WO1995019355A1 - Furazancarbonsäurederivate - Google Patents

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WO1995019355A1
WO1995019355A1 PCT/EP1994/004278 EP9404278W WO9519355A1 WO 1995019355 A1 WO1995019355 A1 WO 1995019355A1 EP 9404278 W EP9404278 W EP 9404278W WO 9519355 A1 WO9519355 A1 WO 9519355A1
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WO
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alk
general formula
het
acid derivatives
oalk
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PCT/EP1994/004278
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English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Schönafinger
Helmut Bohn
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to new furazanecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation and their use.
  • the present invention relates to furazan carboxylic acid derivatives of the general formula I,
  • R 1 and R are -CO-R 3 and the other is -CH 2 -R, wherein
  • R 3 is OAlk or R 5 ;
  • R 4 for Cl, Br, OAlk, OAr, OA-Ar, 0- (C 3 -Cg) alkenyl, 0- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, O-CH0, O-CO-Alk, 0- CO-AR 6 , 0-C0-0Alk, 0-CO- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, O-CO-Ar, 0-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-0 -A-Ar, OSi (CH 3 ) 3 , 0-N0 2 , S (0) n -alk, S (0) n - (C 3 -C 6 ) -alkenyl, S (0) n -Ar, S (0) n -A-Ar, S (0) n -A-0H, S (0) n -A-NH 2 , S (0) n -A-C0-R 5 , S (0)
  • Alk denotes a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms;
  • Ar is an aryl radical having 6 to 12 carbon atoms, which can also be replaced by identical or different radicals from the series (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, (C1-C4) -alkylamino , ° ((C1-C4) -alkyl) amino, ( ⁇ -C) -alkanoylamino, sulfamoyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, acetoxy, nitro, trifluoromethyl, cyano can be mono- or polysubstituted; Het a heterocyclic radical with 1 to 3 heteroatoms, which can also be replaced by identical or different radicals from the series ( Alkylamino, di ((C 1 -C 4) alkyl) amino, (C j ⁇ -Cg) alkanoylamino, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, acetoxy, nitro, o
  • the present invention thus includes both compounds of the general formula Ha and compounds of the general formula IIb,
  • R 3 and R 4 have the meanings indicated, and it also includes mixtures of compounds of the general formulas Ha and Ilb in any quantitative ratios.
  • the radicals R 3 and R 4 can be chiral or achiral. If at least one of the residues is chiral, the compounds can be in racemic form or in the form of optical antipodes or diastereomers, all of which are encompassed by the present invention.
  • Alkyl groups can be straight-chain or branched. This also applies if they are substituted or are present, for example, in alkoxy groups or alkylamino groups or as substituents on other radicals. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl or 1-methylpentyl.
  • the (C 3 -C) alkenyl groups can also be straight-chain or branched.
  • Examples are allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl.
  • the E or the Z configuration can be present on double bonds.
  • the (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical is, for example, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a cyclohexyl or a cycloheptyl radical.
  • Preferred cycloalkyl radicals are the cyclopentyl and the cyclohexyl radical.
  • the aryl radical Ar having 6 to 12 carbon atoms can be, for example, an unsubstituted or substituted phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 3-biphenylyl or 4-biphenylyl radical. It is preferably an unsubstituted or substituted phenyl radical.
  • heterocyclic radical Het with 1 to 3 heteroatoms can be aromatic, partially unsaturated or saturated and can be fused.
  • Preferred ring sizes of the heterocycle are 5-rings, 6-rings and 7-rings.
  • Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocycles from which the rest Het is derived are azetidine, pyrrolidine, pyrrole, indole, pyrazole, imidazolidine, imidazoline, imidazole, 1,2,3-triazole, 1, 2,4-triazole, tetrahydrofuran, furan , 1,3-dioxolane, tetrahydrothiophene, thiophene, benzothiophene, 1,3-diethiolane, 1, 3-0xazoline, 1,3-oxazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1, 3 -Thiazolidin, 1,3-thiazole, piperidine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, 1,4-dihydropyridine, pyridine, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidine, piperazine, 1,2,3-triazine, 1 , 3,5-triazine, perhydropyr
  • Het can also be, for example, a tetrazolyl radical.
  • Nitrogen hetero- Cycles can be bound via a nitrogen atom or a carbon atom.
  • Preferred heterocyclic radicals Het are the 1-pyrrolyl radical, the 1- and the 2-imidazolyl radical, the 2-, 3- and the 4-pyridyl radical, the 4-piperidinyl radical and radicals of saturated heterocycles bonded via a nitrogen atom, for example the pyrrolidino, the piperidino, the piperazino, the morpholino and the perhydro-1,4-thiazin-4-yl radical.
  • the aryl radicals Ar and the heterocyclic radicals Het can also be substituted one or more times.
  • -Alkyl substituents are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl or tert-butyl, for possible (C ⁇ - -C ⁇ ) alkoxy substituents methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n -Butoxy or i-butoxy, for possible ) Alkylamino substituents methylamino, ethylamino, i-propylamino, i-butylamino or tert-butylamino, for possible di ((C-, -C 4 ) -alkyl) amino substituents dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, methylethylamino, methyl tert-butylamino, for
  • substituted derivatives of the phenyl radical preferred as aryl radical are 2-, 3- or 4-methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2,3-, 3, 4- or 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-aminophenyl, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2,3- or 3rd , 4-difluorophenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 2,3-, 3,4-, 3,5- or 2,6-dichlorophenyl,
  • 4-bromophenyl 4-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, 4-chloro-3-nitrophenyl, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, 2-, 3- or 4-cyanphenyl .
  • substituted heterocyclic radicals Het are 2,5-dimethyl-1-pyrrolyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 2,6-dimethylpiperidino, 4-methylpiperazino, 4-phenylpiperazino, 4- (2-methoxyphenyl) piperazino, 4-hydroxypiperidino, 4-aminopiperidino, 4-acetylpiperazino.
  • Examples of the straight-chain or branched alkylene or alkylidene group A having 1 to 6 carbon atoms are methylene, ethylene, ethylidene, 1,3-propylene, 1,2-propylene, n-propylidene, isopropylidene, 1,4-butylene , Isobutylidene, 1,1-dimethylethylene, 1-methyl-l, 2-propylene, 1,5-pentylene, 2,2-dimethyl-l, 3-propylene or 1,6-hexylene; groups with 1 to 4 carbon atoms, in particular methylene, ethylene, ethylidene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, are preferred.
  • radicals of the formula -A-Ar are unsubstituted or substituted in the aryl radical benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl.
  • radicals of the formula -A-Het are 2-, 3- or 4-pyridylmethyl, 2- (2-, 3- or 4-pyridyl) ethyl, 2-imidazolylmethyl, 2- (l-imidazolyl) ethyl, 2- (morpholino or piperidino or pyrrolidino or 4-methylpiperazino) ethyl or 3- (morpholino or piperidino or pyrrolidino or 4-methylpiperazino) propyl.
  • radicals of the formula -A-OH are 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl, for -A-NH 2 2-aminoethyl or 3-aminopropyl, for -A- NAlk 2 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 2-diisopropylaminoethyl or 3-diisopropylaminopropyl, for -A-CO-OAlk methoxy- or ethoxycarbonylmethyl, 2- (meth- oxy- or ethoxycarbonyl) ethyl or 1- (methoxy- or ethoxycarbonyl) ethyl and for A-CO-R 5 carbamoylmethyl,
  • residues of the formula AR ° are methoxymethyl, n-butoxymethyl, aminomethyl, 1- or 2-aminoethyl, dimethylaminomethyl, chloromethyl, acetoxymethyl, 2-carboxyethyl, 2- (methoxy- or ethoxycarbonyl) ethyl, methyl mercaptomethyl , Phenyl mercaptomethyl, 2-phenylmercaptoethyl or allyl mercaptomethyl.
  • R 3 preferably represents OCHo or OC 2 2H n 5c or R, where R 5 has the meanings given above.
  • R 3 particularly preferably represents NH 2 , NHAlk, NH-AN (Alk) 2 or NH-A-Het, in which Alk, Het and A have the meanings given above.
  • R J very particularly preferably represents NH or NHAlk, where Alk has the meaning given above, more preferably R 3 represents NH.
  • R 4 is preferably Cl, OAlk, OAr, OA-Ar, O-CHO, O-CO-Alk, OCO-O-Alk, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar , O-CO-OA-Ar, 0-N0 2 , S-Alk, S-Ar, SA-Ar, SA-OH, SA-CO-O-Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH 2 , NHAlk, NAlk 2 , NH-A-Ar, NH-A-Het,
  • NH-CO-Ar NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S (0) 2 -alk, NH-S (0) 2 -Ar, NH-CO-NH 2 , NH-CO -NH-Alk or NH-CO-NH-Ar, particularly preferably on the one hand for O-CO-Alk, O-CO-O-Alk, O-CO-Ar or O-CO-Het, on the other hand for NH 2 , NH-CO-Alk, NH-CO-Ar, NH-CO-Het, NHAlk, NH-A-Ar or NH-A-Het, where in the preferred and the particularly preferred meanings of R 4 Alk, Ar, Het, A and X have the meanings given above.
