JPH0656829A - ３− （シス− ２，６− ジメチルピペリジノ）− シドノンイミンの塩 - Google Patents
３− （シス− ２，６− ジメチルピペリジノ）− シドノンイミンの塩Info
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- JPH0656829A JPH0656829A JP5111839A JP11183993A JPH0656829A JP H0656829 A JPH0656829 A JP H0656829A JP 5111839 A JP5111839 A JP 5111839A JP 11183993 A JP11183993 A JP 11183993A JP H0656829 A JPH0656829 A JP H0656829A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シ
ドノンイミン- 塩 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＨ2 ＰＯ4 又はＯＯＣ -ＣＨＯＨ- ＣＨＯＨ
- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，６- ジメチル
ピペリジノ)-シドノンイミン- 塩、その製造方法及びそ
の使用方法。
ドノンイミン- 塩 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＨ2 ＰＯ4 又はＯＯＣ -ＣＨＯＨ- ＣＨＯＨ
- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，６- ジメチル
ピペリジノ)-シドノンイミン- 塩、その製造方法及びそ
の使用方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３-(シス -２，６- ジ
メチル- ピペリジノ)-シドノンイミニウム-ジヒドロジ
エンホスフアート及び -ヒドロジエンタルトラート、そ
の製造方法及びその使用方法に関する。
メチル- ピペリジノ)-シドノンイミニウム-ジヒドロジ
エンホスフアート及び -ヒドロジエンタルトラート、そ
の製造方法及びその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３-(２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミン- ヒドロクロリド及びその薬理学的性質は、
ヨーロッパ特許第３２７，８０８号明細書中にすでに記
載されている。しかしこれは放置すると大気湿気の影響
下に水分を吸収する欠点を有する。その場合吸収された
水の量は温度及び相対大気湿度に依存する。
ノンイミン- ヒドロクロリド及びその薬理学的性質は、
ヨーロッパ特許第３２７，８０８号明細書中にすでに記
載されている。しかしこれは放置すると大気湿気の影響
下に水分を吸収する欠点を有する。その場合吸収された
水の量は温度及び相対大気湿度に依存する。
【０００３】したがってヒドロクロリドはガレヌス製剤
の標準化にほとんど使用できず、このために法律によっ
て正確に限定された有効物質量は規定される。同様にガ
レヌス製剤、たとえば錠剤の安定性は、付与されない。
の標準化にほとんど使用できず、このために法律によっ
て正確に限定された有効物質量は規定される。同様にガ
レヌス製剤、たとえば錠剤の安定性は、付与されない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有効
物質をガレヌス要求を満たす非吸湿性形になすことにあ
る。
物質をガレヌス要求を満たす非吸湿性形になすことにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この課題は、驚くべきこ
とに、一般式Ｉ
とに、一般式Ｉ
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中ＸはＨ2 ＰＯ4 又はＯＯＣ -ＣＨＯ
Ｈ- ＣＨＯＨ- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，
６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミン- 塩によって
解決される。
Ｈ- ＣＨＯＨ- ＣＯＯＨ を示す。）の３-(シス -２，
６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミン- 塩によって
解決される。
【０００８】一般式Ｉの化合物は、非吸湿性であり、し
たがって適する薬剤形の製造で予見されない利点を有す
る。静脈内投与に要求される様な溶液を製造する場合、
これを水性媒体中で、弱酸性ｐＨ- 値を調整し、このｐ
Ｈ- 値はシドノンイミンの安定性に有益であり、腸管外
投与に容認されるという利点も有する。
たがって適する薬剤形の製造で予見されない利点を有す
る。静脈内投与に要求される様な溶液を製造する場合、
これを水性媒体中で、弱酸性ｐＨ- 値を調整し、このｐ
Ｈ- 値はシドノンイミンの安定性に有益であり、腸管外
投与に容認されるという利点も有する。
【０００９】一般式Ｉの化合物を、たとえば一般式ＩＩ
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中ＨＶは任意の酸、たとえば塩酸又は
硫酸を示す。）の化合物を溶剤中で酒石酸又はリン酸及
び無機又は有機酸の適当な量で処理することによって製
造することができる。
硫酸を示す。）の化合物を溶剤中で酒石酸又はリン酸及
び無機又は有機酸の適当な量で処理することによって製
造することができる。
【００１２】適する溶剤は、たとえば水、アルコール、
たとえばメタノール、エタノール、ブタノール又はｉ-
プロパノール、水- アルコール- 混合物、アセトニトリ
ル、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ並びにこれと水との混
合物である。
たとえばメタノール、エタノール、ブタノール又はｉ-
プロパノール、水- アルコール- 混合物、アセトニトリ
