CZ284264B6

CZ284264B6 - Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ284264B6
Application number: CZ952281A
Authority: CZ
Inventors: Karl Schönafinger; Helmut Bohn
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-03-06
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1998-10-14
Also published as: AU6141494A; HU9502603D0; IL108856A0; KR960701029A; JP3578456B2; PL310655A1; ZA941533B; ES2108977T3; FI954138A0; CA2155840C; EP0687256A1; CN1043140C; FI954138A; US5486531A; SK280354B6; SK110095A3; JPH08507299A; EP0687256B1; DK0687256T3; CZ228195A3

Abstract

Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, způsob jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové, způsobu jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího.

Dosavadní stav techniky

Různé 2-oxyderiváty a 5-oxyderiváty kyseliny furazankarboxylové, které jako substituenty nesou na furazanovém kruhu methylenovou skupinu, jsou již známé a popsané například v EP B 38438 nebo EP-B 54873, 2-Oxyderiváty a 5-oxyderiváty kyseliny furazankarboxylové, které jako substituenty nesou hydroxymethylovou skupinu, však dosud nebyly popsány.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I.

ve kterém jeden ze zbytků R¹ a R² značí hydroxymethylovou skupinu a druhý skupinu - C = O

X přičemž

X značí skupinu NR^JR⁴, -OH nebo -OR⁷, přičemž

R^J a R⁴ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, 1-fenylalkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, 2-fenylalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)n-NR⁵R⁶, -(CH2)_n-OR⁵, -(CH2)m-COOR⁵, -CH(alk)-COOR⁵, -<CH2)_raCONŘŽR⁶, -CH(alk)-CONR⁵R⁶

-(CH₂)„-NR⁵(COalk), -(CH₂)_n-ar nebo

-(CH₂)_n-het,

- 1 CZ 284264 B6 nebo

R³ aR⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, tyto skupiny vázajícím, heterocyklus ze skupiny, zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin a piperazin, který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, hydroxyskupinou acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenethylovou skupinou nebo skupinou ar, přičemž

R⁵ a R⁶ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo skupinu ar a

R⁷ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou jednou až třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru nebo chloru, nebo nitroskupinou, přičemž alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, ar značí arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být také jednou až třikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, sulfamoylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou, het značí pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický zbytek s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být také jednou až třikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoy laminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou ar, n značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, m značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p značí číslo 1, 2 nebo 3, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

Předložený vynález zahrnuje tedy jak sloučeniny obecného vzorce Ia, tak také sloučeniny obecného vzorce Ib _ CZ 284264 B6 α

(Za)

HOCH

přičemž

X značí skupinu NR^JR⁴, OH nebo OR⁷ a

R³, R⁴ a R⁷ maj í výše uvedený význam, a směsi sloučenin obecných vzorců la a Ib v libovolném hmotnostním poměru.

Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také tehdy, když jsou substituované, nebo se vyskytují například v alkoxyskupinách, alkylaminoskupinách nebo jako substituenty na jiných zbjtcích. Jako příklady alkylových skupin ve významu R', R⁴, R‘, R⁶, R⁷nebo alk je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. -butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo 1-methylpentylovou skupinu a ve významu R^Jnebo R⁴ také oktylovou skupinu, decylovou skupinu, dodecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu nebo eikosylovou skupinu.

Také alkenylové skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy ve významu substituentů R³, R⁴, R³ nebo R⁶ mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako příklady je možno uvést allylovou skupinu, 2butenylovou skupinu. 3-butenylovou skupinu, 2-methyl-2-butenylovou skupinu, 2,3-dimethyl2-butenylovou skupinu, 2-hexenylovou skupinu a 5-hexenylovou skupinu.

Cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy ve významu substituentů R³, R⁴, R\ R⁶ nebo R⁷, nebo jako substituent na heterocyklu, vytvořeném z R³ a R⁴ a z dusíkového atomu tyto zbytky spojujícího, je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina. Výhodné cykloalkylové zbytky jsou cyklopentylový a cyklohexylový.

Arylový zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy ve významu substituentů (CH₂)_n-ar, R⁵ a R⁶ a jako substituent na heterocyklu. vytvořeném z R³ a R⁴ a z dusíkového atomu tyto zbytky spojujícího, může být například nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 3-bifenylylová skupina nebo 4-bifenylylová skupina. Výhodně je to nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina.

Skupina -(CH^jn-ar značí výhodně fenylovou skupinu, benzylovou skupinu a fenethylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo ve fenylovém kruhu jednou nebo dvakrát substituovaná.

Heterocyklický zbytek, obsažený ve skupině -(CH^Ú-het s 1 až 3 heteroatomy může být aromatický, částečně nenasycený a nasycený a může být anelovaný. Výhodné velikosti kruhu heterocyklu jsou pětičlenné. šestičlenné a sedmičlenné kruhy. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Jako příklady heterocyklů, od nichž se odvozuje zbytek het, je možno uvést acetidin, pyrrolidin, pyrrol, indol, pyrazol, imidazolidin, imidazolin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4—triazol, tetrahydrofuran, furan, 1,3-dioxolan, tetrahydrothiofen, thiofen, benzothiofen, 1,3— dithiolan, 1,3-oxazolin, 1,3-oxazol, 1,3,4-oxadiazol, furazan, 1,3-thiazolidin, 1,3-thiazol, piperidin, 1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1,4-dihydropyridin, pyridin, chinolin, izochinolin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, 1,2,3-triazin, 1,3,5-triazin, perhydropyran, 1,3-dioxan, 1,4dioxan, 1,3-dithian, dihydro-l,3-oxazin, morfolin, perhydro-l,4-thiazin a perhydroazepin. Dusíkaté heterocykly mohou být vázány přes dusíkový atom nebo přes uhlíkový atom. Výhodné heterocyklické zbytky het jsou 1-pyrrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2io imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina nebo 4-piperidinylová skupina a přes dusíkový atom vázané zbytky heterocyklů, například pyrrolidinoylová skupina, piperidinoylová skupina, piperazinoylová skupina, morfolinoylová skupina a perhydro-l,4-thiazin-4-ylová skupina.

