PL177603B1 - Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL177603B1 PL177603B1 PL94310655A PL31065594A PL177603B1 PL 177603 B1 PL177603 B1 PL 177603B1 PL 94310655 A PL94310655 A PL 94310655A PL 31065594 A PL31065594 A PL 31065594A PL 177603 B1 PL177603 B1 PL 177603B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compounds
- general formula
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I R2 R1 w którym jeden z rodników R' i R2 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi grupe przy czym X stanowi NR3 R4 lub OR7 ; symbole R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, (C,-C2 0 )-alkil, 1-fenylo- (C2 -C4 )-alkil, (C3 -C6 )-alkenyl, (C3 -C7 )-cykloalkil, -(CH2 )n -NR5 R6 , -(CH2 )n -OR5 , -(CH2 )m - COOR5 , -CH(Alk)-COOR5 , -(CH2 )m -CONR5 R6 , -(CH2 )n -NR5 (COAlk), -(CH2 )n -Ar lub -(CH2 )„-Het, albo R3 i R4 razem z wiazacym je atomem azotu tworza pierscien pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony gru- pa (C,-C6 )-alkilowa; R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, (Cr C6 )-alkil lub ben- zyl; R7 oznacza (C1 -C6 )-alkil; Alk oznacza (C1 -C6 )-alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupa (C1 -C4 )-alkoksylowa lub grupa sulfamoilowa; Het oznacza imidazolil lub pirydyl; n oznacza liczbe 0, 1, 2, 3 lub 4, m oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, p oznacza liczbe 1; oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do zwalczania i profilaktyki schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica bolesna, lub do leczenia zaburzeń erekcyjnych.
Różne pochodne kwasu 2-oksy- i 5-oksYiura/zinokarboksylowego, zawierające grupę metylową jako podstawnik pierścienia furazanowego, są już znane i opisane np. w opisach EP-B 38438 lub EP-B 54873. Pochodne kwasu 2-oksy- i 5-oksyfura/anokarboksylowego, zawierające grupę hydroksymetylowąjako podstawnik, rzeczywiście nie były dotychczas opisane.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu hydroksymetylofura5ainokarboksylowego o ogólnym wzorze I
R2 R1 (i) ,0 o o1-1 w którym jeden z rodników R1 i R2 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi grupę O
C X przy czym X stanowi NR3R4 lub OR7; symbole R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C2o)-alkil, 1-fenylo-(C2-C4)alkil, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkil, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2VOR5, -(CH2)m-COOR5, CH(Alk)-COOR5, -(CH2)m-CONR5R6,
-(CH2}n
O
-(CH2)n-NR5(COAlk), -(CH2),,-Ar lub -(CH2)n-Het, albo R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą (C,-Cb)-alkilową; R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C6)-alkil lub benzyl; R7 oznacza (C,-C6)-alkil; Alk oznacza (C,-C6)-alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C,-C4)-alkoksylową lub grupą sulfamoilową; Het oznacza imidazolil lub pirydyl;
177 603 n oznacza liczbę 0, 12,3 lub 4, m oznacza liczbę 12,3 lub 4, p oznacza liczbę 1; oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.
Niniejszy wynalazek obejmuje zatem zarówno związki o ogólnym wzorze Ia, jak i związki o ogólnym wzorze Ib,
przy czym X stanowi grupę NR3R4 lub OR7, a R3, R4 i R7 mają wyżej podane znaczenia; wynalazek obejmuje też mieszaniny związków o ogólnych wzorach Iu i Ib w dowolnych proporcjach ilościowych.
Grupy alkilowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Obowiązuje to również wtedy, gdy są one.podstawione lub występują np. w grupach alkoksylowych lub alkilouminowych albo jako podstawniki innych rodników. Przykładami grup alkilowych, oznaczonych symbolami R3, R4, R5, R6, R7 lub Alk, są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIrz.-butyl, III-rz.-butyl, pentyl, heksyl, lub 1 -metylopentyl, a grup alkilowych, oznaczonych symbolami R3 lub R4, także oktyl, decyl, dodecyl, heksadecyl, oktadecyl lub ejkozyl.
Także grupy (C3-C6)-alkenylowe, oznaczone symbolami R3 lub R4 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Przykładami ich są allil, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 2,3-dwumetylo-2-butenyl, 2-heksenyl, 5-heksenyl.
Rodnik (C3-C7)-cykloalkilowy, oznaczony symbolami R3 lub R4, jest przykładowo rodnikiem cyklopropylowym, cyklobutylowym, cyklopentylowym, cykloheksylowym lub cyklopentylowym. Korzystnymi rodnikami cykloalkilowymi są rodnik cyklopentylową i cykloheksylowy.
Aryl jest niepodstawionym albo przez grupę (C,-C4)-alkoksylową lub sulfamoilową podstawionym rodnikiem fenylowym.
Grupa -(CH2\-Ar stanowi korzystnie fenyl, benzyl i fenetyl, który może być niepodstawiony albo jedno- lub dwukrotnie podstawiony w pierścieniu fenylowym.
Zawarty w grupie -(CH3)n-Het rodnik heterocykliczny może być imidazolilem lub pirydylem. Rodniki fenylowe Ar mogą być podstawione jedno- lub wielokrotnie. Przykładami możliwych podstawników (C,-C4)-alkoksylowych są grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub izobutoksylowa. Przykładami podstawionych pochodnych rodnika fenylowego jako rodnik Ar są 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2,3-, 3,4- lub 3,5-dwumetoksyfenyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl.
Związkiem heterocyklicznym, utworzonym z symboli R3, R4 i z je wiążącego atomu azotu, jest pirolidyna lub piperazyna, przy czym z podstawników, które może zawierać ten związek heterocykliczny, korzystnie przy drugim atomie azotu piperazyny zajmuje położenie (C-O-alkil.
Symbolem R7 jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik (CpCJ-alkilowy, przykładowo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Ill-rz.-butyl, zwłaszcza metyl.
Rodnik X może występować chiralnie lub achiralnie. W przypadku chiralnego rodnika X może związek występować w postaci racemicznej lub w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów.
Korzystnie X stanowi grupę NR3R4, i jeden z rodników R3 i R4 stanowi wodór, a drugi z nich ma jedno z wyżej podanych znaczeń, albo R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, który może też być jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez (C,-C6)-alkil. Szczególnie korzystnie jeden z rodników R3 i R4 stanowi wo177 603 dór, a drugi z nich stanowi wodór, (C,-C6)-alkil, grupę -(CH2)n-NR5R6, w której n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, a R5i R6 oznaczają (C,-C6)-alkil, nadto stanowi grupę -(CH2\ -Ar, w której n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4 a Ar oznacza niepodstawiony bądź podstawiony fenyl jednolub wielokrotnie grupą (C-CJ-alkoksylową lub sulfamoilową, albo stanowi grupę -(CH2\ -Het, w której n oznacza liczbę 12,3 lub 4, a Het oznacza imidazolil lub pirydyl, albo rodniki R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, który może też być jedno- lub wielokrotnie podstawiony metylem.
