SK280354B6 - Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej, - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej, Download PDF

Info

Publication number
SK280354B6
SK280354B6 SK1110-95A SK110095A SK280354B6 SK 280354 B6 SK280354 B6 SK 280354B6 SK 110095 A SK110095 A SK 110095A SK 280354 B6 SK280354 B6 SK 280354B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compounds
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
SK1110-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK110095A3 (en
Inventor
Karl Sch�Nafinger
Helmut Bohn
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK110095A3 publication Critical patent/SK110095A3/sk
Publication of SK280354B6 publication Critical patent/SK280354B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov kyseliny hydroxymetylfúrazánkarboxylovej, spôsobu ich výroby, ich použitia na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení a farmaceutického prostriedku tieto látky obsahujúceho.
Doterajší stav techniky
Rôzne 2-oxyderiváty a 5-oxyderiváty kyseliny furazánkarboxylovej, ktoré ako substituenty nesú na fúrazánovom kruhu mctylénovú skupinu, sú už známe a opísané napríklad v EP B 38438 alebo EP-B 54873. 2-Oxyderiváty a 5-oxyderiváty kyseliny fúrazánkarboxylovej, ktoré ako substituenty nesú hydroxymetylovú skupinu, však doteraz neboli opísané.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty kyseliny hydroxymetylfúrazánkarboxylovej všeobecného vzorca (I)
R2 R1
v ktorom jeden zo zvyškov R1 a R2 znamená hydroxymetylovú skupinu a druhý skupinu
X pričom
X znamená skupinu NR3R4, -OH alebo -OR7, pričom
R3 a R4 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, 1-fenylalkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, 2-fenylalkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)„-OR5, -(CH2)ra-COOR5, -CH(alk)-COOR5, (CH2)m-CONR5R6, -CH(alk)-CONR5R6,
R5 a R6 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo skupinu ar a
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru alebo chlóru, alebo nitroskupinou, pričom alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ar znamená arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, sulfamoylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou, het znamená heterocyklický zvyšok s 1 až 3 heteroatómami, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo skupinou ar, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, m znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p znamená číslo 1, 2 alebo 3, ako i ich farmakologicky prijateľné soli.
Predložený vynález zahŕňa teda tak zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ako tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) a
-<CH2)n^
(la) (CII2)n-NR5(COalk), (CH2)„-ar alebo (CH2)„-het, alebo R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom tieto skupiny viažucim, heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenetylovou skupinou alebo skupinou ar, pričom (Ib) pričom
X znamená skupinu NR3R4, OH alebo OR7 a R3, R4 a R7 majú uvedený význam, a zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ib) v ľubovoľnom hmotnostnom pomere.
Alkylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Toto platí tiež vtedy, keď sú substituované alebo sa vyskytujú napríklad v alkoxyskupinách, alkylaminoskupinách alebo ako substituenty na iných zvyškoch. Ako príklady alkylových skupín vo význame R3, R4, R5, R6, R7 alebo alk je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu alebo 1 -metylpentylovú skupinu a vo význame R3 alebo R4 tiež oktylovú skupinu, decylovú skupinu, dodecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu alebo eikozylovú skupinu.
Tiež alkenylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami vo význame substituentov RJ, R4, R5 alebo R6 môžu byť priame alebo rozvetvené. Ako príklady je možné uviesť allylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-metyl-2-butenylovú skupinu, 2,3-dimetyl-2-butenylovú skupinu, 2-hexenylovú skupinu a 5-hexenylovú skupinu.
Cykloalkylový zvyšok s 3 až 7 uhlíkovými atómami vo význame substituentov R3, R4, R5, R6 alebo R7 alebo ako substituent na heterocykle, vytvorenom z R3 a R4 a z dusíkového atómu tieto zvyšky spájajúceho, je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina. Výhodné cykloalkylové zvyšky sú cyklopentylový a cyklohexylový.
Arylový zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami vo význame substituentov (CH2)n-ar, R5 a R6 a ako substituent na heterocykle, vytvorenom z R3 a R4 a z dusíkového atómu tieto zvyšky spájajúceho, môže byť napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-bifenylylová skupina alebo 4-bifenylylová skupina. Výhodne je to nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina.
Skupina -(CH2)n-ar znamená tiež fenylovú skupinu, benzylovú skupinu a fenetylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo vo fenylovom kruhu raz alebo dvakrát substituovaná.
Heterocyklický zvyšok, obsiahnutý v skupine -(CH2)n-het s 1 až 3 heteroatómami môže byť aromatický, čiastočne nenasýtený a nasýtený a môže byť anelovaný. Výhodné veľkosti kruhu heterocyklu sú päťčlenné, šesťčlenné a sedemčlenné kruhy. Výhodné heteroatómy sú dusík, kyslík a síra. Ako príklady heterocyklov, od ktorých sa odvodzuje zvyšok het, je možné uviesť acetidín, pyrodilin, pyrol, indol, pyrazol, imidazolidín, imidazolín, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrahydrofurán, furán, 1,3-dioxán, tetrahydrotiofén, tiofén, benzotiofén, 1,3-ditiolan, 1,3-oxazolín, 1,3-oxazol, 1,3,4-oxadiazol, fúrazán, 1,3-tiazolidín,
1.3- tiazol, piperidín, 1,2,5,6-tetrahydropyridín, 1,4-dihydropyridín, pyridin, chinolin, izochinolín, pyridazín, pyrimidín, piperazín, 1,2,3-triazín, 1,3,5-triazín, perhydropyrán,
1.3- dioxan, 1,4-dioxan, 1,3-ditián, dihydro-l,3-oxazín, morfolín, perhydro-l,4-tiazín a perhydroazepín. Dusíkaté heterocykly môžu byť viazané cez dusíkový atóm alebo cez uhlíkový atóm. Výhodné heterocyklické zvyšky het sú 1-pyrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina alebo 4-piperidinylová skupina a cez dusíkový atóm viazané zvyšky heterocyklov, napríklad pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinoylová skupina a perhydro-1,4-tiazín-4-ylová skupina.
