HUT66288A - Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them - Google Patents

Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT66288A
HUT66288A HU9301783A HU9301783A HUT66288A HU T66288 A HUT66288 A HU T66288A HU 9301783 A HU9301783 A HU 9301783A HU 9301783 A HU9301783 A HU 9301783A HU T66288 A HUT66288 A HU T66288A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
hydrogen
oxadiazole
Prior art date
Application number
HU9301783A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301783D0 (en
Inventor
Karl Schoenafinger
Helmut Bohn
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of HU9301783D0 publication Critical patent/HU9301783D0/hu
Publication of HUT66288A publication Critical patent/HUT66288A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk.
A 4-fenil-l,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-amid, valamint a 3-fenil-l,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-amid már ismertek és leírásuk a Liebigs Ann. Chem. 1990, 335-338 irodalmi helyen szerepel. Ugyanúgy ismertek a megfelelő fenil- és hexil-amidok és leírásuk az Ann. Chim. (Romé) 58 (1968), 200-212 irodalmi helyen szerepel. Ezen anyagok farmakológai tulajdonságairól azonban még semmi nem ismeretes.
A jelen találmány (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidokra vonatkozik, ahol
R1 és R2 közül az egyik jelentése a) képletű csoport és a másik
II 3 4
-C-NR3R4, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)n-NR^R8, -(CH2)n-OR5, -(CH2)m-COOR5, -CH(Alk)-COOR5, -(CH2)m-CONR5R6, -CH(Alk)-CONR5R6 vagy b) általános képletű csoport, -(CH2)m-aril- vagy -(CH2)m-heteroarilcsoport és R4 lehet hidrogénatom is vagy R3 és R4 az ezekhez kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklust képezhet,
R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport,
Alk 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 1, 2 vagy 3 és
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metilesöpört, valamint a találmány kiterjed ezen vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós vegyületeire is.
Az R3, R4, R5, R6, R7, R8 vagy Alk jelentésében lévő
1-6, 1-5, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Példaképpen említhetők a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil vagy hexilcsoport. Ugyanez érvényes az R7 vagy R8 jelentésében lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoportokra.
R3, R4, R5 és R6 jelentésében az 5-7 szénatomos cikloalkil- előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
R3 vagy R4 jelentésében a “(CH2)m arilcsoportban az aril előnyösen 6-14 tagú. Előnyösek a -(CH2)m-arilcsoportok esetében a fenil-, benzil- és fenetilcsoport.
R3 vagy R4 jelentésében a -(CH2)m-heteroarilcsoportban a heteroaril előnyösen 5-7 tagú és például levezethető a pirrol-, pirrolidin-, imidazol-, piridin-, piperidin-, morfolin- vagy piperazingyűrúből.
Az aril- és heteroarilesöpörtök adott esetben egyszer vagy többször lehetnek szubsztituálva megfelelő szubsztituensek, például az 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoportok, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 β·υ·
- 4 szénatomos)alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, nitro- vagy cianocsoport.
Az R3, R4-ből és az ezeket összekötő nitrogénatomból képezett heterociklus lehet például pirrolidin, piperidin, morfolin vagy piperazincsoport és a piperazingyűrűn a második nitrogénatom R5 csoporttal lehet helyettesítve.
R7 és R8 a fenilgyűrű valamennyi szabad helyzetében kapcsolódhat. Előnyös a 2,3- vagy 2,4-szubsztitúció.
R3 előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent. Ezenkívül előnyös, ha R3 jelentése -(CH2)nN((1-6 szénatomos)-alkil)2 és R4 hidrogénatom. Az R^ vagy R2 csoport helyén álló a) képletű csoport előnyösen fenilcsoport. Különösen előnyös R3 jelentésében a “(CH2)nN((1-6 szénatomos)-alkil)2 csoport és R4, R7 és R8 jelentésében a hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, oxidálunk.
Oxidálószerként használhatunk például halogéneket, alkálihipokloritokat, ólom(IV)-acetátot, vas(III)-sókat, például vérlúgsót vagy nitrózus gázokat, például N2O4-et. A reakciót előnyösen oldószerben, például vízben, alkoholban, éterben, ecetészterben, metilén-kloridban, ciklohexánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban vagy klór-benzolban hajthatjuk végre -10 - 50 °C-on, előnyösen -5 - 25 °C-on.