  • Alk preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Ar preferably represents an aryl radical having 6 to 12 carbon atoms, which can also be substituted by identical or different radicals from the series (C ⁇ -C ⁇ ) -alkyl, (C ⁇ - -C ⁇ ) -alkoxy, amino, (C- j ⁇ -Cg) alkanoylamino, fluorine, chlorine, hydroxy, acetoxy, nitro can be mono- or disubstituted.
  • Het preferably represents the remainder of a 5-ring or 6-ring heterocycle with 1 or 2 heteroatoms from the series nitrogen, oxygen, sulfur, particularly preferably with 1 or 2 nitrogen atoms, which can also be represented by identical or different radicals from the series ( C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C -C4) alkoxy, amino, (C ⁇ -Cg) alkanoylamino, fluorine, chlorine, hydroxy, acetoxy, oxo, Ar can be mono- or disubstituted; Het very particularly preferably represents a pyridyl radical.
  • A preferably represents a straight-chain or branched alkylene or alkylidene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X preferably represents 0, NAlk, CH 2 or a direct bond.
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by compounds of the general formula III
  • R 1 and R 2 are -CO-R 3 and the other is -CH 2 -R 4 and R 3 and R 4 are the above- have given meanings, are oxidized, depending on the oxidation conditions, compounds of the general formula I are formed in which R 1 is -CH 2 -R 4 and R 2 • 3 -CO-R J is (corresponding to the general formula Ha), or compounds of general formula I in which R 2 is -CH 2 -R 4 and R 1 represents -CO-R 3 (accordingly entspre ⁇ of the general formula IIb), or mixtures of compounds of the general formulas Ha and Ilb, it being possible, if desired, to separate isomer mixtures by methods known per se, for example by recrystallization or chromatography.
  • N-chloro or N-bromosuccinimide lead (IV) compounds, such as, for example, lead (IV) acetate, iron (III) salts, such as, for example, red blood lye salt, or nitrous gases, such as, for example, N 2 ⁇ 3 or N 2 ⁇ 4, can be used .
  • Preferred oxidizing agents are alkali and alkaline earth hypochlorites and alkyl hypochlorites and iron (III) salts.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, an ether, an ester such as ethyl acetate, a carboxylic acid such as acetic acid, methylene chloride, chloroform, cyclohexane, benzene, toluene, chlorobenzene, Dichlorobenzene, DMF or DMSO or in a solvent mixture at temperatures from -10 ° C to 50 ° C, preferably from -5 ° C to 25 ° C.
  • a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol, an ether, an ester such as ethyl acetate, a carboxylic acid such as acetic acid, methylene chloride, chloroform, cyclohexane, benzene, toluene, chlorobenzene, Dichlorobenzene, DMF or DMSO or in a solvent mixture at temperatures from -10 ° C to 50
  • the compounds of the general formula III can, for example, by reacting the isoxazoles of the general formula IV,
  • R 2 is -CH 2 -R and R 4 has the meaning given above
  • nucleophiles of the general formula HR in which R J has the meaning given above, that is to say by reaction with amines or alcohols.
  • the reactions are preferably carried out in a solvent.
  • solvents are water, alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n- or i-butanol, esters, such as ethyl acetate or butyl acetate, ethers, such as diethyl, dipropyl, dibutyl ether, tetrahydrofuran , Dioxane or ethylene glycol or diethylene glycol mono- or dialkyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, or cyclohexane, chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform, chlorobenzene or dichlorobenzene, or for example dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfonone or mixtures of such substances in question.
  • An excess of the nucleophile HR J can also function as a solvent.
  • the reaction temperatures are preferably between -10 ° and 100 ° C,
  • the compounds of the general formula IV can be obtained, for example, by nitrosation of compounds of the common formula V,
  • nitrosating agents are, for example, nitrous acid, alkyl nitrites, nitrous gases and in particular alkali metal nitrites, such as sodium and potassium nitrite.
  • the nitrosation can be carried out in customary solvents, for example water, alcohols, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, glacial acetic acid, ethers, or solvent mixtures.
  • the reaction temperatures are preferably between -10 and 50 ° C, particularly preferably between 0 ° and 20 ° C.
  • the compounds of the general formula V can, for example, by reacting substituted acetoacetic esters of the general formula VI,
  • R 2 is -CH 2 -R 4 and R 4 and Alk have the meanings given above and Alk is in particular methyl or ethyl
  • Alk is in particular methyl or ethyl
  • This reaction is preferably carried out at temperatures between 0 ° and 60 ° C., particularly preferably between 10 ° and 40 ° C., and in one Solvents such as water, alcohols such as methanol or ethanol, ethers, or carried out in a solvent mixture.
  • the substituted acetoacetic esters of the general formula VI can be obtained by known processes, for example starting from 4-chloroacetoacetic esters.
  • Furazane carboxylic acid derivatives of the general formula I can furthermore be prepared by adding the functional groups R 7 and R 8 to the furazans of the general formula VII,
  • R ⁇ and R 10 in which one of the substituents R ⁇ and R 10 is -CH 2 OH and the other is -CO-R 3 , where R 3 has the meaning given above, according to methods known per se for converting alcohols into other functional groups , eg acylations with acid halides, acid anhydrides, mixed anhydrides or other activated carboxylic acid derivatives to esters, alkylations, aralkylations etc.
  • one of the substituents R 11 and R 12 is -CO-R 3 , where R 3 is as defined above, and the other of the two substituents R 11 and R 12 is -CH 2 -Z in which Z represents a leaving group such as Cl, Br, activated aryloxy, activated aryl- or alkylcarbonyloxy, arylsulfonyloxy or mesyloxy can in turn serve as starting materials for further compounds of the general formula I by known per se Processes in a nucleophilic substitution with compounds of the general formula HR, in which R has the meaning given above, are reacted, for example with thiols, thiophenols, sulfinic acid salts or thio acids to give mercaptomethylfurazanecarboxylic acid derivatives substituted on sulfur, with ammonia or mono- or disubstituted amines or heterocycles such as pyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazines to aminomethylfurazanecar
  • S-Oxo and S, S-Dioxo-mercaptomethylfurazanecarboxylic acid derivatives can also be obtained by the customary production processes for sulfones and sulfoxides by oxidation of the corresponding mercapto compounds not oxidized on the sulfur using, for example, peracids or hydrogen peroxide.
  • Preferred bases are alkali metal carbonates, such as sodium or potassium hydrogen carbonate or sodium or potassium carbonate, alkali metal hydroxides, such as sodium, potassium or lithium hydroxide, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methylate, sodium or potassium ethylate or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides , such as sodium or potassium hydride, AlkaHamide, such as sodium amide or lithium diisopropylamide or organic bases such as pyridine or triethylamine. These bases are preferably used in molar amounts.
  • a base can also be a
  • the solvents used are, for example, water, alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n- or i-butanol, ethers, such as diethyl, dipropyl, dibutyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane or ethylene glycol or diethylene glycol mono- or dialkyl ether, hydrocarbons such as toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorobenzene or dichlorobenzene, or, for example, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperatures are between -10 ° C and 80 ° C.
  • Carrying group it may be advantageous first to convert them into a salt and then to separate the mixture of the isomeric salts. Isomer mixtures are also obtained when a pure isomer in bulk or in an inert solvent is heated to temperatures of 50 to 200 ° C or photolyzed at 0 to 50 ° C. By separating the mixture thus obtained, it is thus possible to convert one isomer into the other.
  • Q 1 Q means the meanings of R ⁇ and R XJ represents a protective group for hydroxyl groups, and which, for example, by oxidation of compounds of the general formula purple, 18 17
  • R 17 and R 18 are as defined for formula VIII, can also be used as intermediates for the preparation of hydroxymethylfurazanecarboxylic acid derivatives of the general formula VIIa or other hydroxymethylfurazanecarboxylic acid derivatives.
  • suitable R 19 radicals are benzyl, tert-butyl, trimethylsilyl, ) Alkylcarbonyl, benzyloxycarbonyl or (C ⁇ - ⁇ ) - alkyloxycarbonyl.
  • the protective group residue R 9 can be split off hydrogenolytically or hydrolytically and can be carried out under acidic or basic conditions.
  • Suitable acids for the formation of pharmacologically acceptable salts are, for example: hydrogen chloride, hydrogen bromide, naphthalenedisulfonic acids, in particular naphthalenedisulfonic acid (1,5), phosphoric, nitric, sulfuric, oxalic, milk, wine , Vinegar, salicylic, benzoic, ant, propion, pivaline, diethyl vinegar, malon, amber, pimeline, fumaric, maleic, apple, sulfamine, phenylpropione, gluconic, ascorbic acid -, Isonicotin, Methan ⁇ sulfonic, p-toluenesulfonic, citric or adipic acid.
  • the acid addition salts can be prepared as usual by combining the components, advantageously in a suitable solvent or diluent.
  • Anion exchange or the free base can be converted into the pharmacologically acceptable acid addition salts desired for the use of the substances.