Arylové zvyšky ar a heterocyklické zvyšky het môžu byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituované. Príklady možných alkylových substituentov s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina alebo terc.-butylová skupina, príklady možných alkoxylových substituentov sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina alebo izobutoxyskupina, príklady možných alkylamínových substituentov s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, izopropylaminoskupina, izobutylaminoskupina alebo terc.-butylaminoskupina, príklady možných dialkylaminosubstituentov s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch sú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, metyletylaminoskupina alebo metyl- terc.-butylaminoskupina a príklady možných alkanoylaminosubstituentov s 1 až 6 uhlíkovými atómami sú formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, n-butyrylaminoskupina, izobutylarylaminoskupina, pivaloylaminoskupina alebo hexanoylaminoskupina. Ako príklady substituovaných derivátov ako arylového zvyšku, výhodného fenylového zvyšku je možné uviesť 2-, 3- alebo 4-metylfenylovú skupinu, 4-terc.-butylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylovú skupinu, 3-etoxyfenylovú skupinu, 2,3-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, 3-aminofenylovú skupinu, 3- alebo 4-dimetylaminofenylovú skupinu, 4-acetylaminofenyiovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-fluórfenylovú skupinu, 2,3- alebo 3,4-difluórfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylovú skupinu, 2,3-, 3,4-, 3,5alebo 2,6-dichlórfenylovú skupinu, 4-brómfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 3-hydroxy-4-metoxyfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-nitrofenylovú skupinu, 4-chlór-3-nitrofenylovú skupinu, 3- alebo 4-trifluórmetylfenylovú skupinu alebo 2-, 3- alebo 4-kyanofenylovú skupinu. Ako príklady substituovaných heterocyklických zvyškov het je možné uviesť 2,5-dimetyl-l-pyrolylovú skupinu, 2,5-dimetylpyrolidínovú skupinu, 2,6-dimetylpiperidinovú skupinu, 4-metylpiperazínovú skupinu, 4-fenylpiperazinovú skupinu, 4-(2-metoxyfenyl)-piperazínovú skupinu, 4-hydroxypiperazínovú skupinu, 4-aminopiperidínovú skupinu a 4-acetylpiperazínovú skupinu.
Heterocyklus vytvorený z R3 a R4 a z dusíkového atómu ich viažuceho, je napríklad pyrolidín, piperidín, morfolín alebo piperazín, pričom zo substituentov, ktoré tento heterocyklus môže niesť, je výhodne na druhom dusíkovom atóme piperazínu alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylová skupina, fenetylovú skupina a ar.
R7 je výhodne priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina a tere.-butylová skupina, obzvlášť metylová skupina.
Zvyšok X sa môže vyskytovať chirálny alebo achirálny. V prípade chirálneho zvyšku X sa môže zlúčenina vyskytovať v racemickej forme alebo vo forme optických antipódov alebo diastereomérov.
Výhodne znamená X skupinu NR3R4, pričom jeden zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm a druhý má uvedený význam, alebo tieto zvyšky R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané heterocyklus, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkyl aminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenetylovou skupinou alebo ar.
Obzvlášť výhodne znamená jeden zo zvyškov R3 a R4 vodíkový atóm a druhý znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)-nNR5R6, pričom n znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a R5 a R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nOR5, pričom n znamená číslo 2, 3 alebo 4 a R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH-)nar, pričom n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 a ar znamená nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný fenylový zvyšok, alebo skupinu -(CH2)nhet, pričom n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 a het znamená heterocyklický zvyšok, ktorý' ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy alebo jeden dusíkový atóm a jeden kyslíkový atóm a môže byť raz alebo niekoľkokrát substituovaný metylovými skupinami, alebo zvyškami R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ktorý ich spája heterocyklus, ktorý môže byť tiež substituovaný raz alebo niekoľkokrát metylovou skupinou.
Okrem toho je výhodné, keď jeden zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm a druhý znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)„NR5R6, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a R5 a R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nar, pričom n znamená číslo 1 alebo 2 a ar znamená nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný fenylový zvyšok alebo skupinu -(CH2)„het, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a het znamená pyridylový zvyšok alebo imidazolylový zvyšok, alebo zvyšky R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ktorý ich spája, pyrolidínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý môže byť tiež substituovaný metylovou skupinou.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej také, v ktorých skupina
- C = O x
znamená skupiny
-C - O
I och3
- c = o o = c - nh2
II
NH CH alebo obzvlášť
-C = O nh2
Obzvlášť výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I) je taká, v ktorej R2 znamená hydroxymetylovú skupinu a R1 znamená skupinu CONH2, to znamená amid kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú zvyšky R1 a R2 skupinu -CONR3R4, sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa z literatúry známa zlúčenina vzorca (II) (pozri Synthesis 1979, str. 977) oxiduje pomocou oxidačného činidla na zlúčeniny vzorca (III) alebo (IV) alebo na zmes zlúčenín vzorca (III) a (IV)
HON HOH
(III)
(IV) a tieto zlúčeniny vzorca (III) a/alebo (IV) sa potom nechajú reagovať s amínom vzorca HNR3R4, pričom R3 a R4 majú uvedený význam.