Ponadto jest korzystnym, gdy jeden z rodników R3 i R4 stanowi wodór, a drugi z nich stanowi wodór, (C,-C6)-alkil, grupę -(CH2)n-NR5R6, w której n oznacza liczbę 12 lub 3, a R3 i R6 oznaczają (C,-C6)-alkil, nadto stanowi grupę -(CH2)n-Ar, w której n oznacza liczbę 1 lub 2, a Ar oznacza niepodstawiony albo jedno- lub dwukrotnie jak wyżej podstawiony fenyl, albo stanowi grupę -(CH2)n-Het, w której n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a Het oznacza pirydyl lub imidazolil, albo gdy R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidynowy lub pierścień piperazynowy, który jest podstawiony metylem.
Wyróżniającymi związkami o ogólnym wzorze I są też takie związki, w których grupa
O —C—X stanowi grupę o o o 0
II u H U, II
C OCH3 , C N CR, C NH2 lub korzystnie 2
Szczególnie korzystnym związkiem o ogólnym wzorze I jest taki związek, w którym R2 stanowi hydroksymetyl, a R1 stanowi CONH2, tj. 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazanokarbonamid-3.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega według wynalazku na tym, że znany z literatury fachowej związek o wzorze Ii (patrz Synthesis 1979, strona 977) utlenia się, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak woda, alkohol, eter, ester, kwas karboksylowy, chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, benzen, toluen, chlorobenzen, dwuchlorobenzen, DMF lub DMSO lub ich mieszaniny, za pomocą utleniacza, takiego jak chlorowiec, N-chloro- i N-bromosukcynimid, podchloryny litowcowe i wapniowcowe, podchloryny alkilowe, związki ołowiu(IV), sole żelaza(III) lub gazy nitrozowe, do związku o wzorze III lub o wzorze IV lub do mieszaniny związków o wzorach III i IV,
(II)
O
O
(IV) (III) a te związki o wzorach III i/lub IV poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R7OH, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do związków o ogólnym wzorze Ie lub Id
177 603
ΗΟΗ2 C c-OR7
<Λ (1c)
lub do mieszaniny związków o ogólnych wzorach Ic i Id i ewentualnie związki o ogólnych wzorach Ic i/lub Id za pomocą aminy o wzorze R3R4NH przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1' i R2 stanowi grupę -CONR3R4, albo że związek o wzorze II poddaje się reakcji z aminą o wzorze R3R4NH, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze V
O
HON
C— NF^R4
NOH (V) a ten związek utlenia się, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak woda, alkohol, eter, ester, kwas karboksylowy, chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, benzen, toluen, chlorobenzen, dwuchlorobenzen, DMF lub DMSO lub ich mieszaniny, za pomocą utleniacza, takiego jak chlorowiec, N-chloro i N-bromosukcynimid, podchloryny litowcowe i wapniowcowe, podchloryny alkilowe, związki ołowiu(IV), sole żelaza(III) lub gazy nitrozowe, do związków o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1 i R2 stanowi grupę CONR3R4, i że ewentualnńe nueszaninę izomerycmiyyc zwcazków o ógólnym wyorze I albo mleszaninę izymbrów związków o wzorach III i IV lub o ogólnych wzorach Ic i Id albo sole tych związków ryydyibla się, i że ewentualnie związek o ogólnym wzcrye I lub jego sól przeprowadza się w sól farmakologicznie dopuszczalną.
Jako utleniacze można przy tym stosować tradycyjne odczynniki, takie jak np. chlorowce, N-chloro- i N-bromcsukcynimid, podchloryny litcwccwe i wapniowcowb, podchloryny alkilowe, takie jak podchloryn III-rz.-eutylowy, związki ołowiu(IV), takie jak przykładowo octan ołowiu(IV), sole żelaza^II), takie jak przykładowo eslazicyjanek potasowy, albo gazy nieroyowb, takie jak przykładowo N2O_, lub N9O4. Korzystnymi utleniaczami są podchloryny litcwcowb i wapniowcowb oraz podchloryny alkilowe. Reakcję tę prcw'adyi się korzystnie w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak przykładowo woda, alkohol, np. metanol lub etanol, eter, ester, np. octan etylowy, kwas karboksylowy, np. kwas octowy, chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, benzen, toluen, chloroesnzbn, dwuchforobenzen, DMF lub DmsO, albo w środowisku mieszaniny rozpuszczalnikowej w temperaturze od -10°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -5°C do 25°C. Związki o wyyrze III i/lub IV można też bezpośrednio, bez wyodrębniania, poddawać dalszej reakcji.
Wspomnianą wyżej alkoholizę można przeprowadzać również bez wyodrębniania związków o wzorach III i/lub IV, dla przykładu można utlenianie związku o wyorye II przeprowadzać tak, żeby bezpośrednio otrzymywać związki o ogólnych wzorach Ic i/lub Id.
Estry według wynalazku o ogólnych wzorach Ic i/lub Id ewentualnie można za pomocą amin o wzorze R3R4NH ponownie przeprowadzać w amidy według wynalazku. Aminolizę tę można przeprowadzać w obecności lub bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki przykładowo wchodzą w rachubę woda, alkohole, takie jak metanol, etanol, z- lub izopropanol, z- lub \Π 603 izobutanol, estry, takie jak octan etylowy lub izopropylowy, etery, takie jak eter etylowy, eter propylowy, eter butylowy, eter ΙΙΙ-rz.-butylowometylowy, tetrahydrofuran, dioksan albo jedno- lub dwualkilowy eter glikolu etylenowego lub dwuetylenowego, węglowodory, takie jak toluen lub ksylen, chlorowcowęglowodory, takie jak dwuchlorometan, chlorobenzen lub dwuchlorobenzen lub przykładowo dwumetyloformamid, N-metylopirolidon lub sulfotlenek dwumetylowy. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od -10°C do 140°C, korzystnie w zakresie 0 - 80°C.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki o ogólnym wzorze I ewentualnie można na drodze modyfikowania podstawników przekształcać w dalsze związki według wynalazku o ogólnym wzorze I. Dla przykładu można boczny łańcuch -CO-NH-(CH2)mCOOR5 na drodze reakcji z aminą HNR5R6 przekształcić w boczny łańcuch -CO-NH(CH2)mCONR5R6.
Związki o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1 i R- stanowi grupę -CONR3R4, można też otrzymywać na drodze reakcji związków o ogólnym wzorze VI,
R8 R9 <x (VI) w którym jeden z rodników R8 reaktywną grupę kwasową, np.
