HUT72641A

HUT72641A - Hydroxymethyl furazane carbocyclic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions for the treatment of cardio-vascular conditions containing said compounds

Info

Publication number: HUT72641A
Application number: HU9502603A
Authority: HU
Inventors: Helmut Bohn; Karl Schoenafinger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-03-06
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1996-05-28
Also published as: AU6141494A; HU9502603D0; IL108856A0; KR960701029A; JP3578456B2; PL310655A1; ZA941533B; ES2108977T3; FI954138A0; CA2155840C; EP0687256A1; CN1043140C; FI954138A; US5486531A; SK280354B6; SK110095A3; JPH08507299A; EP0687256B1; DK0687256T3; CZ228195A3

Description

A találmány tárgyát hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, előállítási eljárásuk és alkalmazásuk képezi.

Különböző 2-oxi- és 5-oxi-furazán-karbonsav-származékok ismertek, amelyek szubsztituensként a furazángyürún metilcsoportot tartalmaznak, ilyeneket ismertet például az EP-B 38438 és az EP-B 54873. Olyan 2-oxi- és 5-oxi-furazán-karbonsav-származékok, amelyek hidroxi-metil-csoportot tartalmaznak, még nem ismertek.

Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, valamint farmakológiái szempontból elfogadható sóik, ahol az

R¹ és R² csoport közül az egyik jelentése hidroxi-metil-csoport és a másik jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

X jelentése NR³R⁴ általános képletű csoport, OH vagy OR⁷ általános képletű csoport, ahol

Aktaszám: 82349-1554-SZÖ/KmO

- 2 R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C1-C20 alkilcsoport, 1-fenil-C2-C4 alkilcsoport, 2-fenil-C3-C4 alkilcsoport, C3-C6 alkenilcsoport, C3-C7 cikloalkilcsoport, -(CH2)n-NR⁵R⁶, -(CH2)_n-OR⁵, -(CH2)m-COOR⁵, -CH(Alk)-COOR⁵, (CH2)_m-CONR⁵R⁶, -CH(Alk)-CONR⁵R⁶, (b) általános képletű csoport, -(CH2)n-NR⁵(COAIk), -(CH2)_n-Ar vagy -(CH₂)_n-Het általános képletű csoport, vagy

R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képez, amely Ci-C₆ alkil-, C₃-C₇ cikloalkil-, C1-C4 alkoxi-, amino-, C1-C4 alkil-amino-, di-(Ci-C₄alkil)-amino-, hidroxi-, acetoxi-, benzil-, fenetilvagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C₆ alkil-, C₃-C₆ alkenil-, C₃-C₇ cikloalkil-, benzil-, fenetil- vagy Ar csoport;

R⁷ jelentése Ci-C₆ alkil-, C₃-C₇ cikloalkil-, benzil-, fenilcsoport vagy C1-C4 alkilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport,

Alk jelentése Ci-C₆ alkilcsoport,

Ar jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport, amely

-C₄ alkil-, C_rC₄ alkoxi-, amino-, C1-C4 alkil-amino-, di(Ci-C₄ alkil)-amino-, Ci-C₆ alkanoil-amino-, szulfamoilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, acetoxi-, nitro-, trifluor-metil- vagy

- 3 cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet,

Hét jelentése 1 - 3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely Ci-C₄ alkil-, C1-C4 alkoxi-, amino-, Ci-C₄ alkil-amino-, di(C₁-C₄ alkil)-amino-, Ci-C_e alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, acetoxi-, nitro-, ciano- vagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 1,2,3 vagy 4, p értéke 1, 2 vagy 3.

A találmány magában foglalja az (la) és (Ib) általános képletei vegyületeket is, ahol

X jelentése NR³R⁴ általános képletú csoport, OH vagy OR⁷általános képletü csoport, és

R³, R⁴ és R⁷ jelentése a megadott, magában foglalja találmányunk továbbá az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek tetszés szerinti arányban alkotott keverékeit is.

Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez érvényes abban az esetben is, ha helyettesítettek, vagy például alkoxiesoportokban, alkil-amino-csoportokban vagy más csoportokban szubsztituensként fordulnak elő. Az R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és Alk helyén álló alkilcsoportok példáiként megemlítjük a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az n-butil-, az izobutil-, a szek-butil-, a terc-butil-, a pentil-, a hexil- és az 1 -metil-pentil-csoportot, továbbá R³ és R⁴ jelentésében meg

- 4 említjük alkilcsoportként az oktil-, a decil-, a dodecil-, a hexadecil-, az oktadecil- és az eikozil-csoportot.

Az R³, R⁴, R⁵ és R⁶ szubsztituensek helyén álló C₃-C₆alkenilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ilyenek például az allil-, a 2-butenil-, a 3-butenil-, a 2-metil-2-butenil-, a 3-metil-2-butenil·, a 2,3-dimetil-2-butenil~, a 2-hexenil-, az 5-hexenil-csoport.

Az R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ helyén álló, vagy az R³ és R⁴szubsztituensek és a közbezárt nitrogénatom által alkotott heterociklusos csoportok szubsztituenseként szereplő C₃-C₇cikloalkilcsoport például ciklopropiI-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Előnyös cikloalkilcsoport a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.

Az R⁵ és R⁶ helyén álló, illetve a Hét heterociklusos gyűrű szubsztituenseként szereplő és az R³ és R⁴ szubsztituenseknek a közbezárt nitrogénatommal alkotott heterociklusos csoportja szubsztituensenként szereplő (CH₂)_nAr általános képletü csoportban az arilcsoport 6-12 szénatomos, és lehet helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-, 1 -naftil-, 2-naftil-, 3-bifenilil- vagy 4-bifenilil-csoport. Előnyös a helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport.

A -(CH₂)_n-Ar általános képletü csoport előnyösen fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, amely helyettesítetlen vagy a fenilgyűrűben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített.