Ako oxidačné činidlá sa pritom môžu použiť doteraz známe reagencie, ako sú napríklad halogény. N-chlórsukcínimid, N-brómsukcínimid, chlómany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, alkylchlórnany, ako je napríklad terc.-butylchlóman, olovičité zlúčeniny, ako je napríklad octan olovičitý, železité zlúčeniny, ako je napríklad červená krvná soľ, dusíkaté plyny, ako je napríklad oxid dusitý alebo oxid dusičitý. Výhodné oxidačné činidlá sú chlómany alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, v alkoholoch, ako je napríklad metylalkohol alebo etylalkohol, éteroch, esteroch, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, karboxylových kyselinách, ako je napríklad kyselina octová, v metylénchloride, chloroforme, cyklohexáne, benzéne, toluéne, chlórbenzéne, dichlórbenzéne, dimetylsulfoxide alebo dimetylformamide, alebo tiež v zmesi rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 50 °C, výhodne -5 °C až 25 °C.
Zlúčeniny vzorcov (III) a/alebo (IV) sa môžu tiež bez izolácie nechať priamo ďalej reagovať.
Zlúčeniny vzorcov (III) a/alebo (IV) sa môžu tiež premeniť s alkoholmi vzorca R7OH, v ktorom má R7 uvedený význam, na estery podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov (Ic) a/alebo (ld).
SK 280354 Β6
ťazce -CO-NH-(CH2)mCONR5R6. Analogicky je toto možno vykonať s bočným reťazcom -CO-NH-CH(alk)-COOR5.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých jeden zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu -CONR3R4, sa môžu získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI) líc)
v ktorom znamená jeden zo zvyškov R8 a R9 hydroxymetylovú skupinu a druhý reaktívnu karboxylovú skupinu, napríklad skupinu
-C-O-tCj-Cglilkyt, -C-O-C-O-CCj-Cj)Alkyl ,
Alkoholýza sa môže vykonávať tiež bez izolácie zlúčenín vzorcov (III) a/alebo (IV), napríklad sa môže oxidácia zlúčenín vzorca (II) vykonávať tak, že sa priamo získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ic) a/alebo (ld).
Estery podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov (Ic) a/alebo (ld) sa môžu prípadne opäť previesť pomocou amínov vzorca R3R4NH na amidy podľa predloženého vynálezu. Táto aminolýza sa môže, rovnako ako pri zlúčeninách vzorcov (III) a/alebo (IV) s rozpúšťadlami alebo bez nich. Ako rozpúšťadlá prichádza do úvahy napríklad voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol alebo izobutylalkohol, estery, ako je etylester kyseliny octovej alebo izopropylester kyseliny octovej, étery, ako je dietyléter, dipropyléter, dibutyléter, terc.-butylmetyléter, tetrahydrofúrán, dioxán, etylénglykolmonoalkyléter, etylénglykoldialkyléter, dietylénglykolmonoalkyléter alebo dietylénglykoldialkyléter, uhľovodíky, ako je toluén alebo xylén, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén a ďalej napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid a N-metyl-pyrolidón. Reakčné teploty sú v rozmedzí -10 °C až 140 °C, výhodne 0 °C až 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom zvyšky R1 a R2 znamenajú skupinu -CONR3R4, sa môžu ďalej tiež získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať najprv s amínmi vzorca R3R4NH, v ktorom majú R3 a R4 uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V> 1 3 4
HOH,C C-KRJR* }—k
HON HOH a táto sa potom oxiduje na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom sa tiež tu pri zodpovedajúcom reakčnom kroku môžu použiť rozpúšťadlá a oxidačné činidlá, uvádzané príkladovo v predchádzajúcich variantoch spôsobu.
Prípadne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, vyrobené opísanými spôsobmi previesť modifikáciou substituentov na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca i podľa predloženého vynálezu. Napríklad sa môžu bočné reťazce -CO-NH-(CH2)mCOOR5 premeniť reakciou s amínom vzorca HNR5R6 na bočné re-C-O-C-lCj-CjJAtkyl, -C-CI , -C-Br, s amínom vzorca HNR3R4, pričom R3 a R4 majú uvedený význam. Výhodne sa reakcia vykonáva za prítomnosti bázy, ktorá neutralizuje vznikajúce kyseliny. Výhodné bázy sú uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metylát sodný, metylát draselný, etylát sodný, etylát draselný alebo tere.-butylát draselný, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný, amidy alkalických kovov, ako je napríklad amid sodný a diizopropylamid lítny alebo organické bázy, ako je napríklad pyridin alebo trietylamín. Uvedené bázy sa výhodne používajú v molámych množstvách.
Ako rozpúšťadlá prichádzajú vždy podľa typu reaktívnych skupín do úvahy napríklad voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol alebo izobutylalkohol, étery, ako je dietyléter, dipropyléter, dibutyléter, terc.-butylmetyléter, tetrahydrofúrán, dioxan, etylénglykolmonolkyléter, etylénglykoldialkyléter, dietylénglykolmonoalkyléter alebo dietylénglykoldialkyléter, uhľovodíky, ako je toluén alebo xylén, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén a ďalej napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid a N-metylpyrolidón. Reakčné teploty sú v rozmedzí -10 °C až 80 °C.