Arylové zbytky ar a heterocyklické zbytky het mohou být také jednou nebo několikrát substituované. Příklady možných alkylových substituentů s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina nebo terc.-butylová skupina, příklady možných alkoxylových substituentů jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina nebo izobutoxyskupina, příklady možných alkylaminových substituentů s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylaminoskupina. ethylaminoskupina izopropylaminoskupina, izobutylaminoskupina nebo terc.-butylaminoskupina, příklady možných dialkylaminosubstituentů s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech jsou dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, methylethylaminoskupina nebo methyl-terc.-butylaminoskupina, a příklady možných alkanoyl25 aminosubstituentů s 1 až 6 uhlíkovými atomy jsou formylaminoskupina. acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, n—butyrylaminoskupina, izobutyrylaminoskupina, pivaloylaminoskupina nebo hexanoylaminoskupina. Jako příklady substituovaných derivátů jako arylového zbytku výhodného fenylového zbytku je možno uvést 2-, 3- nebo 4-methylfenylovou skupinu, 4-terc.butylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylovou skupinu, 3-ethoxyfenylovou skupinu, 2,3-,

3,4- nebo 3,5-dimethox>fenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 3-aminofenylovou skupinu, 3- nebo 4-dimethylaminofenylovou skupinu, 4-acetylaminofenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou skupinu, 2,3- nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu, 2-, 3nebo 4-chlorfenylovou skupinu, 2,3-, 3,4-, 3,5- nebo 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4—hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxy-4—methoxyfenylovou skupinu,

2-, 3- nebo 4-nitrofenylovou skupinu, 4-chlor-3-nitrofenylovou skupinu, 3- nebo 4trifluormethylfenylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-kyanofenylovou skupinu. Jako příklady substituovaných heterocyklických zbytků het je možno uvést 2,5-dimethyl-l-pyrrolylovou skupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinovou skupinu, 2,6-dimethylpiperidinovou skupinu, 4-methylpiperazinovou skupinu. 4-fenylpiperazinovou skupinu, 4-(2-methoxyfenyl)-piperazinovou skupinu, 4-hydroxypiperazinovou skupinu, 4-aminopiperidinovou skupinu a 4-acetylpiperazinovou skupinu.

Heterocyklus, vytvořený z R³ a R⁴ a z dusíkového atomu je vázajícího, je například pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo piperazin, přičemž ze substituentů, které tento heterocyklus může nést, 45 je výhodně na druhém dusíkovém atomu piperazinu alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylová skupina, fenethylová skupina a ar.

R⁷ je výhodně přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová 50 skupina, izobutylová skupina a terc.-butylová skupina, obzvláště methylová skupina.

Zbytek X se může vyskytovat chirální nebo achirální. V případě chirálního zbytku X se může sloučenina vyskytovat v racemické formě nebo ve formě optických antipodů nebo diastereomerů. Výhodně značí X skupinu NR³R⁴, přičemž jeden ze zbytků R³ a R⁴ značí vodíkový atom a druhý

-4CZ 284264 B6 má výše uvedený význam, nebo tyto zbytky R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, heterocyklus, který může být také jednou nebo několikrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alky lam inoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenethylovou skupinou nebo ar.

Obzvláště výhodně značí j eden ze zbytků R³ a R⁴ vodíkový atom a druhý značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)nNR’R⁶, přičemž n značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 a R⁵ a R⁶ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)_nOR'. přičemž n značí číslo 2, 3 nebo 4 a R⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH₂)_nar, přičemž n značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a ar značí nesubstituovaný nebo jednou nebo několikrát substituovaný fenylový zbytek, nebo skupinu -(CH₂)_nhet, přičemž n značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 ahet značí heterocyklický zbytek, který jako heteroatomy obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy nebo jeden dusíkový atom a jeden kyslíkový atom a může být jednou nebo několikrát substituovaný methylovými skupinami, nebo zbytky R^J a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, který je spojuje, heterocyklus, který může být také substituovaný jednou nebo několikrát methylovou skupinou.