A -(CH₂)_n-Het- általános képletü csoportban az 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet aromás, részben telítetlen vagy telített, és lehet anellált. A heterociklusos gyűrű előnyösen 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű. Elő * «

- 5 nyös heteroatomok a nitrogénatom, az oxigénatom és a kénatom. A Hét csoport a következő heterociklusos csoportokból vezethető le: azetidin, pirrolidin, pírról, indol, pirazol, imidazolidin, imidazolin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrahidrofurán, furán, 1,3-dioxolán, tetrahidrofiotén, tiofén, benzotiofén, 1,3-ditiolán, 1,3-oxazolin, 1,3-oxazol, 1,3,4-oxadiazol, furazán, 1,3-tiazolidin, 1,3-tiazol, piperidin, 1,2,5,6-tetrahidropiridin, 1,4-dihidropiridin, piridin, kinolin, izokinolin, piridazin, pirimidin, piperazin, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, perhidropirán, 1,3-dioxán, 1,4-dioxán, 1,3-ditián, dihidro-1,3-oxazin, morfolin, perhidro-1,4-tiazin, perhidroazepin. A Hét szubsztituens lehet például tetrazolilcsoport is. A nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok nitrogénatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhatnak. Előnyös heterociklusos csoportok Hét jelentésében az 1-pirrolil-csoport, az 1- és 2-imidazolil-csoport, a 2-, 3- és 4-piridil-csoport, a 4-piperidinil-csoport, és a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó telített heterociklusos csoportok, például a pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, morfolino- és perhidro-1,4-tiazin-4-il-csoport.

Az Ar arilcsoportok és a Hét heterociklusos csoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek. A lehetséges C1-C4 alkil-szubsztituensek például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, a lehetséges C1-C4 alkoxi-szubsztituensek például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxi-csoport, a lehetséges C_r-C₄ alkil-amino-szubsztituensek például metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino-, izobutil-amino- vagy terc-butil-amino-csoport, a lehetséges di(Ci-C₄ alkil)-amino-szubsztituensek

- 6 például dimetil-amino-, dietil-amino-, diizopropil-amino-, metil-etil-amino-, metil-terc-butil-amino-csoport, a Ci-Ce alkanoil-amino-csoport például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, η-butiril-amino-, izobutiril-amino-, pivaloil-amino- vagy hexanoil-amino-csoport. Az árucsoportként előnyös fenilcsoport helyettesített származékai például a következők lehetnek: 2-, 3vagy 4-metil-fenil-, 4-terc-butiI-feniI-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 2,3-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-amino-fenil-, 3- vagy 4-(dimetil-amino)-fenil-, 4-acetil-amino-fenil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2,3- vagy 3,4-difluor-fenil-, 2-, 3- vagy 4-klór-fenil-, 2,3-, 3,4-, 3,5- vagy 2,6-diklór-feniI-, 4-bróm-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 2-, 3- vagy 4-nitro-feniI-, 4-klór-3-nitro-fenil-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-, 2-, 3- vagy 4-ciano-fenil-csoport. A Hét szubsztituens helyén álló helyettesített heterociklusos csoportok például a következők lehetnek: 2,5-dimetiI-1 -pirrolil-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, 2,6-dimetil-piperidino-, 4-metil-piperazino-, 4-fenil-piperazino-, 4-(2-metoxi-fenil)-piperazino-, 4-hidroxi-piperidino-, 4-amino-piperidino-, 4-acetil-piperazino-csoport.

Az R³ és R⁴ szubsztituens, és a közbezárt nitrogénatom által alkotott heterociklusos csoport például pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport, és a heterociklusos csoport szubsztituensei közül előnyösek a piperazingyúrú második nitrogénatomjához kapcsolódó Ci-C₆ alkil-, C₃-C₇cikloalkil-, benzil-, fenetil- és Ar csoportok.

R⁷ jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú

CtCa alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, különösen metilcsoport.

• ·

- 7 Az X szubsztituens lehet királis vagy akirális. Királis X csoport esetén a vegyület racém alakban vagy optikai antipódokként vagy diasztereomerekként fordulhat elő.

X jelentése előnyösen NR³R⁴ általános képletü csoport, és az R³ és R⁴ szubsztituensek közül egyik jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése a megadott, vagy pedig az R³ és R⁴szubsztituensek a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak, amelyek Ci-C6 alkil-, C3-C7 cikloalkil-, C1-C4 alkoxi-, amino-, C1-C4 alkil-amino-, di(Ci-C4 alkil)-amino-, hidroxil-, acetoxi-, benzil-, fenetil- vagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek. Különösen előnyösen az R³ és R⁴ szubsztituensek egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése hidrogénatom, Ci-C6 alkilcsoport, -(CH₂)_nNR⁵R⁶ általános képletü csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R⁵ és R⁶ jelentése Ci-C6 alkilcsoport, -(CH2)nOR⁵ általános képletü csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, és R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy C1-C4 alkilcsoport vagy -(CH2)_nAr általános képletü csoport, ahol n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4, és Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, vagy -(CH₂)_nHet általános képletü csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és Hét jelentése heterociklusos csoport, amely egy vagy két nitrogén heteroatomot vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz, és metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, vagy az R³ és R⁴ szubsztituensek a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot képeznek, amely metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet.

* ···· · «··· • · · · • · · · « · ♦···· ··«··« ♦ * · · · · *

- 8 A fentiek alapján előnyös, ha az R³ és R⁴ szubsztituensek egyike hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatom, Ci-C6 alkilcsoport, -(CH2)nNR⁵R⁶ általános képletü csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és R⁵ és R⁶ jelentése Ci-C6 alkilcsoport, -(CH₂)_nAr általános képletü csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, és Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, vagy -(CH₂)_nHet általános képletú csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és Hét jelentése piridilcsoport vagy imidazolilcsoport, vagy az R³ és R⁴szubsztituensek a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot vagy piperazinocsoportot képeznek, amelyek metilcsoporttal lehetnek helyettesítve.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol az (a) képletü csoport jelentése (c), (d) vagy különösen (e) képletú csoport.