Pri uvedených reakciách na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca vypadávajú tieto alebo medziprodukty všeobecných vzorcov (ΠΙ/IV), (Ic/Id) a (VI) spravidla vo forme zmesí izomérov, v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), teda ako zmes zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ib). Tieto sa ale dajú deliť pomocou známych metód, ako je napríklad kryštalizácia alebo chromatografické metódy, hlavne pomocou stĺpcovej chromatografie. Delenie sa môže vykonávať tak na stupni medziproduktov, ako aj na stupni zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. Keď delené zlúčeniny nie sú bázické alebo kyslé skupiny, môže byť výhodné, previesť ich najprv na soľ a potom deliť zmes izomémych soli. Izoméme zmesi sa získajú tiež vtedy, keď sa čistý izomér v substancii alebo rozpustený v inertnom rozpúšťadle zahreje na teplotu 50 °C až
SK 280354 Β6
200 °C alebo sa fotolyzuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C. Delením takto získaných zmesí je teda možné premeniť jedny izoméry na druhé.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú bázické skupiny, môžu tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami adičné soli. Ako vhodné kyseliny na tvorbu farmakologicky prijateľných solí je možné napríklad uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodikovú, kyseliny naftaléndisulfónové, hlavne kyselinu naftalén-l,5-disulfónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu mliečnu, kyselinu vínnu, kyselinu octovú, kyselinu salicylovú, kyselinu benzoovú, kyselinu mravenčiu, kyselinu propiónovú, kyselinu pivalovú, kyselinu dietyloctovú, kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu pimelovú, kyselinu fumarovú, kyselinu maleínovú, kyselinu jablčnú, kyselinu sulfamínovú, kyselinu fenylpropiónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu izonikotínovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu citrónovú alebo kyselinu adipovú. Adičné soli s kyselinami sa môžu vyrobiť, ako je bežné, zmiešaním komponentov, účelne vo vhodnom rozpúšťadle alebo zried’ovadle. Zodpovedajúcim spôsobom je možné prípadne tiež adičné soli s kyselinami, ktoré sa vyrobia na delenie izomérov zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), premeniť priamo výmenou aniónov alebo cez voľné bázy na použitie substancií požadovanej farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylové skupiny, môžu tvoriť s anorganickými alebo organickými bázami soli. Ako farmakologicky prijateľné soli je možné uviesť napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli, vápenaté soli, amónne soli alebo soli s organickými amínmi, napríklad s etanolamínom alebo s aminokyselinami.
V nasledujúcej tabuľke sú okrem získaných hodnôt IC50 zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedené zodpovedajúce hodnoty pre Molsidomín a izosorbid-5-mononitrát, dvoch často používaných účinných látok na aplikáciu pri angíne pectoris. V porovnaní s týmito látkami sa vyznačujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podstatne zlepšeným účinkom.
Tabuľka ic50 (nól/1)
Zlúčenina 1 I (príklad 1) 8 . 10Ί
Zlúčenina 3 I (príklad 3) 1,2 ,
Zlúčenina 4 I (príklad 4) 7,3 . 10Ί
Zlúčenina z príkladu 8 8 . . 106
Zlúčenina z príkladu 18 8 . 10Ί
Zlúčenina z príkladu 23 1,5 . 10!
Zlúčenina z príkladu 24 2 . 10_R
Zlúčenina z príkladu 26 1,1 ' 10λ
Molsidomín 3 .
Izosorbid-5-mononitrát >1 . . ΙΟ4
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmakologicky prijateľné soli sa môžu teda aplikovať na ľuďoch ako liečivá samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré dovoľujú enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu a ktoré ako aktívnu súčasť obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli, spoločne s bežnými nosičmi a prísadami.
Liečivá sa môžu aplikovať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií alebo suspenzií alebo vo forme aerosólových zmesí. Aplikácia môže ale prebiehať tiež rektálne, napríklad vo forme čapikov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tiež tinktúr.
Na výrobu farmaceutických preparátov sa môžu použiť farmaceutický inertné anorganické alebo organické nosné materiály. Na výrobu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl je možné použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob alebo jeho derivát}', mastenec, kyselinu stearovú a ich soli a podobne. Nosné látky pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polopevné a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosné látky na výrobu roztokov a sirupov je vhodná napríklad voda, sacharóza, invertný cukor, glukóza, polyoly a podobne. Ako nosná látka na výrobu injekčných roztokov je vhodná napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly alebo rastlinné oleje.
Farmaceutické preparáty môžu okrem účinnej látky a nosiča obsahovať ešte prísady, ako sú napríklad plnidlá, nastavovadlá, napeňovače, spojivá, mazivá, zosieťovadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidlá, farbiace prísady, chuťové alebo aromatické prostriedky, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, látky na dosiahnutie depotného efektu, soli na zmenenie osmotického tlaku, poťahovacie prostriedky alebo antioxidanty. Vo farmaceutických preparátoch môžu byť obsiahnuté tiež dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmakologicky prijateľných solí a tiež ešte iné terapeuticky účinné látky.
Takéto iné terapeuticky účinné látky sú napríklad: blokátory β-receptorov, ako je napríklad propranolol, pindolol a metoprolol; vazodilatátory, ako je napríklad carbochromen; utišovacie prostriedky, ako sú napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, 1,4-benzodiazepíny ameprobamat; diuretiká, ako je napríklad chlórtiazid; srdce tonizujúce prostriedky, ako sú napríklad preparáty z digitalis; krvný tlak znižujúce prostriedky, ako je napríklad hydralazín, dihydralazin, ramipril, parazosín, clonidín a rauwolfia-alkaloidy; prostriedky, ktoré znižujú hladinu mastných kyselín v krvi ako je napríklad bezafibrát a fenofibrát; a prostriedky na profylaxiu trombózy, ako je napríklad phenprocoumon.
Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej všeobecného vzorca (I), ich farmakologicky prijateľné soli a farmaceutické preparáty, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami ako účinné látky obsahujú, sa môžu použiť u ľudí pri liečení, prípadne predchádzaní ochoreniu kardiovaskulárneho systému, napríklad ako antihypertenzívne lieky pri rôznych formách vysokého krvného tlaku, pri liečení, pripadne predchádzaní angíne pectoris a podobne. Okrem toho sa môžu použiť tiež na ošetrenie eretilných disfunkcií.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a je potrebné ju prispôsobiť vždy v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne býva pri orálnej aplikácii denná dávka asi 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 20 mg, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov. Tiež pri iných aplikačných formách je denná dávka v podobných rozmedziach, všeobecne asi 0,5 až 100 mg na človeka. Denná dávka sa normálne, hlavne pri aplikácii väčších množstiev, rozdeľuje na väčší počet čiastkových dávok, napríklad 2, 3 alebo 4 čiastkové dávky.