Kromě toho je výhodné, když jeden ze zbytků R³ a R⁴ značí vodíkový atom a druhý značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)nNR’R⁶, přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 a R’ a R⁶ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)_nar, přičemž n značí číslo 1 nebo 2 a ar značí nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný feny lový zbytek, nebo skupinu -(CH₂)_nhet, přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 a het značí pyridylový zbytek nebo imidazolylový zbytek, nebo zbytky R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, který je spojuje, pyrrolidinový kruh nebo piperazinový kruh, který může být také substituovaný methylovou skupinou.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou dále takové, ve kterých skupina

-C = O -C = O -C = O O = C-NH₂ | značí skupiny | , | |

X OCH₃ NH ........ CH₂ nebo obzvláště - C = O

I

NH,

Obzvláště výhodná sloučenina obecného vzorce I je taková, ve které R² značí hydroxymethylovou skupinu a R¹ značí skupinu CONH₂, to znamená amid kyseliny 4-hydroxymethyl-2oxyfurazan-3-karboxylové.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1, ve kterém značí zbytky R¹ a R skupinu -CONR³R⁴, se mohou například vyrobit tak, že se z literatury známá sloučenina vzorce II (viz Synthesis 1979, str. 977) oxiduje pomocí oxidačního činidla na sloučeniny vzorce III nebo IV nebo na směs sloučenin vzorce III a IV

(III) (II) (IY) a tyto sloučeniny vzorce ΙΠ a/nebo IV se potom nechají reagovat s aminem vzorce HNR³R⁴, přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam.

Jako oxidační činidla se přitom mohou použít dosud známé reagencie, jako jsou například halogeny. N-chlorsukcinimid. N-bromsukcinimid, chlornany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, alky leh lomany, jako je například terc.-butylchloman, olovičité sloučeniny, jako je například octan olovičitý, železité sloučeniny, jako je například červená krevní sůl, dusíkaté plyny, jako je například oxid dusitý nebo oxid dusičitý. Výhodná oxidační činidla jsou chlornany alkalických kovů a kovů alkalických zemin.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, jako je například voda, v alkoholech, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, etherech, esterech, jako je například ethylester kyseliny octové, karboxylových kyselinách, jako je například kyselina octová, v methylenchloridu, chloroformu, cyklohexanu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, dichlorbenzenu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, nebo také ve směsi rozpouštědel, při teplotě v rozmezí -10 °C až 50 °C, výhodně -5 °C až 25 °C.

Sloučeniny vzorců III a/nebo IV se mohou také bez izolace nechat přímo dále reagovat.

Sloučeniny vzorců III a/nebo IV se mohou také přeměnit s alkoholy vzorce R⁷OH, ve kterém má R⁷ výše uvedený význam, na estery podle předloženého vynálezu obecných vzorců lc a nebo Id.

(Ic)

Alkoholýza se může provádět také bez izolace sloučenin vzorců 111 a/nebo IV, například se může oxidace sloučenin vzorce II provádět tak, že se přímo získají sloučeniny obecných vzorců lc a/nebo Id.

Estery podle předloženého vynálezu obecných vzorců lc a/nebo Id se mohou popřípadě opět převést pomocí aminů vzorce R³R⁴NH na amidy podle předloženého vynálezu..Tato aminolýza se může, stejně jako u sloučenin vzorců III a/nebo IV, provádět s rozpouštědly nebo bez nich. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol nebo izobutylalkohol, estery, jako je

-6CZ 284264 B6 ethylester kyseliny octové nebo izopropylester kyseliny octové, ethery, jako je diethylether, dipropylether, dibutylether, terc.-butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykolmonoalkylether, ethylenglykoldialkylether, diethylenglykolmonoalkylether nebo diethylenglykoldialkylether, uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen a dále například dimethylsulfoxid, dimethylformamid a N-methylpyrrolidon. Reakční teploty jsou v rozmezí -10 °C až 140 °C, výhodně 0 °C až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytky R¹ a R² značí skupinu -CONR³R⁴, se mohou dále také získat tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat nejprve s aminy vzorce R³R⁴NH, ve kterém mají R^J a R⁴ výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce V

3 4

HOH,C C—NRR

HON NOH a tato se potom oxiduje na sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž se také zde při odpovídajícím reakčním kroku mohou použít rozpouštědla a oxidační činidla, uváděná příkladně v předchozích variantách způsobu.

Popřípadě se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu, vyrobené výše popsanými způsoby, převést modifikací substituentů na další sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu. Například se mohou postranní řetězce -CO-NH-řCH^jmCOOR⁵přeměnit reakcí s aminem vzorce HNR'R⁶ na postranní řetězce -CO-NH-(CH2)rnCONR⁵R⁶. Analogicky je toto možno provést s postranním řetězcem -CO-NH-CH(alk) -COOR³.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze zbytků R¹ a R² značí skupinu -CONR³R⁴, se mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce VI

v\ (Vily ve kterém značí jeden ze zbytků R⁸ a R⁹ hydroxymethylovou skupinu a druhý reaktivní kyselinovou skupinu, například skupinu

OOO

IIII II

- C - O - (Cl - C₆)Alkyl, -C-O-C-O-(C,- C₆)Alkyl,

O O OO

II II IIII

-C-O-C-(Ci-C₆)Alkyl, -C-Cl, -C-Br, s aminem vzorce HNR³R⁴, přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam. Výhodně se reakce provádí za přítomnosti báze, která neutralizuje vznikající kyseliny. Výhodné báze jsou uhličitany alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid

-7 CZ 284264 B6 sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methylát sodný, methylát draselný, ethylát sodný, ethylát draselný nebo terc.-butylát draselný, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný, amidy alkalických kovů, jako je například amid sodný a diizopropylamid lithný, nebo organické báze, jako je například pyridin nebo triethylamin. Uvedené báze se výhodně používají v molámích množstvích.

Jako rozpouštědla přicházejí vždy podle typu reaktivních skupin v úvahu například voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol nebo izobutylalkohol, ethery, jako je diethylether, dipropylether, dibutylether, tercbutylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykolmonoalkylether, ethylenglykoldialkylether, diethylenglykolmonoalkylether nebo diethylenglykoldialkylether, uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen a dále například dimethylsulfoxid, dimethylformamid aN-methyípyrrolidon. Reakční teploty jsou v rozmezí -10 °C až 80 °C.

