HUT58731A - Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletnek megfelelő 3-amino-szidnonimin-származékok, valamint gyógyszatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben

RÍ jelentése hidrogénatom vagy -COR? általános képletű csoport,

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilycsoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és az arilcsoport 6-12 szénato mos , r\ R⁴, R^_t r⁶ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R? jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

5-7 szénatomos cikloalifás-, 7-14 szénatomos bicikloalifás, 7-16 szénatomos tricikloalifás-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-3 halogénatommal és/vagy 1-3, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy ···· ·* **· ·· » · · · · · ’ • ·· ·»·· ·· · • · · · * · ···· · ·· 4· ·· ··Λ9· szer egy vagy két nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁵, R⁴, R^ és R^ csoportok közül legalább kettő alkilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a szív^ és érrendműködését befolyásoló hatásuk van.

Képviselő :

58731

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ' ccio kic>U

ELJÁRÁS SZUBSZTITUÁLT 3-AMINO-SZIDNONIMIN-SZÁRMAZÉKOK, VALAMINT

ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Casella AG., Frankfurt am Main

NÉMETORSZÁG

Feltalálók:

Dr. KUJATH Eckard, Maintal

Dr. BAUMGARTNER Christian, Stuttgart

Dr. SCHöNAFINGER Kari, S-tu^tga^-t

Dr. BEYERLE Rudi, Frankfurt

Dr. JUST Melitta, Nidderau

Dr. ΒΟΗΝ Helmut, Schöneck

Dr. OSTROVJSKI Jörg, Rodenbach NÉMETORSZÁG

A bejelentés napja. 1990. 07. 02.

Elsőbbsége: 1989. 07. 03. (P 39 21 796.5)

NÉMETORSZÁG • · * · · · • ·· · · ·····

- 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos 3-amino-szidnonimin-származékok előállítására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására .

A találmány szerinti eljárással előállított 3-amino-szidnonimin-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le - amely képletben r! jelentése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletű csoport,

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és az arilcsoport 6-12 szénatomos,

R³, r\ R⁵, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és

R? jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

5-7 szénatomos cikloalifás-, 7-14 szénatomos bicikloalifás, 7-16 szénatomos tricikloalifás-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-3 halogénatommal és/vagy 1-3 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy egy vagy két nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy r\ r\ és r^ csoportok közül legalább kettő alkilcsoportot jelent.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek savaddiciós sóinak előállítási eljárása is.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általa • · • · ·

- 3 nos képletű vegyületek előállításához alkalmazott (II) általános képletnek megfelelő N-szubsztituált N-nitrozo-amino-acetonitril vegyületek - a képletben R^, r\ r\ R^ és R^ jelentése a fenti és r\ R⁴, és R^ csoportok közül legalább kettő alkilcsoportot jelent - előállítási eljárása is.

A fenti vegyületekben az alifás, alkil- valamint alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Ez vonatkozik azon csoportokra is, amelyek más csoportokon, például az árucsoportokon szubsztituensként szerepelnek, így például az aralkil- vagy alkoxi-karbonil-csoportokban.

R jelentésében az aralkil-csoportban lévő arilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 halogénatommal és/vagy 1-3, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy 1-2 nitrocsoporttal és/vagy 1-2 hidroxi-csoporttal és/vagy 1-3, alkil-tio-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált.

A 6-10 szénatomos adott esetben szubsztituált arilcsoport lehet például fenil- és alfa- vagy béta-naftil-csoport. A 6-12 szénatomos arilcsoport, amely az R csoportokban jelenik meg, lehet szintén szubsztituált vagy szubsztituálatlan és jelentése lehet például fenil-, alfa- vagy béta-naftil- vagy bifenil-csoport.

R előnyös jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amely az alkil részen 1-4 szénatomot, előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaz.

r\ R⁴, R^ és r6 helyén lévő alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, előnyösen azonosak. R^-R^ jelentésében bármely egyenes szénláncú alkilcsoport szerepelhet, előnyösen metilcsoport .

• ·

- 4 R·⁵, r\ r5 és R⁶ alkilcsoport jelentése előnyösen metilcsoport és a két alkilcsoport a piperidin gyűrű azonos szénatomjához (2-vagy 6-helyzetű szénatom) vagy különböző szénatomjához is kapcsolódhatnak (2-és 6-szénatom). Különösen előnyös, ha két alkilcsoport, különösen metilcsoport közül az egyik a 2-szénatomhoz, a másik a 6-szénatomhoz kapcsolódik. A két alkilcsoport lehet cisz- vagy transz-állású is. A piperidin gyűrű 2 és 6 szénatomja egymástól függetlenül lehet R- vagy S-konfigurációjú. A találmány oltalmi körébe tartozik ennek megfelelően az (I) általános képletnek megfelelő egyes sztereoizomerek, valamint több sztereoizomer tetszés szerinti összetételének előállítási eljárása is.

R⁷ jelentésében az alifás csoport lehet például 1-4 szénatomos alkilcsoport. R⁷ jelentésében ez az alifás csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva van, lehet például metoxi-metil-csoport. R⁷ jelentésében a cikloalifás csoport jelentése lehet például 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen ciklopentil-, még előnyösebben ciklohexil-csoport. R⁷ jelentésében a bicikloalifás-csoport lehet például 2,6,6-trimetil-biciklo/3.1.l/heptán-3-il (=pinanil-3).