Különösen előnyös (I) általános képletú vegyületek azok, ahol R² jelentése hidroxi-metil-csoport és R¹ jelentése CONH₂képletü csoport, azaz a vegyület a 4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbon sav-amid.

Az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol az R¹ és R²szubsztituensek egyike -CONR³R⁴ általános képletü csoport, előállíthatók például úgy, hogy az irodalomból ismert (II) képletú vegyületet (Synthesis 1979, 977. oldal) oxidálószerrel a (III) vagy (IV) képletú vegyületté vagy a (III) és (IV) képletü vegyületek elegyévé oxidáljuk, és ezt követően a (III) és/vagy (IV) képletü vegyületet HNR³R⁴ általános képletú aminnal, ahol R³és R⁴ jelentése a megadott, reagáltatjuk. Oxidálószerként a szokásos reagensek, így például halogének, N-klór- és N-bróm • · · • · · · · · • · · · * ····· · · • »· · ·«

- 9 -szukcinimid, alkálifém- és alkáliföldfém-hipokloritok, alkil-hipokloritok, így például terc-buti l-h ipoklorit, ólom(IV)-vegyületek, így például ólom(l V)-acetát, va s (111 )-s ók, így péládul vörös vérlúgsó, vagy nitrózus gázok, így például N₂O₃vagy N₂O₄ alkalmazhatók. Előnyös oxidálószerek az alkálifémés alkáliföldfém-hipokloritok és alkil-hipokloritok. Az átalakítást előnyösen oldószerben, így például vízben, alkoholban, így például metanolban vagy etanolban, éterben, észterben, így például etil-acetátban, karbonsavban, így például ecetsavban, metilén-kloridban, kloroformban, ciklohexánban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, diklór-benzolban, DMF-ben vagy DMSO-ban vagy oldószerelegyben folytatjuk le -10 °C-tól 50 °Cig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -5 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérsékleten. A (III) és/vagy (IV) képletű vegyületeket izolálás nélkül közvetlenül is reagáltathatjuk.

A (III) és/vagy (IV) képletű vegyületek reagáltathatók először R⁷OH általános képletű alkoholokkal is, ahol R⁷ jelentése a megadott, és így az (le) és/vagy (Id) általános képletű találmány szerinti észtereket kapjuk. Az alkoholízist a (III) és/vagy (IV) képletű vegyületek izolálása nélkül is lefolytathatjuk, például a (II) képletű vegyület oxidálását úgy végezzük, hogy közvetlenül az (le) és/vagy (Id) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A találmány szerinti (le) és/vagy (Id) általános képletű észterek adott esetben R³R⁴NH általános képletű aminokkal a találmány szerinti amidokká alakíthatók. Ezt az aminolízist, ugyanúgy, mint a (III) és/vagy (IV) képletű vegyületek aminolízisét lefolytathatjuk oldószerrel vagy oldószer nélkül. Oldószerként például vizet, alkoholokat, így metanolt, etanolt, ♦ · · · ·

- 10 n- vagy izopropanolt, n- vagy izobutanolt, észtereket, így etilvagy izopropil-acetátot, étereket, így dietil-, dipropil-, dibutil-étert, terc-butil-metil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilén-glikol- vagy dietilén-glikol-mono- vagy diaIkil-étert, szénhidrogéneket, így toluolt vagy xilolt, klórozott szénhidrogéneket, így diklór-metánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt, vagy például dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. A reakcióhömérséklet -10 °C és 140 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, ahol az R¹ és R²csoportok egyike -CONR³R⁴ általános képletü csoport, előállíthatok úgy is, hogy a (II) képletü vegyületet először R³R⁴NH általános képletü aminnal, ahol R³ és R⁴ jelentése a megadott, az (V) általános képletü vegyületté alakítjuk, és ezt a vegyületet az (I) általános képletü vegyületté oxidáljuk, ahol az előző eljárásnál felsorolt oldószerek és oxidálószerek alkalmazhatók a megfelelő reakciólépésekben.

Az előzőekben ismertetett eljárások szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket adott esetben a szubsztituensek átalakításával további (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. így például a -CO-NH-(CH₂)_mCOOR⁵ általános képletü oldallánc HNR⁵R⁶ általános képletü aminnal -CO-NH-(CH₂)_mCONR⁵R⁶ általános képletü oldallánccá alakítható. Hasonló reakció folytatható le a -CO-NH-CH(Alk)-COOR⁵ oldalláncban.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, ahol az R¹ és R²szubsztituensek egyike -CONR³R⁴ általános képletú csoport, előállíthatok a (VI) általános képletú vegyületnek, ahol az R⁸ és • · · · · · • · · • · · · · · ···· · · ·««· · * • ·· · ··

- 11 R⁹ szubsztituensek közül az egyik jelentése hidroxi-metil-csoport, és a másik jelentése reakcióképes sav csoport, például (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletü csoport, HNR³R⁴általános képletü aminnal, ahol R³ és R⁴ jelentése a megadott, történő átalakításával. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le, és a kapott savakat semlegesítjük. Előnyös bázisok az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, a nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium- vagy kálium-metilát, a nátrium- vagy kálium-etilát és a kálium-terc-butilát, az alkálifém-hidridek, így a nátrium- vagy kálium-hidrid, az alkálifém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropilamid, a szerves bázisok, így a piridin és a trietil-amin. A bázisokat előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióképes savcsoportoktól függően oldószerként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat, így metanolt, etanolt, n- vagy izopropanolt, n- vagy izobutanolt, étereket, így dietil-, dipropil-, dibutil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etilén-glikolt vagy dietilén-glikol-mono- vagy dialkil-étert, szénhidrogéneket, így toluolt vagy xilolt, klórozott szénhidrogéneket, így diklór-metánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt, vagy dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot. A reakcióhőmérséklet -10 °C és 80 °C közötti.

