MX2015000739A - Acidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxilicos novedosos y su uso. - Google Patents

Acidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxilicos novedosos y su uso.

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Hanna Tinel
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Abstract

La presente solicitud se refiere a ácidos 5-aminotetrahidroquinoli n-2-carboxílicos novedosos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y cardiopulmonares.

Description

ÁCIDOS NOVEDOSOS Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a ácidos carboxílicos a procedimientos para su a su uso para el tratamiento la prevención de así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento la prevención de especialmente para el tratamiento la prevención de enfermedades cardiovasculares y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en celulas de mamíferos es el guanosín monofosfato cíclico Junto con el monóxido de nitrógeno que es liberado del endotelio y transmite señales hormonales y forma el sistema Las guanilatocielasas catalizan la biosíntesis del GMPc a partir de Los representantes hasta ahora divulgados de esta familia pueden dividirse en dos grupos por las características así como por el tipo de las guanilatociclasas en partículas que pueden ser estimuladas mediante péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles que pueden estimularse con Las guanilatociclasas solubles se componen de dos subunidades y contienen un hemo por heterodímero que es una parte del centro Este es de importancia central para el mecanismo de El NO puede unirse con el átomo de hierro del hemo y así aumentar significativamente la actividad de la En las preparaciones sin hemo no pueden ser estimuladas mediante También el monóxido de carbono puede acoplarse al átomo central del hierro del siendo la estimulación por CO notoriamente menor que la estimulación mediante Mediante la formación de GMPc y de la consecuente regulación resultante de las canales iónicos y la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos especialmente en el relajamiento y la proliferación de celulas de músculos la agregación y adhesión plaquetaria y en la transmisión neuronal de así como en enfermedades que se basan en un trastorno de los procesos antes En condiciones patofisiológicas puede estar suprimido el sistema lo que por ejemplo puede producir hipertensión hipertensión activación de mayor proliferación disfunción angina de insuficiencia apoplejía e infarto de Una posibilidad de tratamiento de tales independiente de NO y que tiene por objetivo influir en la ruta de señalización del GMPc en los es un planteamiento prometedor debido a la elevada eficiencia que cabe esperar y a los reducidos efectos Para la estimulación terapéutica de la guanilatocielasa soluble hasta ahora se usaron exclusivamente tales como nitratos cuyo efecto se basa en Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante enlaces en el átomo central de hierro del Además de los efectos el desarrollo de tolerancia es una de las desventajas decisivas de esta forma de tratamiento Evgenov et Nature Drug 5 En los últimos años se identificaron sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa es sin previa liberación de Con el derivado de indazol se describió por primera vez un estimulador de las GCs independiente de pero dependiente de hemo et A partir de se encontraron otras sustancias que poseen una potencia más elevada que y no desarrollan una inhibición relevante de las fosfodiésterasas Esto produjo una identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY BAY y BAY Estos compuestos junto con las sustancias recientemente publicadas de diferentes y conforman la nueva clase de estimuladores de la GCs et Una característica común de esta clase de sustancia es una activación selectiva e independiente de NO de la GCs que contiene el grupo los estimuladores de la GCs muestran en combinación con NO un efecto sinérgico sobre la activación de la GCs que se basa en una estabilización del complejo Si se elimina el grupo hemo de la guanilatocielasa la enzima aún evidencia una actividad basal catalítica es se continúa produciendo La actividad basal catalítica restante de la enzima libre de hemo no puede ser estimulada mediante ninguno de los estimuladores antes nombrados et Además se han identificado activadores de la GCs independientes de la NO y del grupo con BAY como prototipo de esta Características comunes de estas sustancias son que en combinación con NO solo ejercen un efecto aditivo sobre la activación enzimática y que la activación de la enzima oxidada o libre de hemo es notoriamente mayor en comparación con la enzima que contiene el grupo hemo et Stasch et 136 Stasch et 116 Aanálisis espectroscópicos muestran que BAY desplaza el grupo hemo que debido al debilitamiento de la unión de solamente presenta una unión con la También se demostró que es imprescindible el motivo de enlace característico tanto para la interacción de los ácidos propiónicos de carga negativa del grupo hemo como también para el efecto de BAY Sobre esta base se cree que el sitio de enlace de BAY 2667 a la GCs es idéntico al sitio de enlace del grupo hemo Stasch et 116 Investigaciones de cristalización con el dominio NOX un dominio de unión a hemo procariota con elevada homología de secuencia con respecto a la han mostrado hace poco que BAY se une al bolsillo de unión del hemo van den Akker y 285 La hipertensión pulmonar es una enfermedad pulmonar que sin tratamiento lleva a la muerte en el plazo de pocos años tras establecer el Según su en una hipertensión pulmonar crónica existe una presión media de 25 mmHg en reposo o de 30 mmHg bajo exigencia normal 20 La patofisiología de la hipertensión pulmonar está caracterizada por la vasoconstricción y una remodelación de los vasos En la HP crónica se produce una nueva muscularización primaria de vasos pulmonares no y la musculatura de los vasos ya muscularizados aumenta de Por medio de esta creciente obstrucción de las vías circulatorias pulmonares progresivamente aumenta la exigencia del hemicardio lo que lleva a un menor flujo de salida del hemicardio derecho y finalmente produce un fallo hemicárdico derecho Humbert et Aunque la hipertensión idiopática es una enfermedad muy poco la hipertensión pulmonar secundaria HPA es bastante frecuente y se supone que actualmente representa el tercer grupo en frecuencia de enfermedades después de la enfermedad cardíaca coronaria y la hipertensión arterial La clasificación de la hipertensión pulmonar en diferentes subgrupos de acuerdo con el respectivo origen se realiza a partir de 2008 según la clasificación Dana Point Humbert y 54 Montana y Peacock et Pulmonary diseases and their 3rd HodderArnoId A pesar de todos los avances logrados en la terapia de la HP hasta ahora no existen perspectivas de curación de esta enfermedad Por medio de los medicamentos estándar disponibles en el mercado análogos de antagonistas del receptor de inhibidores de es posible mejorar la la calidad de la exigencia física y el pronóstico de los Se trata de principios de tratamiento aplicados en forma sistémica y que en principio tienen un efecto hemodinámico actuando sobre el tono La aplicabilidad de estos medicamentos está limitada en parte por los efectos algunos de los cuales son las formas de aplicación El período en el cual se puede estabilizar o mejorar el estado clínico del paciente con una monoterapia específica es limitado debido al desarrollo de Finalmente se produce una escalada de la terapia por se aplica una terapia combinada en la que deben administrarse varios medicamentos en forma En la actualidad estos medicamentos estándar solo están autorizados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial En formas secundarias de la tales como fracasan estos principios terapeuticos en estudios dado que debido a una vasod no selectiva produjeron una reducción del contenido de oxígeno arterial en los La causa para ello probablemente es una influencia negativa sobre la adecuación de la en el pulmón en enfermedades pulmonares heterogéneas debido a la administración sistémica de vasodilatadores no selectivos Blanco et Care Stolz et Terapias de combinación novedosas son una de las opciones terapéuticas futuras más promisorias para el tratamiento de la hipertensión En este la investigación de mecanismos farmacológicos novedosos para el tratamiento de la HP es de interés especial et Herz Expert Emerging Drugs Ito et Ante aquellos enfoques de terapia novedosos que pueden combinarse con los conceptos terapéuticos que ya se encuentran en el podrían constituir la base de un tratamiento más eficiente por lo una gran ventaja para los una aplicabilidad selectiva pulmonar de un principio de acción novedoso de este tipo podría ofrecer la posibilidad de solo usarlo para el tratamiento de la pero ante todo también brindar una primera opción terapéutica para pacientes con formas de HP En un modelo animal para hipertensión pulmonar pudo demostrarse que el activador de GCs BAY tras administración por vía inhalativa en forma de produce una reducción selectiva dependiente de la dosis de la presión La administración por vía intravenosa de que oxida el grupo hemo prostético de la redujo en este modelo el efecto vasodilatador de NO inhalado mientras fue aumentado por BAY Estos resultados dieron lugar a la hipótesis de que la aplicación por vía inhalativa de un activador de GCs podría representar un nuevo procedimiento de tratamiento efectivo para pacientes con hipertensión en cuando la reacción de estos pacientes a ONi a inhibidores de PDE5 puede estar disminuida a causa de una carencia de NO o de una oxidación de la GCs Evgenov et Care Pero el cinaciguato mismo en este modelo no mostró una duración suficiente de la acción y en dosis más produjo efectos secundarios sistemicos no DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo fue objetivo de la presente invención proporcionar compuestos novedosos que actuaran de la forma antes descrita como activadores de la guanilatocielasa soluble y como tales pudieran usarse especialmente para el tratamiento y para la prevención de enfermedades Además estos compuestos novedosos han de presentar una mejor selectividad de acción pulmonar debido a ser particularmente adecuados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar y de sus formas A este los compuestos novedosos deben permitir su combinación con la terapia estándar de pero también con medicamentos básicos en formas de HP En las solicitudes de patentes WO WO WO WO WO y WO se divulgan diferentes derivados de ácido aminodicarboxílico para el tratamiento de enfermedades El documento WO describe sustituidas como modulares del receptor de C5a para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e Los documentos WO y WO han descrito derivados de tetrahidronaftaleno para el tratamiento de enfermedades El documento WO divulga adiadas como antagonistas del receptor de glucagón para el tratamiento de la La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general en la que R1 representa hidrógeno o L1 representa o y A representa un grupo de la fórmula en la que indica el punto de unión respectivo con el resto de la L2 representa alcanodiilo de cadena L3 representa una o R2 representa alquilo que puede estar sustituido hasta seis veces con o representa cicloalquilo que puede estar mono o de manera igual o con un resto seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo y alquilo o representa un heterocielilo de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulares o diferentes seleccionados del grupo que consiste en S y en la que R4 representa alquilo o alquilcarbonilo o en el caso de que represente un átomo de nitrógeno anular por medio del cual dicho heterociclilo está enlazado con el grupo fenilo no está o representa un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos anulares iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O y S y opcionalmente puede estar condensado con un anillo pudiendo el anillo heteroarilo y el anillo fenilo eventualmente condensado estar respectivamente mono o de manera igual o diferente con un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo trifluorometoxi y alcoxi o representa y R3C y R3D representan independientemente entre sí hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo alcoxi difluorometoxi y así como sus solvatos y los solvatos de las Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula y sus solvatos y los solvatos de las los compuestos comprendidos por la fórmula de las fórmulas indicadas a continuación y sus solvatos y los solvatos de las así como los compuestos comprendidos por la fórmula indicados a continuación como ejemplos de realización y sus solvatos y los solvatos de las en tanto los compuestos comprendidos por la fórmula indicados a continuación no sean ya solvatos y solvatos de las Las sales preferentes en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Además están comprendidas las sales que no son en sí mismas adecuadas para las aplicaciones farmaceuticas pero se pueden por para el la purificación o el almacenamiento de los compuestos de acuerdo con la Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácido de ácidos ácidos carboxílicos y ácidos por ejemplo sales de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tolueno ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido benzoico y ácido Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención además incluyen sales de bases a modo de ejemplo y preferentemente las sales de metal alcalino sales de sodio y sales de metal alcalinotérreo de calcio y y sales de amonio derivadas de amoníaco y aminas orgánicas que tienen 1 a 16 átomos de tales a modo de ejemplo y preferentemente lisina y En el contexto de la solvatos se refiere a aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención en estado sólido o forman un complejo por coordinación con moléculas de Los hidratos son una forma específica de los solvatos en los cuales la coordinación es con Los solvatos preferentes en el contexto de la presente invención son los Dependiendo de su los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes formas es en la forma de isómeros configuracionales o eventualmente además como isómeros conformacionales incluyendo aquellos en el caso de La presente por lo abarca los enantiómeros y y sus respectivas Los constituyentes estereoisomericamente unitarios se pueden aislar de estas mezclas de enantiómeros diastereómeros de manera los procedimientos de cromatografía se usan preferentemente para en particular la cromatografía HPLC sobre una fase aquiral o Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas la presente invención incluye todas las formas La presente invención además abarca todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la Una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende aquí que significa un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención ha sido intercambiado por otro átomo del mismo número pero con una masa atómica diferente de la masa atómica que usualmente o predominantemente se presenta en la Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a un compuesto de acuerdo con la invención son aquellos de bromo y tales como 2H 3H 129l y Las variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la especialmente aquellos en los cuales se han incorporado uno o más isótopos pueden ser por para el análisis del mecanismo de acción o de la distribución del ingrediente activo en el debido a la preparación y detección relativamente especialmente los compuestos etiquetados con isótopos 3H o 14C son adecuados para este Más la incorporación de por ejemplo de puede conducir a ventajas terapéuticas particulares como consecuencia de mayor estabilidad metabólica del por ejemplo una extensión de la vida media en el cuerpo o una reducción en la dosis activa estas modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención por lo en algunos constituir además una realización preferente de la presente Las variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la por ejemplo mediante los procedimientos que se describen a continuación y los procedimientos descritos en los ejemplos de usando a este respecto las correspondientes modificaciones isotópicas de los respectivos reactivos compuestos de la presente invención también abarca los profármacos de los compuestos de acuerdo con la El término designa aquí compuestos que pueden en sí mismos ser biológicamente activos o pero se convierten ejemplo de forma metabólica o en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el En la presente invención incluye como profármacos derivados de ésteres hidrolizables de los ácidos carboxílicos de acuerdo con la invención de la fórmula En este sentido se refiere a ésteres que pueden hidrolizarse en medios en las condiciones de los ensayos biológicos descritos más adelante y en particular in vivo por vía enzimática o dando los ácidos carboxílicos libres como los compuestos de principal acción Se prefieren como tales los ésteres de alquilo en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o Son especialmente preferentes los o En el contexto de la presente los a menos que se especifique lo tienen el siguiente Alquilo representa en el contexto de la invención un resto alquilo de cadena lineal o monovalente con 1 a 4 átomos de A modo de ejemplo y preferentemente se y Alcanodiilo y alcanodiilo representan en el contexto de la invención un resto alquilo de cadena con 1 a 6 o 3 a 5 átomos de A modo de ejemplo y preferentemente se diilo y Alguilcarbonilo representa en el contexto de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de que está enlazado por medio de un grupo carbonilo con el resto de la A modo de ejemplo y preferentemente se y Alcoxi representa en el contexto de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de A modo de ejemplo y preferentemente se y Cicloalauilo representa en el contexto de la invención un carbociclo saturado monocíclico con 3 a 6 átomos de carbono A modo de ejemplo y preferentemente se ciclopentilo y Heterociclilo de 4 a 6 miembros representa en el contexto de la invención un heterociclo monocíclico saturado con en total 4 a 6 átomos que contiene uno o dos heteroátomos anulares iguales o diferentes del grupo que consiste en S y está unido por medio de un átomo de carbono o eventualmente mediante un átomo de nitrógeno Preferente es un heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno anular y además otro heteroátomo anular del grupo que consiste en N u A modo de ejemplo se 1 1 1 1 morfolinilo y Se da preferencia a piperazinilo y Heteroarilo de 5 miembros representa en el contexto de la invención un heterociclo aromático con en total 5 átomos que contiene hasta tres heteroátomos anulares iguales o diferentes del grupo que consiste en O S y está unido por medio de un átomo de carbono anular o eventualmente un átomo de nitrógeno Preferente es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno anular y además uno o dos otros dos heteroátomos anulares del grupo que consiste en O A modo de ejemplo se 1 zolilo 1 1 1 1 y 1 Se da preferencia a 1 1 1 1 y 1 En el contexto de la presente invención rige que para todos los restos que se presentan más de una el significado es independiente entre Cuando están sustituidos los restos en los compuestos de acuerdo con la los restos salvo especificación en pueden estar o Es preferente una sustitución con uno o dos o tres sustituyentes iguales o Especialmente preferente es la sustitución con uno o dos sustituyentes iguales o Una realización especial de la presente invención comprende compuestos de la fórmula en la que R1 representa así como sus solvatos y los solvatos de las Otra realización especial de la presente invención comprende compuestos de la fórmula en la que R1 representa flúor que se encuentra en posición para respecto del grupo así como sus solvatos y los solvatos de las Otra realización especial de la presente invención comprende compuestos de la fórmula en la que L1 representa así como sus solvatos y los solvatos de las Otra realización especial de la presente invención comprende compuestos de la fórmula en la que L1 representa 1 así como sus solvatos y los solvatos de las Preferentes en el contexto de la presente invención son compuestos de la fórmula en la que R1 representa hidrógeno o L1 representa o 1 y A representa un grupo de la fórmula en la que indica el punto de unión respectivo con el resto de la L2 representa alcanodiilo de cadena L3 representa una o R2 representa alquilo que puede estar hasta trisustituido con o representa ciclopentilo o que pueden estar mono o de modo igual o con un resto seleccionado del grupo que consiste en metilo y o representa un heterociclilo de 5 o 6 miembros de la fórmula en la que indica el respectivo punto de unión con el grupo fenilo adyacente y R4 representa acetilo o o representa heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en 1 1 1 1 1 y pudiendo los grupos heteroarilo mencionados estar sustituidos respectivamente con metilo o trifluorometilo y pudiendo estar 1 y 1 condensados con un anillo que a su vez puede estar sustituido con trifluorometilo o R3A representa metilo o R3B representa metoxi o R3C representa metilo o y R3D representa metoxi o así como sus solvatos y los solvatos de las Especialmente preferentes en el contexto de la presente invención son compuestos de la fórmula en la que R1 representa hidrógeno o L1 representa o 1 y A representa un grupo de la fórmula en la que indica el punto de unión respectivo con el resto de ia L2 representa alcanodiilo de cadena L3 representa una o R2 representa alquilo que puede estar hasta trisustituido con o representa ciclopentilo o que pueden estar mono o de modo igual o con un resto seleccionado del grupo que consiste en metilo y o representa un heterociclilo de 6 miembros de la fórmula en la que indica el punto de unión con el grupo fenilo adyacente y R4 representa acetilo o o representa 1 1 o que pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo y R3A representa metilo o R3B representa trifluorometilo o R3C representa metilo o y R3D representa trifluorometilo o así como sus solvatos y los solvatos de las Muy especialmente preferentes en el contexto de la presente invención son compuestos de la fórmula en la que R1 representa hidrógeno o L1 representa o 1 y A representa un grupo de la fórmula en la que indica el punto de unión respectivo con el resto de la L3 representa un enlace o R2 representa o 1 que pueden estar sustituidos con metilo o R3C representa hidrógeno o y R3D representa flúor o así como sus solvatos y los solvatos de las Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o bien en las combinaciones preferentes de restos se sustituyen a independientemente de las combinaciones de restos indicadas en cada caso tambien por definiciones de restos de otras Son especialmente preferentes las combinaciones de dos o de varias áreas preferentes antes La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1 y L1 tienen los significados antes mencionados y T1 y T2 son iguales o diferentes y representan alquilo en presencia de una base con un compuesto de la fórmula en la que A tiene los significados antes mencionados y X1 representa un grupo saliente tal por bromo triflato o o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1 y A tienen los significados antes mencionados y T2 representa alquilo en presencia de una base con un compuesto de la fórmula en la que L1 tiene los significados antes T1 representa alquilo y X2 representa un grupo saliente como por ejemplo triflato o y el compuesto resultante en cada caso de la fórmula en la que T1 y T2 tienen los significados antes a continuación se transforma mediante hidrólisis de los grupos y en el