ル、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ並びにこれと水との混
合物である。
【００１３】適する無機又は有機塩基は、たとえば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、苛性
ソーダ溶液又は苛性カリ溶液、アンモニア、トリエチル
アミン又はピリジンである。
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、苛性
ソーダ溶液又は苛性カリ溶液、アンモニア、トリエチル
アミン又はピリジンである。
【００１４】酒石酸又はリン酸及び塩基の添加順序は全
く厳密的なものでなく、任意に変えることができる。ア
ニオン交換を、一般に−１０〜４０℃、特に−５〜３０
℃、好ましくは０〜２５℃の温度で実施する。
く厳密的なものでなく、任意に変えることができる。ア
ニオン交換を、一般に−１０〜４０℃、特に−５〜３０
℃、好ましくは０〜２５℃の温度で実施する。
【００１５】一般式ＩＩの化合物を、ヨーロッパ特許第
３２７，８０８号明細書中に、たとえばヒドロクロリド
に関して記載されている様に製造することができる。し
かし一般式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許第３２７，８
０８号明細書中に記載された方法に準じて式ＩＩＩ
３２７，８０８号明細書中に、たとえばヒドロクロリド
に関して記載されている様に製造することができる。し
かし一般式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許第３２７，８
０８号明細書中に記載された方法に準じて式ＩＩＩ
【００１６】
【化８】
【００１７】のＮ─ニトロソ -Ｎ-(シス -２，６- ジメ
チルピペリジノ)-アミノアセトニトリルのリン酸、好ま
しくは酒石酸での閉環によって製造することができる。
その際式ＩＩＩの化合物：酸の割合は、１：１〜１：１
０であるのが好ましい。
チルピペリジノ)-アミノアセトニトリルのリン酸、好ま
しくは酒石酸での閉環によって製造することができる。
その際式ＩＩＩの化合物：酸の割合は、１：１〜１：１
０であるのが好ましい。
【００１８】この反応に適する溶剤は、たとえば次のも
のである：アルコール、たとえばＣ- 原子数１〜８のも
の、特にＣ- 原子数１〜６のもの、好ましくはＣ- 原子
数１〜４のもの、たとえばメタノール、エタノール、ｉ
- 及びｎ- プロパノール、ｉ- 、ｓ- 、及びｔ- ブタノ
ール、ｎ- 、ｉ- 、ｓ- 、ｔ- ペンタノール、ｎ- ヘキ
サノール、２- エチルブタノール、２- エチル- ヘキサ
ノール、イソオクチルアルコール、シクロペンタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール
（混合物）、ベンジルアルコール；エーテル、特に分子
内にＣ- 原子２〜８のもの、たとえばジエチルエーテ
ル、メチル- エチルエーテル、ジ -ｎ- プロピル- エー
テル、ジ- イソプロピル- エーテル、メチル -ｎ- ブチ
ルエーテル、メチル -ｔ- ブチルエーテル、エチル- プ
ロピル- エーテル、ジ- ブチル- エーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４- ジオキサン、１，２- ジメトキシエ
タン、ビス -β- メトキシ- エチルエーテル；オリゴエ
チレン- グリコール- ジメチル-エーテル、たとえばテ
トラグリメ又はペンタグリメ；カルボン酸アルキルエス
テル、特に分子内にＣ- 原子数２〜１０のもの、たとえ
ばギ酸- メチル- 、 -エチル- 、 -ブチル- 又は -イソ
ブチル- エステル、酢酸 -メチル- 、 -エチル- 、-プ
ロピル- 、 -イソプロピル- 、 -ブチル- 、 -イソブチ
ル- 又は -s-ブチル- 、 -アミル- 、 -イソアミル- 、
-ヘキシル- 、 -シクロヘキシル- 又は -ベンジル- エ
ステル、プロピオン酸- メチル- 、 -エチル- 又は -ブ
チル- エステル；ケトン、特に分子内にＣ- 原子数３〜
１０のもの、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、
メチル -ｎ- プロピルケトン、ジエチルケトン、２- ヘ
キサノン、３- ヘキサノン、ジ -ｎ- プロピルケトン、
ジ- イソ- プロピルケトン、ジ- イソ- ブチルケトン、
シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘ
キサノン、ジメチルシクロヘキサノン、ベンゾフエノ
ン、アセトフエノン；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサ
ン、ヘプタン、低- 及び高沸点石油エーテル、石油スピ
リット及びホワイトスピリット；脂環式炭化水素、たと
えばシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘ
キサン、テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、たと
えばベンゾール、トルオール、ｏ- 、ｍ- 、及びｐ- キ
ロール、エチルベンゾール；ハロゲン化脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２- ジクロルエタン、クロルベン
ゾール、ジクロルベンゾール、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド；スルホキシド、たとえばジメチル- スルホキシ
ド；テトラメチレンスルホン；水。種々の溶剤又は分散
剤の混合物、たとえば水- メタノール又は好ましくは酢
酸エチルエステル- メタノールも使用することができ
る。
のである：アルコール、たとえばＣ- 原子数１〜８のも
の、特にＣ- 原子数１〜６のもの、好ましくはＣ- 原子
数１〜４のもの、たとえばメタノール、エタノール、ｉ
- 及びｎ- プロパノール、ｉ- 、ｓ- 、及びｔ- ブタノ
ール、ｎ- 、ｉ- 、ｓ- 、ｔ- ペンタノール、ｎ- ヘキ
サノール、２- エチルブタノール、２- エチル- ヘキサ
