルホリノ−及びパーヒドロ−1,4−チアジン−４−イル−残基である。
アリール残基Ar及びヘテロ環状残基Hetは、１回又は多数回置換されていてもよい。たとえば可能な（C1−C4）−アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルであり、可能な（C1−C4）−アルコキシ置換基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ又はｉ−ブトキシであり、可能な（C1−C4）−アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノであり、可能なジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ置換基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノであり、（C1−C6）−アルカノイルアミノの例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、ｉ−ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ又はヘキサノイルアミノである。アリール残基として好ましいフエニル基の置換された誘導体は、２−、３−又は４−メチルフエニル、４−ｔ−ブチルフエニル、２−、３−又は４−メトキシフエニル、３−エトキシフエニル、2,3−、3,4−又は3,5−ジメトキシフエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、３−アミノフエニル、３−又は４−ジメチルアミノフエニル、４−アセチルアミノフエニル、２−、３−又は４−フルオロフエニル、2,3−又は3,4−ジフルオロフエニル、２−、３−又は４−クロロフエニル、2,3−、3,4−、3,5−又は2,6−ジクロロフエニル、４−ブロモフエニル、４−ヒドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル、２−、３−又は４−ニトロフエニル、４−クロロ−３−ニトロフエニル、３−又は４−トリフルオロメチルフエニル、２−、３−又は４−シアンフエニルである。置換されたヘテロ環状残基Hetの例は、2,5−ジメチル−１−ピロリル、2,5−ジメチルピロリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、４−メチルピペラジノ、４−フエニルピペラジノ、４−（２−メトキシフエニル）−ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−アミノピペリジノ、４−アセチルピペリジノである。
R3及びR4及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。この際このヘテロ環が有することができる置換基のうち（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル及びArが好ましい。
R7は直鎖状又は分枝状（C1−C4）−アルキル基が好ましく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル特にメチルである。
残基Ｘはキラル又はアキラルで存在することができる。キラル残基Ｘの場合、化合物はラセミ体で又は光学的鏡像体又はジアステレオマーの形で存在することができる。
好ましくはＸはNR3R4を示し、基R3及びR4のうちの１つは水素を、もう１つは他の意味の１つを有するか又は基R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、これは（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい。特に好ましくは基R3及びR4のうちの１つは水素を示し、もう１つは水素、（C1−C6）アルキル、−（CH2）nNR5R6（式中ｎは1,2,3又は４であり、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、−（CH2）nOR5（式中ｎは2,3又は４を示し、R5は水素又は（C1−C4）−アルキルを示す。）、−（CH2）nAr（式中ｎは0,1,2,3又は４を示し、Arは非置換の又は１回又は多数回置換されたフエニルを示す。）、又は−（CH2）nHet（式中ｎは1,2,3又は４を示し、Hetはヘテロ環状残基を示し、この残基はヘテロ原子として窒素原子１又は２個あるいは窒素原子１個及び酸素原子１個を含有し、メチル基によって１回又は多数回置換されていてよい。）、を示すかあるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、この環はメチルによって１回又は多数回置換されていてもよい。
更に、基R3及びR4のうちの１つは水素であり、もう１つは水素、（C1−C6）−アルキル、−（CH2）nNR5R6（式中ｎは1,2又は３を示し、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、−（CH2）nAr（式中ｎは１又は２を示し、Arは非置換の又は１回又は２回置換されたフエニル基を示す。）、又は（−CH2）nHet（式中ｎは1,2又は３を示し、Hetはピリジル基又はイミダゾリル基を示す。）である場合が好ましい、あるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチルによって置換されたピロリジン環又はピペラジン環を結合する場合が好ましい。
更に、一般式Ｉの好ましい化合物は、
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、R2がヒドロキシメチル、R1はCONH2を示すもの、すなわち４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミドである。
本発明による一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2は−CONR3R4を示す。）を、たとえば文献上公知の式IIの化合物（Synthesis 1979,第977頁参照）を酸化剤で酸化し、式III又は式IVの化合物とする又は式III及びIVの化合物の混合物とし、