correspondiente ácido dicarboxílico de la fórmula y eventualmente se separan los compuestos de fórmula así obtenidos en sus enantiómeros diaestereómeros eventualmente se los transforma con los correspondientes disolventes bases en sus sales solvatos de las Como disolventes inertes para el paso de procedimiento y son adecuados por ejemplo eteres como 1 o hidrocarburos como hexano o fracciones de o disolventes como dimetilsulfóxido o dinona También es posible usar mezclas de los disolventes Preferentemente se usan acetonitrilo o Son bases adecuadas para los pasos del procedimiento y en particular carbonates alcalinos tales como carbonato de potasio o alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o de etanolato de sodio o de potasio o de sodio o de hidruros alcalinos como hidruro de sodio o de amidas como amida de de litio o amida de de potasio o diisopropilamida de o compuestos metaloorgánicos como o Preferentemente se usa carbonato de potasio o cesio como Dado el caso es ventajosa la adición de un catalizador de como por ejemplo bromuro de yoduro de sodio o de bromuro de o cloruro de La reacciones y por lo general se realizan en un intervalo de temperatura de a preferentemente a temperaturas de a La hidrólisis de los grupos éster y en el paso del procedimiento se realiza de acuerdo con los procedimientos usuales tratando el éster en disolventes inertes con ácidos o con transformándose en esta última variante la sal que se forma en primera instancia mediante tratamiento con ácido en el ácido carboxílico En el caso del butilester se realiza la escisión del áster preferentemente con En diferentes grupos T1 y T2 la hidrólisis puede eventualmente llevarse a cabo en forma simultánea en una reacción de un solo recipiente o en dos pasos de reacción Como disolventes inertes son apropiados para estas reacciones el agua o los disolventes orgánicos usuales para una escisión de Se incluyen aquí preferentemente alcoholes como o o éteres como o u otros disolventes como o Asimismo es posible usar mezclas de estos En el caso de una hidrólisis básica de ásteres se usan preferentemente mezclas de agua con dimetilformamida En el caso de la reacción con ácido trifluoroacético se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reacción con ácido clorhídrico preferentemente se usa dioxano o Como bases son adecuadas las bases inorgánicas Se incluyen especialmente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de potasio o o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de potasio o Se da preferencia a los hidróxidos de sodio o Como ácidos son adecuados en general para la escisión de ácido ácido ácido ácido ácido ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico o sus mezclas opcionalmente mediante la adición de Se da preferencia a clorhidrato o ácido trifluoroacético en el caso de los butilésteres y ácido clorhídrico en el caso de los La escisión del éster se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de a preferentemente de 0 a Las pasos de procedimiento antes descritos pueden llevarse a cabo a presión elevada o reducida en el intervalo de 50 a 500 por lo general se opera en cada caso a presión Los compuestos de la fórmula a su vez pueden prepararse transformando mediante una aminación reductora con una de la fórmula en la que R1 tiene los significados antes en una amina secundaria de la fórmula en la que R1 tiene los significados antes a continuación en presencia de una base se alquila con un compuesto de la fórmula en la que T1 y X2 tienen los significados antes dando una amina terciaria de la fórmula en la que R1 y T1 tienen los significados antes despues mediante tratamiento con tribromuro de boro o ácido bromhídrico escinde el grupo metiléter fenólico y el compuesto resultante de la fórmula en la que R1 y T1 tienen los significados antes finalmente se transforma mediante solvolisis catalizada con ácido del grupo nitrilo con un alcohol de la fórmula OH en la que T2 tiene el significado antes en el éster del ácido dicarboxílico de la fórmula La reacción se realiza en un disolvente usual para aminaciones reductoras que sea inerte en las condiciones de eventualmente en presencia de un ácido de un agente deshidratante como Forman parte de estos por y alcoholes como o también es posible usar mezclas de tales Preferentemente se utilizan metanol Como catalizador entran en consideración ácidos orgánicos usuales como ácido acético o ácido Como reductores para esta reacción de aminación son particularmente adecuados los como por ejemplo borohidruro de cianoborohidruro de acetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de preferentemente se utiliza borohidruro de La reacción se realiza preferentemente en un proceso de dos en primer en un intervalo de temperatura de a la condensación de y despues a una temperatura de a la reducción de La alquilación en el paso del procedimiento se realiza en condiciones de reacción análogas respecto de base y como anteriormente se ha descrito en la reacción La escisión del grupo metiléter fenólico en el paso del procedimiento se realiza de acuerdo con los procedimientos usuales mediante el tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano a una temperatura de a o por calentamiento con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial o agua a una temperatura de a Si en estas condiciones de reacción también se desea efectuar la hidrólisis total o parcial del grupo éster el grupo el aquí obtenido ácido dicarboxílico de la fórmula en la que L1 y R1 tienen los significados antes puede por mediante el posterior tratamiento con metanol o etanol en presencia de ácido clorhídrico o cloruro de tionilo en el áster del ácido dicarboxílico de la fórmula T2 metilo o etilo en Los compuestos de la fórmula pueden prepararse transformando el compuesto antes descrito de la fórmula en la que R1 tiene los significados antes en primera instancia utilizando ácido bromhídrico acuoso en el ácido hidroxicarboxílico de la fórmula en la que R1 tiene los significados antes a continuación mediante catálisis ácida con un alcohol de la fórmula OH en la que T2 tiene el significado antes se esterifica dando un compuesto de la fórmula en la que R1 y T2 tienen los significados antes luego se transforma el compuesto amina en un derivado protegido de la fórmula en la que R1 y T2 tienen los significados antes mencionados y PG representa un grupo protector amino temporal como por ejemplo a continuación en presencia de una base se alquila con un compuesto de la fórmula en la que A y X1 tienen los significados antes dando un compuesto de la fórmula en la que R1 y T2 tienen los significados antes y finalmente se escinde nuevamente el grupo protector temporal La transformación se realiza de manera análoga a como se ha descrito antes para la secuencia de reacción Como grupo protector PG en el compuesto son adecuados grupos protectores de amino en particular aquellos del tipo carbamato no como por ejemplo aliloxicarbonilo icarbonilo o El grupo protector PG en este caso se selecciona de manera tal que las condiciones de su escisión en el paso del procedimiento sean compatibles con el resto T2 utilizado en cada caso La introducción y la eliminación del grupo protector se efectúan según los procedimientos usuales Greene y Protective Groups en Organic New Preferentemente se utiliza el grupo La alquilación en el paso del procedimiento se efectúa en condiciones de reacción análogas respecto de base y como anteriormente se ha descrito para la reacción El compuesto antes indicado de la fórmula es novedoso como tal y puede prepararse mediante el intercambio catalizado con a partir del compuesto de cloro conocido en la literatura el esquema de reacción 1 indicado a La reacción se realiza preferentemente con cianuro de cinc utilizando como catalizador en un disolvente como o en un intervalo de temperatura de a Las reacciones antes descritas pueden efectuarse a presión elevada o reducida en el intervalo de 50 a 500 por lo general se opera en cada caso a presión Una separación de los compuestos de acuerdo con la invención en los correspondientes enantiómeros diaestereómeros puede según lo ya llevarse a cabo en el paso de los compuestos o que despues se continúan transformando en forma separada de acuerdo con las secuencias del procedimiento antes Una separación tal de los estereoisómeros puede realizarse según los procedimientos conocidos por el experto en la En el contexto de la presente invención se utilizan preferentemente procedimientos cromatográficos en fases de separación quirales o en el caso de ácidos carboxílicos como productos intermedios o finales alternativamente también puede efectuarse una separación por medio de sales diastereoméricas usando bases Los compuestos de las fórmulas y pueden obtenerse en el mercado o están descritos como tales en la literatura o pueden ser preparados por el experto en la técnica en procedimientos conocidos por él en analogía a los publicados en la Numerosas instrucciones detalladas así como citas bibliográficas para la preparación de los materiales de partida también se incluyen en la parte experimental en la sección de la preparación de los compuestos de partida y de los La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de Esquema 1 POCI catalizador Pd también Stachel et Vanejevs et 51 Pettit et 33 Esquema 2 Cl o Esquema 3 Cl o X2 Cl o Los compuestos de acuerdo con la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas y pueden usarse para el tratamiento la profilaxis de enfermedades en humanos y en En el contexto de la presente el termino o incluye la el la el la la el rechazo o la curación de una una un una lesión o un problema de o el el curso o el avance de estos estados los síntomas de estos El término se entiende aquí como sinónimo del término Los términos o se usan como sinónimos en el contexto de la presente invención y se refieren a la evasión o reducción del riesgo de padecer o tener una una un una lesión o problema de o un desarrollo o avance de estos estados los síntomas de estos El tratamiento o la prevención de una una un una lesión o un problema de puede ser parcial o Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como potentes estimuladores de la guanilato cielasa Producen una relajación una inhibición de la agregación trombocítica y una reducción de la presión así como un aumento del flujo sanguíneo coronario y Estos efectos se transmiten por medio de una activación directa e independiente del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble y mediante un aumento de la GMPc Por lo los compuestos de acuerdo con la invención presentan otras propiedades en respecto a su acción pulmoselectiva de una acción su tiempo de retención en el pulmón su tiempo de acción tras la administración Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento la prevención de enfermedades fibróticas y Los compuestos de acuerdo con la invención pueden por lo tanto usarse en medicamentos para el tratamiento la prevención de enfermedades tales a modo de hipertensión insuficiencia cardiopatía angina de pecho estable o hipertensión pulmonar arterial y otras formas de hipertensión pulmonar hipertensión enfermedades vasculares periféricas y arritmias auriculares y ventriculares y conducción deficiente tales por bloqueos auriventricular de grado taquiarritmia fibrilación aleteo fibrilación aleteo taquiarritmia taquicardia Torsade de extrasístole auricular y extrasístole de la síndrome de disfunción taquicardia de reentrada del nodulo síndrome de síndrome coronario agudo trastornos cardíacos autoinmunes cardiomiopatía del choque tal como choque choque septicemico y choque además para el tratamiento de afecciones tromboembólicas e tales como infarto de derrame hipertrofia ataques transitorios e afecciones cardiovasculares espasmo de las arterias coronarias y arterias formación de edemas tales por edema edema edema renal o edema debido a insuficiencia trastornos