ノール、イソオクチルアルコール、シクロペンタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール
（混合物）、ベンジルアルコール；エーテル、特に分子
内にＣ- 原子２〜８のもの、たとえばジエチルエーテ
ル、メチル- エチルエーテル、ジ -ｎ- プロピル- エー
テル、ジ- イソプロピル- エーテル、メチル -ｎ- ブチ
ルエーテル、メチル -ｔ- ブチルエーテル、エチル- プ
ロピル- エーテル、ジ- ブチル- エーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４- ジオキサン、１，２- ジメトキシエ
タン、ビス -β- メトキシ- エチルエーテル；オリゴエ
チレン- グリコール- ジメチル-エーテル、たとえばテ
トラグリメ又はペンタグリメ；カルボン酸アルキルエス
テル、特に分子内にＣ- 原子数２〜１０のもの、たとえ
ばギ酸- メチル- 、 -エチル- 、 -ブチル- 又は -イソ
ブチル- エステル、酢酸 -メチル- 、 -エチル- 、-プ
ロピル- 、 -イソプロピル- 、 -ブチル- 、 -イソブチ
ル- 又は -s-ブチル- 、 -アミル- 、 -イソアミル- 、
-ヘキシル- 、 -シクロヘキシル- 又は -ベンジル- エ
ステル、プロピオン酸- メチル- 、 -エチル- 又は -ブ
チル- エステル；ケトン、特に分子内にＣ- 原子数３〜
１０のもの、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、
メチル -ｎ- プロピルケトン、ジエチルケトン、２- ヘ
キサノン、３- ヘキサノン、ジ -ｎ- プロピルケトン、
ジ- イソ- プロピルケトン、ジ- イソ- ブチルケトン、
シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘ
キサノン、ジメチルシクロヘキサノン、ベンゾフエノ
ン、アセトフエノン；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサ
ン、ヘプタン、低- 及び高沸点石油エーテル、石油スピ
リット及びホワイトスピリット；脂環式炭化水素、たと
えばシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘ
キサン、テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、たと
えばベンゾール、トルオール、ｏ- 、ｍ- 、及びｐ- キ
ロール、エチルベンゾール；ハロゲン化脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２- ジクロルエタン、クロルベン
ゾール、ジクロルベンゾール、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド；スルホキシド、たとえばジメチル- スルホキシ
ド；テトラメチレンスルホン；水。種々の溶剤又は分散
剤の混合物、たとえば水- メタノール又は好ましくは酢
酸エチルエステル- メタノールも使用することができ
る。
【００１９】閉環を、−１０〜４０℃、特に０〜４０℃
好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。式ＩＩＩの化
合物を、ヨーロッパ特許第３２７８０８号明細書中に記
載した様に行うことができる。
好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。式ＩＩＩの化
合物を、ヨーロッパ特許第３２７８０８号明細書中に記
載した様に行うことができる。
【００２０】一般式Ｉの化合物の薬理学的性質は、これ
らがジヒドロジエンホスフアート又はヒドロジエンタル
トラートであるという事実とは無関係である。これは血
圧、同様に肺動脈圧及び左心室拡張終期圧を下げ、抗狭
心性作用の点で同時に反射性頻脈を引き起すことなく心
臓の活性の軽減に貢献する。
らがジヒドロジエンホスフアート又はヒドロジエンタル
トラートであるという事実とは無関係である。これは血
圧、同様に肺動脈圧及び左心室拡張終期圧を下げ、抗狭
心性作用の点で同時に反射性頻脈を引き起すことなく心
臓の活性の軽減に貢献する。
【００２１】したがって式Ｉの化合物を、ヒトに薬剤と
して単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投
与することができ、これは経口又は非経口使用を可能に
し、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合
物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分の
ない担体物質、添加物質を含有する。
して単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投
与することができ、これは経口又は非経口使用を可能に
し、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合
物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分の
ない担体物質、添加物質を含有する。
【００２２】薬剤はたとえば丸剤、ラック錠剤、糖衣
丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エ
マルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の
形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経
皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことができ
る。
丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エ
マルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経口投与す
ることができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の
形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経
皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことができ
る。
【００２３】薬学的調製物の製造に、薬学的に不活性な
無機又は有機担体物質の使用することができる。丸剤、
錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、たとえ
ば乳糖、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質とし
ては、たとえば脂質、ロウ、半固体及び液状ポリオー
ル、天然又は硬化油等である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化
糖、ポリオール等々の溶液が適当である。注射溶液の製
造する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリ
ン、ポリオール、植物油等である。
無機又は有機担体物質の使用することができる。丸剤、
錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、たとえ
ば乳糖、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質とし
ては、たとえば脂質、ロウ、半固体及び液状ポリオー
ル、天然又は硬化油等である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化
糖、ポリオール等々の溶液が適当である。注射溶液の製
造する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリ
ン、ポリオール、植物油等である。
【００２４】薬学的調製物は作用物質及び担体物質と共
に更に１または数種の添加物質又は助剤、たとえば砕解
剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、
甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤等々を含有
することができる。この調製物は更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。
に更に１または数種の添加物質又は助剤、たとえば砕解
剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、
甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤等々を含有
することができる。この調製物は更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。
【００２５】この様なその他の治療上有効な物質はβ-
受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロー
ル、メトプロロール；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボ
クロメン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、
１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバマート；利尿
剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタ
リス製剤；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒド
ララジン、プロゾジン、クロニジン、ラウオルフィアー
アルカロイド；血液中の脂肪酸レベルを下げる剤、たと
えばベンザフィブラート、フエノフィブラート；血栓症
予防剤、たとえばフエンプロコウモンである。
受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロー
ル、メトプロロール；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボ
クロメン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、
１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバマート；利尿
剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタ
リス製剤；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒド
ララジン、プロゾジン、クロニジン、ラウオルフィアー
アルカロイド；血液中の脂肪酸レベルを下げる剤、たと
えばベンザフィブラート、フエノフィブラート；血栓症
予防剤、たとえばフエンプロコウモンである。
【００２６】式Ｉの化合物及び薬学的調製物──これは
有効物質として式Ｉの化合物を含有する──をヒトに、
血管系の疾患の制御又は予防に於て、たとえば高血圧の
種々の様相での抗高血圧剤として、狭心症の制御又は予
防に於て使用することができる。薬用量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．５〜１０
０ｍｇ／ヒト、好ましくは１〜２０ｍｇ／ヒト体重が有
効な結果を生じるために適切である。その他の適用に於
て一日薬用量は有効物質の良好な吸収のために同様な薬
用量、すなわち一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトであ
る。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する
場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。
有効物質として式Ｉの化合物を含有する──をヒトに、
血管系の疾患の制御又は予防に於て、たとえば高血圧の