R⁷ jelentésében a tricikloalifás-csoport lehet például triciklo/3.3.1.1 ’ /dekán-l-il (=adamantanil). R jelentésében az alkoxi-csoport jelentése lehet például metoxi- vagy etoxi-csoport. Az alkoxi-karbonil-csoport lehet például etoxi-karbonil-csoport. Az arilcsoport lehet például alfa- vagy béta-naftil-csoport, különösen előnyösen azonban fenilcsoport. R⁷ jelentésében az aril-oxi-csoport lehet például alfa- vagy béta-naftoxi-csoport, különösen előnyösen azonban fenoxi-csoport. R⁷ jelentésében az arilcsoport lehet mono-, di- vagy triszubsztituált, azzal a megkötés • · • · « · · • · · · · • · · · » ' · ·· ····· · • · · ·« · ·

- 5 sel azonban, hogy triszubsztitúció esetén maximálisan 2 nitrocsoport van jelen, így például jelenthet 2-metil-4,6-dinitro-fenil- és 2-klór-6-metil-4-nitro-fenil-csoportot. Az arilcsoport halogén szubsztituense lehet például klór- vagy brómatom. R? jelentésében a szubsztituált arilcsoport lehet például metil-fenil-csoport (=tolil), nitro-fenil-, klór-fenil- vagy metoxi-fenil-csoport.

r! jelentése előnyösen hidrogénatom, etoxi-karbonil- vagy benzoil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több csoport jelentése valamely az előzőekben előnyösként megjelölt csoport.

A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók közül különösen előnyösek a hidrokloridok, különösen előnyös a 4-benzil-3-(2,6-dimetil-piperidino)-szidnonimin és a 3-(2,6-dimetil-piperidino)-4-(2-fenetil)-szidnonimin hidrokloridsója.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletnek megelelő vegyületeket, valamint savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületté ciklizálunk és a kapott vegyületet vagy annak savaddiciós sóját abban az esetben, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R^ jelentése -COR? általános képletű csoport, egy olyan acilezőszerrel, amely e csoport bevitelére alkalmas, acilezünk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.

A (II) általános képletnek megfelelő vegyület (la) általános képletű vegyületté való ciklizálását alkalmas szerves vagy szervetlen oldószerben vagy diszpergálószerben végezzük ciklizá• · • · · ··* · · • ·· ·· ····· ·

- 6 lőszer jelenlétében általában 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C közötti hőmérsékleten. Ciklizálószerként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek vizes oldatban pH = 3 alatti érték biztosítására képesek, ilyenek például az ásványi savak, így például a kénsav, salétromsav vagy foszforsav és különösen előnyösen a sósav, de erős szerves savak, így például trifluor-ecetsav is alkalmazható. A ciklizálás során átalában az (la) általános képletű vegyület megfelelő savaddiciós sóját nyerjük.

A találmány szerinti eljárásnál oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk. Alkoholok, így például 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol, i- vagy n-propanol, i-, szék- vagy terc-butanol, π-, i~, szék-, terc-pentanol, n-hexanol, 2-etil-butanol, 2-etil-hexanol, izooktil-alkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, metil-ciklohexanok (keverék), benzil-alkohol; éterek, különösen 2-8 szénatomos éterek, így például dietil-éter, metil-éetil-éter, di-n-propil-éter, di-izopropil-éter, metil-n-butil-éter, metil-terc-butil-éter, etil-propil-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán,

1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán-, bisz-béta-metoxi-etil-éter, oligoetilén-glikol-dimetil-éterek, így például tetraglim vagy pentaglim, karbonsav-alkil-észterek, így például 2-20 szénatomos észterek, így például hangyasav-metil-, -etil-, -butil-, vagy -izobutil-észter, ecetsav-metil-, -etil-, -propil-, -izopropil-, -butil-, -izobutil- vagy szek-butil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy -benzil-észter; propionsav-metil-, -etil- vagy -butil-észter, ketonok, így például 3-10 szénatomos ketonok, így például aceton, metil-etil-keton, metil-n-propil-keton-, dietil- ·«·· ·· ·· · ·· • · · · · · · • ······· · • ·« · · ····· · ·· ·· ·· · ····

- Ί -keton, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propil-keton, diizopropil-keton, diizo-butil-keton, ciklopentanon, ciklohexanon , metil-ciklohexanon, dimetil-ciklohexanon, benzofenon, acetofenon, alifás szénhidrogénak, így például hexán, heptán, alacsony és magas forráspontú petrol-éter, speciálbenzin és teszt-benzin, cikloalifás szénhdidrogének, így például ciklopentán, ciklohexán, metil-ciklohexán, tetralin-dekalin, aromás szénhidrogének, így például benzol, ic-luol, ο-, n- vagy p-xilol, etil-benzol, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, diklór-benzol, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, így például dimetil-szulfoxid, tetrametilén-szulfon, továbbá víz, valamint ezen oldószerek vagy diszpergálószerek keveréke, így például vizes metanol vagy különösen előnyösen ecetsav-etil-észter és metanol keveréke.

A fenti (la) általános képletnek megfelelő vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében jelentése hidrogénatom.

Az (la) általános képletű vegyületek vagy ezek savaddíciós sóinak acilezését - azaz a -COR? általános képletű csoport bevezetését - ismert módon például (III) áltáLános képletű vegyülettel 0 ¹¹ 7

X - C - R

- a képletben X jelentése nukleofil lehasítható csoport - való reagáltatással végezzük.