de circulación de circulación daños de trombosis arteriales y debilidad del músculo disfunción daños y macrovasculares así como para evitar restenosis por ejemplo después de terapias de angioplastías angioplastías coronarias trasplantes de corazón y cirugías de En el contexto de la presente el concepto comprende tantos subformas primarias como también secundarias de esta tal como se han definido según la clasificación de Dana Point según su respectivo origen Montana y Peacock et Pulmonary diseases and their 3rd Hodder Arnold Hoeper et 54 Forman parte de en particular en el grupo 1 la hipertensión que puede incluir entre otros las formas idiopáticas y las familiares o la HPA también comprende la hipertensión pulmonar persistente en recién así como la hipertensión asociada que está asociada con cortocircuitos pulmonares sistémicos hipertensión infección por la toma de determinados principios activos y medicamentos de supresores de con enfermedades con una participación significativa como la enfermedad y la hemangiomatosis o con otras enfermedades tales como afecciones enfermedades de acumulación de Morbus teleangiectasia enfermedades mieloproliferativas y En el grupo 2 de la clasificación Dana Point se resumen pacientes de HP con una enfermedad causal del hemicardio tales como afecciones auriculares o El grupo 3 comprende formas de la hipertensión pulmonar que están asociadas con una enfermedad por enfermedad pulmonar obstructiva crónica enfermedad pulmonar intersticial fibrosis pulmonar una hipoxemia síndrome de apnea de hipoventilación mal de altura malformaciones debidas a En el grupo 4 se incluyen los pacientes de HP con afecciones trombósicas crónicas por en los casos de obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales y distales o en el caso de embolias no trombósicas a causa de enfermedades cuerpos Las formas menos frecuentes de hipertensión tales como en pacientes con histiocitosis X o se resumen en el grupo En el contexto de la presente el término además abarca ambas formas aguda y crónica de la insuficiencia y además más tipos específicos o relacionados de la tales como insuficiencia cardíaca descompensada insuficiencia cardíaca insuficiencia cardíaca insuficiencia miocardiopatía miocardiopatía miocardiopatía miocardiopatía defectos cardíacos insuficiencia cardíaca asociada con defectos de la válvula estenosis de la válvula insuficiencia de la válvula estenosis de la válvula insuficiencia de la válvula estenosis de la válvula insuficiencia de la válvula estenosis de la válvula defectos de la válvula cardíaca inflamación del miocardio miocarditis miocarditis miocarditis insuficiencia cardíaca miocardiopatía tesaurismosis así como insuficiencia cardíaca diastólica y los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento la profilaxis de metabolismo lipídico analfalipoproteinemia hereditaria de obesidad e hiperlipidemias y además síndrome los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento la profilaxis del fenómeno de Raynaud primario y de trastornos de neuropatías periféricas y microangiopatías retinopatía úlceras diabéticas en las síndrome de así como de trastornos Los compuestos de acuerdo con la invención además pueden aplicarse para evitar los daños ocasionados por isquemia o reperfusión en órganos y tejidos así como adyuvantes para soluciones de perfusión y de conservación de partes de tejidos o partes de tejidos de origen humano o especialmente en intervenciones quirúrgicas o en el área de la medicina de Además de los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento la profilaxis de trastornos especialmente de insuficiencia renal y de fallo En el contexto de la presente los términos insuficiencia renal y fallo renal comprende ambas manifestaciones aguda y crónica de la así como enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión hipotensión uropatía glomerulonefritis enfermedades enfermedades tales como enfermedad renal primaria y enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo del injerto de riñón y enfermedades renales inducidas por nefropatía inducida por sustancias nefropatía inducida por agentes de nefropatía diabética y no quistes nefrosclerosis hipertensiva y síndrome las cuales se pueden caracterizar de forma diagnóstica por ejemplo por reducción de creatinina de forma anormal excreción de aumento de las concentraciones sanguíneas de urea de forma potasio actividad alterada de las enzimas renales tales por glutamil osmolaridad urinaria alterada o volumen de la orina microalbuminuria lesiones en los glomerulos y las dilación hiperfosfatemia necesidad de La presente invención además abarca el uso de compuestos de la invención para el tratamiento la profilaxis de secuelas de la insuficiencia por edema insuficiencia trastornos electrolíticos ejemplo y trastornos en huesos y el metabolismo de los hidratos de Además de los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento la prevención de enfermedades del sistema por síndrome de próstata benigno hiperplasia de próstata benigna adenoma de próstata benigno obstrucción de la vejiga urinaria síndrome del tracto genitourinario inferior vejiga hiperactiva neurógena por ejemplo incontinencia de esfuerzo o por rebosamiento dolor así como disfunción eréctil y disfunción sexual Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento la profilaxis de trastornos enfermedad pulmonar síndrome disneico respiratorio agudo lesión pulmonar aguda deficiencia de la antitripsina fibrosis enfisema pulmonar ejemplo enfisema pulmonar inducido por el humo del y fibrosis quística Los compuestos que se describen en la presente invención además son principios activos para el combate de enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por trastornos del sistema Son adecuados en particular para mejorar la la el aprendizaje o la memoria después de deficiencias cognitivas como las que se producen en particular asociadas con tales como insuficiencia cognitiva trastornos del aprendizaje y la memoria asociados con la perdidas de memoria asociadas con la demencia traumatismo accidente demencia que se produce después de accidente cerebrovascular por accidente traumatismo craneoencefálico trastornos de la concentración trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y enfermedad de demencia con cuerpos de demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de enfermedad de parálisis supranuclear demencia con degeneración esclerosis amiolateral enfermedad de esclerosis degeneración demencia de demencia por esquizofrenia con demencia o psicosis de Además son adecuados para el tratamiento la profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como la la tensión y la disfunciones sexuales y trastornos del sueño relacionados con el y para controlar los trastornos patológicos de la ingesta de estimulantes y sustancias los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para la regulación del flujo sanguíneo encefálico y de este modo son agentes efectivos para el combate de la Además son adecuados para la profilaxis y el combate de secuelas del infarto cerebral tales como accidente isquemias y traumatismo Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar de igual modo para combatir estados de los compuestos de acuerdo con la invención tienen acción anti inflamatoria y por lo tanto se pueden usar como antiinflamatorios para el tratamiento la profilaxis de septicemia insuficiencia orgánica múltiple trastornos inflamatorios del inflamación del intestino crónica enfermedad de colitis enfermedades enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades oculares los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos fibróticos de los órganos por ejemplo del del de los de la medula ósea y especialmente del y además de la fibrosis dermatológica y los trastornos fibróticos del En el contexto de la presente el término abarca especialmente los siguientes fibrosis cirrosis fibrosis fibrosis fibrosis renal lesión fibrótica que surge de la mielofibrosis y trastornos fibróticos cicatrización retinopatía vítreoretinopatía proliferativa y trastornos del tejido conectivo ejemplo los compuestos de la invención son adecuados para el control de la cicatrización por ejemplo que surge de las operaciones de y para fines en el caso de envejecimiento y piel Sobre la base de su perfil de los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento la profilaxis de enfermedades cardiovasculares y como formas primarias y secundarias de hipertensión insuficiencia angina pectoris e así como de enfermedades trastornos trastornos insuficiencia trastornos fibróticos y La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento la prevención de en particular de las enfermedades antes La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento la prevención de en particular de las enfermedades antes La presente invención proporciona además un que contiene al menos uno de los compuestos de acuerdo con la para el tratamiento la prevención de en particular de las enfermedades antes La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento la prevención de en particular de las enfermedades antes La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento la prevención de en particular de las enfermedades antes mediante el uso de una cantidad efectiva de como mínimo uno de los compuestos de acuerdo con la Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en caso necesario en combinación con otros principios La presente invención se refiere además a los medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios otros principios en particular para el tratamiento la prevención de las enfermedades antes Como principios activos adecuados para la combinación se indican preferentemente a modo de nitratos orgánicos y donantes de como a modo de ejemplo nitroprusida de mononitrato de dinitrato de molsidomina o así como NO compuestos que inhiben la degradación de guanosín monofosfato cíclico del adenosinomonofosfato cíclico como a modo de ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas 4 especialmente inhibidores de PDE 4 como roflumilasto o revamilasto e inhibidores de PDE 5 como mirodenafilo o estimuladores de la guanilatocielasa independientes de pero dependientes de como especialmente rlociguato así como los compuestos descritos en los documentos WO WO WO WO WO WO WO y WO análogos de prostaciclina y agonistas de receptores como a modo de ejemplo y preferentemente epoprostenol o antagonistas del receptor de como a modo de ejemplo y preferentemente ambrisentano o compuestos que inhiben la elastasa neutrófila humana como a modo de ejemplo y preferentemente sivelestat o los compuestos que inhiben la cascada de la transducción de en particular del grupo de los inhibidores de la tirosina como a modo de ejemplo y preferentemente masitinib o los compuestos que inhiben la rho como a modo de ejemplo y preferentemente 23095 o agentes de acción como se usan por para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de asma como a modo de ejemplo y preferentemente miméticos de receptores beta administrados por vía inhalativa o sistémica o sustancias muscarinérgicas administradas por agentes anti inflamatorios como se usan para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica de asma bronquial o una fibrosis como a modo de ejemplo y preferentemente corticosteroides administrados en forma sistémica o por vía azatioprina o medicamentos para como se usan para el tratamiento de neoformaciones del pulmón u otros principios activos que se usan para el tratamiento sistémico inhalativo de enfermedades como por ejemplo para la fibrosis quística enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas síndrome disneico agudo y daño pulmonar agudo apnea de sueño obstructiva broncoectasia bronquiolitis obstructiva y sepsis principios activos que se usan para el tratamiento de distrofia como por ejemplo agentes de acción