式III及び（又は）IVの化合物を先ずアルコールR7OH（式中R7は上述の意味を有する。）で一般式I c及び（又は）I dの本発明によるエステルに変えることもできる。アルコーリシスは、一般式III及び（又は）IVの化合物を単離せずに行われ、たとえば式IIの化合物の酸化を一般式I c及び（又は）I dの化合物がそのまま得られる様に実施することができる。
更に、一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2は−CON3R4を示す。）は、一般式IIの化合物を先ずアミンR3R4NH（式中R3及びR4は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｖ
場合により上記方法の１つに従って製造された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化によって変えることができる。たとえば側鎖−CO−NH−（CH2）mCOOR5をアミンHNR5R6との反応によって側鎖−CO−NH−（CH2）mCONR5R6に変えることができる。同様のことが側鎖−CO−NH−CH（Alk）−COOR5を用いても可能である。
一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2のうちの１つは−CON3R5を示す。）を、一般式VI
の化合物とアミンHNR3R4（式中R3及びR4上述の意味を有する。）とを反応させることによって得ることができる。反応を塩基の存在下に実施し、生じる酸を中和するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカリ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は−カリウム又は炭酸ナトリウム又は−カリウム、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、アルカリアルコラート、たとえばナトリウム−又はカリウムメチラート、ナトリウム−又はカリウムエチラート又はカリウム−t.−ブチラート、水素化アルカリ、たとえば水素化ナトリウム又は−カリウム、アルカリアミド、たとえばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンである。この塩基を、モル量で使用するのが好ましい。溶剤として反応性酸基の種類に応じてたとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−又はｉ−ブタノール、エーテル、たとえばジエチル−、ジプロピル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコール−又はジエチレングリコール−モノ−又は−ジアルキルエーテル、炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、又はたとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は−10℃と80℃の間にある。
一般式Ｉの化合物の製造のための上記方法に於て、この化合物又は一般式III/IV、I c/I d及びVIの中間体は一般に異性体混合物の形で生じ、したがって一般式Ｉの化合物の場合一般式I aとI bの化合物の混合物として生じる。しかしこれは公知方法、たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。したがって分離を中間体の段階で又は本発明による一般式Ｉの化合物の段階で行うことができる。分離すべき化合物が塩基性又は酸性基を有する場合、これを先ず塩に変え、次いで異性体塩の混合物を分離するのが有利である。異性体混合物も、純粋な異性体をそのまま又は不活性溶剤中に溶解して50ないし200℃の温度に加熱するが又は０ないし50℃で光分解した場合に得られる。得られた混合物の分離によって、１つの異性体をもう一方に変えることができる。
一般式Ｉの本発明による化合物（塩基性基を含有する。）は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学的に容認される酸付加塩の形成のために適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（1.5）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造することができる。対応して異性体分離のために一般式Ｉの化合物から製造された酸付加塩を場合によりそのままアニオン交換体によって又は遊離塩基を介して、この物質の使用に望まれた薬理学的に容認される酸付加塩に変えることもできる。
酸性基、たとえばカルボン酸基を含有する、本発明による一般式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基で塩を形成することができる。適する薬理学的に容認される塩は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノールアミン又はアミノ酸との塩である。
一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩は、一酸化窒素の形成及びその作用に起因する価値ある薬理学的性質を有する。これは平滑筋に於て平滑筋に於て弛緩を、血小板に於て抗付着及び抗凝集作用を示す。その上一酸化窒素は学習過程で、腎機能の調節、免疫防御及び勃起性機能不全にかかわる。したがって、一般式Ｉの化合物を特に心臓血管系の疾患、特に狭心症の防止又は予防に使用することができる。
一般式Ｉの化合物の薬理学的作用を、ゴドフラインド（Godfraind）及びカバ（Kaba）（Arch.Int.Parmacodyn.Ther.196,（Suppl）35ないし49,1972）及びシューマン（Schueman）等（Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.289,409ないし418,1975）の変法に従って測定する。その際モルモットの肺動脈のらせん条片をカルシウム不含タイロード溶液中で平衡化した後、カリウム40mmol/lで脱分極化する。次いでCaCl20.5mmol/lの添加は収縮を誘発する。試験物質のしだいに増加する添加によってその弛緩作用を測定する。濃度−作用曲線（横軸：試験物質の−log濃度（モル/l）、縦軸：最大収縮の阻害率％、４ないし６個の血管条片の平均値）から試験物質の濃度を測定する。これは50％で収縮を阻害する（＝IC50、モル/l）。