A (III) általános képletű vegyületben X jelentése lehet például halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, hidroxil-csoport, -0-1-5 szénatomos alkilcsoport, -0-aril-csoport, ahol • τ · · · · · · · ·· • · · · · · · • ····»·· · • ·· ·· ····· · ·· ·· ·· · ····

- 8 arilcsoport jelentése előnyösen fenilcsoport, amely még alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egy- vagy többszörösen szubsztituálva lehet, így például lehet tolil-, dinitro-fenil- vagy nitro-fenil-csoport, továbbá lehet -0-CO-R^, -O-CO-O-alkil-csoport vagy a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azol- vagy benzazol-csoport, amely csoportok legalább két nitrogénatomot tartalmaznak a kvázi-aromás 5-tagú gyűrűben.

Az acilezési reakciót alkalmas oldószerben vagy diszpergálószerben vagy az acilezőszer feleslegében végezzük, célszerűen keverés közben 0 °C és az oldószer vagy az acilezőszer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-50 °C, különösen 0-20 °C közötti hőmérsékleten.

Az acilezési reakciónál az (la) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű acilezőszereket célszerűen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, de a (III) általános képletű vegyületeket csekély feleslegben is alkalmazhatjuk. Általában 30 mól% felesleg megfelelő, úgyhogy az (I) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti mólarány általában 1 : (1-1,3), előnyösen 1 : (1-1,2).

Ha az acilezési reakciónál sav hasad le, célszerűen a reakicónál savmegkötő szereket is alkalmazunk. Erre a célra például valamely következő vegyület alkalmazható: alkáli-hidroxidok, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, tercier szerves aminok, így például piridin vagy trietil-amin, alkáli-karbonátok vagy alkáli-hidrogén-karbonátok, így például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá gyenge szerves savak alkálisói, így például nátrium-acetát. Az acilezési reakciót alkalmas katalizátorok, így például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében is végezhetjük.

• ·

- 9 • ·· • · · • · · • · · · · • · · · ·

A (III) általános képletű acilezőszerek, ha X jelentése halogénatom, lehetnek például savhalogenidek vagy halogén-hangyasav-észterek, amelyek közül különösen előnyösek a savkloridok és a klór-hangyasav-észterek. Ha X jelentése hidroxilcsoport, az acilezőszer karbonsav, ha X jelentése -0-alkil- vagy -0-aril-csoport, a halogénezőszer észter, amelyek közül különösen előnyösek a tolil-, 2,4-dinitro- vagy 4-nitro-fenil-észter, ha X jelentése -O-CO-R^, a halogénezőszer anhidrid, ha X jelentése -0-C0-0-alkil-csoport, a halogénezőszer vegyes karbonsav-szénsav-anhidrid. Az acilezőszer lehet heterociklusos amid vagy azolid is. Ezeket az acilezőszereket ismert eljárások szerint állítjuk elő.

Ha acilezőszerként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen aktiválószert is adagolunk, amelynek az a feladata, hogy a karbonsav acilező hatását növelje, illetve, hogy a karbonsavat in situ vagy előnyösen az (la) általános képlethez való adagolása előtt reakcióképes karbonsav-származékká alakítsa. Ilyen aktiválőszer lehet például a következő: N,N'-diszubsztituált karbodiimid, különösen akkor, ha az legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmaz, így például diizopropil-, diciklohexil- vagy N-metil-N'-terc-butil-karbodiimid /Methodicum Chimicum, G. Thieme kiadó,

Stuttgart, 6. kötet (1974), 682-603. old. és Houben-Weyl, Methoden dér Org. Chemie, 8. kötet (1952), 521-522. old./; továbbá szénsav-származékok így például foszgén, klór-hangyasav-észter, különösen az 1-5 szénatomos alkil-észterek /Tetrahedron Letters

24, (1983), 3365-3368/; szénsav-észterek, így például Ν,Ν'-diszukcinimido-karbonát, diftálimido-karbonát, l,l'-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol vagy di-2-piridil-karbonát /Tetrahedron Letters, « * • · · · ·» · · · • ·· · · ····« <

·· ·· ·« · ♦·· ·

25. kötet, 43, 4943-4946/, adott esetben katalizátor, így például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Aktiválószerként alkalmazhatók továbbá még például a következő vegyületek is. N,N'-karbonil-diazolok, így például N-N'-karbonil-diimidazol, 2,2'-karbonil-ditriazol (1,2,3), 1,1'-karboni1-ditriazol/1,2,4), Ν,Ν'-karbonil-dipirazol, 2,2'-karbonil-ditetrazol, N,N'-karbonil-benzimidazol vagy Ν,N'-karbonil-benztriazol /H.A. Staab, M.

Lücking és F.H. Oürr, Chem. Bér. 95, (1962), 1275 ff; H.A. Staab és A. Mannschreck, Chem. Bér. 95 , (1962), 1284 ff; H.A. Staab és W. Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) in Neuere Methoden dér Práparativen Organischen Chemie, V. kötet, Chemie kiadó, 1967, 53. old, ff., beleértve 65-69. old./, N,N'-karbonil-diazol vegyületként igen gyakran a kereskedelmi forgalomban beszerezhető N,N'-karbonil-diimidazolt alkalmazzuk, de más N ,N'-karbonil-azolok, amelyek a megfelelő azolból és foszgénből könnyen előállíthatok, szintén alkalmazhatók.