O
-C-O- (C-L-Cg) -alkil i R9 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi
O O
II II , -C-O-C-O-(C-J^-Cg)-alkil
O O
II II
-C-O-C-(C1-Cg)-alkil
O O
II II
-C-Cl lub -C-Br , z aminą o wzorze HNR3R4, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia. Korzystnie reakcję tę prowadzi się w obecności zasady, zobojętniającej powstające kwasy. Korzystnymi zasadami są węglany litowcowe, takie jak wodorowęglan sodowy lub potasowy albo węglan sodowy lub potasowy, wodorotlenki litowcowe, takie jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub litowy, alkoholany litowcowe, takie jak metanolan sodowy lub potasowy lub III-rz.butanolan potasowy, wodorki litowcowe, takie jak wodorek sodowy lub potasowy, amidki litowcowe, takie jak amidek sodowy lub dwuizopropyloamidek litowy, albo zasady organiczne, takie jak pirydyna lub trójetyloamina. Zasady te stosuje się korzystnie w ilościach molowych. Jako rozpuszczalniki w zależności od rodzaju reaktywnej grupy kwasowej wchodzą w rachubę przykładowo woda, alkohole, takie jak metanol, etanol, n- lub izopropanol, n- lub izobutanol, etery, takie jak eter etylowy, propylowy, butylowy, tetrahydrofuran, dioksan albo jedno- lub dwualkilowy eter glikolu etylenowego lub dwuetylenowego, węglowodory, takie jak toluen lub ksylen, chlorowęglowodory, takie jak dwuchlorometan. chlorobenzen lub dwuchlorobenzen, albo przykładowo dwumetyloformamid, N-metylopirolidon lub sulfotlenek dwumetylowy. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od -10°C do 80°C.
W przypadku omówionych reakcji wytwarzania związków o ogólnym wzorze I otrzymuje się je lub pośrednie produkty o ogólnych wzorach III/IV, Ic/Id i VI z reguły w postaci mieszanin izomerów, w przypadku związków o ogólnym wzorze I zatem jako mieszaninę związków o ogólnych wzorach Ia i Ib. Można je jednak rozdzielać znanymi metodami, takimi jak przekrystalizowywanie lub metody chromatograficzne, zwłaszcza chromatografia kolumnowa. Rozdzielanie to może więc następować na etapie produktu pośredniego lub na etapie związków o ogólnym wzorze I według wynalazku. Jeśli rozdzielane związki wykazują grupę zasadową lub kwasową, to korzystne może być najpierw przeprowadzenie ich w sól, a następ10
177 603 nie rozdzielenie tej mieszaniny izomerycznych soli. Mieszaniny izomerów otrzymuje się również wówczas, gdy czysty izomer, rozpuszczony w substancji lub obojętnym rozpuszczalniku, ogrzewa się w temperaturze 50-200°C lub poddaje fotolizie w temperaturze 0 - 50°C. Na drodze rozdzielania tak. otrzymanej mieszaniny jest zatem możliwe przekształcanie jednego izomeru w inny.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I, zawierające grupę zasadową, mogą z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi tworzyć sole addycyjne z kwasami. Kwasami, odpowiednimi do tworzenia farmakologicznie dopuszczalnych soli, są przykładowo: chlorowodór, bromowodór, kwasy naftalenodwusulfonnwe, zwłaszcza kwas naftalenndwusulfnnowa-1,5, kwas fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionnwz, piwalinowa, dwuetylooctowz, majowy, bursztynowy, pimelinnwz, fumarowy, maleinowy, jabłkowy, sulfaminowy, fenalopropinbowy, glutenowy, askorbinowy, izonikotynowy, metaboeulfonowa, p-tnluenneuifnbowz, cytrynowy lub adypinowy. Te sole addycyjne z kwasami można wytwarzać jak zwykle, na drodze złączenia składników, celowo w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Odpowiednio można ewentualnie również sole addycyjne z kwasami, które w celu rozdzielania izomerów wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze I, przekształcać bezpośrednio na drodze wymiany anionów lub poprzez wolną zasadę w potrzebne dla stosowania tych substancji, farmatelogiczme dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1, zawierające grupę kwasową przykładowo grupę kwasu karboksylowego, mogą tworzyć sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Odpowiednimi solami farmakologicznie dopuszczalnymi są przykładowo sole sodowe, sole potasowe, sole magnezowe, sole wapniowe, sole amonowe lub sole z aminami organicznymi, przykładowo z etaboloaminą lub z aminokwasami.
Pochodne kwasu hydroksametzlnfuraaanokarboksylowego o ogólnym wzorze I i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne, które polegają na tworzeniu tlenku azotu i jego działaniach. W mięśniach gładkich prowadzą one tak do relaksacji, a w trombocytach wykazują działania praeciwziepne i antaagregacyjne. doza tym tlenek azotu decydująco partycypuje w przypadku procesów uczenia, w przypadku regulowania czynności nerek, w przypadku odporności immunologicznej lub w przypadku zaburzeń czynności wzprężeniowzch. Związki o ogólnym wzorze I można zatem stosować w przypadku omówionych wskazań, przede wszystkim w przypadku zwalczania lub profilaktyki schorzeń układu sercowo-nacayniowegn, zwłaszcza w przypadku dusznicy bolesnej.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze I określono zmodyfikowaną metodą Godfraind'a i Kaba'ego (Arch. Int. dharmacndan. Ther. 196, (Suppl) 35-49, 1972) oraz Schuman'a i współpracowników (Naunan-Schmiedeberg's Arch. dharmacol. 289. 409-418, 1975). drzy tym spiralne pasma tętnicy płucnej świnki morskiej po zrównoważeniu w bezwapniowym roztworze Tyrode'a depo^^uje się za pomocą 40 mmol/1 potasu. Dodanie 0,5 mmol/1 CaCl2 wywołuje wówczas skurcz. Drogą kumulacyjnego dodawania substancji badanej określa się jej działanie relaksujące. Z krzywej stężenie-działanie (odcięta: -log stężenia (mol/l) substancji badanej; rzędna: % zahamowania skurczu maksymalnego, wartość średnia z 4-6 pasm naczyniowych) określa się stężenie substancji badanej, które zahamowuje skurcz o 50% (= IC50, mol/l).
W niżej zamieszczonej tabeli obok tak dla związków według wynalazku otrzymanych wartości IC50 podano odpowiednie wartości dla substancji o nazwie Mol.sidomm i dla 5-mnnnaaotanu 1,4:3,6-dwuabhydrosorbitu, dwóch w przypadku leczenia dusznicy bolesnej najczęściej stosowanych substancji czynnych. W porównaniu z tymi substancjami związki według wynalazku wyróżniają się wyraźnie polepszonym działaniem.
IC50 (mol/l) | ||
Związek 1 I (przykład 1) | 8x 10-6 | |
Związek 3 I (przykład 3) | 1,2 x lO’5 |
177 603 ciąk dolszy
Związek z przykłodu 4 I | 7,3 x IO’6 |
Związek z przykłodu 8 | 8 x 10-6 |
Związek z przykłodu 18 | 8 x 10-6 |
Związek z przykłodu 23 | 1,5 x 10-5 |
Związek z przykłodu 24 | 2 x 1O-6 |
Związek z przykłodu 26 | 1,1 x 10-5 |
Molsidomio | 3 x 10-4 |
5-moooozotyo 1,4:3,6-dwuyohydrosorbitu | >1 x 10-4 |
Związki a akóloym wzorze I i ich formokalakiczoie dspuszczoloo sale mażoo przeto ludziam padowoć joka leki pojodyoczo, we wzojemoych miedzyoiooch lub w postoci formoceutyczoych preporotów, które pozwoloją oo. stosowyoie dajelitowe lub pazyjekitawe i któro joko skłodoik czyooy zywioroją skuteczną dowkę co oojmoiej jodooko związku o okóloym wzorze I lnb jeko soli obok zoooych formokalokiczoie dopuszczoloych substoocji oośoikowych i dadotk owych.