a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de agregación de los anticoagulantes o de las sustancias los principios activos que reducen la tensión a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de antagonistas de la angiotensina inhibidores de antagonistas de la inhibidores de la bloqueadores de los receptores bloqueadores de los receptores antagonistas de los receptores de corticoides minerales así como de los principios activos que modifican el metabolismo a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de los receptores inhibidores de la síntesis de colesterol como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la o de la síntesis de de los inhibidores de inhibidores de la inhibidores de agonistas de inhibidores de la absorción de absorbentes poliméricos del ácidos inhibidores de la reabsorción de ácidos y antagonistas de las Por agentes de acción antitrombótica se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de los anticoagulantes o de las sustancias En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con inhibidor de la agregación de como a modo de ejemplo y preferentemente ticlopidina o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente bivalirudina o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor como a modo de ejemplo y preferentemente DX DPC JTV o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina como a modo de ejemplo y preferentemente Se entiende por agentes preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas de antagonistas de angiotensina inhibidores de antagonistas de inhibidores de bloqueadores de receptores bloqueadores de receptores antagonistas del receptor de corticoides minerales así como de los En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de como a modo de ejemplo y preferentemente verapamilo o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con bloqueadores de receptores como a modo de ejemplo y preferentemente En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con bloqueador de receptores como a modo de ejemplo y preferentemente epanolol o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con antagonistas de angiotensina como a modo de ejemplo y preferentemente telmisartan o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE como a modo de ejemplo y preferentemente perindopril o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de como a modo de ejemplo y preferentemente ambrisentan o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de corticoide como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un como a modo de ejemplo y preferentemente amilorida o Por medicamentos que alteran el metabolismo graso se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de agonistas de receptores inhibidores de la síntesis de colesterol como inhibidores de la o de la síntesis de de los inhibidores de inhibidores de agonistas de inhibidores de la absorción de absorbentes polimericos del ácidos inhibidores de la reabsorción de ácidos inhibidores de lipasa así como de los antagonistas de En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib o vacuna contra la CETP En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del receptor como a modo de ejemplo y preferentemente triiodotironina CGS 23425 o axitiroma En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la de la clase de las como a modo de ejemplo y preferentemente rosuvastatina o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de como a modo de ejemplo y preferentemente o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente eflucimibe o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de como a modo de ejemplo y preferentemente tiquesida o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de como a modo de ejemplo y preferentemente En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos como a modo de ejemplo y preferentemente colestaGel o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de reabsorción de ácidos como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT como o En una forma de realización preferente de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabene calcio o ácido La presente invención proporciona además medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la en general junto con uno o varios adyuvantes no adecuados para uso así como su uso para los fines antes Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar una acción sistémica A este fin se los puede administrar de manera como por vía ótica o como implante o bien como Para estas vías de los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración Para la administración oral son adecuadas formas de administración eficientes de acuerdo con la téenica anterior de liberación rápida o que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina amorfa como comprimidos recubiertos o no por ejemplo con recubrimientos resistentes a jugos gástricos o de disolución lenta o con recubrimiento que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la cápsulas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal cápsulas de gelatina dura o aerosoles o La administración por vía parenteral se puede realizar evitando un paso de absorción por vía intraespinal o o usando la absorción por vía percutánea o Para la administración por vía parenteral son adecuadas entre otras las formas de aplicación con preparados inyectables o para infusión en forma de liofilizados o polvos Para las demás vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación inhaladores en soluciones o aerosoles comprimidos para uso sublingual o o preparados óticos u cápsulas suspensiones acuosas mezclas suspensiones sistemas terapeuticos transdérmicos polvo para implantes o Preferentemente la administración es por vía intrapulmonar e Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser transferidos a las formas de administración Esto puede realizarse de un modo en sí conocido por mezclado con adyuvantes no adecuados para uso Forman parte de estos adyuvantes entre otros vehículos ejemplo celulosa disolventes polietilenglicoles emulsionantes y agentes de dispersión o reticulación ejemplo sulfato de aglutinantes ejemplo polímeros sintéticos y naturales ejemplo estabilizadores antioxidantes como por ejemplo ácido colorantes pigmentos como por ejemplo óxidos de y sustancias mejoradoras del gusto del En general resultó ventajoso administrar por vía parenteral cantidades de aproximadamente a 1 preferentemente aproximadamente a de peso corporal para lograr resultados Para la administración por vía la dosificación es de aproximadamente a 100 preferentemente de aproximadamente a 20 y con muy especial preferencia de a 10 de peso Para la administración intrapulmonar la cantidad es de aproximadamente a 50 mg por A pesar de dado el caso puede ser necesario apartarse de las cantidades indicadas y ello en relación con el peso la vía de la reacción individual frente al principio la forma y el momento en el que o bien el intervalo con el que se realiza la De esa puede ser suficiente en algunos administrar menos de la cantidad mínima antes mientras que en otros casos es necesario exceder el límite superior En caso de aplicar cantidades más elevadas puede ser recomendable distribuir estas en varias dosis individuales a lo largo del Los ejemplos de realización indicados a continuación explican la La invención no se limita a los Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos salvo indicación en porcentajes en las partes son partes en Las proporciones de de dilución y los datos de la concentración de las soluciones en cada caso se refieren al Ejemplos Abreviaturas absoluto Ac acetilo solución acuosa Boc ejemplo Bu butilo c concentración catalítico Cl ionización química d TLC cromatografía de capa fina DCI ionización química directa de exceso de diaesterómeros DMA DMF DMSO dimetilsulfóxido Ee exceso enantiomérico El ionización por choque electrónico Ent pureza enantiómero ESI ionización por electropulverización Et etilo CG cromatografía gaseosa saturado h HPLC Cromatografía líquida de alto de alta presión iPr isopropilo concentrado cromatografía líquida acoplada con espectroscopia de masas Me metilo min EM espectroscopia de masas RMN resonancia magnética nuclear P para Ph fenilo Pr propilo Rac racemato Rf índice de retención RP reverse phase en TA temperatura ambiente Rt tiempo de retención HPLC o tBu TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Ts toluensulfonilo UV espectroscopia ultravioleta relación una Procedimientos de y Procedimiento 1 Tipo de Waters Acquity SQD UPLC Waters Acquity UPLC HSS T3 50 mm x 1 eluyente 1 I agua mi de ácido fórmico al 99 eluyente 1 I acetonitrilo mi de ácido fórmico al 99 min 90 A 1 min 5 A min 5 detección Procedimiento 2 Tipo de Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Thermo Hypersilo GOLD 50 mm x 1 eluyente 1 I agua mi de ácido fórmico al 50 eluyente 1 I acetonitrilo mi de ácido fórmico al 50 min 97 A min 97 A min 5 A min 5 detección 210 Procedimiento 3 Tipo de Waters Acquity SQD UPLC Waters Acquity UPLC HSS T3 50 mm x 1 eluyente 1 I agua 25 mi de ácido fórmico al 99 eluyente 1 I acetonitrilo mi de ácido fórmico al 99 min 90 A min 5 A min 5 detección Procedimiento 4 Tipo de Waters Acquity SQD UPLC Waters Acquity UPLC HSS T3 30 mm x 2 eluyente 1 I agua mi de ácido fórmico al 99 eluyente 1 I acetonitrilo mi de ácido fórmico al 99 min 90 A min 5 A min 5 detección Procedimiento 5 Tipo de Thermo Trace GC Restek 15 m x 200 x flujo constante con Procedimiento 6 Tipo de Waters Acquity SQD UPLC Waters Acquity UPLC HSS T3 50 mm x 1 eluyente 1 I agua mi de ácido fórmico al 99 eluyente 1 I acetonitrilo mi de ácido fórmico al 99 min 95 A min 5 A min 5 detección Compuestos de partida e Ejemplo 1A Una solución de 250 g de y g de acetato de amonio en litros tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas usando un separador de agua con refrigerante de A continuación la preparación se concentró a El residuo se absorbió en litros de etiléster de ácido acético y 100 mi de metanol y se calentó a La solución posteriormente se filtró en caliente y se enfrió lentamente a temperatura A la solución se almacenó hasta el día siguiente a en el El precipitado cristalino obtenido se separó por filtración y se secó al Se obtuvieron g como primer lote del producto El filtrado obtenido se concentró al vacío a un volumen de 800 se sembró con un poco de producto cristalino y después se almacenó durante 12 días a El precipitado cristalino obtenido se separó por filtración y se secó al Así se obtuvieron otros g del producto El filtrado obtenido se concentró a sequedad al El residuo se disolvió en 100 mi de una mezcla de etiléster de ácido acético y metanol se aplicó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice etiléster de ácido De esta manera se aislaron otros g del producto deseado como sólido En total se obtuvieron así g 78 del producto RMN de 1H Ejemplo 2A Se calentaron g de y mi de metilester de ácido propiónico se calentaron 1 hora bajo agitación a La solución oscura homogénea formada a continuación se continuó calentado lentamente a Después de 20 min se formó una masa espesa y se produjo una clara formación de Después de otros 15 min se espesó aún más la masa de reacción mientras se formaba menos Después de en total 42 min se llegó a la temperatura de Después de otros 13 min a esta se enfrió la masa de reacción a temperatura A se añadieron 200 mi de diclorometano a la se calentó se colocó en baño de ultrasonidos y se separó por filtración el residuo cristalino Este proceso se repitió nuevamente con otros 200 mi de Los residuos cristalinos así obtenidos se se recogieron en 1 litros de metanol y después se calentaron bajo hasta que se hubo disuelto totalmente el Esta solución posteriormente se enfrió lentamente a temperatura ambiente y a continuación durante 2 días se lo almacenó a en el El precipitado cristalino se separó por filtración y se secó al Se obtuvieron g 29 del