SK 280354 Β6
Príklady vyhotovenia vynálezu i
H-NMR spektrá sú merané v D6-DMSO ako rozpúšťadle. Udávané sú chemické posuny delta v ppm, multiplicity (s = singulet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet) a protónové číslo signálu.
Príklad 1
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-izopropyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej a amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-izopropyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
a) 4-Hydroxy-N-izopropyl-2,3 -dioximinobutyramid
9,4 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuránu sa suspenduje v 50 ml metylalkoholu a zmieša sa so 4,2 g izopropylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vzniknutá pevná látka sa odsaje a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok: 8,5 g
1.1.: 133 - 134 °C.
b) Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-izopropyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej a amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-izopropyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
Zmes 10 g zlúčeniny zo stupňa a), 120 ml metylénchloridu a 22 g octanu olovičitého sa mieša počas 5 hodín. Vo vode rozpustené podiely sa trikrát vytrepú vždy 100 ml vody, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaná olejovitá látka sa delí pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, pohyblivá fáza : metylénchlorid/ metylalkohol 99 : 1). Získa sa takto:
Zlúčenina 1 I: 2-oxyderivát, výťažok: 3,6 g (olej) 'H-NMR: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,69 (d, 2H), 5,77 (t, 1H), 8,25 (m, 1H).
Zlúčenina 1 II: 5-oxoderivát, výťažok: 1,8 g (olej) ’H-NMR: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,57 (d, 2H), 5,68 (t, 1H), 9,04 (m, 1H).
Príklad 2
Metylester kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej a metylester kyseliny 4-hydroxymetyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
Do zmesi 2,9 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuránu, 30 ml metylénchloridu a 10 ml metylalkoholu sa za chladenia ľadom pridá 8,9 g octanu olovičitého. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridajú 3 ml trietylamínu a reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa zriedi 30 ml metylénchloridu a dvakrát sa premyje vždy 30 ml vody. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozmieša s terc.-butylmetyléterom a pevná látka sa odsaje. Na delenie izomérov sa táto pevná látka prekryštalizuje z terc.-butylmetyléteru.
Zlúčenina 2 I: 2-oxyderivát, výťažok: 1,9 g, t. t.: 92 až 94 °C.
’H-NMR: 3,86 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (m, 1H). Zlúčenina 2 II: 5-oxyderivát je obsiahnutá v rekryštalizačnom matečnom lúhu.
Príklad 3
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej a amid kyseliny 4-hydroxymetyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
a) amid kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyíurazán-3-karboxylovej (zlúčenina 3 I)
1,9 g metylesteru kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej sa v 25 ml metylalkoholu zmieša so 7,2 g koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po jednej hodine sa reakčná zmes vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z vody.
Výťažok: 1,1 g, 1.1.: 128- 130 °C.
’H-NMR: 4,72 (d, 2H), 5.73 (f 1H), 7,85 (m, 1H), 8,41 (m, m).
Štruktúra sa stanoví pomocou rontgenovej štruktúrnej analýzy.
a) amid kyseliny 4-hydroxymetyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej (zlúčenina 3 11)
Rovnako, ako je opísané v odseku a), sa metylester kyseliny 4-hydroxymetyl-5-oxyfurazán-3-karboxylovej, obsiahnutý v materskom lúhu z rekryštalizácie z príkladu 2, nechá reagovať s amoniakom. Produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, pohyblivá fáza : metylénchlorid/metylalkohol 98 :2).
T. t: 145 - 147 °C.
’H-NMR: 4,57 (d, 2H), 5,60 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m. 1H).
Analogickým spôsobom sa získa:
Príklad 4 I
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-metyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 104- 106 °C.
‘H-NMR: 2,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,70 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).
Príklad 4 II
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-metyl-5-oxyfiirazán-3-karboxylovej
T. t.: 86-88 °C.
‘H-NMR: 2,91 (d, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,63 (t, 1H), 9,12 (m, 1H).
Príklad 5
Hydrochlorid 4-metylpiperazidu kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.:210°C (rozklad) ‘H-NMR: 2,82 (s, 3H), 3,00 (m, 8H), 4,62 (s, 2H), 9,00 - 10,00 (m, 1H).
Príklad 6
Hydrochlorid amidu kyseliny N-(2-diizopropylaminoetyl)-4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 189 - 191 °C ‘H-NMR: 1,40 (d, 12H), 3,20 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 5,57 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 10,30 (m, 1H). (m, 1H).
Príklad 7
Amid kyseliny N-butyl-4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej ’H-NMR: 0,91 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,75 (m, 1H), 8,45 (m, III). (m, III).
SK 280354 Β6
Príklad 8
Hydrochlorid amidu kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(3-pyridyl-metyl)-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T.t.: 185 °C(rozklad) 'H-NMR: 4,68 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,30 (m, 1H).
Príklad 9
Amid kyseliny N-benzyl-4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 94 - 96 °C ‘H-NMR: 4,48 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,85 (m, 1H).
Príklad 10
Amid kyseliny N-karbamoyl-4-hydroxymetyl-2-oxyfÍirazán-3-karboxylovej
T. t.: 186- 188 °C 'H-NMR: 3,85 (d, 2H), 4,74 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,60 (m, 1H).
Príklad 11
Pyrolidid kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 1,85 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 4,60 (d, 2H), 5,78 (t, 1H).
Príklad 12
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-izobutyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 0,89 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 5,77 (t, 1H).
Príklad 13
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 69-71 °C ‘H-NMR: 3,36 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 5,72 (t, 1H), 8,40 (m, 1H).