Preporot fyrmoceutyczok. zwłydzczo da zwolczooio i zopabiokooiy scharzeoiam ukłodu sercowa-ooczyoioweko, tokich jok duszoico bakedoo, lub da loczeoio zobnrzeń erekcyjoych, zawierający snbstoocję czyooą aroz zoyoe substoocje pomocoiczo, gyróżoiy się wedłUk wyoolozkn tym, żo joko substoocję czyooą zawiera pachodoą kwasu hydroksymetylafurozooskyrbokskloweko o skó^ym wzorze I, w którym wszystkie symbole moją zooczeoie padyoo przy smowiooiu wzaru I, i/lub jej formokolokiczoie dopuszczalną sól.
Leki te możoo opkikowyć donstoie, op. w pastoci pikułok, tobletek, tobletek lokierowooych, drożetek, twordych i miękkich kopsułek żelotyoowych, roztworów, syropów, emulsji, zowίodio lub miedzooek yerazokowkch. Podowooie maże jedook oodtępowoć też doadbytoiczo, op. w pastoci czopków, olba pszojohtowo, op. w postoci roztworów do wstrzykiwoń bądź do iofuzji, olba poprzez skórę, op. w postoci mości i oolewek.
W celn gytworzooio preporotów formocentyczoych możoo stosawoć formocentyczoe sbojętoe oieorkooiczoo lnb orkyoiczoo substoocje oośoikowe. Dlo gytworzeoio piknłek, tabletek, drożetek i twordych kopsułek żolotkoohkch mażoo dtodowoć op. loktozę, skrobię knknrydzioną lub jej pochodoo, tolk, kwos dtooryoawk lub joko sole: Nośoikomi dlo miękkich kopsułek żekotyoogych i czopków są op. tłuszczo, gadki, półciekłe i ciekłe polisle, ootnroloo i utwordzooe oleje itd. Joko oośoiki dlo gytwyrzyoio rsztwsrów i syropów oodoją się op. wodo, sochyrszy, cUkior iowertswyok, klikszo, polisle itd. Joko oośoiki dlo gytworzooio roztworów da wstrzykiwoń oodoją się op. wodo, olkohale. khceryoo, polisle lub oleje rsśliooe.
Te preporoty formyceutyczoe moką obsk substoocji czyooych i oośoikogych zywiproć jeszcze sabst^^ dodotkowo, tokio jok op. oopełoiocze. rozrzodzyloiki, środki kruszące, wiążąco, pośhzgswe, zwikżyjąco. stabilizująco, emnlkujące, kooserwnjące, słodzące, borwiące. zopochswe i oromotyzujące, substoocjo buforowe, oodts rszpuszczoloiki lub sslubilizytory lub środki dlo uzyskooio efektu przedłużooeks dziołooio, aroz sole do zmiooy ciśoieoio asmatyczoogs. środki powłokowo lnb przpciwutlpa^iacze. Moką ooe zogieroć rówoież dwo lub więcej związków o skó^ym wzorze I lub ich formokologiczoip dopuszczoloych sali i jeszcze iooo snbdtyocje toropeutyczoio czyooo.
Tokimi iooymi substaocjomi teropentyczoie czyooymi są przykłodswa: substoocje blokujące - receptory, tokio jok Proproookol, Piodolol, Metoprokok; substoocje rozszerzające ooczyoio, tokie jok Corbochromoo; substoocje nspokojojące, tokio jok pochodoe kwosn borbiturowoks, 1.4-beozodiozepiok i Moprobomot; substoocje moczopędoe. tokio jok Chlsrathiozid: leki sercowe, tokie jok preporoty ooporstoicy. środki sboiżojąco ciśoieoie tętoicze krwi, tokie jok Hydrolozm, Dihkdrykyzio, Romipril, Prozosio. Clooidio, olkolsidy rouwslfii; śrsdki oboi12
177 603 żające we krwi poziom kwasów tłuszczowych, takie jak Bezafibrat, Fenofibrat; środki do zapobiegania zakrzepicy, takie jak Phenprocoumon.
Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i preparaty farmaceutyczne, które zawierają związki 0 ogólnym wzorze I lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jako substancje czynne, można stosować u ludzi w przypadku zwalczania bądź zapobiegania schorzeniom układu sercowo-naczyniowego, przykładowo jako leki przeciwnadciśnieniowe w różnych postaciach nadciśnienia tętniczego, w przypadku zwalczania lub zapobiegania dusznicy bolesnej itd. Nadto nadają się one również do leczenia zaburzeń czynności wyprężeniowych. Dawkowanie można zmieniać w szerokim zakresie i należy je w każdym poszczególnym przypadku dopasować do indywidualnych danych. Na ogól w przypadku podawania doustnego ludziom odpowiednią jest dawka dzienna około 0,5 - 100 mg, korzystnie 1 - 20 mg. Również w przypadku innych postaci aplikacyjnych dawka dzienna mieści się w podobnym zakresie ilościowym, tj. na ogół również w zakresie 0,5 - 100 mg/człowiek. Dawkę dzienną można podzielić na kilka, np. na 2 - 4, aplikowań cząstkowych.
Przykłady 'H-MRJ widma określono w D6-DMSO jako rozpuszczalniku. Podano przesunięcia chemiczne w ppm, multipletowości (s=singlet, d=dublet, t=tryplet, m=multiplet) i liczbę protonową sygnałów.
1. 4-hydroksymetylo-N-izopropylo-2-oksyfurazanokarbonamid-3 i 4-hydr()ksymetyl(me-iz(—r(i)yl()ÓP)isyfui-kzano-karh()namid-a
a) 4-hydroksy-N-izopropylo-2,3-dwuhydroksyimino-butyramid
9,4 g 3,4-dwuhydroksyimino-2-ketotetrahydrofuranu przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml metanolu i zadaje za pomocą 4,2 g izopropyloaminy. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 3 godzin i chłodzi na łaźni lodowej. Substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z metanolu.
Wydajność: 8,5 g; tt. (temperatura topnienia) 133 - 134°C.
b) 4-hydroksymetylo-N-izopropylo-2-oksyfurazano-karbonamid -3 i 4-hydroksymetyloN-izopropylo-5-oksyfurazano-karbonamid-3
Mieszaninę 10 g związku z etapu a), 120 ml chlorku metylenu i 22 czterooctanu ołowiowego miesza się w ciągu 5 godzin. Zawartość rozpuszczalną w wodzie wytrząsa się trzykrotnie z porcjami po 100 ml wody, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża pod próżnią. Olej, otrzymany jako pozostałość, rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, czynnik obiegowy: układ chlorek metylenu/metanol 99:1).