Karbonsavak aktiválószereként továbbá például a következő vegyületeket is alkalmazhatjuk: oxálsav-származékok, így például oxalil-klorid (például 2 139 225 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) vagy Ν,N'-oxalil-diazolok, így például 1,1'-oxalil-diimidazol, 1,1'-oxalil-di-1,2,4-triazol vagy 1,1'-oxalil-di-1,2,3,4-tetrazol /Shizuaka Murata, Bull. Chem. soc. Jap. 5_7, 3597-3598 (1984)/, továbbá meti1-etil-foszfinsav-anhidrid (3 101 427 számú NSzK-beli nyilvánosságra hozatali irat), difoszfor-tetrajodid /Chem. Lett. 1983, 449/, dialkil-diszulfit /Indián J. Chem., 21? 259 (1962)/, továbbá más reakcióképes vegyületek.

Az (la) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel való acilezését, mint már említettük, alkalmas « 9 • · ♦ · · · · • ·· ··· * · <

• «· ·· « *» « » « *« ·* ·· * ♦ ♦ · ·

- 11 oldószerben vagy diszpergálószerben vagy az acilezőszer feleslegében végezzük. Alkalmas oldószerek vagy diszpergálószerek azok, amelyeket már az előzőekben a ciklizálásnál említettünk, ezeken kívül még például piridint vagy különböző amidokat, így például dimetil-formamidot is alkalmazhatunk. A víz mellett az acilezésnél poláris szerves oldószerek, így például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy piridin az előnyös. Oldószerkeverékek esetében előnyös például a víz és metilén-klorid elegye.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva a megfelelő savaddiciós sókat nyerjük. Ezek közül különösen előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók. Ezen sók előállításához szerves vagy szervetlen savakat, így például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: sóvav, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav, különösen előnyösen naftalin-diszulfonsav (1,5), foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glükonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, citromsav vagy adipinsav. A savaddiciós sókat ismert módon a komponensek reagáltatásával állítjuk elő célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben. Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál általában savaddiciós sókat nyerünk.

A savaddiciós sókat ismert módon szabad vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk és óvatosan valamilyen bázist, így például nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, majd a kiváló anyagot elválasztjuk.

A kiindulási vegyületként felhasználásra kerülő (II) • · «·« általános képletnek megfelelő N-szubsztituált N-nitrozo-amino-acetonitrilt ügy állítjuk elő, hogy

a) egy (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet

(IV)

- a képletben R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ jelentése a fenti - nitrozálunk, vagy

b) az (la) általános képletnek megfelelő vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatjuk.

A (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a Strecker-féle amino-nitril-szintézissel állíthatjuk elő (V) általános képletű vegyületből kiindulva _o4

(V) a képletben r\ R⁴, R^ és R^ jelentése a fenti - oly módon, hogy azt egy (VI) általános képletű aldehiddel

(VI)

- 13 «· ···· ·* • · · · · · · • ·· ··· · ♦ · • * · « « · ···· ♦ ·« ·· ·« · ·*··

- a képletben R jelentése a fenti - valamint kéksavval illetve egy megfelelő cianiddal, így például nátrium-cianiddal vagy szilil-cianiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például vízben.

A (IV) általános képletnek megfelelő vegyület nitrozálását ismert módon célszerűen alkalmas oldószerben vagy oldószer keverékben, így például vízben végezzük általában 0-40 °C, előnyösen 0-10 °C közötti hőmérsékleten. A nitrozálást általában salétromsavval, NO, N0C1 vagy NO-tartalmű gázkeverékkel végezzük. A nitrozálást előnyösen salétromsavval végezzük, amelyet célszerűen alkálifém-nitritből, így például nátrium-nitritből és egy savból, például sósavból állítunk elő. Célszerűen ügy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyület vizes oldatát egy savval, különösen egy sósavval pH = 1-3 közötti értékre beállítjuk és az alkálifém-nitritet vizes oldat formájában keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük.

Az így kapott (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot közvetlenül alkalmazhatjuk a ciklizálási reakcióhoz. Általában azonban úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet először egy alkalmas szerves oldószerben oldjuk adott esetben további oldószer jelenlétében, majd az így kapott oldatot alkalmazzuk az (la) általános képletű vegyületek előállításához.

Az (V) általános képletnek megfelelő vegyületek részben ismertek vagy (VII) általános képletű vegyületből kiindulva előállíthatok oly módon, hogy

a) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (Vlla) általános képletű N-nitrozo-vegyületté nitrozálunk, majd egy alkal- 14 ···· «« * · · • ·· * · · · ·· ·· ··· · · • · ···« ·* · ·· • · ···· más redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk:

(VII } /^H2 * ^C<2 ^CH2

R⁴ / ^C\

N— NO / C / \ R⁵ R⁶

R³ \

R³ R⁴ \ / /^CH \

CH^ y-NH₂ (V) ^XCK2—\

R⁵ R⁶ (Vlla) vagy

b) önmagában ismert módon egy (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet savas közegben kálium-cianáttal a (VIII) általános képletű karbamid-származékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet nátrium-hipoklorittal végzett oxidációval a Hoffmann-féle lebontással (V) általános képletű vegyületté alakítjuk:

R³ R⁴ \/ /^CH2 \ KNCO

CH Ν—Η (VII) ----\² / ^CH*—\ _e5 _o5

R³ R⁴ \y /^CH \ ^C\2 N-CO-NHj, ^CH>—\

R⁵ R^S (VIII) (VIII)

		R3 R4 \ /
	CH -	---C
NaOCl	/ 2	\
	CH_	N—NH-	(V)
	\2	/ 2
	CH -	---C
	2	/ \ R5 R6

A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (la) általános képletnek megfelelő vegyület savaddíciós sóját célszerűen vizes oldatban egy bázissal, így például alkálifém-hidroxiddal, például lítium-, nátrium- vagy ká······· ·····*····*

- 15 lium-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal, így például lítium-, kálium- vagy nátrium-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, így például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy egy aminnal, különösen tercier aminnal, így például trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót általában 10-40 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakciónál csupán annyi bázist adagolunk, amely a savcsoportot teljesen megköti. Általában úgy járunk el, hogy a savaddíciós sót vízben vagy víz és valamilyen oldószer elegyében oldjuk és annyi bázist adagolunk hozzá, amíg a vizes oldat kémhatása lúgos lesz. A savcsoport megkötését ioncserélő gyantán is végezhetjük.

A (II) általános képletű vegyületek is savaddíciós sókká alakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal végzett reakcióval. Ezen vegyületek savaddíciós sói közül is előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók, amelyek előállításához előnyösen az előzőekben már felsorolt savakat alkalmazzuk.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Különösen jelentős a szív- és érrendszerre kifejtett hatásuk. Ezen vegyületeket összehasonlítva más ismert 3-amino-szidnonimin-vegyületekkel, amelyekben a szidnonimin-gyűrű 4 helyzetében csak hidrogénatom van, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek jelentősen hosszabb hatásidővel és/vagy erősebb hatással rendelkeznek. Ugyanez vonatkozik a (II) általános képletű vegyületekre is összehasonlítva más N-nitrozo-amino-acetonitril-vegyületek kel.

- 16 Az (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói például csökkentik a vérnyomást, valamint a pulmonáris-artériás nyomást és a bal-ventrikuláris vég-diasztólis nyomást és ily módon tehermentesíteni képesek a szívműködést anélkül, hogy reflektórikus tachykardiát váltanának ki.

Az (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit embereknek általában gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk. Ezen gyógyszerkészítmények lehetnek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak és hatóanyagként legalább egy (I) és/vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy ezek savaddiciós sóit tartalmazzák más egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy adalékanyaggal együtt.

A gyógyszerkészítmények lehetnek orális adagolásűak, így például pirulák, tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy aerosol készítmények. A készítményeket előállíthatjuk továbbá még rektális, így például kúp készítmények, továbbá parenterális, így például injekció készítmények vagy perkután, így például kenőcsök vagy tinktúrák formájában is.

A gyógyszerkészítmények előállításához gyógyszerészetileg inért szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazunk. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit alkalmazzuk. A lágy zselatin kapszulák és kúpok esetében a hordozóanyag lehet például különböző zsír, viasz, félszilárd vagy folyékony poliol, természe tes vagy keményített olaj. Λ különböző oldat vagy szirup készítményeknél hordozóanyagként például vizet, szaccharózt, invert cukrot, glükózt, poliolt alkalmazunk. Injekció oldatok esetében a hordozóanyag például víz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi óla j.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül még egyéb adalékanyagot is tartalmazhat. Ilyenek például a különböző töltőanyagok, eloszlást és szétesést elősegítő anyagok, továbbá kötő-, csúsztató-, nedvesítő, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízjavító- vagy aromatizáló anyagok, továbbá különböző pufferek, valamint oldószerek és oldószer közvetítő anyagok, valamint a depo-hatást javító szerek, valamint az ozmózisos nyomás megváltoztatásához szükséges sók, továbbá antioxidánsok és bevonószerek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak egy vagy több (I) és/vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy ezek savaddiciós sóit adott esetben más gyógyhatású anyaggal együtt.

Ilyen gyógyhatású anyagként például valamely következő vegyületet alkalmazhatjuk: béta-receptor-blokkolók, így például Propranolol, Pindolol, Metoprolol; értágító anyaogk, így például Carbochromen; nyugtatószerek, így például barbitursav-származékok,

1,4-benzodiazepin vagy Meprobamat; diuretikumok, így például klór-tiazid, szív-tonizáló szerek, így például digitális készítmények, vérnyomást csökkentő szerek, így például Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia-alkaloidok; a vér zsírsav-szintjét csökkentő szerek, így például Bezafibrat, Fenofibrat, továbbá trombózist megelőző szerek, így például Phenprocoumon.

- iá A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma széles határok között változhat, általában 0,05-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Orális adagolású készítmények esetében a hatóanyag-tartalom 2-20 tömeg⁵.. Folyékony készítmények, így például cseppek, emulziók vagy injekció készítmények esetében a hatóanyag-tartalom 0,05-2 tömeg’s, előnyösen 0,05-1 tömeg⁵, egy vagy több (I) általános képletű vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben az ossz hatóanyag-tartalom részben, például max. 50 %-ig, előnyösen 5-40 tömeg’ó közötti értékben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal helyettesítve lehet.