Az (I) általános képletü vegyületek előállítására megadott reakciókban a vegyületek, illetve a (lll)/(IV), (lc)/(ld) és (VI) általános képletü közbenső termékek általában izomer elegyekként válnak ki, az (I) általános képletü vegyületek esetén tehát ♦ · · · * ·

- 12 az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek elegyeként. Az elegyek ismert módon, így átkristályosítással vagy kromatográfiásan, különösen oszlopkromatográfiásan választhatók szét. Az elválasztást végezhetjük a közbenső termékeknél, vagy pedig az (I) általános képletű vegyületeknél is. Ha az elválasztott vegyületek bázikus vagy savas csoportokat tartalmaznak, ezeket előnyösen sóikká alakítjuk, majd az izomer sók elegyét választjuk szét. Akkor is izomerelegyeket kapunk, ha tiszta izomert valamilyen anyagban vagy inért oldószerben oldva 50 - 200 °C hőmérsékletre melegítünk, vagy 0-50 °C hőmérsékleten fotolizálunk. A kapott elegy elválasztásával az egyik izomert a másikká alakíthatjuk.

A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A farmakológiai szempontból elfogadható sók képzéséhez megfelelő savak a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav, különösen naftalin-diszulfonsav(1,5), foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkösav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glükonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, citromsav vagy adipinsav. A savaddíciós sókat ismert módon a komponensek egyesítésével célszerűen megfelelő oldó- vagy hígítószerben állítjuk elő. Hasonlóképpen adott esetben az (I) általános képletű vegyületek izomerjeinek elválasztására alkalmazott savaddíciós sók közvetlenül anioncserével vagy a szabad bázi

- 13 • · · · • · · · · · ··· · · ······ » • ·· · · · són keresztül a vegyületek alkalmazásához szükséges farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók át.

A savas csoportot tartalmazó találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek, például amelyek karbonsavcsoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képeznek. Megfelelő farmakológiai szempontból elfogadható sók például a nátriumsók, a káliumsók, a magnéziumsók, a kalciumsók, az ammóniumsók és a szerves aminokkal, például etanol-aminnal vagy aminosavakkal képzett sók.

Az (I) általános képletü hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok és farmakológiai szempontból elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságúak, ezek tulajdonságaik a nitrogén-monoxid képződésén és ennek hatásán alapulnak. A vegyületek a simaizomban relaxációt hoznak létre, a vérlemezkékben, antiadhéziós és antiaggregációs hatásúak. A nitrogén-monoxid ezen kívül döntően részt vesz a tanulási folyamatokban, a vesefunkciók szabályozásában, az immunellenállásban és a merevedési diszfunkciókban. Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók tehát a felsorolt indikációknál, mindenekelőtt a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek, különösen az angina pectorisnak a leküzdésére és megelőzésére.

Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatását Godfraind és Kaba [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 - 49, 1972] és Schüman és munkatársai [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409-418, 1975] módosított módszere szerint határoztuk meg. Tengerimalacok artéria pulmonalis-ából vett csíkokat kalciummentes tirod-oldattal tör• * « · « • · · · • · · · « · ····· ······ * · · · · ·

- 14 ténö kiegyensúlyozás után 40 mmól/l káliummal depolarizáltunk. Ezután 0,5 mmól/l CaCI₂ adagolásával kontrakciót váltottunk ki. A vizsgálati anyag kumulatív adagolásával határoztuk meg a vegyület relaxáló hatását. A koncentráció-hatásgörbéböl (abszcissza: a vizsgált anyag -lóg koncentrációja (mól/l); ordináta: a maximális kontrakció százalékos gátlása, 4-6 csíkból kapott eredmény) meghatároztuk a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját, amely a kontrakciót 50 %-kal gátolta (=IC₅o. mól/l).

A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek IC₅o értékei mellett megadjuk az angina pectoris kezelésére gyakran alkalmazott két hatóanyagnak, a molszidominnak és az izoszorbid-5-mononitrátnak az IC₅₀ értékeit is. Ezekkel a vegyületekkel szemben a találmány szerinti vegyületek lényegesen

jobb hatásúak.
	IC50 (mól/l)
1(1). számú vegyület (1. példa)	8 ·	10’⁶
3(l). számú vegyület (3. példa)	1,2 ·	10‘⁵
A 4. példa szerinti (I). számú vegyület	7,3 ·	10'⁶
A 8. példa szerinti vegyület	8 ·	10'⁶
A 18. példa szerinti vegyület	8 ·	10'⁶
A 23. példa szerinti vegyület	1,5 .	10'⁵
A 24. példa szerinti vegyület	2 ·	10’⁶
A 26. példa szerinti vegyület	1,1 ·	10’⁵
Molszidomin	3 ·	10’⁴
I zo szó rbid-5-mononitrát	>1 ·	10‘⁴
Az (I) általános képletű vegyületek	és farmakológiai	szem-

pontból elfogadható sóik alkalmazhatók embereknél gyógysze- 15 • ·♦·« · ··«· • · · · • · · · · « ····· ·«««·· · • ·· · · · rekként önmagukban, egymás között alkotott keverékeik formájában, vagy gyógyászati készítmények formájában. Ezek alkalmazhatók enterálisan vagy parenterálisan, és hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának a hatásos menynyiségét tartalmazzák a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó és adalékanyagok mellett.

A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakkbevonatú tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók formájában vagy aeroszolos készítményekként. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós vagy infúziós oldatok formájában, vagy perkután, például kenőcsök vagy tinkturák formájában.

A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászati szempontból inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák előállításánál például laktózt, búzakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatin kapszuláknál és kúpoknál a hordozóanyagok lehetnek például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok. Oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként alkalmazhatunk például vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt, poliolokat. Az injekciós oldatok előállításánál hordozóanyagként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat vagy növényi olajokat.

- 16 * «···· *··' • « · · ♦ · · · · « ♦··· · ··«··« · • ·< · ··

A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és hordozóanyagok mellett még egyéb adalékanyagokat is, így töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, sikositóanyagokat, nedvesítőszereket, stabilizátorokat, emulgeátorokat, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító anyagokat és aromaanyagokat, pufferanyagokat, továbbá oldószereket, oldást közvetítőket, megfelelő depothatás eléréséhez szolgáló szereket, valamint az ozmózis nyomás beállításához szükséges sókat, bevonószereket vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy ezeknek farmakológiai szempontból elfogadható sóit, és egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagot.