Otrzymuje się:
związek 1 I: 2-oksypochodna, wydajność 3,6 g (olej) 'H-MRJ: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,69 (d, 2H), 5,77 (t, 1H), 8,25 (m, 1H); związek 1 II: 5-oksypochodna, wydajność 1,8 g (olej) 'H-MRJ: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,57 (d, 2H), 5,68 (t, 1H) 9,04 (m, 1H).
2. 4-hydrokzymetylo-2-ykzyfurazano-karbokzylan-3 metylowy i 4-hydrokzymetylof-okzyfurazano-karbokzylan^ metylowy
Do mieszaniny 2,9 g 3,4-dwuhydroksyimino-2-ketotetrahydrofuranu, 30 ml chlorku metylenu i 10 ml metanolu w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 8,9 g czterooctanu ołowiowego. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 3 ml trójetyloaminy; nadal miesza się w ciągu 30 minut, rozcieńcza za pomocą 30 ml chlorku metylenu i dwukrotnie przemywa pori^jami po 30 ml wody. Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i zatęża pod próżnią. Pozostałość miesza się z eterem IH-rz.-butylowometylowym i otrzymaną. substancję stałą odsącza się pod. zmniejszonym ciśnieniem. W celu rozdzielenia izomerów przekrystalizowuje się z eteru lll-rz.-butylowometylowego.
związek 2 I: 2-oksypochodna: wydajność 1,9 g; tt. 92 - 94°C 'H-MRJ: 3,86 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (m, 1H);
związek 2 II: 5-oksypochodna jest zawarta w ługu macierzystym z przekrystalizowania.
177 603
3. 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 i 4-hydroksymetylo-5-oksyfurazanokarbonamid-3
u) 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazuno-kαrbonαmid-3 (związek 3 I)
I, 9 g 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazuno-kurboksylanu-3 metylowego z przykładu 2) w 25 ml metanolu zudaje się za pomocą 7,2 g stężonego wodnego roztworu amoniaku. Po upływie 1 godziny mieszaninę zutężu się pod próżnią, u pozostałość przekrystulizowuje się z wody.
Wydajność: 1,1 g; tt. 128 - 130°C ‘H-MRJ: 4,72 (d, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).
Budowę potwierdzono na drodze rentgenowskiej analizy strukturalnej. b) 4-hydroksymetylo-5-oksyfurazano-karbonamid-3 (związek 3 II)
Odpowiednio do a) reakcji z amoniakiem poddaje się 4-hydroksymetylo-5oksyfuruzuno-kurboksylun-3 metylowy z przykładu 2), zawarty w ługu macierzystym z przekrystulizowunia. Produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, czynnik obiegowy: układ chlorek metylenu/metunol 98:2); tt. 145 - 147°C 'H-MRJ: 4,57 (d, 2H), 5,60 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
W analogiczny sposób otrzymuje się:
41. 4-hydroksymetylo-N-metylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 104- 106°C;
'H-MRJ: 2,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,70 (m, 1H), 8,41 (m, 1H);
4II. 4-hydroksymetylo-N-metylo-5-oksyfurazano-karbonamid-3 o tt. 86 - 88°C;
'H-MRJ: 2,91 (d, 3H), 4,57 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 9,12 (m, 1H);
5. Chlorowodorek 4-metylopiperazydu kwasu 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazanokarboksylowego-3 o tt 2200(2 -z rozkładem);
'H-MRJ: 2,82 (s, 3H), 3,0-4,4 (m, 8H), 4,62 (s, 2H), 9,0-10,0 (m, 2H);
6. Chlorowodorek N-(2-dwuizopropyloaminoetylo)-4-hydroksymety!o-2-oksyfurazanokarbonamidu-3 ott. 189- ^91°C;
'H-MRJ: 1,40 (d, 12H), 3,2 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 5,75 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 10,30 (m, 1H);
7. N-butylo-4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karbonamiid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 0,91 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,75 (m, 1H), 8,45 (m, 1H);
8. Chlorowodorek 4-hydroksymetylo-N-(3-pirydylometylo)-2-oksyfurazano-karbonamidu-3 o tt. 185°C (z rozkładem);
‘H-MRJ: 4,68 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,30 (m, 1H);
9. N-benzylo-4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 o tt. 94 - 96°C;
‘H-MRJ: 4,48 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,85 (m, 1H);
10. N-karbamoilometylo-4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 18(6'H-MRJ: 3,85 (d, 2H), 4,74 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,60 (m, 1H);
II. Pirolidyd kwasu 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karboksylowego-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 1,85 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 4,60 (d, 2H), 5,78 (t, 1H);
12. 4-hydroksymety(o-N-izbbuty(o-2(kksyfuraznno-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 0,89 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 5,77 (t, 1H);
177 603
13. 4-hydrok.symetylo-N-(2-hydroksyetylo)-2-oksyfuruzano-karbonamid-3 ott. 69 -71°C;
'H-MRJ: 3,36 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 5,72 (t, 1H), 8,40 (m, 1H);
14. Chlorowodorek 4-hydroksymetylo-N-(2-dwuizopropyloaminoetylo)-5-oksyfurazanokarbonamidu-3 olt. 167- 170°C;
'H-MRJ: 1,35 (q, 12H), 3,20 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 9,48 (m, 1H), 10,23 (m, 1H);
15. 4-hydroksymetylo-N-(3-(imidazolilo-1)-propylo)-5-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 145 - 147°C;
'H-MRJ: 1,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,27 (m, 1H);
16. 4-hydroksymetylo-N-(2-hydroksyetylo)-5-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 3,32 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,67 (t, 1H), 9,09 (m, 1H);
17. 4-hydrok.symetylo-N.N-dwumetylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 2,98 (d, 6H), 4,58 (d, 2H), 5,84 (t, 1H);
18. 4-hydroksymetylo-N-(2-metoksyetylo)-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
‘H-MRJ: 3,26 (s, 3H), 3,47 (s, 4H), 4,73 (s, 2H), 5,77 (m, 1H), 8,48 (m, 1H);
19. 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karboksylan-3 izopropylowy w postaci oleju;
'H-MRJ: 1,30 (d, 6H), 4,69 (d, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,70 (t, 1H);
20. 4-hydroksymetylo-N-(3-(imidaz()lil()-l)-propylo)-2-oksyfurazan.o-karbonamid-3 ott. 122- 125°C;
‘H-MRJ: 1,93 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H); 7,18 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,60 (m, 1H);
21. 4-hydroksymetylo-N-(3-hydroksypropylo)-5-oksy/urazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 1,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,52 (m, 3H), 5,65 (t, 1H), 9,10 (m, 1H);
22. 4-hydroksymetylo-N-(3-pirydylometylo)-5-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 154- 156°C;
‘H-MRJ: 4,51 (d, 2H), 4,59 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,78 (m, 1H);
23. 4-hydroksymetylo-N-((S)-l-fenyloetylo^-oksyfurazano-karbonamid^ w postaci deju;
[α]D0=+17,5 (c=5,472, MeOH);
'H-MRJ: 1,48 (d, 3H), 4,69 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,87 (t, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,84 (d, 1H);
24. 4-hydroksymetylo-N-((R)-lfenyloetylo)-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
[a]D20=-16,7 (c=5,618, MeOH);
‘H-MRJ: 1,48 (d, 3H), 4,69 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,87 (t, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,84 (d, 1H);
25. 4-hydroksymetylo-N-oktade.c.ylo-2-oksyfurazuno-karbonumid-3 o tt. 75 - 77°C;
'H-MRJ: 0,6-1,6 (m, 35H), 3,30 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,76 (m, 1H) 8,50 (m, 1H);
26. 4-hydroksymetylo-N-[2-(4-sulfamoilofenylo)-etylo]-2-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 152- 154°C;
‘H-MRJ: 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,57 (m, 1H);
27. 4-hydroksymetylo-2-oksyfurazano-karboksylan-3 metylowy a) 3,4-dwuhydroksyimizo-2-ketotberahydacfu.raz \Π 603
Do mieszaniny 49 g kwasu tetronowego(IV), 43,4 g stężonego kwasu solnego i 100 ml wody, chłodząc w lodzie, wkrapla się roztwór 30,4 g azotynu sodowego w 60 ml wody. Mieszaninę tę nadal miesza się w ciągu 30 minut, po czym zadaje roztworem 30,6 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 60 ml wody. W warunkach chłodzenia w lodzie nadal miesza się w ciągu 3 godzin i produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 76,3 g (wilgotny); tt. 160 - 180°C (z rozkładem).