  • Suitable pharmacologically acceptable salts are, for example, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, ammonium salts or salts with organic amines, for example ethanolamine or amino acids.
  • the furazanecarboxylic acid derivatives of the general formula I and their pharmacologically acceptable salts have valuable pharmacological properties which are based on the formation of nitrogen monoxide and its effects. This leads to relaxation in smooth muscle and anti-adhesive and anti-aggregating effects in blood platelets. Nitric oxide is also decisively involved in learning processes, in the regulation of kidney functions, in immune defense or in erectile dysfunctions.
  • the compounds of the general formula I can therefore be used in the indications mentioned, above all in the control or prevention of diseases of the cardiovascular system, in particular in the case of angina pectoris.
  • the pharmacological action of the compounds of the general formula I was determined using a modified method from Godfraind and Kaba (Aren.Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 to 49, 1972) and from Schüman et al (Naunyn-Sch iedeberg's Arch. Phar acol. 289, 409 to 418, 1975). Thereby spiral strips of the artery pulmonary of the guinea pig after equilibration in calcium-free Tyrode solution with 40 mmol / 1 potassium depolarized. The addition of 0.5 mmol / 1 CaCl 2 then triggers a contraction. The relaxing effect is determined by the cumulative addition of the test substance.
  • the table below shows the corresponding values for molsidomine and isosorbide-5-mononitrate, two active ingredients which are frequently used in the treatment of angina pectoris. Compared to these substances, the compounds according to the invention are distinguished by a significantly improved action.
  • the compounds of general formula I and their pharmacologically acceptable salts can therefore be used in humans can be administered as a remedy on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations which allow enteral or parenteral use and which, as an active ingredient, have an effective dose of at least one compound of the general formula I or one Salt thereof in addition to the usual pharmaceutically perfect carriers and additives.
  • the remedies can be administered orally, e.g. in the form of pills,
  • Tablets, coated tablets, dragées, hard and soft gelatin capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures can be administered.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection or infusion solutions, or percutaneously, e.g. in the form of ointments or tinctures.
  • Pharmaceutically inert inorganic or organic carriers can be used to produce the pharmaceutical preparations.
  • Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are e.g. Fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils etc.
  • suitable carriers for the production of solutions and syrups are Water, sucrose, invert sugar, glucose, polyols etc.
  • Suitable carriers for the production of injection solutions are e.g. Water, alcohols, glycerin, polyols or vegetable oils.
  • the pharmaceutical preparations can also contain additives such as fillers, Stretching, disintegrating, binding, lubricating, wetting, stabilizing, emulsifying, preserving, sweetening, coloring, flavoring or flavoring agents, buffer substances, furthermore solvents or solubilizers or agents for Achieving a depot effect and salts for changing the osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • additives such as fillers, Stretching, disintegrating, binding, lubricating, wetting, stabilizing, emulsifying, preserving, sweetening, coloring, flavoring or flavoring agents, buffer substances, furthermore solvents or solubilizers or agents for Achieving a depot effect and salts for changing the osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • They can also contain two or more compounds of the general formula I or their pharmacologically acceptable salts and still other therapeutically active substances.
  • Such other therapeutically active substances are, for example: ⁇ -receptor blockers, such as e.g. Propranolol, pindolol, metoprolol; Vasodilators, e.g. Carbochromes; Sedatives, e.g. Barbituric acid derivatives, 1,4-benzodiazepines and meprobamate; Diuretics, such as Chlorothiazide; heart tonifying agents such as Digitalis preparations; antihypertensive agents such as Hydralazine, dihydralazine, ramipril, prazosin, clonidine, Rauwolfia alkaloids; Agents that lower the level of fatty acids in the blood, e.g. Bezafibrate, fenofibrate; Agents for thromboprophylaxis, e.g. Phenprocou on.
  • ⁇ -receptor blockers such as e.g. Propranolol, pindol
  • the furazanecarboxylic acid derivatives of the general formula I, their pharmacologically acceptable salts and pharmaceutical preparations which contain the compounds of the general formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salts as active ingredients can be used in humans in combating or preventing diseases of the cardiovascular system are used, for example, as antihypertensive remedies for the various forms of high blood pressure, for combating or preventing angina pectoris, etc. In addition, they can also be used to treat erectile dysfunctions become.
  • the dosage can vary within wide limits and must be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, a daily dose of about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 20 mg, is appropriate for oral administration per human individual. In other forms of administration, too, the daily dose is in similar quantitative ranges, ie generally also 0.5 to 100 mg / person.
  • the daily dose can be divided into several, for example 2 to 4, partial administrations.
  • H-NMR spectra are measured in Dg-DMSO as a solvent.
  • the 5-oxy derivative is contained in the recrystallization mother liquor.
  • the 4-hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-carboxylic acid methyl ester contained in the recrystallization mother liquor obtained under a) was reacted with ammonia.
  • the product was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 98: 2). Mp 145-147 ° C.
  • 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazane-3-carboxylic acid methyl ester is also obtained by the same method if, instead of the solution of tert-butyl hypochlorite in ethyl acetate, solid 70% calcium hypochlorite is used.
  • a solution of 10 g of the compound obtained under c) was dissolved in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution and mixed with a solution of 22 g of potassium hexacyanoferrate (III) in 60 ml of water. After stirring for 30 minutes, the product was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol 95: 5). 5.5 g of an oily product were obtained, which was converted into the hydrochloride using hydrogen chloride in ethyl acetate. Mp 153-155 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R?1 und R2¿ für -CO-R3- und der andere für -CH¿2-R?4 steht, wobei R?3 und R4¿ wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Description

Firrazancarbonsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Furazancarbon- säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Verschiedene 2-0xy- und 5-0xyfurazancarbonsäurederivate, die als Substituenten am Furazanring eine Methylgruppe tragen, sind bereits bekannt und z.B. in der EP-B 38438 oder EP-B 54873 beschrieben. Bisher nicht beschrieben sind 2-0xy- und 5-0xyfurazancarbonsäurederivate mit einer Methylgruppe, die durch eine Aminogruppe, eine Mercapto- gruppe, eine veretherte oder veresterte Hydroxygruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft Furazancarbonsäure- derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin einer der Reste R1 und R für -CO-R3 und der andere für -CH2-R steht, worin
R3 für OAlk oder R5 steht;
R4 für Cl, Br, OAlk, OAr, O-A-Ar, 0-(C3-Cg)-Alkenyl, 0-(C3-C7)-Cycloalkyl, O-CH0, O-CO-Alk, 0-CO-A-R6, 0-C0-0Alk, 0-CO-(C3-C7)-Cycloalkyl, O-CO-Ar, 0-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-0-A-Ar, OSi(CH3)3, 0-N02, S(0)n-Alk, S(0)n-(C3-C6)-Alkenyl, S(0)n-Ar, S(0)n-A-Ar, S(0)n-A-0H, S(0)n-A-NH2, S(0)n-A-C0-R5, S(0)n-A-C0-0Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH-CO-Alk, NH-CO-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH-CO-A-R6, NH-CO-OAlk , NH-CO-Ar , NH-CO-A-Ar , NH-CHO , NH-CO-O-A-Ar , NH-CO-Het , NH-S ( 0 ) 2-Alk , NH-S ( 0 ) 2-Ar , NH-CO-NH2 , NH-CO-NHAlk , NH-CO-NHAr ,
-N N-CH2-CO-R5, -N N-CO-CH2-R5 oder für R5 steht;
R5 für NH2, NHAlk, NAlk2, NH-A-Ar, NH-A-Het, NH-A-OH, NH-A-NAlk2, NH-(C3-C7)-Cycloalkyl oder
-N X steht;
R für (C -C4)-Alkoxy, Amino,
Figure imgf000004_0001
)-Alkylamino,
Di( (C1-C4)-alkyl)amino, NH-CO-Alk, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, ( C^-C^)-Alkyloxycarbonyl, S(0)n-Alk, S(0)n-Ar, S(0)n-A-Ar oder S(0)n-(C3-Cg)-Alkenyl steht; Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
Ar einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, ( C1-C4)-Alkylamino, ° ( ( C1-C4)-alkyl)amino, ( ^-C )-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Trifluor- methyl, Cyano ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet; Het einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (
Figure imgf000004_0002
-Al¬ kylamino, Di( (C1-C4)-alkyl)amino, (Cj^-Cg)-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Oxo, Cyano, Ar ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet; A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alky- lidengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet; X für 0, NH, NAlk, NAr, N-A-Ar, N-CO-Alk, N-CO-OAlk, N-S(0)2-Alk, CH2, CH2-CH2 oder eine direkte Bindung steht; n für 0, 1 oder 2 steht; sowie deren phar akologisch annehmbare Salze.