Egyéb gyógyászati szempontból hatásos vegyületek például a β-receptorblokkoló anyagok, így például a propranolol, a pindolol, a metoprolol; az értágítószerek, így például a karbokromén; a nyugtatószerek, így például a barbitursav-származékok, az 1,4-benzodiazepinek és a meprobamát; a diuretikumok, így például a klorotiazid; a szívet tonizáló szerek, így például a digitális készítmények, a vérnyomáscsökkentő szerek, így például a hidralazin, dihidralazin, ramipril, pracozin, klonidin, Rauwolfia-alkaloidák, a vér zsírszintjét beállító szerek, így például a bezafibrát, a fenofibrát; a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például a fenprokumon.

Az (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket vagy farmakológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóit hatóanyagként tartalmazó • «···« « · · * • · · · • * · · · · ·*··· ··««·« · • · · ♦ »·

- 17 gyógyászati készítmények alkalmazhatók embereknél a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a leküzdésére vagy megelőzésére, például vérnyomáscsökkentőszerként különböző eredetű magas vérnyomás esetén, az angina pectoris megelőzésére és leküzdésére. A vegyületek alkalmazhatók a merevedési diszfunkciók kezelésére is. Az adagolási mennyiség széles határok között változhat, és minden esetben az egyéni körülmények figyelembevételével kell meghatározni. Orális adagolás esetén embereknél a napi adagolási mennyiség mintegy 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg. Más alkalmazási módok esetén a napi mennyiség hasonló határok közötti, azaz általában szintén 0,5 - 100 mg/ember. A napi adagolási mennyiség több, például 2-4 részmennyiségre osztható.

Példák

Az ¹H-NMR spektrumokat oldószerként D₆-DMSO-t alkalmazva vettük fel. A kémiai eltolódásokat δ-értékként ppm-ben adjuk meg, megadjuk a jelek típusát és a jelek protonszámát.

1. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-izopropil-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid és 4-(hidroxi-metil)-N-izopropil-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

a) 4-Hidroxi-N-izopropil-2,3-dioximino-butiramid

9,4 g 3,4-dioximino-2-oxo-tetrahidrofuránt 50 ml metanolban szuszpendálunk, és 4,2 g izopropil-aminnal elegyítünk. A kapott elegyet 3 órán át keverjük, és jégfürdőn lehűtjük. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,5 g; Olvadáspont: 133-134 °C.

• ···· ···· • · * · • « · 4 · ♦ ····· ·«·»·« « ♦ ·· « «- 18 -

b) 4-(Hidroxi-metil)-N-izopropil-2-(oxi-furazán)-3-karbonsav-amid és 4-(hidroxi-metil)-N-izopropil-5-(oxi-furazán)-3-karbonsav-amid g a) lépés szerinti vegyületnek, 120 ml metilén-kloridnak és 22 g ólom-tetraacetátnak az elegyét 5 órán át keverjük. A vízoldható anyagot háromszor vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan választjuk el (Kieselgel, futtatószer: metilén-klorid/metanol 99:1). A következő vegyületeket kaptuk:

I. számú vegyület: 2-oxi-származék, kitermelés: 3,6 g (olaj) ¹H-NMR: 1,20 (d, 6H); 4,08 (m, 1H); 4,69 (d, 2H); 5,77 (t, 1H); 8,25 (m, 1H).

II. számú vegyület: 5-oxi-származék, kitermelés: 1,8 g (olaj) ¹H-NMR: 1,20 (d, 6H); 4,08 (m, 1H); 4,57 (d, 2H); 5,68 (t, 1H); 9,04 (m, 1H).

2. példa

4-( H i droxi-m éti l)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-m etil-észter és 4-(hidroxi-metil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észter

2,9 g 3,4-dioximino-2-oxo-tetrahidrofuránnak, 30 ml metilén-kloridnak és 10 ml metanolnak az elegyébe jéghűtés közben beadagolunk 8,9 g ólom-tetraacetátot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 3 ml trietil-amint, és a kapott reakcióelegyet további 30 percig keverjük, 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 2 x 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot terc-butil-metil-éterrel elkever···· • ·«·« · • · · • · · 4 ♦ t ···· · · ·*·· · · • ·· · «4

- 19 jük, és a kapott szilárd anyagot leszívatjuk. Az izomerek elválasztása céljából a kapott terméket terc-butil-metil-éterböl átkristályosítjuk.

I. számú vegyület: 2-oxi-származék: kitermelés: 1,9 g; olvadáspont: 92-94 °C.

¹H-NMR: 3,86 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 5,76 (m, 1H).

II. számú vegyület: Az 5-oxi-származék az átkristályosítási anyalúgban van.

3. példa

4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid és 4-(hidroxi-metil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

a) 4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid (3(1). vegyület)

1,9 g 2. példa szerinti 4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észtert 25 ml metanolban 7,2 g tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal elegyítünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,1 g; Olvadáspont: 128-130 °C.

¹H-NMR 4,72 (d, 2H); 5,73 (t, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,41 (m, 1H).

A vegyület szerkezetét a röntgen analízis megerősítette.

b) 4-( Hi dr oxi-me ti l)-5-oxi-furazán-3-kar bon sav-amid (3(ll). vegyület)

Az a) lépésben leírtak szerint az átkristályosítási anyalúgban lévő, 2. példa szerinti 4-(hidroxi-metil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észtert ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiásan (Kieselgel, futta• «

V*··

- 20 tószer: metilén-klorid/metanol 98:2) tisztítjuk. Olvadáspont: 145-147 °C.

¹H-NMR: 4,57 (d, 2H); 5,60 (t, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,50 (m, 1H).

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

I. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-metil-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 104-106 °C.

¹H-NMR: 2,80 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 5,70 (m, 1H); 8,41 (m, 1H).

II. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-metil-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 86-88 °C.

¹H-NMR: 2,91 (d, 3H); 4,57 (d, 2H); 5,63 (t, 1H); 9,12 (m, 1H).