producto RMN de 1H Ejemplo 3A Bajo atmósfera de nitrógeno se suspendieron g de en 100 mi de acetonitrilo 30 ppm y se mezclaron con mi de oxicloruro de La suspensión amarillenta después se calentó a y se agitó 1 horas a esta A la solución amarilla se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con 150 mi de La solución posteriormente se concentró en evaporador rotativo a 100 mi y se mezcló nuevamente con 150 mi de A la solución se concentró a sequedad en evaporador El aceite de color anaranjado obtenido se mezcló con 300 mi de etiléster de ácido La solución a continuación se adicionó cautelosamente de a 500 mi de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y se agitó 15 Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con 200 mi de acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 250 mi de agua y una vez con 100 mi de solución saturada de cloruro de se secaron sobre sulfato de se filtró y se concentró a sequedad al Se obtuvieron g 96 del compuesto objetivo como sólido levemente RMN de 1H Ejemplo 4A Bajo atmósfera de nitrógeno se suspendieron g de g de cianuro de cinc y g de en 200 mi de anhidra de agua desgaseado antes con se calentó a y se agitó durante 2 horas a esta Después de haberse completado la reacción por eluyente éter de de etilo la mezcla de reacción de color se enfrió a temperatura se filtró sobre celite y la torta de filtro se lavó con 500 mi de acetato de La solución orgánica obtenida a continuación se mezcló con 200 mi de solución saturada acuosa de cloruro de Allí se formó una precipitación que se separó por filtración y se Se separó la fase se lavó tres veces con 200 mi de solución saturada de cloruro de sodio se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a El residuo obtenido se aplicó en 20 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 80 60 éter de de etilo en el transcurso de 40 posteriormente en forma éter de de etilo durante 30 Se obtuvieron g 66 del compuesto EM 172 RMN de 1H Ejemplo 5A Se disolvieron g de carbonitrilo en 500 mi de tolueno y se mezclaron con mi de y g de ácido Despues se agitó la solución de reacción 5 horas a reflujo el uso de un separador de A la solución de reacción se evaporó a el residuo se recogió en 500 mi de etanol y bajo agitación se enfrió a La solución de reacción después se mezcló en porciones con g de borohidruro de sodio la mezcla de reacción forma y se agitó hasta el día A la mezcla de reacción se concentró en evaporador rotativo a 100 mi de y se mezcló con 300 mi de agua y 300 mi de acetato de Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con 150 mi de acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 250 mi de solución saturada de cloruro de sodio se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron a un volumen de 150 mi en evaporador La solución así obtenida se aplicó en 50 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 80 75 éter de de etilo en el transcurso de 45 Se obtuvieron g contenido 43 del compuesto RMN de 1H Ejemplo 6A pentanoato de etilo Una solución de g de en 300 mi de acetonitrilo seco se mezcló con mi de de g de yoduro de potasio y g de carbonato de sodio anhidro y se calentó 4 días a A continuación la preparación se concentró hasta un volumen de 50 mi en evaporador La solución obtenida se absorbió en 250 mi de acetato de etilo y 400 mi de solución saturada acuosa de cloruro de sodio y a continuación se separó la fase La fase acuosa se extrajo dos veces con respectivamente 150 mi de acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a El residuo obtenido se aplicó en 25 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 80 60 éter de de etilo en el transcurso de 30 Se obtuvieron g contenido 52 del compuesto objetivo como aceite de color RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de Ejemplo 7A de etilo Bajo atmósfera de nitrógeno se suspendieron g de de etilo en 175 mi de ácido bromhídrico en A continuación se calentó la solución tipo jarabe a y se agitó 5 horas a esta Despues se a temperatura ambiente la solución de reacción amarilla y se concentró a El residuo obtenido se mezcló a continuación con 350 mi de etanol anhidro y 25 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó hasta el día siguiente a La mezcla de reacción después se concentró en evaporador rotativo a 50 se mezcló cautelosamente con 550 mi de solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con respectivamente 150 mi de acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a El residuo obtenido de color se disolvió en 100 mi de acetato de se mezcló con 65 g de gel de sílice y nuevamente se evaporó a A continuación el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice metálica 58 x 8 1600 mi de gel de acetato de de petróleo 1 tras 3 litros 1 tras litros Se obtuvieron g 38 del compuesto objetivo como aceite EM 468 RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de Ejemplo 8A Ácido carboxílico Se suspendieron g de en 100 mi de ácido bromhídrico en y se agitó 5 horas a temperatura de Despues la solución de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con agua y con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio se ajustó a un valor de pH Los cristales formados se separaron por filtración con se lavaron con agua y se secaron al Se obtuvieron g 98 del compuesto 313 Ejemplo 9A de etilo Se mezclaron g de ácido con 645 mi de etanol anhidro y 52 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó hasta el día siguiente a A la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y primero se mezcló con acetato de etilo y despues lentamente con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de A continuación se separó la fase se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 85 del compuesto Rt 341 RMN de 1H CDC Ejemplo 10A de etilo Se disolvieron g de de etilo en 530 ml de diclorometano y bajo agitación se enfrió a 0 A continuación se adicionó gota a gota una solución de g de dicarbonato de en 30 ml de diclorometano lentamente y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura la solución de reacción se concentró a sequedad y el residuo se agitó mezclando con Después de la filtración se lavó la torta de filtro varias veces con etanol y finalmente se secó al Se obtuvieron g 88 del compuesto Rt 441 RMN de 1H CDC parcialmente cubierta por la señal de Eiemplo 11A Se mezclaron 50 g de en 250 ml de metoxietanol bajo agitación con g de hidrogenocarbonato de A se adicionaron gota a gota a la solución g de de disuelto en 250 ml de en el transcurso de 15 Durante este tiempo se observó un aumento de la temperatura de reacción desde temperatura ambiente a Después de 4 horas de se adicionó a la mezcla de reacción 1 litro de agua y 10 ml de ácido clorhídrico Los cristales formados se separaron por filtración y se secaron al Se obtuvieron 116 g del compuesto que se continuó transformando sin otra Rt 276 Ejemplo 12A Se mezclaron 116 g 406 de en 700 mi de 1 bajo agitación con 5 g de ácido A se calentó la solución de reacción a del baño de y se agitó 3 horas a esta temperatura en un separador de la solución de reacción se enfrió a temperatura se mezcló con 200 mi de hexano y la mezcla se continuó agitando 1 El sólido precipitado se separó por se lavó con hexano y se secó al Se obtuvieron 56 g 53 del compuesto Rt 258 RMN de 1H CDC Ejemplo 13A Se dispusieron 5 g de g de paraformaldehído y g de cloruro de zinc en 200 mi de A continuación y bajo fuerte agitación se condujo ácido clorhídrico gaseoso durante 30 min a través de la mezcla de Después de finalizada la la mezcla de reacción se continuó agitando hasta el día siguiente a temperatura La solución de reacción despues se mezcló con se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante HPLC Durante la concentración el producto se produjo la hidrolización parcial del producto en el compuesto A continuación la mezcla del producto obtenida se absorbió bajo agitación en 100 mi de THF y se mezcló con 500 mg cloruro de zinc y a continuación 2 mi de cloruro de Esta mezcla después se agitó 1 hora a temperatura Después de la adición de agua y acetato de etilo a la solución de se separó la fase se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 56 del compuesto Rt 266 RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de Ejemplo 14A Bajo atmósfera de argón se disolvieron 2 g de la preparación véase la solicitud de patente WO ejemplo 8 pasos en 40 de THF y sucesivamente se mezclaron con g de trifenilfosfina y g de tetrabromuro de La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura A continuación primero se adicionó agua y después acetato de Después de separar la fase esta se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 83 del compuesto Rt 422 RMN de 1H CDC Ejemplo 15A de etilo Bajo atmósfera de argón se calentaron 500 mg de de 246 mg de así como 295 mg de carbonato de potasio en 5 mi de DMF a y se agitó 6 horas a esta Despues de se añadió a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo y a continuación se separaron las La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio y después se concentró a Se obtuvieron 760 mg contenido 94 del compuesto Rt 663 Análogamente al ejemplo 15A se prepararon los siguientes compuestos a partir de los productos de partida indicados Ejemplo 18A de etilo 5 g de de g de y g de carbonato de potasio en 50 mi de acetonitrilo se calentaron a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 87 del compuesto Rt 662 RMN de 1H Análogamente al ejemplo 18A se prepararon los siguientes compuestos a partir de los productos de partida indicados Ejemplo 22A de etilo 250 mg de de etilo 277 mg de y 118 mg de carbonato de potasio en 10 mi de acetonitrilo se calentaron a y se agitaron 4 h a esta Después de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo El producto así obtenido se purificó nuevamente mediante HPLC preparativa Se obtuvieron 182 mg 45 del compuesto Rt Análogamente al ejemplo 18A también se prepararon los siguientes compuestos a partir de los productos de partida respectivamente Ejemplo 25A v Ejemplo de etilo enantiómero 1 y Se separaron g del carboxilato de etilo racemico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiracel 5 250 mm x 20 dióxido de 125 detección 210 Ejemplo 25A enantiómero de etilo 2864 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 4 detección 210 c Rt 662 RMN de 1H Ejemplo 26A de etilo 2359 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 4 detección 210 c Rt 1 662 RMN de 1H Ejemplo 27A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 581 mg de carboxilato de etilo con 5 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitaron 4 h a temperatura La solución de reacción posteriormente se concentró a sequedad y el residuo se secó hasta el día siguiente al alto Se obtuvieron 564 mg 100 del producto objetivo como sólido color Rt 562 RMN de 1H Ejemplo 28A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 620 mg de carboxilato de etilo con mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitaron 4 h a temperatura La solución de reacción posteriormente se concentró a sequedad y el residuo se secó hasta el día siguiente a alto Se obtuvieron 604 mg 100 del producto objetivo como sólido color Rt 562 Análogamente a los ejemplos 27A y 28A se prepararon los siguientes Ejemplo 35A de etilo Una solución de 543 mg de de etilo diclorhidrato ejemplo en 10 mi de acetonitrilo seco se mezcló con mi de de 14 mg de yoduro de potasio así como 372 mg de carbonato de sodio anhidro y se calentó a reflujo hasta el día A continuación se adicionaron otros mi de de etilo y la mezcla se continuó agitando durante 8 horas a Despues se adicionaron nuevamente mi de de etilo así como 14 mg de yoduro de potasio y hasta el día siguiente se continuó calentando a Después de una nueva adición de mi de bromopentanoato de etilo se agitó nuevamente durante 8 horas a Finalmente se adicionaron nuevamente 14 mg de yoduro de potasio y la