3,4-dwuhydroksyimino-2-ketotetrahydrofuran z 60% wydajnością również otrzymuje się z 4-III-r/.-butoksyacetooctanu etylowego drogą traktowania wodnym roztworem kwasu siarkowego lub kwasu solnego, nitrozowania przejściowo utworzonego kwasu tetronowego(IV) i reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.
b) 4-hydrokssynetylo-2-oksyfuraz.ano-karbokss'lan-3 metylowy
Do ochłodzonej na łaźni lodowej mieszaniny 27 g 3,4-dwuhydroksyimino-2ketotetrahydrofuoanu i metanolu (210 ml) szybko wkrapla się roztwór 18,9 g podchlorynu IIIrz.-butylowego w 25 ml octanu etylowego. Chłodząc dodaje się następnie do całości małymi porcjami octan potasowy (18,5 g) i mieszaninę tę miesza się w ciągu nocy na łaźni lodowej stopniowo ogrzewającej się do temperatury pokojowej. Mieszaninę tę zatęża się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w wodzie, a produkt ekstrahuje się octanem etylowym. Po suszeniu i po zatężeniu warstwy octanowej pr/ekrystrli/owuje się z octanu izopropylowego.
Wydajność: 14,7 g; tt. 97 - 98°C.
Tym samym sposobem również otrzymuje się 4-hydroksymetylo-2-oksyfuoa/anokarboksylan-3-metylowy, gdy zamiast roztworu podchlorynu IH-rz.hbutylowego w octanie etylowym stosuje się stały 70% podchloryn wapniowy.
28. 4-hydroksymetylo-N-cykloheksylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 o tt. 87 - 98°C;
'H-MRJ: 110-1,85 (m, 10H), 3,74 (m, IH), 4,72 (s, 2H), 5,82 (m, 1H), 8,25 (m, 1H);
29. 4-hydroksymetylo-N-etoksykarbonylometylo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 1,23 (t, 3H), 4,08 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,74 (d, 2H), 5,73 (t, 1H), 8,81 (m, 1H);
30. 4-hydroksymetylo-N-(2-acetyloamino-etylo)-2-oksyfurazano-karbonamid!-3 ott. 126- 128°C;
‘H-MRJ: 1,79 (s, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,76 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,51 (m, 1H);
31. 4-hydroksymetylo-N-allilo-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 3,90 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 8,67 (m, 1H);
32. 4-hydroksymetylo-N-(1 -etoksykarbonylo-etylo)-2-oksyfurazano-karbonamid-3 w postaci oleju;
'H-MRJ: 1,32 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 4,32 (q, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,71 (t, 1H), 8,81 (m, 1H);
33. 4-hydroksymetylo-N-[3-(2dtetopirolidynylo-l)-propylo]-2-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 120 - 122°C;
'H-MRJ: 1,65 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,21 (m, 4H); 3,38 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 8,55 (m, 1H);
34. 4-kydroksymetylo-N-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo]-2-oksyfurazano-karbonamid-3 ott. 128 - 130°C;
'H-MRJ: 2,77 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,70-6,91 (m, 3H), 8,44 (m, 1H).
W niżej podanych przykładach A-F omawia się preparaty farmaceutyczne.
Przykład A. Miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające po 5 mg substancji czynnej w kapsułce:
177 603
na kapsułkę | |
substancja czynna | 5 mg |
mieszanka trójglicerydu frakcjonowana z tłuszczu kokosowego | 150 mg |
zawartość kapsułki | 155 mg |
Przykład B. Roztwór do wstrzykiwań, zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml:
na 1 ml | |
substancja czynna | 1,0 mg |
glikol polietylenowy 400 | 0,3 ml |
chlorek sodowy | 2,7 mg |
woda do zastrzyków uzupełniająco do | 1 ml. |
Przykład C. Emulsja, zawierająca 3 mg substancji czynnej w 5 ml:
na 100 ml emulsji | |
substancja czynna | 0,06 g |
olej obojętny w ilości | potrzebnej |
sól sodowa karboksymetylocelulozy | 0,6 g |
stearynian polioksyetylenowy w ilości | potrzebnej |
gliceryna czysta | 0,2 - 2,0 g |
substancja smakowa w ilości | potrzebnej |
woda (zdejonizowana lub destylowana) do | 100 ml |
Przykład D. Doodbytnicza postać leku, zawierająca 4 mg substancji czynnej w czopku:
na czopek | |
substancja czynna | 4 mg |
podstawowa masa czopkowa | do 2 g |
Przykład E. Tabletki, zawierające po 2 mg substancji czynnej w tabletce:
na tabletkę | |
substancja czynna | 2 mg |
mleczan (drobno mielony) | 2 mg |
skrobia kukurydziana (biała) | 150 mg |
laktoza | 60 mg |
celuloza mikrokrystaliczna | 50 mg |
poliwinylopirolidon | 20 mg |
177 603 ciąg dalszy
stearynian magnezu | 2 mg |
sól sodowa karbnkeametyinskrobi | 25 mg |
311 mg |
Przykład F. Drażetki, zawierające po 1 mg substancji czynnej w drażetce:
na drażetkę | |
substancja czynna | 1 mg |
skrobia kukurydziana | 100 mg |
laktoza | 60 mg |
jedbnwndnrnfosforab wapniowy | 30 mg |
skrobia rozpuszczalna | 3 mg |
stearynian magnezu | 2 mg |
koloidalny kwas krzemowy | 4 mg |
200 mg |
177 603
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. kwasu hydroksymetylofitfaazaiokiaboksylowego o ogólnym wzorze IR2 R1 (l) o o >2 ,θ w którym jeden z rodników R' i R2 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi grupęOII θ * przy czym X stanowi NR3R4 lub OR7; symbole R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C20)-alkil, l-fenylo-^-C,,)alkil, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkil, -(CH?)„-NlURń. -(Ckl-OR. -(CH2)m-COOR5, CH(Alk)-COOR5, -(CH2),n-CONR5R6,-(CH2>nr'(CH2 )O-(CH2)n-NR5(COAlk), -(CH^-Ar lub -(CH2),,-Het, albo R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą (C,-C6)-alkilową; R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C^j-alkil lub benzyl; R7 oznacza (C,-C6)-alkil; Alk oznacza (C,-C6)-alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C'-C4)-alkoksylową lub grupą sulfamoilową; Het oznacza imidazolil lub pirydyl; n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, m oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, p oznacza liczbę 1; oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.