Die vorliegende Erfindung umfaßt also sowohl Verbindungen der allgemeinen Formel Ha als auch Verbindungen der allgemeinen Formel Ilb,
Figure imgf000005_0001
(Ha) (Ilb)
worin R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, und sie umfaßt auch Mischungen von Verbindungen der allge¬ meinen Formeln Ha und Ilb in beliebigen Mengenverhält¬ nissen. Die Reste R3 und R4 können chiral oder achiral vorliegen. Ist mindestens einer der Reste chiral, so kön- nen die Verbindungen in racemischer Form oder in Form von optischen Antipoden oder von Diastereomeren vorliegen, die alle von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie substituiert sind oder z.B. in Alk- oxygruppen oder Alkyla inogruppen oder als Substituenten an anderen Resten vorliegen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder 1-Methylpen- tyl. Auch die (C3-C )-Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Allyl, 2-Butenyl, 3-Bute- nyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Di- methyl-2-butenyl, 2-Hexenyl, 5-Hexenyl. An Doppelbindun- gen kann die E- oder die Z-Konfiguration vorliegen.
Der (C3-C7 )-Cycloalkylrest ist beispielsweise ein Cyclo- propyl-, ein Cyclobutyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclo- hexyl- oder ein Cycloheptylrest. Bevorzugte Cycloalkyl- reste sind der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest.
Der Arylrest Ar mit 6 bis 12 C-Atomen kann beispielsweise ein unsubstituierter oder substituierter Phenyl-, 1-Naph- thyl-, 2-Naphthyl-, 3-Biphenylyl- oder 4-Biphenylylrest sein. Bevorzugt ist er ein unsubstituierter oder substi¬ tuierter Phenylrest.
Der heterocyclische Rest Het mit 1 bis 3 Heteroatomen kann aromatisch, teilweise ungesättigt oder gesättigt sein und kann anelliert sein. Bevorzugte Ringgrößen des Heterocyclus sind 5-Ringe, 6-Ringe und 7-Ringe. Bevor¬ zugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwe¬ fel. Beispiele für Heterocyclen, von denen sich der Rest Het ableitet, sind Azetidin, Pyrrolidin, Pyrrol, Indol, Pyrazol, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazol, 1,2,3-Tri- azol, 1, 2,4-Triazol, Tetrahydrofuran, Furan, 1,3-Dioxo- lan, Tetrahydrothiophen, Thiophen, Benzothiophen, 1,3-Di- thiolan, 1, 3-0xazolin, 1,3-Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Fura- zan, 1, 3-Thiazolidin, 1,3-Thiazol, Piperidin, 1,2,5,6- Tetrahydropyridin, 1,4-Dihydropyridin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, 1,2,3-Tria- zin, 1,3,5-Triazin, Perhydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dio- xan, 1,3-Dithian, Dihydro-l,3-oxazin, Morpholin, Per- hydro-l,4-thiazin, Perhydroazepin. Het kann aber auch beispielsweise ein Tetrazolylrest sein. Stickstoffhetero- cyclen können über ein Stickstoffatom oder ein Kohlen¬ stoffatom gebunden sein. Bevorzugte heterocyclische Reste Het sind der 1-Pyrrolylrest, der 1- und der 2-Imidazolyl- rest, der 2-, 3- und der 4-Pyridylrest, der 4-Piperidi- nylrest und über ein Stickstoffatom gebundene Reste ge¬ sättigter Heterocyclen, beispielsweise der Pyrrolidino-, der Piperidino-, der Piperazino-, der Morpholino- und der Perhydro-1,4-thiazin-4-yl-Rest.
Die Arylreste Ar und die heterocyclischen Reste Het können auch ein- oder mehrfach substituiert sein. Bei¬ spiele für mögliche
Figure imgf000007_0001
)-Alkylsubstituenten sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, i-Butyl oder tert.- Butyl, für mögliche ( C^- -C^ )-Alkoxysubstituenten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, für mögliche
Figure imgf000007_0002
)-Alkylaminosubstituenten Methylamino, Ethylamino, i-Propylamino, i-Butylamino oder tert.-Butyl¬ amino, für mögliche Di( ( C-, -C4 )-alkyl)aminosubstituenten Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino, Methyl- ethylamino, Methyl-tert.-butylamino, für (Cj^-Cg )-Alka- noyla ino Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n- Butyrylamino, i-Butyrylamino, Pivaloylamino oder Hexa- noylamino. Beispiele für substituierte Derivate des als Arylrest bevorzugten Phenylrests sind 2-, 3- oder 4- Methylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-Meth- oxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2,3-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxy- phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2,3- oder 3,4-Difluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2,3-, 3,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanphenyl. Beispiele für substituierte heterocyclische Reste Het sind 2,5-Dimethyl-l-pyrrolyl, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-Methylpiperazino, 4-Phenyl- piperazino, 4-( 2-Methoxyphenyl)-piperazino, 4-Hydroxy- piperidino, 4-Aminopiperidino, 4-Acetylpiperazino.
Beispiele für die geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe A mit 1 bis 6 C-Atomen sind Methy¬ len, Ethylen, Ethyliden, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, n-Propyliden, Isopropyliden, 1,4-Butylen, Isobutyliden, 1,1-Dimethylethylen, 1-Methyl-l, 2-propylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-l,3-propylen oder 1,6-Hexylen; bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylen, Ethylen, Ethyliden, 1, 3-Propylen, 1,4-Butylen.
Beispiele für Reste der Formel -A-Ar sind unsubstituier- tes oder im Arylrest substituiertes Benzyl, 1-Naphthyl- methyl, 2-Naphthylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl .
Beispiele für Reste der Formel -A-Het sind 2-, 3- oder 4- Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 2-Imidazo- lylmethyl, 2-(l-Imidazolyl)ethyl, 2-(Morpholino- oder Piperidino- oder Pyrrolidino- oder 4-Methylpiperazino)- ethyl oder 3-(Morpholino- oder Piperidino- oder Pyrroli¬ dino- oder 4-Methylpiperazino)propyl.
Beispiele für Reste der Formel -A-OH sind 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl oder 2-Hydroxy-2-methyl- propyl, für -A-NH2 2-Aminoethyl oder 3-Aminopropyl, für -A-NAlk2 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2- Diisopropylaminoethyl oder 3-Diisopropylaminopropyl, für -A-CO-OAlk Methoxy- oder Ethoxycarbonylmethyl, 2-(Meth- oxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl oder 1-(Methoxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl und für A-CO-R5 Carbamoylmethyl,
2-Carbamoylethyl oder 1-Carbamoylethyl. Beispiele für Reste der Formel A-R° sind Methoxymethyl, n-Butoxymethyl, Aminomethyl, 1- oder 2-Aminoethyl, Di- methylaminomethyl, Chlormethyl, Acetoxymethyl, 2-Carboxy- ethyl, 2-(Methoxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl, Methyl- mercaptomethyl, Phenylmercaptomethyl, 2-Phenylmercapto- ethyl oder Allylmercaptomethyl.
Bevorzugt steht R3 für OCHo oder OC2 2Hn5c oder für R , wobei R5 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Besonders bevorzugt steht R3 für NH2, NHAlk, NH-A-N(Alk)2 oder NH-A-Het, worin Alk, Het und A die oben angegebenen Bedeutungen haben. Ganz besonders bevorzugt steht RJ für NH oder NHAlk, worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat, darüberhinaus bevorzugt steht R3 für NH .
R4 steht bevorzugt für Cl, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-CHO, O-CO-Alk, OCO-O-Alk, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, 0-N02, S-Alk, S-Ar, S-A-Ar, S-A-OH, S-A-CO-O-Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH2, NHAlk, NAlk2, NH-A-Ar, NH-A-Het,
-N X, NH-CO-Alk, NH-C0-0-A1 k;
NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(0)2-Alk, NH-S(0)2-Ar, NH-C0-NH2, NH-CO-NH-Alk oder NH-CO-NH-Ar, besonders bevorzugt zum einen für O-CO-Alk, O-CO-O-Alk, O-CO-Ar oder O-CO-Het, zum anderen für NH2, NH-CO-Alk, NH-CO-Ar, NH-CO-Het, NHAlk, NH-A-Ar oder NH-A-Het, wobei in der bevorzugten und den besonders bevorzugten Bedeu- tungen von R4 Alk, Ar, Het, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Alk steht bevorzugt für einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen. Ar steht bevorzugt für einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe ( C^-C^ )-Alkyl, ( C^- -C^ )-Alkoxy, Amino, (C-j^-Cg )-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Nitro einfach oder zweifach substituiert sein kann.
Het steht bevorzugt für den Rest eines 5-Ring- oder 6-Ring-Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, besonders bevorzugt mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe ( C^-C^ ) - Alkyl, (C -C4 )-Alkoxy, Amino, (C^-Cg )-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ar einfach oder zweifach substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt steht Het für einen Pyridylrest.
A steht bevorzugt für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.