Az (I) és/vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat és ezeket tartalmazó készítményeket embereknél szív-érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk, így például magas vérnyomást csökkentő szerként a legkülönbözőbb magas vérnyomások esetében, továbbá alkalmazhatók például angina pectoris megelőzésére is. A dózis széles határok között változhat és általában az adott beteg személyétől függően van megállapítva. Orális adagolás esetében a napi adag általában 0,5-500 mg, előnyösen 1-100 mg közötti érték. Más adagolási formáknál is a dózis a hatóanyag jó felszívódása következtében hasonló értékű, általában 0,5-100 mg. A napi dózist adott esetben több részre osztva is, így például 2-4 részre osztva, adagolhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását Godfraind és Kaba módosított vizsgálata szerint /Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, 1972/, valamint Schüman és munkatársai módszere szerint /Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharma

- 19 col. 289, 409-418, 1975/ végeztük. A vizsgálatnál tengerimalacok artéria pulmonális-ából nyert spirálcsíkokat kalciummentes tyrode oldatban végzett kiegyensúlyozás után 40 mmól/1 káliummal depolarizáltunk, majd 0,5 mmól/1 CaC^ hozzáadásával kontrakciót idéztünk elő. A vizsgálandó anyagok relaxációs hatását a vegyületek féllogaritmikus koncentrációsorban való adagolásánál vizsgáltuk. A koncentráció-hatásgörbéből (abszcissza: -lóg mól/1 vizsgálandó anyag, ordináta: a max. kontrakció gátlása %-ban, 4-6 minta átlaga) leolvastuk azokat a koncentráció-értékeket, amelyek a kontrakciót 50 %-ban gátolják (=10^0, mól/liter), ezeket az értékeket a következő táblázatban foglaljuk össze, Mint az az ismert Molsidominre (1. 1 695 897 B számú NSzK-beli szabadalmi leírást) kapott értékből is látszik (ICsq>3 x 10 ⁴ mól/1) a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek hatása lényegesen kedvezőbb.

T áblázat

Vegyület (példa) száma

IC_5Q (mól/1)

Molsidomin

2,4	x	IO6
2,3	X	IO'6
2,0	X	IO’6
3,0	x	IO'4

1. példa

3-(2,6-Dimetil-piperidino)-4-metil-szidnonimin-hidroklorid

a) 2-((2,6-Dimetil-piperidino)-amino)-propionitril

7,75 g l-amino-2,6-dimetil-piperidint elkeverünk 50 ml vízzel és 5,2 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 25 ml vízben oldott 3,9 g nátrium-cianidot és 25 ml metanolban oldott 3,5 g acetaldehidet cseppenként. A kapott oldat pH-értékét sósavval 7-re beállítjuk és a reakciókeveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. Ily módon 9,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciónál.

b) 3-(2,6-0imetil-piperidino)-4-meti1-szidnonimin-hidroklorid

8,7 g előző a) pont szerint előállított vegyületet elkeverünk 50 ml vízzel, jéghűtés mellett hozzáadunk 4,2 ml koncentrált sósavat és 3,3 g nátriun-nitritet 20 ml vízben oldva. A kapott keveréket 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd nátrium-karbonát-oldattal a pH-értékét 5-re beállítjuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, részlegesen betöményitjük és a maradékhoz 100 ml metanolos sósavoldatot adagolunk. Ezután még a reakciókeverékbe 2 órán át sósavat vezetünk be, a keveréket hidegre állítjuk, a kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet betöményitjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 9/1). Ily módon 6,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet aceton/dietil-éter keverékkel • · elkeverünk, majd kikristályosítunk, op. 127 °C, bomlik.

2. példa

3-(2,6-Dimetil-piperidino)-N-etoxi-karbonil-4-metil-szidnonimin

1,3 g 1. példa szerint előállított vegyületet feloldunk ml vízben és 10 ml diklór-metánban és jéghűtés mellett hozzáadagolunk 0,9 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 5 ml diklór-metánban oldott 0,6 g klór-hagyasav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel elkeverjük, az oldhatatlan részt leszívatjuk, a szűrletet betöményitjük és a visszamaradó anyadot hexánnal elkeverjük, majd leszívatjuk. Ily módon 0,95 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 62-65 °C.

3. példa

3- (2,6-Dimetil-piperidino)-4-hexil-szidnonimin-hidroklorid

a) ((2,6-Dímetil-piperidino)-amino)-oktánsav-nitril g l-amino-2,6-dimetil-piperidint elkeverünk 120 ml vízzel és 17,4 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 50 ml vízben oldott 9,95 g nátrium-cianidot és 20 ml metanolban oldott 23,1 g heptanált cseppenként. A pH-értékét ezután sósavval 7-re beállítjuk, a reakciókeveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sósavas vízzel mossuk, amíg a pH

4- 5 lesz, szárítjuk, majd rotációs párologtatóban betöményitjük. Ily módon 42 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet további • · tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.

b) 3-(2,6-0imetil-piperidino)-4-hexil-szidnonimin-hidroklorid g a) pont szerint előállított vegyületet elkeverünk

100 ml vízzel és 14,4 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 30 ml vízben oldott 11,5 g nátrium-nitritet. Ezután a kapott reakciókeveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és részben betöményitjük. A visszamaradó anyaghoz 80 ml metanolt adagolunk és 1 órán át 0 °C hőmérsékleten sósavat vezetünk bele. A kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet forgó párologtatóban betöményitjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 9/1), majd a kapott anyagot etil-acetát/acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 11,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 144-145 °C, homlok .