種々の様相での抗高血圧剤として、狭心症の制御又は予
防に於て使用することができる。薬用量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．５〜１０
０ｍｇ／ヒト、好ましくは１〜２０ｍｇ／ヒト体重が有
効な結果を生じるために適切である。その他の適用に於
て一日薬用量は有効物質の良好な吸収のために同様な薬
用量、すなわち一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトであ
る。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する
場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。
【００２７】
【実施例】以下に本発明を例に従って説明する。 〔例１〕３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水５０ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミン- ヒドロクロリド２３．２ｇを有す
る溶液を、氷浴中で冷却する。炭酸水素ナトリウム９．
２ｇの添加後、水１５ｍｌ中にＬ（＋)-酒石酸１６．５
ｇを有する溶液を滴下し、氷浴中で再度撹拌する。２時
間後、固体を吸引濾取し、同一量の水及びメタノールか
ら成る混合物から再結晶する。固体をエタノールで、次
いで酢酸エステルで洗滌し、乾燥する。 収量：１８．５ｇ 融点：１７０−２℃（分解） α20 D ＝＋１２．４６（ｃ＝Ｈ2 Ｏ／ＭｅＯＨ（１：
１）） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例２〕例１の化合物を、そこに記載した様に３-(シス
-２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム-
ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇ及び炭酸水素ナト
リウム１８．５ｇから得ることもできる。
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水５０ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミン- ヒドロクロリド２３．２ｇを有す
る溶液を、氷浴中で冷却する。炭酸水素ナトリウム９．
２ｇの添加後、水１５ｍｌ中にＬ（＋)-酒石酸１６．５
ｇを有する溶液を滴下し、氷浴中で再度撹拌する。２時
間後、固体を吸引濾取し、同一量の水及びメタノールか
ら成る混合物から再結晶する。固体をエタノールで、次
いで酢酸エステルで洗滌し、乾燥する。 収量：１８．５ｇ 融点：１７０−２℃（分解） α20 D ＝＋１２．４６（ｃ＝Ｈ2 Ｏ／ＭｅＯＨ（１：
１）） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例２〕例１の化合物を、そこに記載した様に３-(シス
-２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム-
ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇ及び炭酸水素ナト
リウム１８．５ｇから得ることもできる。
【００２８】〔例３〕３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフア
ート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に、ジアンモニウムヒ
ドロジエンホスフアート１９．８ｇ、水３０ｍｌ及び８
５％リン酸２．２ｍｌから成る混合物を滴下する。１時
間撹拌後、固体を吸引濾取する。 収量：１３．７ｇ 更に精製するために、生成物を水から１０％リン酸の添
加下に又は水- エタノール- 、水- メタノール- 混合物
から再結晶する。 融点：１４７℃（分解） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例４〕酢酸エステル５００ｍｌ中にＮ- ニトロソ -Ｎ
-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-アミノアセトニ
トリル１４７ｇを有する溶液に、オルトリン酸８９ｇを
加え、この混合物を３日間放置する。次いで沈殿を吸引
濾取し、酢酸エステルを洗滌する。 収量：９６ｇ 融点：１４８℃（分解） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）：０．０５％ 〔例５〕３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水１００ｍｌ中に、１０℃で水１６０ｍｌ中に水酸化ナ
トリウム９．５ｇ及びＬ（＋)-酒石酸１９．７ｇを含有
する１０℃に冷却された溶液を加える。１時間撹拌後、
沈殿した生成物を吸引濾取し、１％酒石酸溶液で洗滌
し、乾燥する。 収量：２７．４ｇ 〔例６〕例５の化合物が、そこに記載された様に、水１
００ｍｌ中に水酸化ナトリウム８．０ｇ及びＬ（＋)-酒
石酸１６．５Ｇを有する溶液を、水９０ｍｌ中に３-(シ
ス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム
- ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇを有する溶液に
滴下して、収量２５．２ｇで得られる。
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフア
ート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に、ジアンモニウムヒ
ドロジエンホスフアート１９．８ｇ、水３０ｍｌ及び８
５％リン酸２．２ｍｌから成る混合物を滴下する。１時
間撹拌後、固体を吸引濾取する。 収量：１３．７ｇ 更に精製するために、生成物を水から１０％リン酸の添
加下に又は水- エタノール- 、水- メタノール- 混合物