X steht bevorzugt für 0, NAlk, CH2 oder eine direkte Bindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei- spielsweise dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000010_0001
OH OH
in der einer der Substituenten R1 und R2 für -CO-R3 und der andere für -CH2-R4 steht und R3 und R4 die oben ange- gebenen Bedeutungen haben, oxidiert werden, wobei je nach den Oxidationsbedingungen Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der R1 für -CH2-R4 steht und R2 •3 für -CO-RJ steht (entsprechend der allgemeinen Formel Ha), oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 für -CH2-R4 steht und R1 für -CO-R3 steht (entspre¬ chend der allgemeinen Formel Ilb), oder Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Ilb, wobei Isomerenmischungen gewünschtenfalls nach an sich bekann- ten Methoden, z.B. durch Umkristallisation oder Chromato¬ graphie, getrennt werden können. Bei der Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu denen der allgemeinen Formel I können herkömmliche Reagenzien, wie zum Beispiel Halogene, Alkali- und Erdalkalihypochlorite, Alkylhypochlorite, wie z.B. tert.-Butylhypochlorit,
N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, Blei(IV)Verbindungen, wie beispielsweise Blei(IV)acetat, Eisen(III)salze, wie beispielsweise rotes Blutlaugensalz, oder nitrose Gase, wie beispielsweise N2θ3 oder N2θ4, eingesetzt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Alkali- und Erdalkali¬ hypochlorite und Alkylhypochlorite sowie Eisen(III)salze. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, einem Ether, einem Ester, wie beispielsweise Ethylacetat, einer Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, DMF oder DMSO oder in einem Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von -10°C bis 50°C, vorzugsweise von -5°C bis 25°C, ausgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls vorliegende, z.B. für die Isolierung oder die Trennung von Isomeren hergestellte Salze davon können dann gewünschtenfalls in pharmakologisch annehmbare Salze überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können bei¬ spielsweise durch Umsetzung der Isoxazole der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000012_0001
in der R2 für -CH2-R steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Nucleophilen der allgemeinen Formel H-R , worin RJ die oben angegebene Bedeutung hat, also durch Umsetzung mit Aminen oder Alkoholen, erhalten wer- den. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Lösungs¬ mittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispiels¬ weise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i- Propanol, n- oder i-Butanol, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, Ether, wie Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykol- oder Diethylenglykol-mono- oder -dialkylether, Kohlenwasser¬ stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Cyclohexan, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder beispielsweise Di- methylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid oder auch Gemische solcher Substanzen in Frage. Auch kann ein Überschuß des Nucleophils H-RJ als Lösungsmittel fun¬ gieren. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt zwi¬ schen -10° und 100°C, besonders bevorzugt zwischen 0° und 60°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei¬ spielsweise durch Nitrosierung von Verbindungen der all- gemeinen Formel V,
Figure imgf000013_0001
in der R2 für -CH2-R4 steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Nitrosierungsmitteln erhalten werden. Als Nitrosierungsmittel kommen z.B. Salpetrige Säure, Alkylnitrite, nitrose Gase und insbesondere Alkalimetall¬ nitrite, wie Natrium- und Kaliumnitrit, in Frage. Die Nitrosierung kann in üblichen Lösungsmitteln, beispiels¬ weise Wasser, Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, Eisessig, Ethern, oder Lösungsmittelgemi- sehen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt zwischen -10 und 50°C, besonders bevor¬ zugt zwischen 0° und 20°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können bei- spielsweise durch Umsetzung von substituierten Acetessig- estern der allgemeinen Formel VI,
OAlk ( VI )
'YΎ in der R2 für -CH2-R4 steht und R4 sowie Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Alk insbesondere für Methyl oder Ethyl steht, mit Hydroxylamin oder Hydroxyl- ammoniumsalzen erhalten werden. Diese Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C, beson¬ ders bevorzugt zwischen 10° und 40°C, und in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ethern, oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die substituierten Acetessigester der allgemeinen Formel VI sind nach bekannten Verfahren, beispielsweise ausgehend von 4-Chloracetessigestern, erhältlich.
Die Herstellung von Furazancarbonsäurederivaten der all¬ gemeinen Formel I kann weiterhin dadurch erfolgen, daß an den funktioneilen Gruppen R7 und R8 an den Furazanen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000014_0001
in der einer der Substituenten R7 und R8 für -CH2OH oder für -CH2-R steht, wobei R eine der angegebenen Bedeu¬ tungen hat, und der andere der Substituenten R7 und R8 für ein reaktives Carbonsäurederivat oder für -CO-R3 steht, wobei RJ eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, nach an sich bekannten Methoden Umwandlungsreak¬ tionen durchgeführt werden, und daß gegebenenfalls Iso¬ merenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allge¬ meinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakolo¬ gisch annehmbares Salz überführt wird.
Dazu gehören beispielsweise Umsetzungen an der Hydroxy- ethylgruppe von aus 3,4-Dioximino-2-oxotetrahydrofuran erhältlichen Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel Vlla, 10
/
N N ( Vlla)
\ / \ θ 0 0
in der einer der Substituenten R^ und R10 für -CH2OH steht und der andere für -CO-R3 steht, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden für die Umwandlung von Alkoholen in andere funktioneile Gruppen, z.B. Acylierungen mit Säurehalogeniden, Säure¬ anhydriden, gemischten Anhydriden oder anderen aktivier¬ ten Carbonsäurederivaten zu Estern, Alkylierungen, Aral- kylierungen usw. zu Ethern, Nitrierungen mit Salpeter¬ säure zu Salpetersäureestern, Silylierungen mit Tri- methylsilylchlorid oder Halogenierungen, beispielsweise mit Thionylchlorid oder -bromid oder Phosphorhalogeniden oder nach anderen üblichen Verfahren, zu Chlormethyl¬ oder Brommethylfurazancarbόnsäurederivaten.
So erhältliche Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel VIIb,
Figure imgf000015_0001
in der einer der Substituenten R11 und R12 für -CO-R3 steht, wobei R3 wie oben angegeben definiert ist, und der andere der beiden Substituenten R11 und R12 für -CH2-Z steht, worin Z für eine Austrittsgruppe wie beispiels¬ weise Cl, Br, aktiviertes Aryloxy, aktiviertes Aryl- oder Alkylcarbonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Mesyloxy steht, können wiederum als Ausgangsmaterialien für weitere Ver- bindungen der allgemeinen Formel I dienen, indem sie nach an sich bekannten Verfahren in einer nucleophilen Substi¬ tution mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-R , worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden, beispielsweise mit Thiolen, Thiophenolen, Sulfin- säuresalzen oder Thiosäuren zu am Schwefel substituierten Mercaptomethylfurazancarbonsäurederivaten, mit Ammoniak oder mono- oder disubstituierten Aminen oder Heterocyclen wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazinen zu Aminomethylfurazancarbonsäurederivaten oder auch wiederum mit Sauerstoffnucleophilen wie Alkoholaten oder Carboxy- laten. S-Oxo- und S,S-Dioxo-mercaptomethylfurazancarbon- säurederivate können auch nach den üblichen Herstellver¬ fahren für Sulfone und Sulfoxide durch Oxidation der ent¬ sprechenden am Schwefel nicht oxidierten Mercaptoverbin- düngen mit beispielsweise Persäuren oder Wasserstoffper¬ oxid erhalten werden.
Aminomethylfurazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel VIIc,
Figure imgf000016_0001
in der einer der Substituenten R13 und R14 für -CO-R3 steht, wobei RJ die oben angegebene Bedeutung hat, unc der andere für -CH2NH2 steht, können wiederum nach an sich bekannten Methoden für die Derivatisierung von Ami- nen in weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I um¬ gewandelt werden, beispielsweise mit Alkylierungsmitteln zu am Stickstoff durch gegebenenfalls substituierte Alkylreste mono- und disubstituierten Aminomethylfurazan- carbonsäurederivaten, mit Acylierungsmitteln wie Säure- halogeniden, Säureanhydriden, Estern, gemischten Anhydri¬ den oder anderen aktivierten Carbonsäurederivaten zu Amidomethylfurazancarbonsäurederivaten, mit Alkalimetall- cyanaten, Alkyl- oder Arylisocyanaten zu Ureidomethylfu- razancarbonsäurederivaten oder mit Sulfonsäurechloriden zu Sulfonamidomethylfurazancarbonsäurederivaten.
Als Umwandlungsreaktionen an denjenigen der beiden funk- tionellen Gruppen R7 und R8 in der allgemeinen For¬ mel VII, die für ein reaktives Carbonsäurederivat oder für -CO-R3 steht, kommen insbesondere Aminolysen von Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel Vlld,
R16 R15 V— /
/ \
N N ( Vlld) \ / \ θ
in der einer der Substituenten R15 und R16 für -CH2-R4 steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, und der andere für einen der Reste
o o o
II II II
-C-O-tCj-CgMI kyl , -C-O-C-O-d j-CgJAl yl ,
0 0 0 0
II II II II
•C-O-C-CCj-Cg ) AI kyl , -C-C1 oder -C-Br steht, mit einem Amin H-R , worin R5 wie oben angegeben definiert ist, in Betracht. Entstehen bei dieser Reaktion Säuren, so wird sie - wie auch entsprechende Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIb und VIIc - vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, die diese Säure neutralisiert. Bevorzugte Basen sind Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kalium- ethylat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride, wie Natrium- oder Kaliu hydrid, AlkaHamide, wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin. Diese Basen werden bevorzugt in molaren Mengen eingesetzt. Als Base kann auch ein
Überschuß des reagierenden Amins fungieren. Als Lösungs¬ mittel kommen je nach Art der reaktiven Säuregruppe bei¬ spielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-oder i-Butanol, Ether, wie Diethyl-, Dipropyl-, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykol-oder Diethylenglykol-mono-oder -dialkyl- ether, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Chlor¬ kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid in Frage. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -10°C und 80°C.