5. példa 4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-4-(metil-pi perazi d)-h i droklorid

Olvadáspont: 210 °C (bomlás) ¹H-NMR: 2,82 (s, 3H); 3,0 - 4,4 (m, 8H); 4,62 (s, 2H); 9,0-10,0 (m, 2H).

6. példa

N-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid-hidroklorid

Olvadáspont: 189-191 °C.

¹H-NMR: 1,40 (d, 12H); 3,2 (m, 2H); 3,70 (m, 4H), 4,74 (s, 2H);

5,75 (m, 1H); 8,84 (m, 1H); 10,30 (m, 1H).

7. példa

N-Butil-4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olaj ♦ ··* * • · * · « · · · ···· · · • ·· · ··

- 21 ¹H-NMR: 0,91 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 3,26 (m, 2H);

4,72 (s, 2H); 5,75 (m, 1H); 8,45 (m, 1H).

8. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-(3-piridil-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-am id-hidroklorid

Olvadáspont: 185 °C (bomlás) ¹H-NMR: 4,68 (d, 2H); 4,72 (s, 2H); 8,0 (m, 1H); 8,51 (m, 1H);

8,80 (m, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,30 (m, 1H).

9. példa

N-Benzil-4-( hidroxi-metil )-2-oxi-f u razán-3-kar bons a v-amid

Olvadáspont: 94-96 ’C.

¹H-NMR: 4,48 (s, 2H); 4,73 (s, 2H); 5,80 (m, 1H); 7,30 (m, 5H); 8,85 (m, 1H).

10. példa

N-(Karbamoil-metil)-4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 186-188 °C.

¹H-NMR: 3,85 (d, 2H); 4,74 (t, 2H); 5,73 (t, 1H); 7,20 (m, 1H);

7,50 (m, 1H); 8,60 (m, 1H).

11. példa

4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-pirrolidid

Olaj ¹H-NMR: 1,85 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 4,60 (d, 2H); 5,78 (t, 1H).

12. példa

4-( Hidroxi-metil )-N-izobu til-2-oxi-furazán-3-kar bonsav-amid

Olaj ¹H-NMR: 0,89 (d, 6H); 1,84 (m, 1H); 3,12 (m, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,77 (t, 1H).

3. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-(2-hidroxi-etil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 69-71 °C.

¹H-NMR: 3,36 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,72 (d, 2H); 4,86 (t, 1H);

5,72 (t, 1H); 8,40 (m, 1H).

14. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-(2-diizopropil-amino-etil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-am id-hi droklorid

Olvadáspont: 167-170 °C.

¹H-NMR: 1,35 (q, 12H); 3,20 (m, 2H); 3,69 (m, 4H), 4,57 (s, 2H);

5,69 (m, 1H); 9,48 (m, 1H); 10,23 (m, 1H).

15. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-[3-(imidazol-1-il)-propil]-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 145-147 °C.

¹H-NMR: 1,95 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,54 (s, 2H);

5,71 (m, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 9,27 (m,

H).

• ·

16. példa

4-(H idroxi-m éti l)-N-(2-hidroxi-etil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: olaj ¹H-NMR: 3,32 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 4,70 (m, 1H);

5,67 (t, 1H); 9,09 (m, 1H).

17. példa

4-(H idroxi-m éti l)-N,N-dim éti l-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: olaj ¹H-NMR: 2,98 (d, 6H); 4,58 (d, 2H); 5,84 (t, 1H).

18. példa

4-(H idroxi-m éti l)-N-(2-m etoxi-etil )-2-oxi-f urazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: olaj ¹H-NMR: 3,26 (s, 3H); 3,47 (s, 4H); 4,73 (s, 2H); 5,77 (m, 1H);

8,48 (m, 1H).

9. példa

4-(H idroxi-m éti l)-2-oxi-f urazán-3-karbonsav-izopropil-észter

Olaj

H-NMR: 1,30 (d, 6H); 4,69 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,70 (t, 1H).

20. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-[3-(imidazol-1 -il)-propil]-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 122-125 °C.

- 24 ¹H-NMR: 1,93 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,72 (s, 2H);

5,89 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,60 (m, 1H).

21. példa

4-(H idroxi-m etil )-N-(3-hidroxi-propil )-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olaj ¹H-NMR: 1,69 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,52 (m, 3H);

5,65 (t, 1H); 9,10 (m, 1H).

22. példa 4-(Hidroxi-metil)-N-(3-piridil-metil)-5-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 154-156 °C ¹H-NMR: 4,51 (d, 2H); 4,59 (d, 2H); 5,63 (t, 1 H); 7,39 (m, 1H);

7,75 (m, 1H); 8,49 (m, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,78 (m, 1H).

23. példa

4-(H idroxi-m éti l)-N-((S)-1 -fenil-etil)-2-oxi-furazán-3-karbon sav-amid

Olvadáspont: olaj [a]o° = +17,5 (c = 5,472, MeOH) ¹H-NMR: 1,48 (d, 3H); 4,69 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (t, 1H);

7,33 (m, 5H); 8,84 (d, 1H).

24. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-((R)-1 -fenil-etil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olaj [a]B° = -16,7 (c = 5,618, MeOH) ·

- 25 ’H-NMR: 1,48 (d, 3H); 4,69 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (t, 1H); 7,33 (m, 5H); 8,84 (d, 1H).

25. példa

4-( Hidroxi-metil )-N-oktadecil-2-oxi-f urazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 75-77 °C ¹H-NMR: 0,6-1,6 (m, 35H), 3,30 (m. 2H); 4,70 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 8,50 (m, 1H).

26. példa

4-(Hidroxi-metil )-N-[2-(4-szul fám oil-fenil)-etil]-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 152-154 °C.

¹H-NMR: 2,90 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,80 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 8,57 (m, 1H).