mezcla se continuó calentando hasta el día siguiente a La preparación después se la torta de filtro se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron 396 mg 67 del compuesto de referencia como aceite Rt 1 690 RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de c Ejemplo 36A de etilo enantiómero Una solución de 564 mg de de etilo diclorhidrato ejemplo en 10 mi de acetonitrilo seco se mezcló con mi de de 15 mg de yoduro de potasio así como 283 mg de carbonato de sodio anhidro y se calentó a reflujo hasta el día A continuación se adicionaron otros mi de de etilo y la mezcla se continuó agitando durante 8 horas a Despues se adicionaron nuevamente mi de de etilo así como 14 mg de yoduro de potasio y se continuó calentando hasta el día siguiente a Después de una nueva adición de mi de bromopentanoato de etilo se agitó nuevamente durante 8 horas a Finalmente se adicionaron nuevamente 14 mg de yoduro de potasio y la mezcla se continuó calentando hasta el día siguiente a La preparación después se la torta de filtro se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron 320 mg 52 del compuesto de referencia como aceite Rt 1 690 RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de c Análogamente a los ejemplos 35A y 36A se prepararon los siguientes Ejemplo 43A de etilo Una solución de 210 mg de de etilo diclorhidrato en 4 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 129 mg de de metilo así como 91 mg de carbonato de sodio anhidro y primero se calentó a reflujo durante 4 A continuación se adicionaron otros mi de de metilo y la mezcla se continuó agitando durante 4 horas a Se adicionaron nuevamente mi de de metilo y la mezcla despues se calentó a reflujo hasta el día Después se adicionaron nuevamente mi de así como 100 mg de carbonato de sodio anhidro y se agitó otras 5 horas a se adicionaron nuevamente mi de así como mi de de y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 2 días a la preparación se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante HPLC Se obtuvieron 38 mg contenido 14 del compuesto de referencia como aceite Rt 649 Ejemplo 44A Ejemplo 45A de etilo enantiómero 1 y p g carboxilato de etilo racemico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros fase quiral de gel de sílice sobre la base del selector en gel de sílice SH 10 250 mm x 20 acetato de 20 detección 270 Ejemplo 44A 318 mg Rt pureza química ee fase quiral de gel de sílice sobre la base del selector en gel de sílice SH 5 250 mm x 4 acetato de detección 260 Ejemplo 45A 316 mg Rt pureza química ee fase quiral de gel de sílice sobre la base del selector en gel de sílice SH 5 250 mm x 4 acetato de detección 260 Ejemplo 46A v Ejemplo 47A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 69 mg del de etilo racémico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralcel 5 250 mm x 20 dietilamina 15 detección 220 Ejemplo 46A 28 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralcel 5 250 mm x etanol hexano dietilamina 1 detección 220 Rt 737 c Ejemplo 47A enantiómero 29 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralcel 5 250 mm x etanol hexano dietilamina 1 detección 220 Rt 737 c Ejemplo 48A v Ejemplo 49A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 67 mg del de etilo racemico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralcel 5 250 mm x 20 15 detección 220 Ejemplo 48A 14 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralcel 5 250 mm x etanol hexano dietilamina 1 detección 220 Rt 615 Ejemplo 49A enantiómero 10 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralcel 5 250 mm x etanol hexano dietilamina 1 detección 220 Rt 615 Ejemplo 50A Ejemplo 51 A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 760 mg del de etilo racemico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralpak 5 250 mm x 20 propanol 20 detección 210 Ejemplo 50A enantiómero 261 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x 1 detección 230 Rt 1 663 Ejemplo 51A 276 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x 1 detección 230 nm Rt 663 Ejemplo 52A Ejemplo 53A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 603 mg del de etilo racemico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralpak 5 250 mm x 20 20 detección 230 Ejemplo 52A enantiómero 70 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x propanol 1 detección 230 Rt 681 Ejemplo 53A 72 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x propanol 1 detección 230 Rt 681 Ejemplo 54A v Ejemplo 55A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 642 mg del carboxilato de etilo racemico mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralpak 5 250 mm x 20 15 detección 220 Ejemplo 54A enantiómero 161 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x 1 detección 220 Rt 703 Ejemplo 55A enantiómero 168 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x propanol 1 detección 220 Rt 1 703 Análogamente al ejemplo 11A se preparó el siguiente compuesto a partir de los productos de partida Análogamente al ejemplo 12A se preparó el siguiente compuesto a partir del producto de partida Análogamente al ejemplo 18A se preparó el siguiente compuesto de los productos de partida Ejemplo 59A v Ejemplo 60A de etilo enantiómero 1 y i Se separaron 494 mg del carboxilato de etilo racémico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiracel 5 250 mm x 20 dióxido de 100 detección 210 Ejemplo 59A 247 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt Ejemplo 60A enantiómero 213 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt Ejemplo 61A de etilo enantiómero 247 mg de de etilo ejemplo se mezclaron con 10 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitaron 4 h a temperatura La solución de reacción posteriormente se concentró a sequedad y el residuo se secó hasta el día siguiente al alto Se obtuvieron 210 mg del compuesto de referencia como clorhidrato en forma de un Este sólido se absorbió en 5 mi de se mezcló con mi de trietilamina y se agitó una hora a temperatura La mezcla posteriormente se mezcló con agua y acetato de etilo y se separaron las La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de y a continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de se filtraron y despues se concentró a Se obtuvieron 149 mg 72 del compuesto Rt RMN de 1H DMSO Análogamente al ejemplo 61 A se preparó el siguiente Ejemplo 63A de etilo enantiómero Una solución de 149 mg de de etilo Ejemplo 61 en 10 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 112 mg de de metilo y 41 mg de carbonato de sodio anhidro y se calentó a reflujo hasta el día A continuación se adicionaron otros 112 mg de de metilo y la mezcla nuevamente se calentó a reflujo hasta el día La preparación después se concentró a se absorbió el residuo en agua y acetato de etilo y se separaron las La fase orgánica se concentró a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC Se obtuvieron 72 mg 38 del compuesto de Rt Análogamente al ejemplo 63A se preparó el siguiente Ejemplo 65A de etilo enantiómero Se disolvieron g de de etilo diclorhidrato Ejemplo en 50 mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó durante 1 h a temperatura La mezcla posteriormente se mezcló con agua y acetato de etilo y se separaron las La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de a continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 74 del compuesto Rt 562 RMN de 1H Análogamente al ejemplo 65A se preparó el siguiente Ejemplo 69A de etilo enantiómero Se disolvieron 10 g de carboxilato de etilo ejemplo en 500 mi de etanol y se mezclaron con g de formiato de amonio así como 161 mg de 10 de paladio sobre carbón A continuación se calentó la mezcla de reacción a y se agitó hasta el día siguiente a esta Despues se enfrió la mezcla a temperatura se mezcló nuevamente con 100 mg del catalizador paladio y se agitó otras 6 h a La mezcla de reacción después se enfrió nuevamente a temperatura se filtró y el filtrado se evaporó a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 98 del compuesto de Rt 441 Una ruta sintética alternativa al ejemplo 69A se ha indicado en relación con la descripción del ejemplo 147A Análogamente al ejemplo 11A se prepararon los siguientes compuestos a partir de los productos de partida Análogamente al ejemplo 12A se prepararon los siguientes compuestos a partir del producto de partida Ejemplo 74A de etilo enantiómero Una suspensión de g de de etilo ejemplo g de y g de carbonato de potasio en 1420 mi de acetonitrilo se calentaron a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó cromatográficamente en gel de sílice éter de de etilo Se obtuvieron 79 g 96 del compuesto Rt 709 RMN de 1H Una ruta de síntesis alternativa al ejemplo 74A se ha indicado en relación con la descripción del ejemplo 148A Análogamente al ejemplo antes descrito 74A se prepararon los siguientes compuestos a partir de los productos de partida indicados Ejemplo 80A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 79 g de carboxilato de etilo ejemplo con 557 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en diluida con otros 389 mi de y se agitó hasta el día siguiente a temperatura La solución de reacción posteriormente se concentró a sequedad y el residuo se secó hasta el día siguiente a alto Se obtuvieron 78 g 100 del producto Rt Análogamente al ejemplo 80A se prepararon los siguientes Ejemplo 86A de etilo enantiómero Se suspendieron 78 g de carboxilato de etilo diclorhidrato ejemplo en 1200 mi de se mezclaron con 47 mi de trietilamina y se agitó durante 1 h a temperatura A continuación se separaron por filtración los cristales precipitados de cloruro de trietilamonio y se lavó posteriormente con El filtrado obtenido se evaporó a El residuo se disolvió en acetato de se lavó dos veces con solución acuosa al 10 de cloruro de se secó sobre sulfato de se filtró y se evaporó nuevamente a Se obtuvieron 69 g del compuesto Rt RMN de 1H Análogamente al ejemplo 86A se prepararon los siguientes Ejemplo 92A de etilo enantiómero Una suspensión de 69 g de carboxilato de etilo ejemplo 129 g de de metilo y g de carbonato de sodio anhidro en 1500 mi de acetonitrilo seco se agitaron a una temperatura de baño de hasta el día A continuación se adicionaron otros g de de metilo así como g de carbonato de potasio pulverizado y la mezcla nuevamente se calentó a reflujo durante 48 Despues de enfriar la mezcla de reacción se separaron por filtración las sales inorgánicas y el filtrado obtenido se evaporó a El residuo resultante se absorbió en acetato de se lavó dos veces con solución acuosa al 10 de cloruro de se secó sobre sulfato de se filtró y a continuación se evaporó nuevamente a El residuo obtenido se purificó cromatográficamente en gel de sílice éter de de etilo Se obtuvieron 42 g 49 del compuesto Rt RMN de 1H Análogamente al ejemplo 92A se prepararon los siguientes Análogamente a los ejemplos 35A y 36A se prepararon los siguientes Ejemplo 103A carbonitrilo Se disolvieron g de g de Reg y g de ácido en 511 mi de tolueno y la solución se agitó hasta el día siguiente a reflujo usando un separador de A continuación se separaron por destilación 200 mi de tolueno y despues de enfriar se sustituyó por tolueno Después se evaporó a sequedad la solución de reacción y el residuo resultante se absorbió en 511 mi de etanol anhidro y 511 mi de THF La solución se mezcló bajo agitación a una temperatura de a en porciones con g de borohidruro de sodio la mezcla de reacción forma se continuó agitando la solución de reacción a la misma temperatura hasta el día La mezcla de reacción después se mezcló cautelosamente con solución acuosa al 10 de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y a continuación se concentró a El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 46 del compuesto Rt 326 RMN de 1H Ejemplo 104A Ácido carboxílico racemico Se suspendieron g de en 360 mi de ácido bromhídrico en y primero se agitó durante 12 h a temperatura de