次表中に本発明による化合物の得られるIC50−値と共に、モルシドミン及びイソソルビット−５−モノニトラートに関する対応する値を記載する。この２つの化合物は狭心症の治療にしばしば使用される。これらの物質に比して、本発明による化合物は、明らかに改良された作用の点で優れている。
IC50（mol/l）
化合物1I（例１） ８・10-6
化合物3I（例３） 1.2・10-5
例4Iの化合物 7.3・10-6
例８の化合物 ８・10-6
例18の化合物 ８・10-6
例23の化合物 1.5・10-5
例24の化合物 ２・10-6
例26の化合物 1.1・10-5
モルシドミン ３・10-4
イソソルビット−５−モノニトラート ＞１・10-4
したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に容認される酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない賦形剤及び添加物と共に含有する。
薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば座剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射又は注入溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤の他に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２種又はそれ以上の式Ｉ又はその薬理学的に容認される酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容体遮断剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、1,4−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン、クロニジン；ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有量を降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモン。
一般式Ｉの化合物、その薬理学的に容認される酸付加塩及び薬学的調製物−これは一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に容認される酸付加塩を有効物質として含有する−は人に心臓血管件疾患の抑制又は予防に於て使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の予防又は防止に使用することができる。更にこれを勃起性機能不全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約0.5〜100mg、好ましくは１〜20mgが定説である。他の投薬形態の場合一日投薬量は類似の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100mg/人である。一日投薬量は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
例
1H−NMR−スペクトルを溶剤としてD6−DMSO中で測定する。化学シフトδ（ppm）、多重度（ｓ＝１本線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線及びｍ＝多重線）及びシグナルのプロトン数を記載する。
1. ４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
ａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−2,3−ジオキシイミノブチルアミド3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン9.4gをメタノール50ml中に懸濁し、イソプロピルアミン4.2gを加える。混合物を３時間攪拌し、氷浴中で冷却する。固体を吸引濾取し、メタノールから再結晶する。
収量:8.5g:融点:133−134℃
ｂ）４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
工程ａ）から得られた化合物10g、メチレンクロライド120ml及び四酢酸鉛22gから成る混合物を５時間攪拌する。水溶性部分を３回夫々100mlの水で振り出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって分離する（シリカゲル、展開剤：メチレンクロライド／メタノール99:1）。次の値が得られる：
化合物1I:2−オキシ誘導体、収量:3.6g（油状物）
1H−NMR:1.20（d,6H）、4.08（m,1H）、4.69（d,2H）、5.77（t,1H）、8.25（m,1H）
化合物1II:5−オキシ誘導体、収量:1.8g（油状物）
1H−NMR:1.20（d,6H）、4.08（m,1H）、4.57（d,2H）、5.68（t,1H）、9.04（m,1H）
2. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン2.9g、メチレンクロライド30ml及びメタノール10mlから成る混合物中に、氷冷下に四酢酸鉛8.9gを加える。室温で２時間攪拌後、トリメチルアミン3mlを加える。これを更に30分攪拌し、メチレンクロライド30mlで希釈し、夫々30mlの水で洗滌する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、得られた固体を吸引濾取する。異性体を分離するために、ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶する。化合物2I:2−オキシ誘導体：収量:1.9g;融点:92−94℃
1H−NMR:3.86（s,3H）、4.70（s,2H）、5.76（m,1H）
化合物2II:5−オキシ誘導体を再結晶母液中に含有する。
3. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
ａ）４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物3I）
例2a）から得られた４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル1.9gをメタノール25ml中で水性濃アンモニア溶液7.2gを加える。１時間後、混合物を減圧で蒸発し、残留物を水から再結晶する。
1H−NMR:4.72（d,2H）、5.73（t,1H）、7.85（m,1H）、8.41（m,1H）
構造をＸ線構造分析によって確認する。
ｂ）４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物3II）
ａ）に対応して、再結晶母液中に含有される、例２）から得られた４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルをアンモニアと反応させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤メチレンクロライド／メタノール98:2）によって精製する。融点:145−147℃
1H−NMR:4.57（d,2H）、5.60（t,1H）、8.20（m,1H）、8.50（m,1H）
同様な方法で下記の化合物が得られる：
4I. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:104−106℃
1H−NMR:2.80（s,3H）、4.72（s,2H）、5.70（m,1H）、8.41（m,1H）
4II. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:86−88℃
1H−NMR:2.91（d,3H）、4.57（d,2H）、5.63（t,1H）、9.12（m,1H）
5. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジド）−ハイドロクロライド
融点:210℃（分解）
1H−NMR:2.82（s,3H）、3.0−4.4（m,8H）、4.62（s,2H）、9.0−10.0（m,2H）
6. N−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:189−191℃
1H−NMR:1.40（d,12H）、3.2（m,2H）、3.70（m,4H）、4.74（s,2H）、5.75（m,1H）、8.84（m,1H）、10.30（m,1H）
7. N−ブチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:0.91（t,3H）、1.30（m,2H）、1.45（m,2H）、3.26（m,2H）、4.72（s,2H）、5.75（m,1H）、8.45（m,1H）
8. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:185℃（分解）
1H−NMR:4.68（d,2H）、4.72（s,2H）、8.0（m,1H）、8.51（m,1H）、8.80（m,1H）、8.90（s,1H）、9.30（m,1H）
9. N−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:94−96℃
1H−NMR:4.48（s,2H）、4.73（s,2H）、5.80（m,1H）、7.30（m,5H）、8.85（m,1H）
10. N−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:186−188℃
1H−NMR:3.85（d,2H）、4.74（t,2H）、5.73（t,1H）、7.20（m,1H）、7.50（m,1H）、8.60（m,1H）
11. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸ピロリジド
油状物
1H−NMR:1.85（m,4H）、3.47（m,4H）、4.60（d,2H）、5.78（t,1H）
12. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソブチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:0.89（d,6H）、1.84（m,1H）、3.12（m,2H）、4.72（d,2H）、5.77（t,1H）
13. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:69−71℃
1H−NMR:3.36（m,2H）;3.53（m,2H）;4.72（d,2H）;4.86（t,1H）;5.72（t,1H）;8.40（m,1H）
14. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド
融点:167−170℃
1H−NMR:1.35（q,12H）、3.20（m,2H）、3.69（m,4H）、4.57（s,2H）、5.69（m,1H）、9.48（m,1H）、10.23（m,1H）
15. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:145−147℃
1H−NMR:1.95（m,2H）、3.25（m,2H）、4.00（m,2H）、4.54（s,2H）、5.71（m,1H）、6.87（s,1H）、7.18（s,1H）、7.62（s,1H）、9.27（m,1H）
16. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.32（m,2H）、3.52（m,2H）、4.55（d,2H）、4.70（m,1H）、5.67（t,1H）、9.09（m,1H）
17. 4−ヒドロキシメチル−N,N−ジメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:2.98（d,6H）、4.58（d,2H）、5.84（t,1H）
18. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.26（s,3H）、3.47（s,4H）、4.73（s,2H）、5.77（m,1H）、8.48（m,1H）
19. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸イソプロピル−エステル
油状物
1H−NMR:1.30（d,6H）、4.69（d,2H）、5.17（m,1H）、5.70（t,1H）
20. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:122−125℃
1H−NMR:1.93（m,2H）、3.23（m,2H）、4.00（m,2H）、4.72（s,2H）、5.89（m,1H）、6.90（s,1H）、7.18（s,1H）、7.63（s,1H）、8.60（m,1H）
21. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
1H−NMR:1.69（m,2H）、3.33（m,2H）、3.47（m,2H）、4.52（m,3H）、5.65（t,1H）、9.10（m,1H）
22. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:154−156℃
1H−NMR:4.51（d,2H）、4.59（d,2H）、5.63（t,1H）、7.39（m,1H）、7.75（m,1H）、8.49（m,1H）、8.59（s,1H）、9.78（m,1H）
23. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
α20 D＝＋17.5（ｃ＝5.472、MeOH）
1H−NMR:1.48（d,3H）、4.69（d,2H）、5.10（m,1H）、5.87（t,1H）、7.33（m,5H）、8.84（d,1H）
24. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
油状物
α20 D＝−16.7（ｃ＝5.618、MeOH）
1H−NMR:1.48（d,3H）、4.69（d,2H）、5.10（m,1H）、5.87（t,1H）、7.33（m,5H）、8.84（d,1H）
25. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−オクタデシル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:75−77℃
1H−NMR:0.6−1.6（m,35H）、3.30（m,2H）、4.70（m,2H）、5.76（m,1H）、8.50（m,1H）
26. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（４−スルフアモイル−フエニル）−エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:152−154℃
1H−NMR:2.90（m,2H）、3.53（m,2H）、4.72（s,2H）、5.80（m,1H）、7.23（m,2H）、7.42（d,2H）、7.77（d,2H）、8.57（m,1H）
27. 4−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
ａ）3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン
テトロン酸49g、濃塩酸43.4g及び水100mlから成る混合物中に氷冷下で水60ml中に亜硝酸ナトリウム30.4gを含有する溶液を滴下する。混合物を30分後攪拌し、次いで水60ml中にヒドロキシルアミン−ハイドロクロライド30.6gを含有する溶液を加える。氷冷下で更に３時間後攪拌し、生成物を吸引瀘取し、水洗し、乾燥吸引する。
収量:76.3g（湿性）
融点:160−180℃（分解）
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフランが、４−t.ブトキシアセト酢酸エチルエステルから水性硫酸又は塩酸で処理して、中間体として生じるテトロン酸をニトロソ化し、ヒドロキシルアミン−ハイドロクロライドと反応させて60％収率で得られる。
ｂ）ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル
3,4−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン27g及びメタノール（210ml）から成る、氷浴中で冷却された混合物を酢酸エチル25ml中に次亜塩素酸t.−ブチル18.9gを含有する溶液を急激に加える。次いで酢酸カリウム（18.5g）を少しづつ分けて冷却下に加え、混合物を室温に徐々に暖まる氷浴中で一晩攪拌する。混合物を減圧で蒸発し、残留物を水中に取り、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層の乾燥及び蒸発後、酢酸イソプロピルから再結晶する。
収量:14.7g
融点:97−98℃
同一方法で、４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルも得られる。但し、酢酸エチル中に次亜塩素酸ｔ−ブチルを有する溶液の代りに固形の70％次亜塩素酸カルシウムを使用する。
28. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキシフラン−３−カルボン酸アミド
融点:97−98℃
1H−NMR:1.10−1.85（m,10H）、3.74（m,1H）、4.72（s,2H）、5.82（m,1H）、8.25（m,1H）
29. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:1.23（t,3H）、4.08（d,2H）、4.15（q,2H）、4.74（d,2H）、5.73（t,1H）、8.81（m,1H）
30. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:126−128℃
1H−NMR:1.79（s,1H）、3.20（m,2H）、3.33（m,2H）、4.75（s,2H）、5.76（m,1H）、7.80（m,1H）、8.51（m,1H）
31. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−アリル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:3.90（s,2H）、4.76（s,2H）、5.17（m,2H）、5.83（m,1H）、5.78（m,1H）、8.67（m,1H）
32. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点：油状物
1H−NMR:1.32（t,3H）、1.40（d,3H）、4.32（q,2H）、4.50（m,1H）、4.73（d,2H）、5.71（t,1H）、8.81（m,1H）
33. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔３−（２−オキソ−ピロリジノ−１−イル）−プロピル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:120−122℃
1H−NMR:1.65（m,2H）、1.92（m,2H）、2.22（m,2H）、3.21（m,4H）、3.38（m,2H）、4.74（s,2H）、5.73（m,1H）、8.55（m,1H）
34. 4−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキシフエニル）−エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド
融点:128−130℃
1H−NMR:2.77（t,2H）、3.46（t,2H）、3.73（s,3H）、3.74（s,3H）、4.70（s,2H）、5.72（m,1H）、6.70−6.91（m,3H）、8.44（m,1H）
次の例ＡないしＦ中に薬剤を記載する。
例Ａ
カプセル１個あたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カプセル：
カプセル１個あたり
有効物質 5mg
ヤシ油から分留された
トリグリセリド−混合物 150mg
カプセル内容物 155mg
例Ｂ
1mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液：
mlあたり
有効物質 1.0mg
ポリエチレングリコール400 0.3mg
塩化ナトリウム 2.7mg
注射用水 全量１ ml
例Ｃ
5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョン
エマルジョン100mlあたり
有効物質 0.06g
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース 0.6 g
ポリオキシエチレン
−ステアラート 適宜
グリセリン純粋 0.2ないし2.0g
風味剤 適宜
水（脱塩又は蒸留された） 全量100ml
例Ｄ
坐薬１個あたり有効物質4mgを含有する直腸用薬剤
坐薬１個あたり
有効物質 4mg
坐薬基剤 全量 2g
例Ｅ
１錠あたり有効物質2mgを含有する錠剤
１錠あたり
有効物質 2mg
ラクタート（微粉砕） 2mg
トウモロコシでんぷん（白） 150mg
乳糖 60mg
微結晶、セルロース 50mg
ポリビニルピロリドン 20mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ナトリウムカルボキシメチルでんぷん 25mg
311mg
例Ｆ
糖衣丸１個あたり有効物質1mgを含有する糖衣丸
糖衣丸１個あたり
有効物質 1mg
トウモロコシでんぷん 100mg
ラクトース 60mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
コロイド状ケイ酸 4mg
200mg
Claims (13)
- 一般式Ｉ
（式中、残基R1及びR2の１つはヒドロキシメチル、もう１つは
を示し、この際
ＸはNR3R4又はOH又はOR7を示す；
R3及びR4は相互に無関係に水素、（C1−C20）−アルキル、１−フエニル−（C2−C4）−アルキル、２−フエニル−（C3−C4）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、−（CH2）ｎ−NR5R6、−（CH2）ｎ−OR5、−（CH2）ｍ−COOR5、−CH（Alk）−COOR5、−（CH2）ｍ−CONR5R6、−CH（Alk）−CONR5R6、
−（CH2）ｎ−NR5（COAlk）、−（CH2）ｎ−Ar又は−（CH2）ｎ−Hetを示すか又は
R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ環は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
R5及びR6は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C6）−アルケニル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル又はArを示す；
R7は（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ベンジル、フエニル又は（C1−C4）−アルキル、フッ素、塩素又はニトロによって１回又は多数回置換されたフエニルを示す；
Alkは（C1−C6）−アルキルを示す；
ArはＣ−原子数６〜12のアリール残基を示し、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、スルフアモイル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノによって１回又は多数回置換されていてもよい；
Hetはヘテロ−原子数１〜３のヘテロ環状残基であり、これは（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、（C1−C6）−アルカノイルアミノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい；
ｎは0,1,2,3又は４であり、
ｍは1,2,3又は４であり、
ｐは1,2又は３である。）
のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体並びにその薬理学的に容認される塩。 - ＸはNR3R4を示し、基R3及びR4のうちの１つは水素を、もう１つは請求の範囲１に記載した意味の１つを有するか又は基R3及びR4はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、これは（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジ（（C1−C4）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はArによって１回又は多数回置換されていてもよい、請求の範囲１記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。