Az oxidáció során rendszerint izomer elegyek forrná jában keletkeznek az (I) általános képletű vegyületek. Ezeket ismert módon, például átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel, különösen oszlopkromatográfiásan választhatjuk külön.
Az izomer elegyeket akkor is kapjuk, ha egy tiszta izomert anyagban vagy inért oldószerben feloldva 50-200 °C-on melegítünk vagy 0-50 °C-on fotolizálunk. Az így kapott elegyek elválasztásával az egyik izomert a másikba alakíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti. A reakciót előnyösen inért oldószerben 0-50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületek leírása a következő irodalmi helyeken található: Ann. Chim. (Romé) (1968), 58(2), 189-199 és Ann. Chim. (Romé) (1959), 49, 2083-2088.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket egy másik módszerrel előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R9 és r!° közül az egyik a) képletű csoport és a másik reakcióképes savcsoport, például -C(0)-0-(l-6 szénatomos)alkil-, —C(O) -O-C(O)-0-(1-6 szénatomos)alkil-, -C(O)-0-C(O)-(1-6 szénatomos)alkil-, -C(O)-C1 vagy -C(0)-Br csoport, egy HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti.
Előnyösebb, ha a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk
I
- 6 végre, melyek a keletkező savakat semlegesítik. Bázisként előnyösek az alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, alkáli-hidroxidok, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid-, alkáli-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metilát, nátrium- vagy kálium-etilát vagy kálium-terc-butilát, alkáli-hidridek, például nátrium- vagy káliumhidrid, alkáliamidok, például nátriumamid vagy lítium-diizopropil-amid vagy szerves bázisok, például piridin vagy trietil-amin. Ezeket a bázisokat előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk oldószerként használhatunk például étert, tetrahidrofuránt, alkoholokat, toluolt, dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot. A hőmérséklet 0-100 °C, előnyösen 0-50 között van.
Adott esetben a fent leírt eljárások egyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket szubsztituensek módosításával további találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Például a -CO-NH-C(CH2)mCOOR5 általános képletű oldalláncot HNR5R6 általános képletű aminnal reagáltatva kialakíthatjuk a -CO-NH-(CH2)mCONR5R6 általános képletű oldalláncot. Ugyanez lehetséges a -CO-NH-CH(Alk)-COOR^ képletű oldallánccal is.
A fenti eljárásokkal előállíthatok például a (la) , valamint az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése fenil-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-fenilcsoport vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport és -NR3R4 jelentése
-nh2; -nhch3; -nhch2ch3; -nh(Ch2)2ch3; -nh(CH2)3ch3; -NH(CH2)4CH3; -NH(CH2)5CH3; -NHcikloCgHj^; -NH cikloCgHg; -NH(CH2)2N(CH3)2; -NH-(CH2)2N(CH2CH3)2;
-NH(CH2)2N(CH2CH2CH2CH3)2; -NH-(CH2)2N(CH(CH3)2)2' -NH(CH2)2NHCH(CH3)2; -NH(CH2)2NH ciüoCgH^;
-NH(CH2) 3N(CH2CH3 ) 2;
-NH-(CH2)2-N/ -NH(CH2)2-nQ ; -NH(CH2)2N^__/N-CH3,·
-NHCH2CH(CH3)2; -NH(CH2)3N(CH3)2 ΐ
-NH(CH2)3-N^__0} -NH(CH2)3-N^__? -NHCH2C(CH3>3;
-NH(CH2) 4N(CH3 ) 2; -NH(CH2)3NH cikLoCgHjj;
-NH(CH2)3NHC(CH3)3; -NH(CH2)2OCH3; -NH(CH2)2OCH2CH3; -NH(CH2)2O(OH2)CH3; -NH(CH2)2OCH(CH3)2; -NH(CH2)3OCH3; -NH(CH2)4OCH3; -NH(CH2)3OCH2CH3; -NH(CH2)3O(CH2)3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2)3OH; -NH(CH2)20 cikloCgHg;
-NH(CH2)2 fenil; -NHCH2 fenil; -NH(CH2)3fenil; -NH(CH2)2(3,4-di-OCH3- fenil); -NHCH2(4-OCH3- frenil); -NHCH2COOCH3; -NHCH2COOCH; -NHCH2COOCH2CH3; -NHCH2CONH2;
-NHCH2CONHCH3; -NHCH2CON(CH2CH3)2; -NH(CH2)2COOH;
-NH(CH2)2COOCH(CH3)2: -NH(CH2)2CONHCH2CH3; -NH(CH2)3COOH; -NH(CH2)3CONH(CH2)3CH3; -NH(CH2)3CONH2;
-NH (CH2) 3COOCH2CH3; -NHCH2 (3 - P irid il);
-NH(CH2)2(4- pirid il); -NH(CH2)2(4- imidazol il);
-NHCH2(2-pirid il); -NHCH(CH3 )COOH; -NHCH(CH(CH3) 2 )CONH2 ;
-NHCH(CH2CH(CH3)2)CON(CH3) 2;
-NH(CH2)2(2-oxo-pjrrolidin-1-i1)
-NH(CH2)3(2-oxo-pj rrolidin-1-il) csoport.