- 2. Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X stanowi grupę NR3R4 i że jeden z rodników R3 i R4 stanowi wodór, a drugi z nich ma jedno ze znaczeń podanych w zastrz. 1, albo że R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą (C,-C6)-alkilową.
- 3. Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X stanowi grupę NR3R4 i że jeden z rodników R3 i R4 stanowi wodór, a drugi z nich stanowi wodór, (C,-C6)-alkil, grupę -(CH2)n-NR5R6, w której n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, a R5i R6 oznaczają (C-C6)-alkil, nadto stanowi grupę -(Cif), -Ar, w której n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4 a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą(C,C4)-alkoksylową lub grupą sulfamoilową, albo stanowi grupę -(CH2)n-Het, w której n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, a Het oznacza imidazolil lub pirydyl; albo że R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą metylową.
- 4. Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że X stanowi grupę NR3R4 i że jeden z rodników R3 i R4 sta\ΊΊ 603 nowi wodór, a drugi z nich stanowi wodór, (C,-C6)-aikil, grupę -(CH2)n-NR5R6, w której n oznacza liczbę 12 lub 3, a R5i R6 oznaczają (C,-C6)-aikii, nadto stanowi grupę -(CH2)n -Ar, w której n oznacza liczbę 1 lub 2, a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C,-C4)alkoksylową lub grupą sulfamoilową, albo stanowi grupę -(CILl-Het. w której n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a Het oznacza pirydyl lub imidazolil, albo że R5 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, podstawiony grupą metylową.
- 5. Pochodnc kwasu hydrohsymetsyofurazanokarboksyloweyl) o ooólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że jeden z rodników R1 stanowi hadrnksametyl, a drugi z nich stanowi grupę0 0 0 oII II H Η IIC OCHg , C N CH? C NH2 lub korzystnie 2
- 6. Pochodne kwasu hzdroksymetylofurazannkarbnksylowego o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R' stanowi hydroksymetzi.
- 7. Pochodne kwasu hydroksymetalofuraaanokarbnksylowego o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 stanowi hydroksymetyl.
- 8. 4-hydroksymetylo-2-oksyfUrazano-karbnnamid-3.
- 9. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu hadroksameta;lofrrkzabokarboksaloO'ego o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R' i R2 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi grupęOH . 3 4 7 —C—X przy czym X stanowi NR3 Ró lub OR7;symbole R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C-C^-alkil, 1-fenyln-(C2-C4)alkil, C^-CO-cykloalkil, -(CH2),,-NR5R6, -(CH2)n‘-OR5, -(CH2I-COOR5, CH(Alk)-COOR5, -(CH7)o-CONR5R6,- r(CH2 ) p-(CH2)n-ll>O-(CH2)n-NR5(COAlk), -(CHĄ-Ar lub -(CH,)n-Het, albo R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień piroiidyna lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą (C'-C6)-alkilową; R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C6)-alkil lub benzyl; R7 oznacza (C,-C6)-alkil; Alk oznacza (C'-C6)-alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alknksylową lub grupą euifamoilnwą; Het oznacza madaml^ lub pirydyl; n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, m oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, p oznacza liczbę 1; oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze II utlenia się, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak woda, alkohol, eter, ester, kwas karboksylowy, chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, benzen, toluen, chlnrobebaen, dwuchlorobsbzen, DMF lub DMSO lub ich mieszaniny, za pomocą utleniacza, takiego jak chlorowiec, N-chloro- i N-bromoeukcynimid, podchloryny litowcowe i wapniowcowe, podchloryny alkilowe, związki ołowiu^y), sole żelaza(III) lub gazy nitrozowe, do związku o wzorze III lub o wzorze IV lub do mieszaniny związków o wzorach IIIOO (II) (III) (IV)177 603 i IV, a te związki o wzorach III i/lub IV poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R7OH, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do związków o ogólnym wzorze Ic lub IdOO lub do mieszaniny związków o ogólnych wzorach Ic i Id i ewentualnie związki o ogólnych wzorach Ic i/lub Id za pomocą aminy o wzorze R'R4NH przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1 i R2 stanowi grupę -CONR3R4, albo że związek o wzorze II poddaje się reakcji z aminą o wzorze R3R4NH, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze VHONOC— NF^R4NOH (V) a ten związek utlenia się, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak woda, alkohol, eter, ester, kwas karboksylowy, chlorek metylenu, chloroform, cykloheksan, benzen, toluen, chlorobenzen, dwuchlorobenzen, DMF lub DMSO lub ich mieszaniny, za pomocą utleniacza, takiego jak chlorowiec, N-chloro i N-bromosukcynimid, podchloryny litowcowe i wapniowcowe, podchloryny alkilowe, związki ołowiu(IV), sole żelaza(III) lub gazy nitrozowe, do związków o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1 i R2 stanowi grupę CONR3R4, ' i że ewentualnie mieszaninę izomerycznych związków o ogólnym wzorze I albo mieszaninę izomerów związków o wzorach III i IV lub o ogólnych wzorach Ic i Id albo sole tych związków rozdziela się, i że ewentualnie związek o ogólnym wzorze I lub jego sól przeprowadza się sól w farmakologicznie dopuszczalną.