Príklad 14
Hydrochlorid amidu kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(2-diizopropylaminoetyl)-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 167- 170 °C 'H-NMR: 1,35 (q, 12H), 3,20 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 9,48 (m, 1H), 10,23 (m, 1H).
Príklad 15
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[3-(imidazol-l-yl)-propyl]-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
T.t.: 145 - 147 °C 'H-NMR: 1,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,27 (m, 1H).
Príklad 16
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(2-hydroxyetyl)-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 3,32 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,67 (t, 1H), 9,09 (m, 1H).
Príklad 17
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N,N-dimetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej ‘H-NMR: 2,98 (d, 6H), 4,58 (d, 2H), 5,84 (t, 1H).
Príklad 18
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(2-metoxyetyl)-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 3,26 (s, 3H), 3,47 (s, 4H), 4,73 (s, 2H), 5,77 (m, 1H), 8,48 (m, 1H).
Príklad 19
Izopropylester kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 1,30 (d, 6H), 4.69 (d, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,70 (t, 1H).
Príklad 20
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[3-(imidazol-l-yl)-propy 1] -2-oxyfurazán-3 -karboxylovej
T. t.: 122 - 125 °C 'H-NMR: 1,93 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,61 (m, 1H).
Príklad 21
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(3-hydroxypropyl]-5-oxy furazán-3 -karboxylovej
Olej ‘H-NMR: 1,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,52 (m, 3H), 5,65 (t, 1H), 9,10 (m, 1H).
Príklad 22
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(3-pyridylmetyl)-5-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 154- 156 °C 'H-NMR: 4,51 (d, 2H), 4,59 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 9,78 (m, 1H).
Príklad 23
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[(S)-l-fenyletyl]-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 1,48 (d, 3H), 4,69 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,87 (ζ 1H), 7,33 (m, 5H), 8,84 (d, 1H).
Príklad 24
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[(R)-l-fenyletyl]-2-oxyfiirazán-3 -karboxylovej
Olej 'H-NMR: 1,48 (d, 3H), 4,69 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,87 (t, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,84 (d, 1H).
Príklad 25
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-oktydecyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 75 -77 °C 'H-NMR: 0,6 - 1,6 (m, 35H), 3,30 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
Príklad 26
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-2-oxyforazán-3-karboxylovej
T. t.: 152 - 154 °C 'H-NMR: 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8.57 (m, 1H).
Príklad 27
Etylester kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
a) 3,4-Dioximino-2-oxotetrahydrofurán
Do zmesi 49 g kyseliny tetrónovej, 43,4 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml vody sa za chladenia ľadom prikvapká roztok 30,4 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa zmieša s roztokom 30,6 g hydrochloridu hydroxylamínu v 60 ml vody. Za chladenia ľadom sa mieša ešte 3 hodiny, načo sa produkt odsaje, premyje sa vodou a odsaje sa dosucha.
Výťažok: 76,3 g (za vlhka) T. t.: 160- 180 °C (rozklad).
3,4-Dioximino-2-oxotetrahydrofiirán sa dá tiež získať z etylesteru kyseliny 4-terc.-butoxyacetoctovej spracovaním s vodnou kyselinou sírovou alebo kyselinou chlorovodíkovou nitrozáciou intermediárne vytvorenej kyseliny tetrónovej a reakciou s hydrochloridom hydroxylaminu v 60 % výťažku.
b) Metylester kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Do zmesi 27 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuránu a 210 ml melylalkoholu, chladenej v ľadovom kúpeli, sa rýchlo prikvapká roztok 18,9 g terc.-butylchlórnanu v 25 ml etylesteru kyseliny octovej. Potom sa za chladenia pridá po malých porciách 18,5 g octanu draselného a reakčná zmes sa na ľadovom kúpeli, pozvoľna sa zahrievajúcom na teplotu miestnosti, mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do vody a produkt sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Po vysušení a zahustení etylacetátovej fázy sa produkt prekryštalizujc z izopropylesteru kyseliny octovej.
Výťažok: 14,7 g
T. t.: 97-98 °C.
Tým istým spôsobom sa tiež získa metylester kyseliny 4-hydroxymetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej, keď sa namiesto roztoku terc.-butylchlórnanu v etylesteri kyseliny octovej použije pevný 70 % chlórnan vápenatý.
Príklad 28
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-cyklohexyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 97 - 98 °C 'H-NMR: 1,10 - 1,85 (m, 10H), 3,74 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,82 (m, 1H), 8,25 (m, 1H).
Príklad 29
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-etoxykarbonylmetyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 1,23 (t, 3H), 4,08 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,73 (t, 1H), 8,81 (m, 1H).
Príklad 30
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(2-acetylamino-etyl)-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 126- 128 °C.
'H-NMR: 1,79 (s, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,76 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (m, 1H).
Príklad 31
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-allyl-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej 'H-NMR: 3,90 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 8,67 (m, 1H).
Príklad 32
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-(l-etoxykarbonyl-etyl)-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
Olej ‘H-NMR: 1,32 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 4,32 (q, 2H), 4,50 (m, III), 4,73 (d, 211), 5,71 (t, 1H), 8,81 (m, 1H).
Príklad 33
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[3-(2-oxo-pyrolidín-l-y l)-propy 1] -2-oxy furazán-3 -karboxylovej
T.t.: 120- 122 °C.
'H-NMR: 1,65 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
Príklad 34
Amid kyseliny 4-hydroxymetyl-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-2-oxyfurazán-3-karboxylovej
T. t.: 128 - 130 °C.
'H-NMR: 2,77 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,70 - 6,91 (m, 3H), 8,44 (m, 1H).
V nasledujúcich príkladoch A až F sú opísané farmaceutické preparáty.