27. példa

4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észter

a) 3,4-Dioximino-2-oxo-tetrahidrofurán g tetronsavnak, 43,4 g tömény sósav-oldatnak és 100 ml víznek az elegyébe jéghútés közben becsepegtetjük 30,4 g nátrium-nitritnek 60 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 30,6 g hidroxil-amin-hidrokloridnak 60 ml vízben készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet jéghűtés közben még 3 órán át keverjük, és a kapott terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárazra leszívatjuk.

Kitermelés: 76,3 g (nedvesen) Olvadáspont: 160-180 °C (bomlás).

- 26 3,4-dioximino-2-oxo-tetrahidrofuránt állítunk elő 4-terc-butoxi-acetecetsav-etil-észterből is vizes kénsav- vagy sósav-oldattal történő kezeléssel, a képződött intermedier tetronsavnak a nitrozálásával, és hidroxil-amin-hidrokloriddal történő átalakítással 60 %-os kitermeléssel.

b) 4-(Hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észter g 3,4-dioximino-2-oxo-tetrahidrofuránnak és metanolnak (210 ml) jégfürdövel hűtött elegyébe gyorsan becsepegtetjük 18,9 g terc-butil-hipokloritnak 25 ml etil-acetátban készített oldatát. Ezután hűtés közben kis részletekben beadagolunk kálium-acetátot (18,5 g), és az elegyet a magától lassan szobahőmérsékletre felmelegedő jégfürdőn egy éjszakán át keverjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az étil-acetátos fázis szárítása és bepárlása után a kapott terméket izopropil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 14,7 g.

Olvadáspont: 97-98 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a 4-(hidroxi-metil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-metil-észtert akkor is, ha terc-butil-hipokloritnak etil-acetátban készített oldata helyett szilárd 70 %-os kalcium-hipokloritot használunk.

28. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-ciklohexil-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 97-98 °C

- 27 • ····· ···· • · · · • · · · · · ····· ······ · • · · · · · ¹H-NMR: 1,10-1,85 (m, 10H); 3,74 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 5,82 (m, 1H); 8,25 (m, 1H).

29. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-2-oxi-furazán-3-kar bonsav-amid

Olvadáspont: olaj ¹H-NMR: 1,23 (t, 3H); 4,08 (d, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,74 (d, 2H);

5.73 (t, 1H); 8,81 (m, 1H).

30. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-(2-acetil-amino-etil)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 126-128 °C.

¹H-NMR: 1,79 (s, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 4,75 (s, 2H);

5,76 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,51 (m, 1H).

31. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-allil-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: olaj ’H-NMR: 3,90 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,83 (m, 1H);

5,78 (m, 1H); 8,67 (m, 1H).

32. példa

4-(Hidr oxi-m éti I)-N-(1 -etoxi-karbonil-éti l)-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: olaj ’H-NMR: 1,32 (t, 3H); 1,40 (d, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,50 (m, 1H);

4.73 (d, 2H); 5,71 (t, 1H); 8,81 (m, 1H).

• · · · • · · · · · ***** · ···· · ·

33. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 120-122 °C.

¹H-NMR: 1,65 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,22 (m, 2H); 3,21 (m, 4H),

3,38 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,73 (m, 1H); 8,55 (m, 1H).

34. példa

4-(Hidroxi-metil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid

Olvadáspont: 128-130 °C ’H-NMR: 2,77 (t, 2H); 3,46 (t, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,74 (s, 3H);

4,70 (s, 2H); 5,72 (m, 1H); 6,70-6,91 (m, 3H); 8,44 (m, 1H).

A következő A-F példákban gyógyászati készítményeket mutatunk be.

A példa

Lágyzselatin kapszulák, amelyek 5 mg hatóanyagot tartalmaznak kapszulánként.

Kapszulánként

Hatóanyag 5mg

Kókuszzsírból frakcionált triglicerid-elegy 150mg

Kapszula mennyiség 155mg

B példa

Injekciós oldat, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz milliliterenként.

Milliliterenként

Hatóanyag

Polietilénglikol 400

1,0 mg

0,3 ml

Nátrium-klorid

Injekciós célra szolgáló víz

2,7 mg ad 1 ml

C példa

Emulzió, amely 3 mg hatóanyagot tartalmaz 5 ml-nyi meny-

nyiségben.	100 ml emulziónként
Hatóanyag	0,06 g
Semleges olaj	q.s.
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,6 g
Polioxietilén-sztearát	q.s.
Tiszta glicerin	0,2 - 2,0 g
Ízesítőanyag	q.s.
Víz (sómentesített vagy desztillált)	ad 100 ml

D példa

Rektális készítmények, amelyek 4 mg hatóanyagot tartal-

maznak kúpokként.	Kúpokként
Hatóanyag	4,0 mg
Kúp alapanyag	ad 2 g

E példa

Tabletták, amelyek 2 mg hatóanyagot tartalmaznak tablettánként.

Tablettánként

Hatóanyag 2mg

Laktát (finomra őrölt) 2mg

Búzakeményítő (fehér) 150mg

Tejcukor 60mg

Mikrokristályos cellulóz	50	mg
Polivinil-pirrolidon	20	mg
Mag nézi um-sztearát	2	mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítö	25	mg

311 mg

F példa

Drazsék, amelyek 1 mg hatóanyagot tartalmaznak drazsénként.

Drazsénként

Hatóanyag	1	mg
Kukorica kémé nyitó	100	mg
Laktóz	60	mg
szék.-kalcium-foszfát	30	mg
Oldható keményítő	3	mg
Magnézium-sztearát	2	mg
Kolloid kovasav	4	mg

200 mg • ·

- 31 • · · · · · • · ♦ • · · · · • · · · · · ··· • ·♦ ·

Claims

1. (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok - ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C1-C20 alkilcsoport, 1-fenil-C2-C4 alkilcsoport, 2-fenil-C3-C4 alkilcsoport, C3-C6 alkenilcsoport, C3-C7 cikloalkilcsoport, -(CH2)n-NR⁵R⁶, -(CH2)_n-OR⁵, -(CH2)m-COOR⁵, -CH(Alk)-COOR⁵, (CH2)_m-CONR⁵R⁶, -CH(Alk)-CONR⁵R⁶, (b) általános képletű csoport, -(CH2)n-NR⁵(COAIk), -(CH2)_n-Ar vagy -(CH₂)_n-Het általános képletű csoport, vagy