- 10. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do zwalczania i profilaktyki schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica bolesna, lub do leczenia zaburzeń erekcyjnych, zawierający substancję czynną oraz znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego o ogólnym wzorze I, w którym jeden z rodników R1 i R2 stanowi hydroksymetyl, a drugi z nich stanowi grupęOII .C—X przy czym X stanowi NR3R4 lub OR7; symbole R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C2o)-alkil, 1-fenylo-(C2-C4)alkil, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C7)-cykloalkil, -(C^n-NR^, -(CH2)„-OR5, -(CIRU-COORy CH(Alk)-COOR5, -(CH2)m-CONR5R6,Yll 603-(CH2)nΟ-(CH2)n-NR5(COAlk), -(CH2)n-Ar lub -(CH2)n-Het, albo R3 i R4 razem z wiążącym je atomem azotu tworzą pierścień pirolidyny lub piperazyny, ewentualnie podstawiony grupą (C,-C6)-alkilową; R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają wodór, (C,-C6)-alkil lub benzyl; R7 oznacza (C,-C6)-alkil; Alk oznacza (C,-C6)-alkil; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C,-C4)-alkoksylową lub grupą sulfamoilową; Het oznacza imidazolil lub pirydyl n oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, m oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, p oznacza liczbę 1; i/lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4307105A DE4307105A1 (de) | 1993-03-06 | 1993-03-06 | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate |
PCT/EP1994/000459 WO1994020478A1 (de) | 1993-03-06 | 1994-02-18 | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL310655A1 PL310655A1 (en) | 1995-12-27 |
PL177603B1 true PL177603B1 (pl) | 1999-12-31 |
Family
ID=6482135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94310655A PL177603B1 (pl) | 1993-03-06 | 1994-02-18 | Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5486531A (pl) |
EP (1) | EP0687256B1 (pl) |
JP (1) | JP3578456B2 (pl) |
KR (1) | KR960701029A (pl) |
CN (1) | CN1043140C (pl) |
AT (1) | ATE157660T1 (pl) |
AU (1) | AU676718B2 (pl) |
CA (1) | CA2155840C (pl) |
CZ (1) | CZ284264B6 (pl) |
DE (2) | DE4307105A1 (pl) |
DK (1) | DK0687256T3 (pl) |
ES (1) | ES2108977T3 (pl) |
FI (1) | FI954138A (pl) |
GR (1) | GR3024928T3 (pl) |
HU (1) | HUT72641A (pl) |
IL (1) | IL108856A (pl) |
PL (1) | PL177603B1 (pl) |
RU (1) | RU2134687C1 (pl) |
SK (1) | SK280354B6 (pl) |
WO (1) | WO1994020478A1 (pl) |
ZA (1) | ZA941533B (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4401150A1 (de) * | 1994-01-17 | 1995-07-20 | Cassella Ag | Furazancarbonsäurederivate |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US7094782B1 (en) * | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
DE602004011515T2 (de) * | 2003-05-23 | 2009-01-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Furazanobenzimidazole |
US8822509B2 (en) | 2006-12-29 | 2014-09-02 | The University Of Queensland | Pain-relieving compositions and uses therefor |
CN112125865B (zh) * | 2020-09-30 | 2022-08-12 | 北京理工大学 | 氧化呋咱化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3012862A1 (de) * | 1980-04-02 | 1981-10-08 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3047730A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-15 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1993
- 1993-03-06 DE DE4307105A patent/DE4307105A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-02-18 AU AU61414/94A patent/AU676718B2/en not_active Ceased
- 1994-02-18 EP EP94908337A patent/EP0687256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 KR KR1019950703761A patent/KR960701029A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 CZ CZ952281A patent/CZ284264B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 DE DE59403966T patent/DE59403966D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 WO PCT/EP1994/000459 patent/WO1994020478A1/de active IP Right Grant
- 1994-02-18 PL PL94310655A patent/PL177603B1/pl unknown
- 1994-02-18 JP JP51951094A patent/JP3578456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-18 DK DK94908337.2T patent/DK0687256T3/da active
- 1994-02-18 ES ES94908337T patent/ES2108977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 CA CA002155840A patent/CA2155840C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-18 SK SK1110-95A patent/SK280354B6/sk unknown
- 1994-02-18 CN CN94191395A patent/CN1043140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-18 HU HU9502603A patent/HUT72641A/hu unknown
- 1994-02-18 RU RU95118170A patent/RU2134687C1/ru active
- 1994-02-18 AT AT94908337T patent/ATE157660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 ZA ZA941533A patent/ZA941533B/xx unknown
- 1994-03-04 IL IL108856A patent/IL108856A/xx active IP Right Grant
- 1994-03-07 US US08/207,280 patent/US5486531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-04 FI FI954138A patent/FI954138A/fi unknown
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402569T patent/GR3024928T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2155840C (en) | 2005-05-24 |
HUT72641A (en) | 1996-05-28 |
DE4307105A1 (de) | 1994-09-08 |
WO1994020478A1 (de) | 1994-09-15 |
RU2134687C1 (ru) | 1999-08-20 |
EP0687256B1 (de) | 1997-09-03 |
CZ284264B6 (cs) | 1998-10-14 |
PL310655A1 (en) | 1995-12-27 |
EP0687256A1 (de) | 1995-12-20 |
SK110095A3 (en) | 1996-01-10 |
CZ228195A3 (en) | 1995-12-13 |
KR960701029A (ko) | 1996-02-24 |
US5486531A (en) | 1996-01-23 |
HU9502603D0 (en) | 1995-11-28 |
FI954138A0 (fi) | 1995-09-04 |
AU676718B2 (en) | 1997-03-20 |
ATE157660T1 (de) | 1997-09-15 |
AU6141494A (en) | 1994-09-26 |
IL108856A (en) | 1997-07-13 |
CN1043140C (zh) | 1999-04-28 |
FI954138A (fi) | 1995-09-04 |
DK0687256T3 (da) | 1998-03-30 |
DE59403966D1 (de) | 1997-10-09 |
ZA941533B (en) | 1994-10-06 |
IL108856A0 (en) | 1994-06-24 |
GR3024928T3 (en) | 1998-01-30 |
ES2108977T3 (es) | 1998-01-01 |
JPH08507299A (ja) | 1996-08-06 |
CN1119013A (zh) | 1996-03-20 |
CA2155840A1 (en) | 1994-09-15 |
JP3578456B2 (ja) | 2004-10-20 |
SK280354B6 (sk) | 1999-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4209524A (en) | Acetohydroxamic acids | |
AU2009226151B2 (en) | Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
US4013776A (en) | Phenylsulphinyl-amidine derivatives | |
US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
JPS626703B2 (pl) | ||
IL139200A (en) | GASTRIC ACID SECRETION INHIBITING (N - SUBSTITUTED) IMIDAZO [1,2 - a] PYRIDINE - 6 - CARBOXAMIDES CARRYING A BENZYL GROUP IN POSITION 8, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND SOME INTERMEDIATES THEREFOR | |
US4559337A (en) | 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(alkoxy-containing acyl)hydrazides | |
CN115835866A (zh) | Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法 | |
PL177603B1 (pl) | Pochodne kwasu hydroksymetylofurazanokarboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
US4663320A (en) | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof | |
WO2019196714A1 (zh) | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 | |
Bagli et al. | Chemistry and positive inotropic effect of pelrinone and related derivatives. A novel class of 2-methylpyrimidones as inotropic agents | |
AU2018250965A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of lysine biosynthesis via the diaminopimelate pathway | |
SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
CH630606A5 (en) | Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics | |
CA1265803A (fr) | Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
CZ357690A3 (en) | Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
US4107438A (en) | Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives | |
US4172136A (en) | 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
HUT65749A (en) | Process for preparing pyrydyl-1,2,5-oxadiazole-carboneamide-2-oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Somani et al. | Synthesis and antibacterial activity of some new 2, 5‐disubstituted‐1, 3, 4‐oxadiazole derivatives | |
CA1193606A (en) | Substituted phenylpyrazole derivatives, process for their preparation, medicaments based therein, and their use | |
US4105772A (en) | 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them |