A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek a szervetlen vagy szerves savakkal sókat képezhetnek. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók képzésére megfelelő savak, például a követ kezők: sósav, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav, különösen naftalin-diszulfonsav(l,5), foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, a hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfonilsav, fenil-propionsav, glükonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, paratoluol-szulfonsav, citromsav vagy adipinsav. A savaddiciós sókat szokás szerint a komponensek egyesítésével, célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A tengerimalac kálium depolarizált pulmonális artériájának modelljén alacsony koncentációkban hosszantartó relaxáló hatást idéznek elő. Ezt a hatást gátolhatjuk oxi-hemoglobinnal, amely egy NO-közvetített mechanizmusra utal. A nitrogén-monoxid a guanilát-cikláz aktivátoraként ciklusos guanozim-monofoszfát szint emelkedéséhez vezet és ez a simaizomban relaxációt és a vérlemezeken antiadhéziós és antiaggregációs hatást idéz elő. Ezenkívül a nitrogén-monoxid döntően részese a tanulási folyamatoknak, szerepet játszik a vesefunkciók szabályozásában, az immunvédelemben, a szeptikus sokkoknál és erekciós rendellenességeken. A találmány szerinti vegyületeket ezáltal a fenti indikációknál lehet alkalmazni. Mindenek előtt azonban az NO-donorok, az angina pectoris kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
Az R3 és R4 hidrogénatomot vagy R3 helyén hexilvagy fenilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ugyan már önmagukban szerepelnek az irodalomban, farmakológiai hatásukról azonban mindeddig semmi nem vált ismertté. Azt találtuk most, hogy ezek a vegyületek ugyanolyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az (I) általános képletű vegyületek. A fent leírt eljárások analógiájára állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 és r2 közül az egyik a) általános képletű csoport és a másik 11 1 4
-C-NRJR4 altalános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-0R5, ~(CH2)m-COOR5/ “CH(Alk)-COOR5, -(CH2)m-CONR5R6, -CH(Alk)CONR5R6 vagy b) általános képletű csoport, vagy -(CH2)n -aril- vagy -(CH2)m-heteroarilesöpört vagy fenilcsoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklust képezhet,
R5 és r6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzilvagy fenetilcsoport,
Alk 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 1, 2 vagy 3 és
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metilesöpört és farmakoló10 giailag elfogadható savaddíciós sói emberen gyógyszerként önmagában vagy egymással elegyítve vagy gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok és enterális vagy parenterális alkalmazást tesznek lehetővé, és a gyógyszerek mint hatóanyagok az (I) általános képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozók vagy adalékok mellett hatásos dózisban tartalmazzák.
A gyógyszereket adagolhatjuk például orálisan pirula, tabletta, lakk-tabletta, drazsé, kemény vagy lágyzselatin kapszula, oldat, szirup, emulzió vagy szuszpenzió vagy aeroszol elegyek formájában. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, például kúpok formájában, parenterálisan, például injekciós oldatok formájában vagy perkután, például kenőcsök vagy tinkturák formájában.