から再結晶する。 融点：１４７℃（分解） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）＜０．１％ 〔例４〕酢酸エステル５００ｍｌ中にＮ- ニトロソ -Ｎ
-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-アミノアセトニ
トリル１４７ｇを有する溶液に、オルトリン酸８９ｇを
加え、この混合物を３日間放置する。次いで沈殿を吸引
濾取し、酢酸エステルを洗滌する。 収量：９６ｇ 融点：１４８℃（分解） Ｈ2 Ｏ- 含有量（フィッシャーによる）：０．０５％ 〔例５〕３-(シス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シド
ノンイミニウム- ヒドロジエンタルトラート 水１００ｍｌ中に、１０℃で水１６０ｍｌ中に水酸化ナ
トリウム９．５ｇ及びＬ（＋)-酒石酸１９．７ｇを含有
する１０℃に冷却された溶液を加える。１時間撹拌後、
沈殿した生成物を吸引濾取し、１％酒石酸溶液で洗滌
し、乾燥する。 収量：２７．４ｇ 〔例６〕例５の化合物が、そこに記載された様に、水１
００ｍｌ中に水酸化ナトリウム８．０ｇ及びＬ（＋)-酒
石酸１６．５Ｇを有する溶液を、水９０ｍｌ中に３-(シ
ス -２，６- ジメチルピペリジノ)-シドノンイミニウム
- ヒドロジエンスルフアート２９．４ｇを有する溶液に
滴下して、収量２５．２ｇで得られる。
【００２９】〔例７〕例５の化合物が、そこに記載され
た様に水３２５ｍｌ中に３-(シス -２，６-ジメチルピ
ペリジノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフア
ート８８．３ｇ及びエタノールアミン７０．９ｇとＬ
（＋)-酒石酸１０８．６ｇの溶液からも得ることができ
る。 収量：９３．２ｇ 〔例８〕例５の化合物が、水３０ｍｌ中にトリエチルア
ミン２０．２ｇ及び酒石酸１６．５ｇを有する溶液を水
１００ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンンミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に滴下して得られる。
た様に水３２５ｍｌ中に３-(シス -２，６-ジメチルピ
ペリジノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフア
ート８８．３ｇ及びエタノールアミン７０．９ｇとＬ
（＋)-酒石酸１０８．６ｇの溶液からも得ることができ
る。 収量：９３．２ｇ 〔例８〕例５の化合物が、水３０ｍｌ中にトリエチルア
ミン２０．２ｇ及び酒石酸１６．５ｇを有する溶液を水
１００ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンンミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する氷冷された溶液に滴下して得られる。
【００３０】〔例９〕３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフ
アート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する溶液に、水２３ｍｌ中にジアンモニウ
ムヒドロジエンホスフアート１５．１ｇ及び８５％リン
酸１．６ｇを有する溶液を加える。反応混合物を冷却
し、２時間氷浴中で撹拌し、固体を吸引濾取し、水洗
し、乾燥する。 収量：１４．７ｇ 〔例１０〕例９の化合物が、トリエチルアミン３０．３
ｇ、８５％リン酸３１．６ｇ及び水３０．０ｍｌの混合
物を、水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウムヒドロジエンスルフアート
２９．４ｇを有する溶液に滴下して、収量２０．６ｇで
得られる。
リジノ)-シドノンイミニウム- ジヒドロジエンホスフ
アート 水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ)-シドノンイミニウム- ヒドロジエンスルフアート２
９．４ｇを有する溶液に、水２３ｍｌ中にジアンモニウ
ムヒドロジエンホスフアート１５．１ｇ及び８５％リン
酸１．６ｇを有する溶液を加える。反応混合物を冷却
し、２時間氷浴中で撹拌し、固体を吸引濾取し、水洗
し、乾燥する。 収量：１４．７ｇ 〔例１０〕例９の化合物が、トリエチルアミン３０．３
ｇ、８５％リン酸３１．６ｇ及び水３０．０ｍｌの混合
物を、水７５ｍｌ中に３-(シス -２，６- ジメチルピペ
リジノ)-シドノンイミニウムヒドロジエンスルフアート
２９．４ｇを有する溶液に滴下して、収量２０．６ｇで
得られる。
【００３１】
【発明の効果】本発明の化合物を、薬剤として使用した
場合、極めて非吸湿性である。
場合、極めて非吸湿性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・フエーゲレ ドイツ連邦共和国、ブルックケーベル、ク ルト−シユ−マッヒエル−リング、16
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＨ2 ＰＯ4 又はＯＯＣ -ＣＨＯＨ -ＣＨＯＨ
- ＣＯＯＨを示す。）の３-(シス -２，６- ジメチルピ
ペリジノ)-シドノンイミン- 塩。 - 【請求項２】 式 【化２】 の化合物。
- 【請求項３】 式 【化３】 の化合物。
- 【請求項４】 一般式ＩＩ 【化４】 （式中ＨＶは任意の酸、たとえば塩酸又は硫酸を示
す。）の化合物を溶剤中で酒石酸又はリン酸及び無機又
は有機酸の適当な量で処理することを特徴とする、請求
項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項５】 式ＩＩＩ 【化５】 のＮ- ニトロソ -Ｎ-(シス -２，６- ジメチルピペリジ
ノ）アミノアセトニトリルを、リン酸又は酒石酸を用い
て閉環することを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 心臓血管系障害の制御又は予防に、請求
項１記載の化合物を使用する方法。 - 【請求項７】 狭心症の制御又は予防に、請求項１記載