4. példa

N-Benzoi1-3-(2,6-dimetil-piperidino)-4-hexil-szidnonimin

3,6 g 3. példa szerint előállított vegyületet feloldunk ml vízben és 20 ml diklór-metánban, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 1,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 10 ml diklór-metánban oldott 2 g benzoil-kloridot és a kapott reakciókeveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és forgó párologtatóban betöményitjük.

A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (diklór-metán, diklór-metán/metanol = 98/2), ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet nye·«·· ♦· 4« 4♦· • · · 4 4 «· • ·· ··· · ·4 • ·· · 4 ·····* ·· ·· ·· · ··»·

- 23 rünk olajos anyag formájában.

5. példa

3-(2,6-Dimetil-piperidino)-4-izopropil-szidnonimin-hidroklorid

a) 2-((2,6-Dimetil-piperidino)-amino)-3-metil-butironitril

6,4 g l-amino-2,6-dimetil-piperidint elkeverünk 60 ml vízzel és 8,6 ml koncentrált sósavval és jéghűtés mellett hozzáadunk 10 ml vízben oldott 4,9 g nátrium-cianidot és 7,2 g izobutiraldehidet 30 ml metanolban oldva. A kapott reakciókeveréket 8 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt rotációs párologtatóban eltávolítjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ecetsavas vízzel a pH-értékét 5-re beállítjuk, szárítjuk, majd betöményitjük. Ily módon 11,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.

b) 3-(2,6-Dimetil-piperidino)-4-izopropil-szidnonimin-hidroklorid

10,9 g előző a) pont szerint nyert vegyületet elkeverünk 50 ml vízzel és 5,1 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 20 ml vízben oldott 4,1 g nátrium-nitritet. 3 órás keverés után a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, részlegesen betöményitjük és 50 ml metanollal elkeverjük. Ezután a kapott anyagba 40 percen át sósavat vezetünk, a kiváló csapadékot leszivatjuk, a szűrletet betöményitjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk (diklór-metán/metanol = 9/1). A kapott anyagot acetonnal elkeverjük, ily módon

- 24 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet aceton/izopropanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, op. 110 °C, bomlik.

6. példa

4-Benzil-3-(2,6-dimetil-piperidino)-szidnonimin-hidroklorid

a) 2-((2,6-Dimetil-piperidino)-amino)-3-fenil-propionitril

12,8 g l-amino-2,6-dimetil-piperidint elkeverünk 60 ml vízzel és 8,6 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 40 ml vízben oldott 7,4 g nátrium-cianidot és 30 ml metanolban oldott 18 g fenil-acetaldehidet. A reakciókeveréket ezután 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ecetsavas vízzel a pH-értékét 4-5 közötti értékre beállítjuk, szárítjuk és rotációs párologtatóban betöményítjük. Ily módon 32,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.

b) 4-Benzil-3-(2,6-dimetil-piperidino)-szidnonimin-hidroklorid g előző a) pont szerint nyert anyagot elkeverünk 60 ml vízzel és 10,6 ml koncentrált sósavval és jéghűtés mellett hozzácsepegtetünk 20 ml vízben oldott 8,6 g nátrium-nitritet. Ezután 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, részlegesen betöményítjük és 100 ml metanolos sósavoldattal elkeverjük. Ezután még 2 órán át jéghűtés közben sósavat vezetünk bele, a kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 9/1). A kapott anyagot izopropanollal ·· • ·· ··« · · · • ··*· ·♦···· ·· ·· ·r · ·*··

- 25 és dietil-éterrel elkeverjük, amikoris 9,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet acetonból átkristályosítunk, op. 153 °C.

7. példa

4-Benzil-3-(2,6-dimetil-piperidino)-N-etoxi-karbonil-szidnonimin g 6. példa szerint előállított vegyületet elkeverünk ml vízzel és 20 ml diklőr-metánnal, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 10 ml diklór-metánban oldott 1,2 g klór-hangyasav-etil-észtert és a kapott reakciókeveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és rotációs párologtatóban betöményitjük. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel való elkeveréssel kristályosítjuk. Ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 94-96 °C.

8. példa

3-(2,6-Dimetil-piperidino)-4-(2-fenil-etil)-szidnonimin-hidroklorid

a) 2-((2,6-Dimeti1-piperidino)-amino)-4-fenil-butironitri1

12,8 g l-amino-2,6-dimetil-piperidint elkeverünk 60 ml vízzel és 9,4 ml koncentrált sósavval és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 20 ml vízben oldott 5,4 g nátrium-cianidot és 15 ml metanolban oldott 14,7 g 3-fenil-propionaldehidet. A pH-értékét ezután sósavval 7-re beállítjuk, a reakciókeveréket 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat sósavas vízzel pH = 4 értékig mossuk, majd szárítjuk és rotációs párologtatóban betöményitjük. Ily módon • 4 •« · · « ♦ · * · 4 ·· • · ··· · · · • · 4 · * · ·· *· ·· ·· 4····

28,9 g cím szerinti vegüyletet nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépéshez.

b) 3-(2,6-0imetil-piperidino)-4-(2-fenil-etil)-szidnonimin-hidroklórid

28,6 g előző a) pont szerint nyert vegyületet elkeverünk ml vízzel és 8,6 ml koncentrált sósavval, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 20 ml vízben oldott 6,9 g nátrium-nitritet. Ezután 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, vízben betöményítjük és 100 ml metanolos sósavoldattal elkeverjük. Ezután 1 órán át jéghűtés mellett sósavat vezetünk az oldatba, majd forgó párologtatóban betöményitjük, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel és acetonitrillel elkeverjük, a csapadékot leszivatjuk, a szűrletet betöményitjük és a visszamaradó anyagot kromatográfáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 9/1). A kapott anyagot acetonitril/aceton elegyből átkristályosítjuk, amikoris 9,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 158-160 °C.