A gyógyszerkészítmények előállításához használhatunk gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves hordozókat. A pirulák, tabletták, drazsék vagy kemény zselatin kapszulák előállításához alkalmazhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit. A lágyzselatin kapszulákhoz és kúpokhoz hordozóként használhatunk például zsírokat, viaszokat, félig szilárd vagy folyékony poliolokat, természetes vagy keményített olajokat, stb. Az oldatok vagy szirupok előállításánál hordozóként használhatók például a víz, szacharóz, invert cukor, glükóz, poliolok, stb. Hordozóként az injekciós oldatok előállításához használhatunk például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat vagy növényi olajokat.
A hatóanyag és hordozóanyagok mellett a gyógyszer11 készítmények tartalmazhatnak még további adalékokat, például töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, csúszást elősegítő szert, nedvesítőszert, stabilizálószert, emulgeáló-, konzerváló és édesítőszert, színezéket, ízesítő- vagy aromatizáló szert, pufféranyagot, továbbá oldószert vagy oldásközvetítőt vagy késleltett hatást előidéző szert, valamint az ozmotikus nyomás megváltozását előidéző sókat, bevonóanyagot vagy antioxidáns szereket.
Más gyógyászati hatású anyagként szóba jöhetnek például a β-receptorblokkolók, például propranolol, pindolol, metoprolol, értágítók, például karbokrómok, nyugtatószerek, például barbitursav-származékok, 1,4 benzodiazepinek és meprobamát, vízhajtók, például klorotiazid, a szívtónust befolyásoló szerek, például digitális készítmények, vérnyomáscsökkentő szerek, például hidralazin, dihidralazin, ramitil, pracozin, klonidin, Rauwolfia-alkaloidok, a zsírsav szintet a vérben csökkentő szerek, például bezafibrát, fenofibrát, trombózis megelőző szerek, például fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a szív-érrendszeri megbetegedések megelőzésére és legyőzésére használhatók, például vérnyomáscsökkentő szerként különböző vérnyomásformák esetében, továbbá angina pectoris megelőzésére és legyőzésére, stb. Ezenkívül alkalmazhatók erekciós rendellenességek kezelésére is. A dózis tág határokon belül változtatható és minden egyes esetben az egyéni adottságok12 hoz kell igazítani. Általában orális adagolásnál az embernél alkalmazott napi dózis 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg. Más alkalmazási formák esetében a napi dózis a hatóanyag jó felszívódása érdekében hasonló mennyiségi határok között változhat, azaz általában szintén 0,5-100 mg tartományban változik az embernél. A napi dózis rendszerint több, például 2-4 rész dózisra osztható.
1. példa
1. 4-fenil-l,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-metil-amid-2-oxid és 3-fenil-l,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-metil-amid-2-oxid
a) 9,5 g 3-fenil-4-hidroxi-imino-izoxazol-5-on és 50 ml metanol elegyébe valamivel több mint ekvimoláris mennyiségű, azaz 2 g metil-amint vezetünk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten, majd jeges fürdőn keverjük. Ezt követően a csapadékot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, szárítjuk. Termelés: 8,7 g 3-fenil-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-metil-amid, op. : 149 °C (bomlik).
b) 7,2 g a) pont szerinti vegyület 23 ml 2n nátrium-hidroxiddal készített, jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtetünk 21 ml 14 %-os nátrium-hipoklorit-oldatot. 15 perc múlva a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és oszlopkromatográfiásan (kovasavgélen) elválasztjuk, ciklohexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 2,9 g 4-fenil-vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 117-119 °C (la vegyület) és kapunk még 2,4 g lb képletű 3-fenil-vegyületet, amely 134-136 °C-on olvad.