Bei den genannten Reaktionen zur Herstellung der Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I können diese oder Zwi- schenprodukte der Synthese in Form von Isomerengemischen anfallen, im Falle der Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I also als Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ila und Ilb. Diese lassen sich aber durch bekann- te Methoden, wie Umkristallisieren oder chromatographi¬ sche Methoden, insbesondere Säulenchromatographie, tren¬ nen. Die Trennung kann auf der Stufe eines Zwischenpro¬ duktes oder auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I erfolgen. Wenn die zu trennenden Verbindungen eine basische oder eine saure
Gruppe tragen, kann es vorteilhaft sein, sie erst in ein Salz zu überführen und dann das Gemisch der isomeren Salze zu trennen. Isomerengemische werden auch erhalten, wenn ein reines Isomeres in Substanz oder in einem iner- ten Lösungsmittel gelöst auf Temperaturen von 50 bis 200°C erhitzt oder bei 0 bis 50°C photolysiert wird. Durch Trennung des so erhaltenen Gemisches ist es somit möglich, ein Isomeres in das andere umzuwandeln.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000019_0001
in der einer der Substituenten R17 und R18 für -CO-R steht, worin RJ die oben angegebene Bedeutung hat, und der andere für -CH2-0-R19, wobei O-R19 für eine der oben
Λ 1 Q angegebenen Bedeutungen von R^ steht und RXJ eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen darstellt, und die beispielsweise durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel lila, 18 17
( lila)
Figure imgf000020_0001
in der R17 und R18 wie für die Formel VIII definiert sind, erhältlich sind, können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxymethylfurazancarbonsäure- derivaten der allgemeinen Formel VIIa oder weiteren Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten Verwendung finden. Beispiele für geeignete Reste R19 sind Benzyl, tert.-Butyl, Trimethylsilyl,
Figure imgf000020_0002
)-Alkylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder ( C^- ^)-Alkyloxycarbonyl. Die Abspaltung des Schutzgruppenrestes R 9 kann hydrogenoly- tisch oder hydrolytisch erfolgen und unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische Gruppe enthalten, können mit anorgani¬ schen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Geeignete Säuren für die Bildung pharmakologisch annehm¬ barer Salze sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Brom¬ wasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naph- thalindisulfonsäure(l,5) , Phosphor-, Salpeter-, Schwe¬ fel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methan¬ sulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. - Entsprechend können gegebenenfalls auch Säureadditions¬ salze, die zur Isomerentrennung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, direkt durch
Anionenaustausch oder über die freie Base in für die Ver¬ wendung der Substanzen gewünschte pharmakologisch annehm¬ bare Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine saure Gruppe, beispielsweise eine Carbonsäure¬ gruppe, enthalten, können mit anorganischen oder organi¬ schen Basen Salze bilden. Geeignete pharmakologisch an- nehmbare Salze sind beispielsweise Natriumsalze, Kalium¬ salze, Magnesiumsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Ethanolamin oder Aminosäuren.
Die Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze besitzen wert¬ volle pharmakologische Eigenschaften, die auf die Bildung von Stickstoffmonoxid und dessen Wirkungen beruhen. Im glatten Muskel führen sie so zu einer Relaxation, und in den Blutplättchen zeigen sie antiadhäsive und antiaggre- gatorische Wirkungen. Stickstoffmonoxid ist außerdem ent¬ scheidend beteiligt bei Lernvorgängen, bei der Regulation von Nierenfunktionen, bei der Immunabwehr oder bei erek- tilen Dysfunktionen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können also bei den genannten Indikationen ein¬ gesetzt werden, vor allem bei der Bekämpfung bzw. Vorbeu¬ gung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, be¬ sonders bei Angina pectoris.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I wurde nach einer modifizierten Methode von Godfraind and Kaba (Aren.Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 bis 49, 1972) und von Schüman et al (Naunyn- Sch iedeberg's Arch. Phar acol. 289, 409 bis 418, 1975) ermittelt. Dabei werden Spiralstreifen der Arteria pulmonalis des Meerschweinchens nach Äquilibrierung in calciumfreier Tyrodelösung mit 40 mmol/1 Kalium depolari¬ siert. Ein Zusatz von 0,5 mmol/1 CaCl2 löst dann eine Kontraktion aus . Durch kumulative Zugabe der PrüfSubstanz wird ihre relaxierende Wirkung ermittelt. Aus der Konzen¬ trations-Wirkungskurve (Abszisse: -log Konzentration (mol/1) der PrüfSubstanz, Ordinate: % Hemmung der maxima¬ len Kontraktion, Mittelwert von 4 bis 6 Gefäßstreifen) wird die Konzentration der PrüfSubstanz ermittelt, welche die Kontraktion um 50 % hemmt (= ICt- Q , mol/1).
In der folgenden Tabelle sind neben so erhaltenen IC^ - Werten erfindungsgemäßer Verbindungen die entsprechenden Werte für Molsidomin und Isosorbid-5-mononitrat angege- ben, zwei bei der Behandlung der Angina pectoris häufig eingesetzte Wirkstoffe. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine deutlich verbesserte Wirkung aus.
Verbindung aus IC50 (mol/1)
Beispiel 1 1,4 10 -5
Beispiel 3 2 10-6
Beispiel 7 1,9 10-5
Beispiel 19 4 10-6
Beispiel 35 1,3 10-5
Beispiel 37 1,4 10-7
Beispiel 39 2 10-6
Beispiel 40 3 10-6
Molsidomin 3 10 -4 Isosorbid-5-mononitrat >1 10-4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phar¬ makologisch annehmbaren Salze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinan¬ der oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen ver¬ abreicht werden, die eine enterale oder parenterale An¬ wendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemei¬ nen Formel I oder eines Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.
Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen,
Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgela¬ tinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspen¬ sionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injek- tions- oder Infusionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trä¬ gerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pil¬ len, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z.B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stea¬ rinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z.B. Fet¬ te, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstel¬ lung von Lösungen und Sirupen eignen sich z.B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trä- gerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eig¬ nen sich z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie- rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge¬ schmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Ver¬ änderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder meh¬ rere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze und noch andere thera- peutisch wirksame Stoffe enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: ß-Rezeptorenblocker, wie z.B. Proprano- lol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z.B. Carbochromen; Beruhigungsmittel, wie z.B. Barbitursäure- derivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z.B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z.B. Hydralazin, Dihydralazin, Ramipril, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäure¬ spiegel im Blut senken, wie z.B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z.B. Phenpro- cou on.
Die Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und pharmazeuti¬ sche Präparate, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Säureaddi¬ tionssalze als Wirkstoffe enthalten, können am Menschen bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems verwendet werden, beispielsweise als antihypertensive Heilmittel bei den verschiedenen Formen des Bluthochdrucks, bei der Bekämpfung bzw. Vor¬ beugung von Angina pectoris usw. Darüberhinaus können sie auch zur Behandlung erektiler Dysfunktionen eingesetzt werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen va¬ riieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung pro menschlichem Individuum eine Tages- dosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemessen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tagesdosis in ähnlichen Mengenbereichen, d.h. im allge¬ meinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tages¬ dosis kann in mehrere, z.B. 2 bis 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden.
B E I S P I E L E
H-NMR-Spektren sind in Dg-DMSO als Lösungsmittel gemessen. Angegeben sind die chemischen Verschiebungen δ in ppm, die Multiplizitäten (s=Singulett, d=Dublett, t=Triplett, m=Multiplett) und die Protonenzahl der Signale.
AusgangsSubstanzen
a ) 4-Hvdroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester und 4-Hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester In die Mischung aus 2,9 g 3,4-Dioximino-2-oxotetrahydro- furan (Synthesis 1979, S.977), 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 8,9 g Bleitetra- acetat gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtempe¬ ratur wurden 3 ml Triethylamin zugegeben; es wurde weite¬ re 30 min gerührt, mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt und der erhaltene Feststoff abgesaugt. Zur Tren¬ nung der Isomeren wurde aus tert.-Butylmethylether um- kristallisiert. 2-Oxyderivat: Ausbeute 1,9 g. Fp. 92-94°C
1H-NMR: 3,86(s, 3H) , 4,70(s, 2H) , 5,76 ppm (m, 1H)
Das 5-Oxyderivat ist in der Umkristallisationsmutterlauge enthalten.
b . 4-Hvdroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid 1,9 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethyl- ester wurden in 25 ml Methanol mit 7,2 g einer konzen¬ trierten wäßrigen Ammoniaklösung versetzt. Nach 1 h wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g. Fp. 128-130°C
1H-NMR: 4,72 (d, 2H), 5,73 (t, 1H) 7,85 (m, 1H), 8,41 ppm (m, 1H)
c ) 4-Hvdroxymethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Entsprechend b) wurde der in der unter a) erhaltenen Umkristallisationsmutterlauge enthaltene 4-Hydroxymethyl- 5-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester mit Ammoniak umge¬ setzt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 98:2) gereinigt. Fp. 145-147°C.