Príklad A
Želatínové mäkké kapsuly, obsahujúce 5 mg účinnej látky pre kapsulu:
Účinná látka 5mg
Zmes triglyceridov, frakcionovaná z kokosového tuku 150mg
Obsah kapsuly 155mg
SK 280354 Bé
Príklad B
Injekčný roztok, obsahujúci 1 mg účinnej látky pre ml:
Účinná látka 1,0 mg
Poly etyléngly kol 400 0,3 mg
Chlorid sodný 2,7 mg
Voda pre injekcie do 1 ml
Príklad C
Emulzia, obsahujúca 3 mg účinnej látky pre 5 ml:
Účinná látka 0,06 g
Neutrálny olej q.s
Nátriumkarboxymetylcelulóza 0,6 g
Polyoxyetylén-stearát q.s
Glycerín čistý 0,2 až 2,0 g
Chuťová látka q.s
Voda (odsolená alebo dest.) do 100 ml
Príklad D
Rcktálna liečivá forma, obsahujúca 4 mg účinnej látky
pre čapík: Účinná látka 4 mg
Základná hmota pre čapík do 2 g
Príklad E
Tabletky, obsahujúce 2 mg účinnej látky pre tabletku:
Účinná látka 2 mg
Laktát (jemne mletý) 2 mg
Kukuričný škrob (biely) 150 mg
Mliečny cukor 60 mg
Mikrokryštalická celulóza 50 mg
Polyvinylpyrolidón 20 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Nátriumkarboxymetylovaný škrob 25 ms 311 mg
Príklad F
Dražé, obsahujúce 1 mg účinnej látky pre dražé:
Účinná látka 1 mg
Kukuričný škrob 100 mg
Laktóza 60 mg
Sek. fosforečnan vápenatý 30 mg
Rozpustný škrob 3 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidná kyselina kremičitá 4 ma
200 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Deriváty kyseliny hydroxymetylfúrazánkarboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom jeden zo zvyškov R1 a R2 znamená hydroxymetylovú skupinu a druhý skupinu x
pričom
X znamená skupinu NR3R4, -OH alebo -OR7, pričom R3 a R4 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atómami, 1-fenylalkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, 2-fenylalkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-OR5, -(CH2)m-COOR5, -CH(alk)-COOR5, (CH2)m-CONR5R6, -CH(alk)-CONR5R6, /-(CH2)p -tCH2)n-K J
Q (CH2)n-NR5(COalk), (CH2)n-ar alebo (CH2)n-het, alebo
R’ a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, tieto skupiny viažucim, heterocyklický zvyšok, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenetylovou skupinou alebo skupinou ar, pričom
R5 a R6 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo skupinu ar a
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru alebo chlóru, alebo nitroskupinou, pričom alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ar znamená arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, sulfamoylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou, het znamená heterocyklický zvyšok s 1 až 3 heteroatómami, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo skupinou ar, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, m znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p znamená číslo 1, 2 alebo 3, ako i ich farmakologicky prijateľné soli.
2. Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X skupinu NR3R4, pričom jeden zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm a druhý má uvedený význam, alebo tieto zvyšky R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané heterocyklus, ktorý môže byť tiež raz alebo niekoľkokrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s
1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyloch, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenetylovou skupinou alebo skupinou ar.
3. Deriváty kyseliny hydroxymctylfurazánkarboxylovej podľa nároku 1 a/alebo 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X skupinu NR3R4, pričom jeden zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm a druhý znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nNR!R6, pričom n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 a R5 a R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nOR5, pričom n znamená číslo 2, 3 alebo 4 a R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nar, pričom n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 a ar znamená nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný fenylový zvyšok, alebo skupinu -(CH2)nhet, pričom n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 a het znamená heterocyklický zvyšok, ktorý ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy alebo jeden dusíkový atóm a jeden kyslíkový atóm a môže byť raz alebo niekoľkokrát substituovaný metylovými skupinami, alebo zvyšky R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ktorý ich spája, heterocyklus, ktorý môže byť tiež substituovaný raz alebo niekoľkokrát metylovou skupinou.
4. Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X skupinu NR3R4, pričom jeden zo zvyškov R3 a R4 znamená vodíkový atóm a druhý znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)nNR5R6, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a R5 a R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -(CH2)„ar, pričom n znamená číslo 1 alebo
2 a ar znamená nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný fenylový zvyšok, alebo skupinu -(CH2)nhet, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a het znamená pyridylový zvyšok alebo imidazolylový zvyšok alebo zvyšky R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ktorý ich spája, pyrolidínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý môže byť tiež substituovaný metylovou skupinou.
5. Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená jeden zo zvyškov R1 a R2 hydroxymetylovú skupinu a druhý skupinu
- C = O och3
-c=oo=c- nh2 I I
NH ------ CH2 alebo obzvlášť
- C = O nh2
6. Deriváty kyseliny hydroxymetylíurazánkarboxylovej podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxymetylovú skupinu.
7. Deriváty kyseliny hydroxymetylíurazánkarboxylovej podľa jedného alebo niekoľko nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R2 hydroxymetylovú skupinu.
8. Derivát kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je amid kyseliny 4-hydroxy mety l-2-oxyfurazán-3-karboxylovej.