Při uvedených reakcích pro výrobu sloučenin obecného vzorce I vypadávají tyto nebo meziprodukty obecných vzorců ΠΙ/IV, Ic/Id a VI zpravidla ve formě směsí izomerů, v případě sloučenin obecného vzorce 1 tedy jako směs sloučenin obecných vzorců Ia a Ib. Tyto se ale dají dělit pomocí známých metod, jako je například krystalizace nebo chromatografické metody, obzvláště pomocí sloupcové chromatografie. Dělení se může provádět jak na stupni meziproduktů, tak také na stupni sloučenin obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu. Když dělené sloučeniny nesou bazické nebo kyselé skupiny, může být výhodné převést je nejprve na sůl a potom dělit směs izomemích solí. Izomemí směsi se získají také tehdy, když se čistý izomer v substanci nebo rozpuštěný v inertním rozpouštědle zahřeje na teplotu 50 °C až 200 °C, nebo se fotolyzuje při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C. Dělením takto získaných směsí je tedy možné přeměnit jedny izomery ve druhé.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, které obsahují bazické skupiny, mohou tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami adiční soli. Jako vhodné kyseliny pro tvorbu farmakologicky přijatelných solí je možno například uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyseliny naftalendisulfonové, obzvláště kyselinu naftalen-l,5-disulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu salicylovou, kyselinu benzoovou, kyselinu mravenčí, kyselinu propionovou, kyselinu pivalovou, kyselinu diethyloctovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu pimelovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu sulfaminovou, kyselinu fenylpropionovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu izonikotinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu citrónovou nebo kyselinu adipovou. Adiční soli s kyselinami se mohou vyrobit, jak je obvy klé, smísením komponent, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo zřeďovadle. Odpovídajícím způsobem je možno popřípadě také adiční soli s kyselinami, které se vyrobí pro dělení izomerů ze sloučenin obecného vzorce I, přeměnit přímo výměnou aniontů nebo přes volné báze na pro použití substancí požadované farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, mohou tvořit s anorganickými nebo organickými bázemi soli. Jako farmakologicky přijatelné soli je možno uvést například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli, vápenaté soli, amonné soli nebo soli s organickými aminy, například s ethanolaminem nebo s aminokyselinami.

Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti, které spočívají na tvorbě oxidu dusnatého a na jeho účincích. V hladkém svalstvu vedou tak k relaxaci au krevních destiček vykazují

-8CZ 284264 B6 antiadhezivní a antiagregatorické účinky. Oxid dusnatý se kromě toho výrazně podílí při pochodech učení, při regulaci funkce ledvin, při imunitní obraně nebo při erektilních dysfunkcích. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou tedy použít při uvedených indikacích, především při ošetření, popřípadě předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, obzvláště u anginy pectoris.

Farmakologické účinky sloučenin obecného vzorce I byly zjišťovány modifikovanou metodou Godfrainda a Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ter. 196,(Suppl) 35 až 49, 1972) a Schiimana a kol. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 298, 409 až 418, 1975). Přitom se spirálové proužky arteria pulmonalis morčat depolarizují po ekvilibrování vtyrodovém roztoku prostém vápníku pomocí 40 mmol/1 draslíku. Přídavek 0,5 mmol/1 chloridu vápenatého potom vyvolá kontrakci. Kumulativním přídavkem zkoušené substance se zjišťuje její relaxující účinek. Z křivky koncentrace-účinek (osa x: log koncentrace (mol/1) zkoušené látky, osa y: % inhibice maximální kontrakce, střední hodnota 4 až 6 proužků cévy) se zjistí koncentrace zkoušené substance, která potlačuje kontrakci o 50 % (= IC₅₀, mol/1).

V následující tabulce jsou vedle získaných hodnot IC₅₀ sloučenin podle předloženého vynálezu uvedeny odpovídající hodnoty pro Molsidomin a isosorbid-5-mononitrát, dvou často používaných účinných látek pro aplikaci při angíně pectoris. Ve srovnání s těmito látkami se vyznačují sloučeniny podle předloženého vynálezu podstatně zlepšeným účinkem.

Tabulka

IC₅₀ (mol/1)

Sloučenina 1 I (příklad 1)	8 . 10⁶
sloučenina 3 I (příklad 3)	1.2. 10’⁵
sloučenina 4 I (příklad 4)	7.3. KT⁶
sloučenina z příkladu 8	8 . KT⁶
sloučenina z příkladu 18	8 . 10^
sloučenina z příkladu 23	1.5. 10’⁵
sloučenina z příkladu 24	2 . 10⁶
sloučenina z příkladu 26	1.1. 10‘⁵
Molsidomin	3 . ÍO⁴
isosorbid-5-mononitrát	>1 .10·⁴

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli se mohou tedy aplikovat na lidech jako léčiva jako takové samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které dovolují enterální nebo parenterální aplikaci a které jako aktivní součást obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, společně s obvyklými nosiči a přísadami.

Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí, nebo ve formě aerosolových směsí. Aplikace může ale probíhat také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo také tinktur.