- ＸはNR3R4を示し、基R3及びR4のうちの１つは水素を示し、もう１つは水素、（C1−C6）−アルキル、−（CH2）ｎ−NR5R6（式中ｎは1,2,3又は４であり、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、
−（CH2）ｎ−OR5（式中ｎは2,3又は４を示し、R5は水素又は（C1−C4）−アルキルを示す。）、−（CH2）ｎ−Ar（式中ｎは0,1,2,3又は４を示し、Arは非置換の又は１回又は多数回置換されたフエニルを示す。）、又は−（CH2）ｎ−Het（式中ｎは1,2,3又は４を示し、Hetはヘテロ環状残基を示し、この残基はヘテロ原子として窒素原子１又は２個あるいは窒素原子１個及び酸素原子１個を含有し、メチル基によって１回又は数回置換されていてよい。）を示すか、あるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、この環はメチルによって１回又は多数回置換されていてもよい、請求の範囲１又は２記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。 - ＸはNR3R4を示し、基R3及びR4のうちの１つは水素であり、もう１つは水素、（C1−C6）−アルキル、−（CH2）nNR5R6（式中ｎは1,2又は３を示し、R5及びR6は（C1−C6）−アルキルを示す。）、
−（CH2）nAr（式中ｎは１又は２を示し、Arは非置換の又は１回又は２回置換されたフエニル基を示す。）、又は（−CH2）nHet（式中ｎは1,2又は３を示し、Hetはピリジル基又はイミダゾリル基を示す。）である、あるいは基R3及びR4はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチルによって置換されたピロリジン環又はピペラジン環を形成する、請求の範囲１ないし３のいずれかに記載の一般式のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。 - 基R1及びR2のうちの１つはヒドロキシメチル、もう１つは
を示す、請求の範囲１記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。 - R1はヒドロキシメチルを示す、請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。
- R2はヒドロキシメチルを示す、請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。
- ４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド。
- 式IIの化合物を酸化して、式III又は式IVの化合物とするか又は式III及びIVの化合物の混合物とし、
次いで式III及び（又は）IVの化合物とアミンHNR3R4（式中R3及びR4は請求の範囲１ないし８に記載した意味を有する。）とを反応させて、一般式Ｉの化合物（基R1及びR2のうちの１つは−CONR3R4を示す。）とし、
次いで場合により一般式Ｉの異性体化合物の混合物又は式IIIとIVの化合物の異性体混合物あるいはこれらの化合物の塩を公知方法に従って分離し、
次いで場合により一般式Ｉの化合物又はその塩を薬理学的に容認される塩に変えることを特徴とする、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩の製造方法。 - 式IIの化合物を酸化し、得られた式III及び（又は）IVの化合物
とアルコールR7OH（式中R7は請求の範囲１記載の意味を有する。）を反応させ、一般式I c又はI dの化合物
又は一般式I c及びI dの混合物とし、場合により一般式I c及び（又は）I dの化合物をアミンR3R4NHと反応させて、一般式Ｉの化合物（基R1及びR2のうちの１つは−CONR3R4を示す。）とし、
次いで場合により一般式Ｉの異性体化合物の混合物又は一般式I cとI dの化合物の異性体混合物あるいはこれらの化合物の塩を公知方法に従って分離し、
次いで場合により一般式Ｉの化合物又はその塩を薬理学的に容認される塩に変えることを特徴とする、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩の製造方法。 - 一般式IIの化合物を、アミンR3R4NH（式中R3及びR4は請求の範囲１〜８に記載の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｖ
の化合物とし、次いでこれを酸化して一般式Ｉの化合物（式中基R1及びR2のうちの１つはCON3R4を示す。）とし、
次いで場合により一般式Ｉの異性体化合物の混合物あるいはこの化合物の塩を公知方法に従って分離し、
次いで場合により一般式Ｉの化合物又はその塩を薬理学的に容認される塩に変えることを特徴とする、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩の製造方法。 - 有効物質として請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及び（又は）その薬理学的に容認される塩１種又はそれ以上を、薬学的に容認される賦形剤及び添加物及び更に場合により他の薬理学的に有効物質１種又はそれ以上と共に含有することを特徴とする、心臓 血管系疾患用薬学的調製物。
- 有効物質として請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及び（又は）その薬理学的に容認される塩１種又はそれ以上を、薬学的に容認される賦形剤及び添加物及び更に場合により他の薬理学的に有効物質１種又はそれ以上と共に含有することを特徴とする、勃起 性機能不全用薬学的調製物。
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