^-H-NMR: 4,57 (d, 2H), 5,60 (t, 1H) , 8,20 (m, 1H),
8,50 ppm (m, 1H)
d . 4-Hvdroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester In die im Eisbad gekühlte Mischung aus 27 g 3,4-Dioxi- mino-2-oxotetrahydrofuran und Methanol (210 ml) wird eine Lösung von 18,9 g tert.-Butylhypochlorit in 25 ml Ethyl- acetat rasch zugetropft. Anschließend wird Kaliumacetat (18,5 g) in kleinen Portionen unter Kühlung zugefügt und das Gemisch im sich allmählich auf Raumtemperatur erwär¬ menden Eisbad über Nacht gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Ethylacetatphase wird aus Isopropyl- acetat umkristallisiert. Ausbeute: 14,7 g Fp. 97-98°C
Nach demselben Verfahren wird 4-Hydroxymethyl-2-oxyfura- zan-3-carbonsäuremethylester auch erhalten, wenn anstelle der Lösung von tert.-Butylhypochlorit in Ethylacetat festes 70%iges Calciumhypochlorit- verwendet wird.
Beispiel 1
4-Acetoxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Die Mischung aus 2 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-car- bonsäureamid und 25 ml Methylenchlorid wurde mit 2,1 g
Acetanhydrid und 1,5 ml Pyridin versetzt und 1 Tag ge¬ rührt. Es wurde zweimal mit je 30 ml Wasser und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g. Fp. 113-115°C.
Beispiel 2 4-Chlormethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Die Mischung aus 7,7 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid, 8,6 ml Thionylchlorid, 0,5 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der verblei- bende Rückstand in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhielt man 8,0 g Produkt. Fp. 89-91°C.
Beispiel 3
4-Chlormethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid wurde analog zu Beispiel 2 aus 4-Hydroxymethyl-5-oxyfura- zan-3-carbonsäureamid erhalten.
Fp. 152-154°C.
Beispiel 4
4-Aminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid 3,0 g der Verbindung des Beispiels 3 wurden in 25 ml ge¬ sättigter methanolischer Ammoniaklösung 12 h bei Raumtem- peratur gerührt. Nach Einengen im. Vakuum wurde der Rück¬ stand mit kaltem Wasser verrührt, der Niederschlag abge¬ saugt und getrocknet. Ausbeute 2,1 g. Fp. 122°C (Zers.)
Beispiel 5
4-Aminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid wurde analog zu Beispiel 4 aus der Verbindung des Bei¬ spiels 2 mit Ammoniak erhalten. Fp. 168°C (Zers.)
Beispiel 6
4-Nicotinoylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Zur Mischung aus 3 g der Verbindung des Beispiels 4,
50 ml Methylenchlorid und 2,2 g Triethylamin wurden unter Eiskühlung 3,0 g Nicotinsäurechlorid getropft. Nach 6 h
Rühren wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Der ungelöste Fest¬ stoff wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g. F. 198°C (Zers.) Beispiel 7
4-Piperidinomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid Die Mischung aus 2,0 g der Verbindung des Beispiels 2, 40 ml tert.-Butylmethylether und 2,0 g Piperidin wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Versetzen mit 50 ml Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopro- panol umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g. Fp. 146°C (Zers.)
Beispiel 8
4-Chlormethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester Die Mischung aus 20,0 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäuremethylester, 34,0 g Thionylchlorid, 1 ml Pyri¬ din und 150 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raum¬ temperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der verbleibende Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und die organische Phase abgetrennt, mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Diisopropylether. Ausbeute 19,0 g. Fp. 60-62°C.
Beispiel 9
4-Phenylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethyl- ester
Die Mischung aus 2,1 g Thiophenol, 1,9 g Triethylamin, 25 ml tert.-Butylmethylether und 3,0 g der Verbindung des Beispiels 8 wurde unter Stickstoff 3 Tage bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Das Triethylammoniumchlorid wurde abge¬ saugt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rück¬ stand mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Aus¬ beute 2,3 g. Fp. 94-96°C.
Analog zu den Beispielen 1 bis 9 wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 33 hergestellt:
10. 4-f3-Pyridylmethylaminomethyl -5-oxyfurazan-3-carbon- säureamid Fp. 182°C (Zers.)
11. N-Methyl-4-pyrrolidinomethyl-2-oxyfurazan-3-carbon- säureamid
Fp. 112-113°C
12. 4-f fR .-l-Phenylethylaminomethyl ,-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid
Fp. 138-141°C, α 0 = +41,9 (c = 2,198, Methanol)
13. 4-f (S .-1-Phenylethylaminomethyl -2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp. 137-140°C, aξ° = +41,4 (c = 2,197, Methanol)
14. 4-Methoxycarbonylmethylmercaptomethyl-5-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid
Fp. 108-109°C
15. 4-Methylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid- Hydrochlord % Fp. 175°C (Zers.)
16. 4-Morpholinomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid- Hvdrochlorid
Fp. 181°C (Zers.) 17. 4-Chlormethyl-N-methyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid Fp. 85-87°C
18. 4-Benzoylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäure- amid
Fp. 146-147°C
19. 4-f4-Acetamidophenyloxymethyl)-2-oxyfurazan-3-carbon- säureamid Fp. 203°C (Zers.)
20. 4-f 2-f 3 ,4-Dimethoxyphenyl ethylaminomethyl 2-oxy- furazan-3-carbonsäureamid
Fp. 113-116°C
21. N-f 2-Diethylaminoethyl )-4-phenylmercaptomethyl-2- oxyfurazan-3-carbonsäureamid-Hvdrochlorid
Fp. 108-112°C
22. 4-Ethoxycarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon- säureamid Fp. 122-124°C
23. 4-Methansulfonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon- säureamid
Fp. 170°C (Zers.)
24. 4-Nicotinoyloxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid Fp. 181°C (Zers.)
25. 4-Acetamidomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Fp. 189°C (Zers.)
26. 4-f4-Methoxybenzoylaminomethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp . 205-206 °C
27. 4-Phenylaminocarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp. 175°C (Zers.)
28. 4-Aminocarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon- säureamid
Fp. 188°C (Zers.)
29. 4-Diethylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Fp. 111-112°C
30. 4-fMethoxycarbonylmethylmercaptomethyl .-2-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid
Fp. 77-79°C
31. 4-f2-Hvdroxyethylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp. 79-82°C
32. 4-Diethylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid Öl
33. 4-f4-Methylphenylsulfonylaminomethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp. 178°C (Zers.)
Beispiel 34 4-Nitratomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid
Die Mischung aus 3,0 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid, 12 mg Harnstoff und 18 ml Eisessig wurde unter Eiskühlung mit 1,4 g 98%iger Salpetersäure und 2,3 g Acetanhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren bei allmäh- lieh auf Raumtemperatur ansteigender Temperatur wurde mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,8 g. Fp. 83-85°C
Beispiel 35
4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl )-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hvdrochlorid
a) 3-tert-Butoxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-5-on
Die Mischung aus 66 g 4-tert-Butoxyacetessigsäuremethyl- ester, 28 g Hydroxylamin, 30 ml Methanol und 75 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und das Produkt mit tert- Butylmethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein¬ engen der Extrakte verblieben 50 g öliges Produkt, das sofort weiter umgesetzt wurde.
b) 3-tert-Butoxymethyl-4,5-dihydro-4-oximino-isoxazol- 5-on
Das unter a) erhaltene Öl (50 g) wurde in 125 ml Eisessig gelöst und unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 22 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser versetzt. Nach 2 h Rühren wurde der Feststoff abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29 g. Fp. 150-153°C (Zers. )
c) 4-tert-Butoxy-2,3-dioximino-N-(3-pyridylmethylJbutter- säureamid
Zur Lösung von 25 g der unter b) erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 15 g 3-Amino- methylpyridin zugetropft. Bei allmählich auf Raumtempera- tur ansteigender Temperatur wurde 20 h gerührt, dann wurde erneut abgekühlt und das Produkt abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Aus¬ beute 30 g. Fp. 186°C (Zers.)
d) 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-2-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 10 g der unter c) erhaltenen Verbindung wurde in 40 ml 2N Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 22 g Kaliumhexacyanoferrat(III) in 60 ml Wasser ver¬ setzt. Nach 30 min Rühren wurde das Produkt mit Ethylace¬ tat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kie¬ selgel, Methylenchlorid/Methanol 95:5). Dabei wurden 5,5 g eines öligen Produkts erhalten, das mit Chlorwas¬ serstoff in Ethylacetat in das Hydrochlorid überführt wurde. Fp. 153-155°C.