-9CZ 284264 B6

Pro výrobu farmaceutických preparátů se mohou použít farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné materiály. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí je možno použít například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové a jejích solí a podobně. Nosné látky pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů je vhodná například voda, sacharóza, invertní cukr, glukóza, polyoly a podobně. Jako nosná látka pro výrobu injekčních roztoků je vhodná například voda, alkoholy, glycerol, polyoly nebo rostlinné oleje.

Farmaceutické preparáty mohou vedle účinné látky a nosiče obsahovat ještě přísady, jako jsou například plnidla, nastavovadla, bubřidla, pojivá, maziva, zesíťovadla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barvicí přísady, chuťové nebo aromatické prostředky, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, látky pro dosažení depotního efektu, soli pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky nebo antioxidanty. Ve farmaceutických preparátech mohou být obsaženy také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných solí a také ještě jiné terapeuticky účinné látky.

Takovéto jiné terapeuticky účinné látky jsou například: blokátory β-receptorů, jako je například propranolol, pindolol a metoprolol; vasodilatátory, jako je například carbochromen; uklidňovací prostředky, jako jsou například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4—benzodiazepiny ameprobamát; diuretika, jako je například chlorthiazid; srdce ionizující prostředky, jako jsou například preparáty zdigitalis; krevní tlak snižující prostředky, jako je například hydralazin, dihvdralazin, ramipril, parazosin, clonidin a rauwolfia-alkaloidy; prostředky, které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako je například bezafibrat a fenofibrat; a prostředky pro profylaxi trombózy, jako je například phenprocoumon.

Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I, jejich farmakologicky přijatelné soli a farmaceutické preparáty, které sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami jako účinné látky obsahují, se mohou použít u lidí při léčení, popřípadě předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, například jako antihypertenzivní léčiva při různých formách vysokého krevního tlaku, při léčení, popřípadě předcházení angíně pectoris a podobně. Kromě toho se mohou použít také pro ošetření erektilních dysfunkcí.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,5 až 100 mg, výhodně 1 až 20 mg, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků. Také při jiných aplikačních formách je denní dávka v podobných rozmezích, všeobecně asi 0,5 až 100 mg na člověka. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet dílčích dávek, například 2. 3 nebo 4 dílčí dávky.

Příklady provedení vynálezu ’Η-NMR spektra jsou měřena v D₆-DMSO jako rozpouštědle. Udávány jsou chemické posuny delta m v ppm, multiplicity (s = singulett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett) a protonové číslo signálu.

- 10CZ 284264 B6

Příklad 1

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-izopropyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové a amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-izopropyl-5-oxyfurazan-3-karboxylové

a) 4-hydroxy-N-izopropyl-2,3-dioximinobutyramid

9,4 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuranu se suspenduje v 50 ml methylalkoholu a smísí se se 4,2 g izopropylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se ochladí v ledové lázni. Vzniklá pevná látka se odsaje a překrystalizuje se z methylalkoholu.

Výtěžek: 8,5 g t,t.: 133 - 134 °C.

b) Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-izopropyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové a amid kyseliny 4—hydroxymethyl-N-izopropyl-5-oxyfurazan-3-karboxylové

Směs 10 g sloučeniny ze stupně a), 120 ml methylenchloridu a 22 g octanu olovičitého se míchá po dobu 5 hodin. Ve vodě rozpustné podíly se třikrát vytřepou vždy 100 ml vody, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaná olejovitá látka se dělí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methylalkohol 99 : 1). Získá se takto:

Sloučenina 1 I: 2-oxyderivát, výtěžek: 3,6 g (olej) 'H-NMR: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,69 (d, 2H), 5,77 (t, 1H), 8,25 (m, 1H).

Sloučenina 1 II: 5-oxoderivát, výtěžek: 1,8 g (olej) 'H-NMR: 1,20 (d, 6H), 4,08 (m, 1H), 4,57 (d, 2H), 5, 68 (t, 1H), 9,04 (m, 1H).

Příklad 2

Methylester kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové a methylester kyseliny 4-hydroxymethyl-5-oxyfiirazan-3-karboxylové

Do směsi 2,9 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuranu, 30 ml methylenchloridu a 10 ml methylalkoholu se za chlazení ledem přidám 8,9 g octanu olovičitého. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidají 3 ml triethylaminu a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Potom se zředí 30 ml methylenchloridu a dvakrát se promyje vždy 30 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s tercbutylmethyletherem a pevná látka se odsaje. Pro dělení izomerů se tato pevná látka překrystalizuje z terč - butylmethyletheru.

Sloučenina 2 I: 2-oxyderivát, výtěžek: 1,9 g, t.t.: 92 až 94 °C.

'H-NMR: 3,86 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (m, 1H).

Sloučenina 2 II: 5-oxyderivát je obsažena v rekrystalizačním matečném louhu.

- 11 CZ 284264 B6

Příklad 3

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové a amid kyseliny 4—hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-karboxylové

a) amid kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové (sloučenina 3 I)

1,9 g methylesteru kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové se ve 25 ml methylalkoholu smísí se 7,2 g koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po jedné hodině se reakční směs ve vakuu zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje z vody.

Výtěžek: 1,1 g, t.t.: 128 - 130 °C.

'H-NMR: 4,72 (d, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).

Struktura se stanoví pomocí rentgenové strukturní analýzy.

b) amid kyseliny 4—hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-karboxylové (sloučenina 3 II)

Stejně jako je popsáno v odstavci a) se methylester kyseliny 4-hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3karboxylové, obsažený v matečném louhu z rekrystalizace z příkladu 2, nechá reagovat s amoniakem. Produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methylalkohol 98:2).