9. példa N-Benzoil-3-(2,6-dimetil-piperidino)-4-(2-fenil-etil)-szidnonimin g előző 8. példa szerint előállított vegyületet elkeverünk 30 ml vízzel és 15 ml diklór-metánnal, majd jéghűtés mellett hozzáadagolunk 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 5 ml diklór-metánban oldott 1,4 g benzoil-kloridot. A reakciókeveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fáziokat szárítjuk, rotációs párologtatóban betöményítjük, a visszamaradó anyagot hexánból átkristályosítjuk, amikoris 2,6 g

Λ « cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 97-98 °C.

A következő A-F. példákban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.

Gyógyszerkészítmények előállítása

A. példa

Lágy zselatin kapszulát állítunk elő, amely kapszulánként mg hatóanyagot tartalmaz. Összetétel:

Hatóanyag	5 mg
kókuszzsírból frakcionált triglicerid
keverék	150 mg
kapszula-tartalom	155 mg

B. példa

Injekció készítmény, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz milliliterenként. Összetétel:

hatóanyag	1,0 mg
polietilén-glikol 400	0,3 ml
nátrium-klorid	2,7 mg
injekció célra alkalmas víz	1 ml-ig

C. példa

Emulzió készítmény, amely 5 ml-ben 3 mg hatóanyagot tartalmaz. Összetétel:

hatóanyag	0,06 g
semleges olaj	szükség szerint
nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,6 g
poli(etilén-oxi)-sztearát	szükség szerint

• *4* * * ·· · ·· » > · · · · · • ♦» ··· * · · 9 ·· · · » »»<» · »· ·» · · · ··*♦

glicerin	0,2-2 g
ízanyag	szükség szerint

víz (sótalanított vagy desztillált) 100 ml-ig

0. példa

Rektális készítmény, amely 1 kúpban 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Összetétel:

hatóanyag	4 mg
kúp alapmassza	2 g-ig

E. példa

Tabletta készítmény, amely tablettánként 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Összetétel:

hatóanyag	2 mg
laktát (finomra őrölve)	2 mg
kukoricakeményítő (fehér)	150 mg
tejcukor	60 mg
mikrokristályos cellulóz	50 mg
poli(vini1-pirrolidőn)	20 mg
magnézium-sztearát	2 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő	25 mg 311 mg

F. példa

Drazsé készítmény, amely drazsénként 1 mg hatóanyagot tartalmaz. Összetétel:

hatóanyag	1 mg
kukoricakeményítő	100 mg

- 29 t· ·· ··· • · · 9 · ·· • «·· « ·4 • · 9 · * 4 999»« ·« ·· ·« 4♦··4

laktóz	60	mg
szék-kalcium-foszfát	30	mg
oldható keményítő	3	mg
magnézium-sztearát	2	mg
kolloidális kovasav	4	mg

200 mg

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - a képletben r! jelentése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletű csoport,

   R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztítuált aralkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és az arilcsoport 6-12 szénatomos , r\ r\ r\ r⁶ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R^ jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, továbbá

   5-7 szénatomos cikloalifás-, 7-14 szénatomos bicikloalifás, 7-16 szénatomos tricikloalifás-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-3 halogénatommal és/vagy 1-3, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy egy vagy két nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy r\ r\ r^ θ₅ r^ csoportok közül legalább kettő alkilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^, r\ r\ r^ θ₃ r^ jelentése a fenti - egy (la) általános képletű vegyületté vagy savaddiciós sójává cikli ·* · •·

   - 31 záljuk, adott esetben a savaddiciós sóból a szabad vegyületet izoláljuk, és olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol r! jelentése -COR? általános képletű csoport, az (la) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját egy a -COR? általános képletű csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a ciklizálást oldószerben vagy diszpergálószerben végezzük 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C közötti hőmérsékleten olyan ciklizálószer jelenlétében, amely vizes oldatban pH = 3 alatti értéket biztosít.
3. 3. Eljárás (II) általános képletnek megfelelő N-szubsztituált N-nitrozo-amino-acetonitril-vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - a képletben

   R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkil-csoport, amelynek aril része
4. 6-12 szénatomos és az alkil része 1-4 szénatomos,

   R³, R⁴, r\ r⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R³, R⁴, R³ és R^ csoportok közül legalább kettő alkilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R , R³, R⁴, R³ és R^ jelentése a fenti - nitrozálunk, vagy

   b) egy (la) általános képletnek megfelelő vegyület - a képletben R?, R³, R⁴, R³ és r6 jelentése a fenti - savaddiciós sóját egy b ázissal reagáltatjuk.