9. Spôsob výroby derivátov kyseliny hydroxymetylíurazánkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 8 a ich farmakologicky prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II) oxiduje na zlúčeniny vzorca (III) alebo (IV) alebo na zmes zlúčenín vzorca (III) a (IV)
HON NOK (III) (IV) a tieto zlúčeniny vzorca (III) a/alebo (IV) sa potom nechajú reagovať s amínom vzorca HNR3R4, pričom R3 a R4 majú uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu -CONR3R4, alebo sa zlúčeniny vzorcov (III) a/alebo (IV) nechajú reagovať s alkoholom vzorca R70H, v ktorom má R7 uvedený význam, na zlúčeniny všeobecných vzorcov (lc) alebo (Id)
SK 280354 Β6 (Id) alebo na zmes zlúčenín všeobecných vzorcov (Ic) a (Id) a prípadne sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ic) a/alebo (Id) prevedú pomocou amínu R3R4NH na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená jeden zo zvyškov R1 a R2 skupinu -CONR3R4, alebo sa zlúčenina vzorca (II) nechá reagovať s amínom vzorca R3R4NH, v ktorom majú R3 a R4 uvedený význam, na zlúčeninu vzorca (V)
O
HOH-,C
7 HON a táto sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo zvyškov R1 a R2 znamená skupinu CONR3R4, a že sa prípadne zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo zmes izomérov zlúčenín vzorcov (III) a (IV) alebo všeobecných vzorcov (Ic) a (Id) alebo solí týchto zlúčenín rozdelia známym spôsobom, a že sa prípadne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soli prevedú na farmakologicky prijateľné soli.
10. Použitie derivátov kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 8, a ich farmakologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na ošetrenie a predchádzanie ochoreniam kardiovaskulárneho systému, hlavne angíny pectoris alebo na ošetrenie erektilných dysfunkcii.
11. Farmaceutický preparát, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo niekoľko derivátov kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 8 a/alebo jednu alebo niekoľko ich farmakologicky prijateľných solí, spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte jednu alebo niekoľko iných farmakologicky účinných látok.
SK1110-95A 1993-03-06 1994-02-18 Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej, SK280354B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4307105A DE4307105A1 (de) 1993-03-06 1993-03-06 Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate
PCT/EP1994/000459 WO1994020478A1 (de) 1993-03-06 1994-02-18 Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK110095A3 SK110095A3 (en) 1996-01-10
SK280354B6 true SK280354B6 (sk) 1999-12-10

Family

ID=6482135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1110-95A SK280354B6 (sk) 1993-03-06 1994-02-18 Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej,

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5486531A (sk)
EP (1) EP0687256B1 (sk)
JP (1) JP3578456B2 (sk)
KR (1) KR960701029A (sk)
CN (1) CN1043140C (sk)
AT (1) ATE157660T1 (sk)
AU (1) AU676718B2 (sk)
CA (1) CA2155840C (sk)
CZ (1) CZ284264B6 (sk)
DE (2) DE4307105A1 (sk)
DK (1) DK0687256T3 (sk)
ES (1) ES2108977T3 (sk)
FI (1) FI954138A (sk)
GR (1) GR3024928T3 (sk)
HU (1) HUT72641A (sk)
IL (1) IL108856A (sk)
PL (1) PL177603B1 (sk)
RU (1) RU2134687C1 (sk)
SK (1) SK280354B6 (sk)
WO (1) WO1994020478A1 (sk)
ZA (1) ZA941533B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4401150A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Cassella Ag Furazancarbonsäurederivate
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
DE602004011515T2 (de) * 2003-05-23 2009-01-29 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazole
US8822509B2 (en) 2006-12-29 2014-09-02 The University Of Queensland Pain-relieving compositions and uses therefor
CN112125865B (zh) * 2020-09-30 2022-08-12 北京理工大学 氧化呋咱化合物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3012862A1 (de) * 1980-04-02 1981-10-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3047730A1 (de) * 1980-12-18 1982-07-15 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2155840C (en) 2005-05-24
PL177603B1 (pl) 1999-12-31
HUT72641A (en) 1996-05-28
DE4307105A1 (de) 1994-09-08
WO1994020478A1 (de) 1994-09-15
RU2134687C1 (ru) 1999-08-20
EP0687256B1 (de) 1997-09-03
CZ284264B6 (cs) 1998-10-14
PL310655A1 (en) 1995-12-27
EP0687256A1 (de) 1995-12-20
SK110095A3 (en) 1996-01-10
CZ228195A3 (en) 1995-12-13
KR960701029A (ko) 1996-02-24
US5486531A (en) 1996-01-23
HU9502603D0 (en) 1995-11-28
FI954138A0 (fi) 1995-09-04
AU676718B2 (en) 1997-03-20
ATE157660T1 (de) 1997-09-15
AU6141494A (en) 1994-09-26
IL108856A (en) 1997-07-13
CN1043140C (zh) 1999-04-28
FI954138A (fi) 1995-09-04
DK0687256T3 (da) 1998-03-30
DE59403966D1 (de) 1997-10-09
ZA941533B (en) 1994-10-06
IL108856A0 (en) 1994-06-24
GR3024928T3 (en) 1998-01-30
ES2108977T3 (es) 1998-01-01
JPH08507299A (ja) 1996-08-06
CN1119013A (zh) 1996-03-20
CA2155840A1 (en) 1994-09-15
JP3578456B2 (ja) 2004-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
JPS626703B2 (sk)
NL8900517A (nl) Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
NO823767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
SK280354B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej,
JPH01186872A (ja) ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
Olesen et al. Heterocyclic studies. 2. 5‐Chloro‐1H‐1, 2, 3‐triazole‐4‐carboxaldehydes, preparation and rearrangement reactions
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
US4353903A (en) 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and use in treatment of depression
Santilli et al. Synthesis of 3‐arylsulfonylmethyl‐1, 2, 4‐oxadiazole‐5‐carboxylic acid derivatives
US5547967A (en) (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4242352A (en) 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles and anti-hypertensive compositions thereof
HUT66288A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
HUT65749A (en) Process for preparing pyrydyl-1,2,5-oxadiazole-carboneamide-2-oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI86849C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CZ329690A3 (en) Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use
HUT66154A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
RU2649006C2 (ru) Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы
WO1995019355A1 (de) Furazancarbonsäurederivate