• · · · « ♦ · . 4-fenil-l,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-(2-dietil-amino-etil)-amid-2-oxid és 3-fenil-1,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-(2-dietil-amino-etil)-amid-2-oxid
a) Az la) példa adatainak analógiájára kapjuk a 3-fenil-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-(2-dietil-amino-etil)-amidot, amely bomlás közben 157-158 °C-on olvad.
b) 10,7 g a) pont szerinti vegyület 35 ml 2n nátri- um-hidroxiddal készített, jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtetünk 25 ml 14 %-os nátrium-hipoklorit-oldatot. 20 perc múlva az olajos termék elegyet etil-acetáttal extraháljuk és vákuumban bepárolva oszlopkromatográfiásan elválasztjuk kovasavgélen. Ciklohexán és aceton 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 4,5 g 2a) képletű 4-fenil-vegyületet és 2,9 g 2b) képletű 3-fenil-vegyületet kapunk olaj formájában.
Az 1. és 2. példák analógiájára kapjuk a következő vegyületeket:
. 3-fenil-l,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-(2-hidroxi-etil)-
-amid-2-oxid (op.: 120-121 °C) (3b vegyületet) és 4-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-karbonsav- (2-hidroxi-etil)-amid-2-oxid (op.: 104-106 °C) (3a vegyületet) a 3-fenil-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-(2-hidroxi-etil)-amidből (op.: 179-181 °C, bomlik).
. 3-(3,4-dimetoxi-fenil-1,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-metil-amid-2-oxidot a (4b képletű vegyületet) (op.: 156-158 °C) és a 4—(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-metil-amid-2-oxidot (4a képletű vegyület) (op.: 145-148 °C)
3- (3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-metil-amidból (op.: 136 °C, bomlik).
5. Az 5b képletű 3-fenil-1,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-butil-amid-2-oxidot olaj formájában és 4-fenil-l,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-butil-amid-2-oxidot (5a képletű vegyület), amely 76-78 °C-on olvad, kapjuk az olaj formájú 3-fenil-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-butil-amidból.
6. 3-fenil-1,2,5-oxadiazol-4-karbonsav-(3-dietil-amino-propil)-amid-2-oxidot olaj formájában kapjuk (6b képletű vegyület) és a 4-fenil-1,2,5-oxadiazol-3-karbonsav-(3-dietil-amino-propil)-amid-2-oxidot olaj formájában kapjuk (6a képletű vegyület) a 3-fenil-2,3-dihidroxi-imino-propionsav-(3-dietil-amino-propil)-amidből (op.: 157 °C, bomlik).
Ezenkívül az alábbi táblázat vegyületeit kapjuk:
I1 általános képletű vegyületek
R1 R2 OP-
7a o -conhch2-^3 121-3°C
7b -conhch2-<) o 148-9°C
• «
R1
R2
Qp
8a
8b
9a
9b
10a
10b la
11b
- 15 -C0NH(CH2)3-N
-CONH-(CH2)3-N
-conhch2-co-nh2
-CONH-(CH2)3-N
-C0NH-(CH2)
-CONHCH2-CO-NH2
/---K
-CON N-CH·, \___f 3
109-10°C
94-7°C
111-3°C
156-8°C
13-4°C
204-6°C
06-8°C
123-5°C
12a
12b
13a
13b
14a
14b
15a
15b
- 16 • · · · * • · · · « · ···«· · · · · ·
-C0NH(CH2)2N(iPr)2*HC1
-CONH(CH2)2N(1Pr)2’HCl
OMe
-CONH(CH2)2N(1Pr)2
-CONH(CH2)2N(1Pr ) 2
OMe
-CONH-CH
-CONHtCH
-CONH(CH2
Op.
128-30°C
82°C (bomlik)
125-6°C
132- 5°C
15-6°C
144-5°C
133- 5°C
163-5°C ♦ ··«
Op.
77-9°C
18a
-CONH(CH2)2-NH2
olaj
-CONH-(CH2)2-N(1Pr)2
114-5°C
18b -CONH(CH2)2~N(1Pr)2 -θ-Ν°2 79-81°C
19a —-conh(ch2 >3NMe2 olaj
19b -CONH(CH2)3NMe2 o 83-5°C
20. 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(pirid-3-il-metil)-1,2,5-oxadiazol-4-karbonamid-2-oxid, op.: 153-155 °C.
21. 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-(pirid-3-il-metil)-1,2,5-oxadiazol-3-karbonamid-2-oxid, op.: 111-114 °C.