T.t.: 145 - 147 °C.

'H-NMR: 4,57 (d, 2H), 5,60 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).

Analogickým způsobem se získá:

Příklad 41

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-methyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 104- 106 °C.

'H-NMR: 2,80 (s, 3H), 4,72 (s,2H), 5,70 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).

Příklad 411

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-methyl-5-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 86 - 88 °C.

'H-NMR: 2,91 (d, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,63 (t, 1H), 9,12 (m, 1H).

Příklad 5

Hydrochlorid 4-methylpiperazidu kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 210 °C (rozklad).

‘H-NMR: 2,82 (s, 3H), 3,0 (m, 8H), 4,62 (s, 2H), 9,0-10,0 (m, 1H).

- 12 CZ 284264 B6

Příklad 6

Hydrochlorid amidu kyseliny N-(2-diizopropylaminoethyl)-4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan3-karboxylové

T.t.: 189-191 °C.

'H-NMR: 1,40 (d, 12H), 3,2 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 5,57 (m, 1H), 8,84 (m, 1H),

10,30 (m, 1H).

Příklad 7

Amid kyseliny N-butyl—4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 0,91 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 2HÚ, 3,26 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,75 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).

Příklad 8

Hydrochlorid amidu kyseliny 4-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 185 °C (rozklad).

'H-NMR: 4,68 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,30 (m, 1H).

Příklad 9

Amid kyseliny N-benzyl—1—hydroxymethyl—2—oxyfurazan—3-karboxylové

T.t.: 94 - 96 °C.

'H-NMR: 4,48 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,85 (m, 1H).

Příklad 10

Amid kyseliny N-karbamoyl^l hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 186 - 188 °C.

'H-NMR: 3,85 (d, 2H), 4,74 (t, 2H), 5,73 (t, 1H),7,2O (m, 1H). 7,50 (m, 1H). 8,60 (m, 1H).

Příklad 11

Pyrrolidid kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

‘H-NMR: 1,85 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 4,60 (d, 2H), 5,78 (t, 1H).

- 13 CZ 284264 B6

Příklad 12

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N—izobutyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 0,89 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 5,77 (t. 1H).

Příklad 13

Amid kyseliny 4-hydroxymethyI-N-(2-hydroxyethyl)-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 69-71 °C.

‘H-NMR: 3,36 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 5,72 (t, 1H), 8,40 (m, 1H).

Příklad 14

Hydrochlorid amidu kyseliny 4—hydroxymethyl-N-(2-diizopropylaminoethyl)-5-oxyfurazan3-karboxylové

T.t.: 167 - 170 °C.

'H-NMR: 1,35 (q, 12H), 3,20 (m. 2H), 3,69 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 9,48 (m, 1H), 10,23 (m, 1H).

Příklad 15

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[3-(imidazol-l-yl)-propyl]-5-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 145 - 147 °C.

'H-NMR: 1,95 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 5,71 (m, 1H); 6,87 (s. 1H): 7,18 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 9,27 (m, 1H).

Příklad 16

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-(2-hydroxyethyl)-5-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 3,32 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 4,70 (m, 1H); 5,67 (t, 1H); 9,09 (m, 1H).

Příklad 17

Amid kyse 1 iny 4-hydroxymethyl-N.N-dimethy 1-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

‘H-NMR: 2,98 (d, 6H); 4,58 (d, 2H); 5,84 (t, 1H).

- 14CZ 284264 B6

Příklad 18

Amid kyseliny 4—hydroxymethyl-N-(2-methoxyethyl)-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 3,26 (s, 3H); 3,47 (s, 4H); 4,73 (s, 2H); 5,77 (m, 1H); 8,48 (m, 1H).

Příklad 19

Izopropylester kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

‘H-NMR: 1,30 (d, 6H); 4,69 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,70 (t, 1H).

Příklad 20

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[3-(imidazol-l-yl)-propyl]-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 122- 125 °C.

'H-NMR: 1,93 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,89 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,61 (m, 1H).

Příklad 21

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-(3-hydroxypropyl)-5-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

‘H-NMR: 1,69 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,52 (m, 3H); 5,65 (t, 1H); 9,10 (m, 1H).

Příklad 22

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 154 - 156 °C.

‘H-NMR: 4,51 (d, 2H); 4.59 (d, 2H); 5,63 (t, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 8,49 (m, 1H);

8,59 (s, 1H); 9,78 (m, 1H).

Příklad 23

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[(S)-l-fenylethyl]-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 1,48 (d, 3H); 4,69 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (t, 1H); 7,33 (m, 5H); 8,84 (d, 1H).

- 15 CZ 284264 B6

Příklad 24

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[(R)-l-fenylethyl]-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

Příklad 25

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-oktadecyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 75 - 77 °C.

'H-NMR: 0,6-1,6 (m, 35H); 3,30 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 8,50 (m, 1H).

Příklad 26

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-ethyl]-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 152- 154 °C.

‘H-NMR: 2,90 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,80 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 8,57 (m, 1H).

Příklad 27

Ethylester kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

a) 3,4-dioxim ino-2-oxotetrahydrofuran

Do směsi 49 g kyseliny tetronové, 43,4 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody se za chlazení ledem přikape roztok 30,4 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se smísí s roztokem 30,6 g hydrochloridu hydroxylaminu v 60 ml vody. Za chlazení ledem se míchá ještě po dobu 3 hodin, načež se produkt odsaje, promyje se vodou a odsaje se do sucha.