の化合物を使用する方法。 - 【請求項８】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物と薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合
により更に他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一
緒に含有することを特徴とする薬学的調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4216310A DE4216310A1 (de) | 1992-05-16 | 1992-05-16 | Salze von 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)-sydnonimin |
| DE4216310:2 | 1992-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656829A true JPH0656829A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=6459107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5111839A Withdrawn JPH0656829A (ja) | 1992-05-16 | 1993-05-13 | ３− （シス− ２，６− ジメチルピペリジノ）− シドノンイミンの塩 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399569A (ja) |
| EP (1) | EP0570724B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0656829A (ja) |
| AT (1) | ATE118214T1 (ja) |
| CA (1) | CA2096327A1 (ja) |
| DE (2) | DE4216310A1 (ja) |
| ES (1) | ES2068040T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015742T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4337335A1 (de) * | 1993-11-02 | 1995-05-04 | Cassella Ag | Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminium-hydrogensulfaten |
| US5742507A (en) | 1994-11-25 | 1998-04-21 | Itt Automotive Europe Gmbh | Driving stability control circuit with speed-dependent change of the vehicle model |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3800830A1 (de) * | 1988-01-14 | 1989-07-27 | Cassella Ag | Substituierte 3-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
-
1992
- 1992-05-16 DE DE4216310A patent/DE4216310A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-26 AT AT93106705T patent/ATE118214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-26 EP EP93106705A patent/EP0570724B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-26 DE DE59300078T patent/DE59300078D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-26 ES ES93106705T patent/ES2068040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 US US08/058,770 patent/US5399569A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-13 JP JP5111839A patent/JPH0656829A/ja not_active Withdrawn
- 1993-05-14 CA CA002096327A patent/CA2096327A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400882T patent/GR3015742T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2096327A1 (en) | 1993-11-17 |
| US5399569A (en) | 1995-03-21 |
| ES2068040T3 (es) | 1995-04-01 |
| DE4216310A1 (de) | 1993-11-18 |
| GR3015742T3 (en) | 1995-07-31 |
| ATE118214T1 (de) | 1995-02-15 |
| EP0570724A1 (de) | 1993-11-24 |
| EP0570724B1 (de) | 1995-02-08 |
| DE59300078D1 (de) | 1995-03-23 |
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|---|---|---|---|
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