22. 3-(4-nitro-fenil)-N-(2-diizopropil-amino-etil)-
-1,2,5-oxadiazol-3-karbonamid-2-oxid, op.: 114-115 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását Godfraind és Kaba módosított módszere szerint határozzuk meg (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, 1972), továbbá Schüman és társai (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409-418, 1975) módszerét is alkalmaztuk. A tengerimalac artéria pulmonális spirálcsíkjait kalciummentes tiróda-oldatban történő egyensúlyozás után 40 mmól/1 káliummal depolarizáltuk. 0,5 mmól/1 kalcium-klorid hozzáadásával összehúzódást idézünk elő.
A vizsgálat anyag relaxáló hatását 1/2 lóg 10 szerint lépcsőzetesen csökkenő koncentrációk kumulatív hozzáadásával kapjuk. A koncentráció hatás görbéből (abszcissza -lóg mól/1 tesztanyag, ordináta: maximális összehúzódás gátlási %, középérték 4-6 ércsíkból) meghatározzuk a tesztanyag koncentrációját, amely 50 %-kal gátolja az összehúzódást (IC50, mól/1) az alábbi értékeket kaptuk:
Vegyület
IC50 (mól/1) la
4a
5a
6a
7a
7b
10a
12b
13a
14a
14b mólszidomin (összehasonlító anyag) izoszorbid-5-mononitrát (összehasonlító anyag) · 10“6 · 10-6 · 10-7 · 10-7 · 10“7 · 106 · 106 · 10-6 · 10“7 · 10-7 · 10“6 · 10-4 >1 · 10“4

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok, ahol r! és R2 közül az egyik jelentése a) képletű csoport és a másik
    O 11 3 4
    -C-NR3R4, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)n-NR5R6/ -(cH2)n-°R5/ (ch2)m-COOR5, -CH(Alk)-COOR5, -(CH2)m-CONR5R6, -CH(Alk)-CONR5R6 vagy b) általános képletű csoport, -(CH2)m-aril- vagy -(CH2)m-heteroarilcsoport és R4 lehet hidrogénatom is vagy R3 és R4 az ezekhez kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklust képezhet,
    R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport,
    Alk 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 1, 2 vagy 3 és
    R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metilcsoport, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti fenil-1,2,5-oxadiazol• 4 * 4 • 4« · ··«♦
    - 20 -karbonamid-2-oxidok, azzal jellemezve, hogy R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok, azzal jellemezve, hogy R3 -(CH2)nN((1-6 szénatomos)-alkil)2 csoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok, azzal jellemezve, hogy R1 vagy R2 a) képletű csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése -(CH2)nN((1-6 szénatomos)-alkil)2 csoport és R4, R7 és R8 hidrogénatom.
  6. 6. Eljárás (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok - ahol
    RÍ és R2 közül az egyik jelentése a) képletű csoport és a másik
    O 11 3 4
    -c-nr3r4, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)n-NR^R6, -(CH2)n-°R5/ -(CH2)m-COOR5, -CH(Alk)-COOR5,
    -(CH2)m-CONR5R6, -CH(Alk)-CONR5R6 vagy b) általános képletű csoport, -(CH2)m-aril- vagy -(CH2)m-heteroarilcsoport és R4 lehet hidrogénatom is vagy R3 és R4 az ezekhez kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklust képezhet,
    I
    - 21 R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport,
    Alk 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 1, 2 vagy 3 és
    R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metilesöpört, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, oxidálunk vagy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R9 és r!° közül az egyik a) képletű csoport és a másik reakcióképes savcsoport HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti.
  7. 7. (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-kar- bonamid-2-oxidok és f armakológiailag elfogadható savaddíciós sói alkalmazása szív-érrendszeri megbetegedések megelőzésére és kezelésére, ahol
    R1 és R2 közül az egyik jelentése a) képletű csoport és a másik 11 . Δ
    -C-NR3R4, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-°R5/ -(ch2)m-COOR5, -CH(Alk)-COOR5,
    - (CH2) m~CONR5R6, -CH (Alk)-CONR5R® vagy b) általános
    - 22 képletű csoport, -(CH2)m-aril- vagy -(CH2)m-heteroarilcsoport és R4 lehet hidrogénatom is vagy R3 és R4 az ezekhez kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklust képezhet,
    R5 és R6 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport,
    Alk 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2, 3 vagy 4, m értéke 1, 2 vagy 3 és
    R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metilcsoport, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
  8. 8. Az (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidok és farmakológiailag elfogadható sóik alkalmazása erekciós rendellenességek kezelésére.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű fenil-1,2,5-oxadiazol-karbonamid-2-oxidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és adalékokkal adott esetben egy vagy több farmakológiailag aktív hatóanyaggal összekeverve.