Výtěžek: 76,3 g (za vlhka).

t.t.: 160- 180 °C (rozklad).

3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuran se dá také získat z ethylesteru kyseliny 4-terc.-butoxyacetoctové zpracováním s vodnou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, nitrozací intermediámě vytvořené kyseliny tetronové a reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu v 60 % výtěžku.

b) Methylester kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Do směsi 27 g 3,4-dioximino-2-oxotetrahydrofuranu a 210 ml methylalkoholu, chlazené v ledové lázni, se rychle přikape roztok 18,9 g terc.-butylchlomanu ve 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se za chlazení přidá po malých porcích 18,5 g octanu draselného a reakční směs se na ledové lázni, pozvolna se zahřívající na teplotu místnosti, míchá přes noc. Potom se reakční

- 16CZ 284264 B6 směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahu je ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení a zahuštění ethylacetátové fáze se produkt překry stalizuje z izopropylesteru kyseliny octové.

Výtěžek: 14,7 g.

t.t.: 97 - 98 °C.

Tím samým způsobem se také získá methylester kyseliny 4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3karboxylové, když se namísto roztoku terc.-butylchlomanu v ethylesteru kyseliny octové použije pevný 70 % chlornan vápenatý.

Příklad 28

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-cyklohexyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 97-98 °C.

'H-NMR: 1,10-1,85 (m. 10H); 3,74 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 5,8 (m, 1H); 8,25 (m, 1H).

Příklad 29

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-ethoxykarbonylmethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

¹ H-NMR: 1, 23 (t, 3H); 4,08 (d, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,73 (t, 1H); 8,81 (m, 1H).

Příklad 30

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-(2-acetylamino-ethyl)-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 126- 128 °C.

‘H-NMR: 1,79 (s, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,76 (m. 1H); 7,80 (m, 1H); 7,51 (m, 1H).

Příklad 31

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-allyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

'H-NMR: 3,90 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,83 (m, 1H); 5,78 (m, 1H); 8,67 (m, 1H).

Příklad 32

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-( l-ethoxykarbonyl-ethyl)-2-oxyfurazan-3-karboxylové

Olej.

- 17CZ 284264 B6 'H-NMR: 1,32 (t, 3H); 1,40 (d, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,73 (d, 2H); 5,71 (t, 1H); 8,81 (m, 1H).

Příklad 33

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl) -propyl]-2-oxyfurazan-3karboxylové ío T.t.: 120 - 122 °C.

'H-NMR: 1,65 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,22 (m, 2H); 3,21 (m, 4H); 3,38 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,73 (m, 1H); 8,55 (m, 1H).

Příklad 34

Amid kyseliny 4-hydroxymethyl-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-2-oxyfurazan-3-karboxylové

T.t.: 128- 130 °C.

'H-NMR: 2,77 (t, 2H); 3,46 (t, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,70 (s. 2H): 5,72 (m, 1H); 6,70-6,91 (m, 3H); 8,44 (m. 1H),

V následujících příkladech A až F jsou popsané farmaceutické preparáty.

Příklad A

Želatinové měkké kapsle, obsahující 5 mg účinné látky na kapsli

Účinná látka 5 mg směs triglyceridů, frakcionovaná z kokosového tuku 150 mg obsah kapsle 155 mg

Příklad B

Injekční roztok, obsahující 1 mg účinné látky na 1 ml

Účinná látka 1,0mg polyethylenglykol 400 0,3 ml chlorid sodný 2,7mg voda pro injekce do 1 ml

Příklad C

Emulze, obsahující 3 mg účinné látky na 5 ml

Účinná látka 0,06g neutrální olejq.s.

natriumkarboxymethylceluloza 0,6g polyoxyethylenstearátq.s.

glycerin čistý 0,2 až 2,0 g chuťová látkaq.s.

voda (odsolená nebo dest.) do 100 ml

- 18 CZ 284264 B6

Příklad D

Rektální léčivá forma, obsahující 4 mg účinné látky na čípek

Účinná látka základní hmota pro čípek

4 mg do 2 g

Příklad E

Tablety, obsahující 2 mg účinné látky na tabletu

Účinná látka laktát (jemně mletý) kukuřičný škrob (bílý) mléčný cukr mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý natriumkarboxymethylovaný škrob

2 mg 2 mg 150 mg 60 mg 50 mg 20 mg 2 mg 25 mg 311 mg

Příklad F

Dražé, obsahující 1 mg účinné látky na dražé

Účinná látka 1 mg kukuřičný škrob laktóza sek, fosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá

100 mg 60 mg 30 mg 3 mg 2 mg 4 mg 200 mg

Claims

1. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I

R² R¹ vv ve kterém jeden ze zbytků R¹ a R² značí hydroxymethylovou skupinu a druhý skupinu - C = O

I x přičemž

X značí skupinu NR³R⁴, -OH nebo -OR⁷, přičemž

R³ aR⁴ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, 1-fenylaikylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, 2-fenvlalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)n-NR⁵R⁶, 4CH2)_n-OR⁵, -(CH₂)_m-COOR⁵, -CH(alk>-COOR⁵,

-{CH₂)_m-CONR⁵R⁶, -CH(alk)-CONR⁵R⁶,

-(CH₂)_n-NR⁵(COalk), -(CH₂)_n-ar nebo

-(CH₂)_n-het, nebo

R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, tyto skupiny vázajícím, heterocyklus ze skupiny, zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin apiperazin, který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalky lovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, hydroxyskupinou acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenethylovou skupinou nebo skupinou ar, přičemž

R⁵ aR⁶ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo skupinu ar, a

R⁷ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou

-20CZ 284264 B6 skupinu, substituovanou jednou až třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru nebo chloru, nebo nitroskupinou, přičemž alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, ar značí arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být také jednou až třikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, sulfamoylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou, het značí pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický zbytek s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, který může být také jednou až třikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou ar, n značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, m značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p značí číslo 1, 2 nebo 3, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.

2. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí X skupinu NR³R⁴, přičemž jeden ze zbytků R a R⁴ značí vodíkový atom a druhý má výše uvedený význam, nebo tyto zbytky R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, heterocyklus ze skupiny, zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin a piperazin, který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, benzylovou skupinou, fenethylovou skupinou nebo skupinou ar.

3. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové podle nároku 1 a/nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém značí X skupinu NR³R⁴, přičemž jeden ze zbytků R³ a R⁴ značí vodíkový atom a druhý značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu

-(CFLjnNR^R⁶, přičemž n značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 aR’ aR⁶ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -fCH2)nOR⁵, přičemž n značí číslo 2, 3 nebo 4 aR³ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -fCH2)nar, přičemž n značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a ar značí nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituent přichází v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, sulfamoylová skupina, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, acetoxyskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, nebo skupinu

-21 CZ 284264 B6

-(CH₂)_nhet, přičemž n značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 ahet značí pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který jako heteroatomy obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy nebo jeden dusíkový atom a jeden kyslíkový atom a může být jednou až třikrát substituovaný methylovými skupinami, nebo zbytky R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, který je spojuje, heterocyklus ze skupiny, zahrnující pyrrolidin, piperidin, morfolin apiperazin, který může být substituovaný methylovou skupinou.

4. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém značí X skupinu NR³R⁴, přičemž jeden ze zbytků R³ a R⁴ značí vodíkový atom a druhý značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)nNR⁵R⁶, přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 a R⁵ aR⁶ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(CH2)_nar, přičemž n značí číslo 1 nebo 2 a ar značí nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituent přichází v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, sulfamoylová skupina, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, acetoxyskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, nebo skupinu ~(CH₂)_nhet, přičemž n značí číslo 1, 2 nebo 3 a het značí pyridylový zbytek nebo imidazolylový zbytek, nebo zbytky R³ a R⁴ tvoří společně s dusíkovým atomem, který je spojuje, pyrrolidinový kruh nebo piperazinový kruh, který může být substituovaný methylovou skupinou.

5. Deriváty kyseliny hydroxymethylfúrazankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí jeden ze zbytků R^l a R² hydroxymethylovou skupinu a druhý skupinu

-C = O -C = O O = C-NH,

1,1 I och₃ nh-----ch₂ nebo obzvláště - C = O

I nh₂

6. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém značí R¹ hydroxymethylovou skupinu.

7. Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém značí R² hydroxymethylovou skupinu.

8. Derivát kyseliny hydroxymethylfúrazankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je amid kyseliny 4—hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylové.

9. Způsob výroby derivátů kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 8 a jejich farmakologicky přijatelných solí, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce II oxiduje na sloučeniny vzorce III nebo IV nebo na směs sloučenin vzorce III a IV

-22CZ 284264 B6

O (III) (ΣΥ) (II) a tyto sloučeniny vzorce ΠΙ a/nebo IV se potom nechají reagovat s aminem vzorce HNR³R⁴,

5 přičemž R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze zbytků R¹ a R² značí skupinu -CONR³R⁴, nebo se sloučeniny vzorců III a/nebo IV nechají reagovat s alkoholem vzorce R⁷OH, ve kterém má R⁷ výše uvedený význam, na sloučeniny obecných vzorců lc nebo Id (lc) (Id) nebo na směs sloučenin obecných vzorců lc a Id a popřípadě se sloučeniny obecných vzorců lc a/nebo Id převedou pomocí aminu R³R⁴NH na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí 15 jeden ze zbytků R¹ a R² skupinu -CONR³R⁴, nebo se sloučenina vzorce II nechá reagovat s aminem vzorce R³R⁴NH, ve kterém mají R³ a R⁴výše uvedený význam, na sloučeninu vzorce V

I 3 4

HOH,C C“flR^JR

HON NOH a tato se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze zbytků R¹ a R² značí skupinu CONR³R⁴,

25 a že se popřípadě směs izomemích sloučenin obecného vzorce I nebo směs izomerů sloučenin vzorců III a IV nebo obecných vzorců lc a Id nebo solí těchto sloučenin, rozdělí o sobě známým způsobem, a že se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli převedou na farmakologicky 30 přijatelné soli.

-23 CZ 284264 B6

10. Deriváty kyseliny hydroxymethylfúrazankarboxylové obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 8 a jejich farmakologicky přijatelné soli pro přípravu léčiv pro ošetření a předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému, obzvláště angíny pectoris, nebo

5 pro ošetření erektilních dysfunkcí.

11. Farmaceutický preparát pro ošetření a předcházení onemocnění kardiovaskulárního systému nebo pro ošetření erektilních dysfunkcí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo několik derivátů kyseliny hydroxymethyl furazankarboxylové obecného

10 vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 8 a/nebo jednu nebo několik jejich farmakologicky přijatelných solí, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.