Beispiel 36
4-tert-Butoxymethyl-N-f3-ρyridylmethyl )-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hydrochlorid
Bei der in Beispiel 35, Schritt d), beschriebenen Säulen- Chromatographie wurden als zweites, später eluiertes Pro¬ dukt 8,8 g der Titelsubstanz erhalten, die ebenfalls aus Ethylacetat als Hydrochlorid gefällt wurde. Fp. 133-135°C (Zers.)
Analog zu den Beispielen 35 und 36 wurden die Verbindun¬ gen der folgenden Beispiele 37 und 38 hergestellt:
37. 4-Methoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl .-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hydrochlorid Fp. 147-149°C (Zers.) 38. 4-Methoxymethyl-N-f3-pyridylmethyl )-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid
Fp. 88-90°C
Zwischenstufen der von 4-Methoxyacetessigsäuremethylester ausgehenden Synthese der Verbindungen der Beispiele 37 und 38:
a) 4,5-Dihydro-3-methoxymethylisoxazol-5-on Öl
b) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-oximino-isoxazol-5-on Fp. 105°C (Zers.)
c) 4-Methoxy-2,3-dioximino-N-(3-pyridylmethyl)buttersäu- reamid
Fp. 152°C (Zers.)
Analog zu den Beispielen 37 und 38 wurden die Verbindun¬ gen der Beispiele 39 und 40 hergestellt:
39. N-f2-Diisopropylaminoethyl -4-methoxymethyl-2-oxy- furazan-3-carbonsäureamid Öl
40. N-(2-Diisopropylaminoethyl ,-4-methoxymethyl-5-oxy- furazan-3-carbonsäureamid
Öl
Bei der Synthese der Verbindungen der Beispiele 39 und 40 im Schritt c) erhaltene Zwischenstufe:
c) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-4-methoxy-2,3-dioximino- buttersäureamid Fp. 134°C (Zers.)
Beispiel 41
4-Hydroxymethyl-N-f 3-pyridylmethyl .-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid
1,0 g 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfura- zan-3-carbonsäureamid wurden in 10 ml Trifluoressigsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und aus Isopropylacetat um¬ kristallisiert. Ausbeute 67 %. Fp. 155-156°C.
42. 4-Isopropylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäure- amid-Hydrochlorid Fp. 194°C (Zers.)
43. 4-Neopentylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäure- amid-Hydrochlorid
Fp. 216°C (Zers.)
44. 4-Isobutylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid- Hydrochlorid Fp. 200°C (Zers.)
45. 4-Methylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid Fp. 141°C
46. 4-Cyclohexylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäure- amid-Hydrochlorid Fp. 212°C 1 47. 4-Aminocarbonylmethylsulfonylmethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp. 169-170°C
5 48. 4-Aminocarbonylmethylsulfinylmethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid Fp: 181-184°C
49. 4-f4-fPyrrolidinomethylcarbonyl)piperazino .methyl-2- o oxyfurazan-3-carbonsäureamid Fp. 154°C
5
0
5
0
5

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1 . Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I ,
Figure imgf000038_0001
worin einer der Reste R1 und R2 für -CO-R3 und der andere für -CH2-R4 steht, worin
R3 für OAlk oder R5 steht;
R4 für Cl, Br, OAlk, OAr, O-A-Ar, 0-(C3-Cg )-Alkenyl,
0-(C3-C7)-Cycloalkyl, O-CHO, O-CO-Alk, 0-CO-A-R6,
O-CO-OAlk, 0-CO-(C3-C7)-Cycloalkyl, O-CO-Ar, O-CO-Het,
O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, OSi(CH3)3, 0-N02, S(0)n-Alk,
S(0)n-(C3-Cg)-Alkenyl, S(0)n-Ar, S(0)n-A-Ar, S(0)n-A-OH,
S(0)n-A-NH2, S(0)n-A-CO-R5, S(0)n-A-CO-OAlk, S-CO-Alk,
S-CO-Ar, NH-CO-Alk, NH-CO-(C3-C7 )-Cycloalkyl, NH-CO-A-R ,6c / NH-CO-OAlk, NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CHO, NH-CO-O-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(0)2-Alk, NH-S(0)2-Ar, NH-CO-NH2, NH-CO-NHAlk, NH-CO-NHAr,
-N N-CH2-C0-R5, -N N-C0-CH2-R5 oder für R5 steht;
R5 für NH2, NHAlk, NAlk2, NH-A-Ar, NH-A-Het, NH-A-OH, NH-A-NAlk2, NH-(C3-C7)-Cycloalkyl oder
-N X steht,
R6 für (C1-C4)-Alkoxy, Amino,
Figure imgf000038_0002
)-Alkylamino, Di( (C -C4)-alkyl)amino, NH-CO-Alk, Chlor, Hydroxy, 1 Acetoxy, Carboxy, ( C' -C^ )-Alkyloxycarbonyl, S(0)n-Alk, S(0)n-Ar, S(0)n-A-Ar oder S(0)n-(C3-C )-Alkenyl steht; Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet; 5 Ar einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C )-Alkoxy, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di( (C -C )-alkyl)amino, (C1-C )-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Trifluor-
10 methyl, Cyano ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;
Het einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
Figure imgf000039_0001
)-Alkyl,
Figure imgf000039_0002
)-Alkoxy, Amino, (C1-C )-Al-
-15 kylamino, Di(
Figure imgf000039_0003
)-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Oxo, Cyano, Ar ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet; A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alky- lidengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
20 X für 0, NH, NAlk, NAr, N-A-Ar, N-CO-Alk, N-CO-OAlk, N-S(0)2-Alk, CH2, CH2-CH2 oder eine direkte Bindung steht, n für 0, 1 oder 2 steht; sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze.
25
2. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß RJ für NH ,
NHAlk, NH-A-N(Alk)2 oder NH-A-Het, worin Alk, Het und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht,
30 bevorzugt für NH2 oder NHAlk, worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
3. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, dadurch gekenn¬
35 zeichnet, daß R4 für Cl, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-CHO, O-CO-Alk, OCO-0-Alk, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, 0-N02, S-Alk, S-Ar, S-A-Ar, S-A-OH, S-A-CO-O-Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH2, NHAlk, NAlk2, NH-A-Ar, NH-A-Het,
-N X, NH-CO-Alk, NH-C0-0-A1 ;
NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(0)2-Alk, NH-S(0)2-Ar, NH-CO-NH2, NH-CO-NH-Alk oder NH-CO-NH-Ar, worin Alk, Ar, Het, A und X die in Anspruch 1 angegebenen 0 Bedeutungen haben, steht.
4. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 für O-CO-Alk, O-CO-OAlk, O-CO-Ar
' 5 oder O-CO-Het steht, worin Alk, Ar und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
5. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch 0 gekennzeichnet, daß R4 für NH2, NH-CO-Alk, NH-CO-Ar,
NH-CO-Het, NHAlk, NH-A-Ar oder NH-A-Het steht, worin Alk, Ar, Het und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
5
6. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht; 0 Ar für einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (CJ-C4)-Alkyl,
Figure imgf000040_0001
)-Alkoxy, Amino, (Cj-Cg )-Alkanoyl- amino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Nitro einfach oder zweifach substituiert sein kann, steht; 5 Het für den Rest eines 5-Ring- oder 6-Ring-Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, bevorzugt mit 1 oder 2 Stickstoff- atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe ( C^-C^ )-Alkyl, ( C^- - ^ )-Alkoxy, Amino,
(Cj-Cg )-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ar einfach oder zweifach substituiert sein kann, steht, und besonders bevorzugt Het für einen Pyridylrest steht; A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht; und X für 0, NAlk, CH oder eine direkte Bindung steht.
7. Verfahren zur Herstellung von Furazancarbonsäurederi- vaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000041_0001
OH OH
in der R 1 und R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oxidiert werden, und daß gegebenenfalls Isomerenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakologisch an¬ nehmbares Salz überführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Furazancarbonsäurederi- vaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß an den funktioneilen Gruppen R 7 und Rfl° an den Furazanen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000042_0001
in der einer der Substituenten R7 und R8 für -CH20H oder für -CH2-R4 steht, wobei R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat, und der andere der
Substituenten R 7' und RR° für ein reaktives Carbonsäure¬ derivat oder für -CO-R3 steht, wobei R3 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat, nach an sich bekannten Methoden Umwandlungsreaktionen durchge¬ führt werden, und daß gegebenenfalls Isomerenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakologisch an¬ nehmbares Salz überführt wird.
9. Verwendung von Furazancarbonsäurederivaten der allge¬ meinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und deren pharmakologisch annehmbaren Salzen zur Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, insbesondere der Angina pectoris, oder zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere der Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ein oder mehrere pharmakolo¬ gisch annehmbare Salze davon als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einen oder mehrere andere pharmako- logische Wirkstoffe enthält.
11. Verwendung von Furazancarbonsäurederivate der allge¬ meinen Formel VIII,
Figure imgf000043_0001
in der einer der Substituenten R17 und R18 für -CO-R3 steht, angegebenen
Bedeut steht, wobei angegebe¬
Figure imgf000043_0002
nen Bedeutungen von R hat und R eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen darstellt, als Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten.
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