HU9301783A 1992-06-20 1993-06-18 Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them HUT66288A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4220264A DE4220264A1 (de) 1992-06-20 1992-06-20 Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301783D0 HU9301783D0 (en) 1993-09-28
HUT66288A true HUT66288A (en) 1994-11-28

Family

ID=6461474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301783A HUT66288A (en) 1992-06-20 1993-06-18 Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5424326A (hu)
EP (1) EP0575782A1 (hu)
JP (1) JPH07101947A (hu)
KR (1) KR940000445A (hu)
CA (1) CA2098779A1 (hu)
DE (1) DE4220264A1 (hu)
HU (1) HUT66288A (hu)
ZA (1) ZA934381B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4401150A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Cassella Ag Furazancarbonsäurederivate
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
WO1996033983A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. Derives n-oxyde de dibenzoxazepine et medicament les contenant en tant que principe actif
IN188837B (hu) 1998-05-22 2002-11-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd
US6034886A (en) * 1998-08-31 2000-03-07 Stmicroelectronics, Inc. Shadow memory for a SRAM and method
AU2002366756A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents
CN107108533B (zh) * 2015-01-14 2020-09-18 国立大学法人神户大学 氧化呋咱化合物及其制造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479606A (de) * 1967-02-07 1969-10-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
CH498854A (de) * 1968-02-06 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
CH498137A (de) * 1968-02-06 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
SU481617A1 (ru) * 1973-07-06 1975-08-25 Новосибирский институт органической химии СО АН СССР Способ получени фуроксанов
DE3012862A1 (de) * 1980-04-02 1981-10-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3047730A1 (de) * 1980-12-18 1982-07-15 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3047749A1 (de) * 1980-12-18 1982-07-22 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3134849A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-10 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,2,5-oxadiazol-3,4-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3622862A1 (de) * 1986-07-08 1988-01-21 Bayer Ag Substituierte furazane
DE4217794A1 (de) * 1992-05-29 1993-12-02 Cassella Ag Phenylfuroxane
IT1255207B (it) * 1992-07-03 1995-10-20 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutuche ad attivita' antiaggregante e vasodilatatrice

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301783D0 (en) 1993-09-28
ZA934381B (en) 1994-01-17
US5424326A (en) 1995-06-13
CA2098779A1 (en) 1993-12-21
DE4220264A1 (de) 1993-12-23
JPH07101947A (ja) 1995-04-18
EP0575782A1 (de) 1993-12-29
KR940000445A (ko) 1994-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080061401A (ko) 디카르복실산 유도체 및 그의 용도
JPH0613484B2 (ja) 新規なジヒドロピリミジン類
DK166414B1 (da) Alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
US4885284A (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US4436743A (en) 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines
HUT66288A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
US4576934A (en) Antihypertensive dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic esters
US4356178A (en) 3,4-(Bis-substituted)-1,2,5-oxdiazole 2-oxides, their use and pharmaceutical formulations containing them
JP3578456B2 (ja) ヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びこれを心臓血管系疾患の治療に使用する方法
US4937241A (en) N-substituted N-nitrosoaminoacetonitriles, process for their preparation and their use
HUT65749A (en) Process for preparing pyrydyl-1,2,5-oxadiazole-carboneamide-2-oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5100892A (en) Dihydropyridine vasodilator agents
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
US5389655A (en) Phenylfuroxans
KR880001429B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
CZ329690A3 (en) Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use
US5258519A (en) Dihydropyridine vasodilators agents
JPH06306051A (ja) ピリジルオキシアミド誘導体
JPH02178275A (ja) 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法
CZ278933B6 (en) Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary prot. cancelled due to abandonment