R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt képez, amely Ci-C₆ alkil-, C₃-C₇ cikloalkil-, CrC₄ alkoxi-, amino-, C!-C₄ alkil-amino-, di-(C!-C₄alkil)-amino-, hidroxi-, acetoxi-, benzil-, fenetilvagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet;

R⁷ jelentése CrC₆ alkil-, C₃-C₇ cikloalkil-, benzil-, fenilcsoport vagy Ci-C₄ alkilcsoporttal, fluor- vagy • ·· · · ·· · « • « · · · · ····· ···«·· * * · · « · ·

- 32 klóratommal, vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport,

Alk jelentése Ci-C₆ alkilcsoport,

Ar jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport, amely Cí-C₄ alkii-, Ci-C₄ alkoxi-, amino-, C1-C4 alkil-amino-, di(Ci-C₄ alkil)-amino-, Ci-C₆ alkanoil-amino-, szulfamoilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, acetoxi-, nitro-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet,

Hét jelentése 1 - 3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely Ci-C₄ alkii-, C,-C₄alkoxi-, amino-, C,-C₄ alkil-amino-, di(Ci-C₄ alkil)-amino-, Ci-C₆ alkanoil-amino-csoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil-, acetoxi-, nitro-, ciano- vagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 1,2,3 vagy 4, p értéke 1, 2 vagy 3, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, ahol X jelentése NR³R⁴általános képletű csoport, és az R³ és R⁴ szubsztituensek egyike hidrogénatom, és a másik jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely Ci-C₆ alkii-, C3-C7 cikloalkil-, Ci-C₄ alkoxi-, amino-, Ci-C₄ alkil-amino-, di(Ci-C₄ • ·· · • · · ♦ alkil)-amino-, hidroxil-, acetoxi-, benzil-, fenetil- vagy Ar csoporttal egyszeresen vagy többszörösen lehet helyettesítve.

3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű hidroxi-metil-f urazán-karbonsav-származékok, ahol X jelentése NR³R⁴ általános képletű csoport, és az R³ és R⁴ szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogénatom, Ci-C6 alkilcsoport, -(CH2)nNR⁵R⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R⁵ és R⁶ jelentése Ci-C6 alkilcsoport, -(CH₂)_nOR⁵ általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy Ο,-Ο.ι alkilcsoport, -(CH₂)nAr általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, vagy -(CH₂)_nHet általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és Hét jelentése heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz, és amely metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, vagy R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot képez, amely metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, ahol X jelentése NR³R⁴ általános képletű csoport, és az R³ és R⁴szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogénatom, Ci-C6 alkilcsoport, -(CH2)nNR⁵R⁶ általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és R⁵ és R⁶jelentése Ci-C6 alkilcsoport, -(CH₂)_nAr általános képletű cső··· ♦ « • » • · · • · · ·♦« • ·· «

- 34 ··« port, ahol n értéke 1 vagy 2, és Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy-(CH₂)_nHet általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és Hét jelentése piridil- vagy imidazolilcsoport, vagy az R³ és R⁴ szubsztituensek a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperazinocsoportot alkotnak, amelyek metilcsoporttal lehetnek helyettesítve.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, ahol az R¹ és R²szubsztituensek egyike hidroxi-metil-csoport, és a másik (c), (d) vagy előnyösen (e) képletű csoport.

6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, ahol R¹jelentése hidroxi-metil-csoport.

7. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, ahol R²jelentése (hidroxi-metil)-csoport.

8. 4-hidroxi-metil-2-oxi-furazán-3-karbonsav-amid.

9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékok, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletú vegyületet a (III) vagy (IV) képletú vegyületté vagy a (III) és (IV) képletú vegyületek elegyévé oxidáljuk, és a kapott (III) és/vagy (IV) képletú vegyületet R³R⁴NH általános képletű aminnal, ahol R³ és R⁴ jelentése az 1.-8. igénypontokban megadott, az (I) általános képletű vegyületekké, ahol az R¹ és R² szubsztituensek egyike -CONR³R⁴ általános képletű csoport, alakítjuk, vagy ···« « • · ♦· • · ··· · a (III) és/vagy (IV) képletű vegyületet R⁷OH általános képletű alkohollal, ahol R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, (le) vagy (Id) általános képletű vegyületté vagy az (le) és (Id) általános képletű vegyületek elegyévé alakítjuk, és adott esetben a kapott (le) és/vagy (Id) általános képletű vegyületet R³R⁴NH általános képletű aminnal az (I) általános képletű vegyietekké alakítjuk, ahol az R¹ és R² szubsztituensek egyike -CONR³R⁴ általános képletű csoport, vagy a (II) képletű vegyületet R³R⁴NH általános képletű aminnal, ahol R³ és R⁴ jelentése az 1.-8. igénypontokban megadott, az (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott vegyületet az (I) általános képletű vegyületté, ahol R¹ és R²szubsztituensek egyikének jelentése -CONR³R⁴ általános képletű csoport, oxidáljuk, és adott esetben az (I) általános képletű izomer vegyületek elegyét, vagy a (III) és (IV) képletű vegyületek izomer elegyét, vagy az (le) és (Id) általános képletű vegyületek izomer elegyét, vagy ezen vegyületek sóinak az izomer elegyét ismert módon elválasztjuk, és adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját farmakológiai szempontból elfogadható sóvá alakítunk.

10. Az 1.-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származéknak vagy farmakológiailag elfogadható sóinak az alkalmazása a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek, különösen az angina pectorisnak a kezelésére vagy megelőzésére, és a merevedési diszfunkciók kezelésére.

···· *

11. Gyógyászati készítmény, amely az 1.-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú hidroxi-metil-furazán-karbonsav-származékot és/vagy ezek egy vagy több farmakológiái szempontból elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adalékanyagokkal, és adott esetben egy vagy több egyéb farmakológiai hatóanyaggal együtt.