a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar hasta el día siguiente a esta se diluyó la solución de reacción con 400 mi de agua diluida y se ajustó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a un valor de pH Los cristales formados se separaron por filtración con se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50 Se obtuvieron 59 g 80 del compuesto Rt 331 Ejemplo 105A carboxilato de etilo Se mezclaron g de ácido racemico con 40 mi de etanol anhidro y 4 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó hasta el día siguiente a A continuación se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se mezcló primero con acetato de etilo y después lentamente con solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de Se separó la fase se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 80 del compuesto Rt 359 RMN de 1H Ejemplo 106A de etilo Se disolvieron g de de etilo en 30 mi de diclorometano y bajo agitación se enfrió a 0 A continuación se adicionó lentamente gota a gota una solución de g de butildicarbonato en 10 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura la solución de reacción se concentró a sequedad y el residuo se mezcló agitando con Después de la se lavó la torta de filtro varias veces con dietiléter y finalmente se secó al Se obtuvieron g 87 del compuesto Rt 459 RMN de 1H parcialmente cubierta por la señal de 1 1 1 Ejemplo 107A de etilo Se calentaron g de de g de y g de carbonato de potasio en 120 mi de acetonitrilo a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 85 del compuesto Rt Ejemplo v Ejemplo de etilo enantiómero 1 y Se separaron g del carboxilato de etilo racémico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiracel 5 250 mm x 20 dióxido de 100 detección 220 Ejemplo 108A 1020 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt Ejemplo 109A 1040 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt RMN de 1H parcialmente cubierto por la señal de Análogamente al ejemplo 107A se preparó el siguiente Ejemplo v Ejemplo 112A de etilo 1 y Se separaron g del carboxilato de etilo racémico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiracel 20 250 mm x 30 dióxido de 175 detección 210 Ejemplo 111A enantiómero 1130 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Ejemplo 112A 1170 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt Ejemplo 113A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 1025 mg de de etilo ejemplo con mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 2 h a temperatura El sólido precipitado se separó por se lavó varias veces con dietileter y a continuación se secaron hasta el día siguiente al alto vacío a Se obtuvieron 980 mg 99 del producto Rt Análogamente al ejemplo 113A se prepararon los siguientes Ejemplo 117A de etilo enantiómero Se suspendieron 980 mg de carboxilato de etilo diclorhidrato ejemplo en 20 mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó durante 1 h a temperatura A continuación se mezcló la solución de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo una vez más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre sulfato de se filtraron y a continuación se evaporó a Se obtuvieron 760 mg 87 del compuesto Rt RMN de 1H Análogamente al ejemplo 117A se preparó el siguiente Análogamente a los ejemplos 35A y 36A se prepararon los siguientes Ejemplo 121A de etilo enantiómero Una suspensión de 375 mg de carboxilato de etilo ejemplo 272 mg de de metilo y 99 mg de carbonato de sodio anhidro en 10 mi de acetonitrilo seco se agitaron a una temperatura de baño de hasta el día A continuación se adicionaron otros 272 mg de de metilo así como 99 mg de carbonato de sodio y la mezcla nuevamente se calentó a reflujo hasta el día Despues se adicionaron nuevamente 272 mg de de metilo y 99 mg de carbonato de sodio y la mezcla nuevamente se calentó a reflujo hasta el día Después de enfriar la mezcla de se adicionó acetato de etilo y se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo tres veces más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se evaporó a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice éter de de etilo Se obtuvieron 324 mg 68 del compuesto Rt RMN de 1H DMSO Análogamente al ejemplo 121A se preparó el siguiente Ejemplo 123A de etilo Una solución de 740 mg de carboxilato de etilo diclorhidrato ejemplo en 20 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 685 mg de de metilo y 188 mg de carbonato de sodio anhidro y se calentó a reflujo hasta el día A continuación se adicionaron otros 342 mg de de metilo y la mezcla se continuó agitando hasta el día siguiente a Este proceso se repitió dos veces más en los días Despues se adicionaron nuevamente 342 mg de de metilo así como 188 mg de carbonato de sodio anhidro y la mezcla se agitó nuevamente hasta el día siguiente a La solución de reacción finalmente se mezcló una vez más con 342 mg de de se calentó a reflujo hasta el día siguiente y después se enfrió a temperatura La preparación se la torta de filtro se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a El residuo se absorbió en acetato de etilo y se mezcló con Se separó la fase se secó sobre sulfato de se filtró y se evaporó a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron 588 mg 63 del compuesto de Rt RMN Análogamente al ejemplo 123A se preparó el siguiente Ejemplo 125A de metilo Se disolvieron g de bromuro de y g de de metilo en 250 mi de se enfriaron a 0 y se mezcló en porciones con g de metanolato de A continuación se calentó la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente a esta Despues se enfrió nuevamente la solución de reacción a 0 se mezcló en porciones con otros g de metanolato de sodio y después de calentar a temperatura ambiente se continuó agitando nuevamente hasta el día El sólido precipitado se separó por se lavó con metanol y se secó hasta el día siguiente a en el secado al Se obtuvieron g del compuesto El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron así otros g 52 del compuesto de Rt 257 Rt 257 Ejemplo 126A de metilo Se mezclaron 44 g de de metilo en 500 mi de THF con 2 g de paladio al 10 sobre carbón y se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión Después se adicionó nuevamente 1 g de paladio al 10 sobre carbón y la mezcla se agitó nuevamente hasta el día siguiente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión A continuación se filtró la mezcla de reacción y el filtrado resultante se concentró a Se obtuvieron 35 g 79 del compuesto de Rt 259 Ejemplo 127A A una solución de g de de metilo en 500 mi de THF seco se adicionaron lentamente gota a gota a reflujo 45 mi de una solución M de hidruro de litio aluminio en Después de finalizada la adición se continuó agitando la mezcla de reacción durante una hora a A se enfrió la mezcla de reacción a 0 y se mezcló en forma lenta y cautelosa con 500 mi de ácido clorhídrico 1 M enfriado con se adicionaron 750 mi de acetato de se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó sucesivamente una vez con ácido clorhídrico 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de La fase orgánica después se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g del compuesto de Rt 213 RMN de Ejemplo 128A A una solución de g de en 400 mi de diclorometano se adicionaron lentamente gota a gota a mi de cloruro de tionilo en 100 mi de Despues de finalizada la se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante dos horas a esta A continuación se enfrió nuevamente la mezcla de reacción a 0 y se mezcló en forma lenta y cautelosa bajo fuerte agitación con 200 mi de solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de A se mezcló la solución con pequeñas porciones de hidrogenocarbonato de sodio sólido hasta que se ajustó un valor de pH de Posteriormente se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 84 del compuesto de RMN de 1H Ejemplo 129A de etilo Se calentaron g de de g de y g de carbonato de potasio en 200 mi de acetonitrilo a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 82 del compuesto Rt 653 Ejemplo 130A v Ejemplo 131A de etilo enantiómero 1 y Se separaron g del de etilo racemico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Chiracel 20 250 mm x 30 dióxido de carbono etanol 185 detección 210 Ejemplo 130A 3240 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt 653 Ejemplo 131 A enantiómero 3180 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Rt 653 Ejemplo 132A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 3180 mg de de etilo ejemplo 131 con 12 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 2 h a temperatura A continuación se concentró a sequedad la mezcla de Se obtuvieron 3290 mg del producto que se continuó transformando sin otra caracterización Análogamente al ejemplo 132A se preparó el siguiente Ejemplo 134A de etilo enantiómero Se suspendieron 3290 mg de de etilo diclorhidrato ejemplo en 50 mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó una hora a temperatura A continuación se mezcló la solución de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con se secaron sobre sulfato de se filtraron y a continuación se evaporó a Se obtuvieron 2150 mg 70 del compuesto Rt 553 RMN de 1H Análogamente al ejemplo 134A se preparó el siguiente Ejemplo 136A de etilo enantiómero Una solución de 1980 mg de de etilo ejemplo en 30 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 3118 mg de de metilo y 570 mg de carbonato de sodio anhidro y se calentó a reflujo hasta el día A continuación se adicionaron otros 379 mg de de metilo y la mezcla se agitó nuevamente hasta el día siguiente a Después se adicionaron nuevamente 379 mg de de La mezcla después se agitó otros tres días a reflujo y finalmente se enfrió a temperatura La preparación se la torta de filtro se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron 715 mg contenido 67 del compuesto de Rt 715 c Análogamente al ejemplo 136A se preparó el siguiente Ejemplo 138A de etilo Se calentaron 10 g de de etilo g de y g de carbonato de potasio en 240 mi de acetonitrilo a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 96 del compuesto Rt 671 Ejemplo 139A Ejemplo 140A de etilo enantiómero 1 y Se separaron g del carboxilato de etilo racemico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralpak 5 250 mm x 50 dióxido de 200 detección 220 Ejemplo 139A enantiómero 5690 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 220 Rt 671 Ejemplo 140A 6080 mg Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 220 Rt 671 Ejemplo 141A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 6080 mg de carboxilato de etilo ejemplo con 23 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 2 h a temperatura A continuación se concentró a sequedad la mezcla de Se obtuvieron 6240 mg del producto que se continuó transformando sin otra caracterización Análogamente al ejemplo 141 A se preparó el siguiente Ejemplo 143A de etilo enantiómero Se suspendieron 6240 mg de de etilo diclorhidrato ejemplo 141 en 103 mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó una hora a temperatura A continuación se mezcló la solución de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con se secaron sobre sulfato de se filtraron y finalmente se evaporaron a Se obtuvieron 3600 mg 61 del compuesto que se continuaron transformando sin otra caracterización Análogamente al ejemplo 143A se preparó el siguiente Ejemplo 145A de etilo enantiómero Una solución de 200 mg de de etilo ejemplo en 3 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 305 mg de de metilo y 56 mg de carbonato de sodio anhidro y se agitó durante 4 horas a en un equipo de microondas A continuación se enfrió la solución de reacción y se purificó dilinealmente mediante HPLC preparativa Se obtuvieron 75 mg 29 del compuesto de Rt 733 RMN de 1H Análogamente al ejemplo 145A se preparó el siguiente Ejemplo 147A v Ejemplo 69A carboxilato de etilo enantiómero 1 y Se separaron 25 g del de etilo racemico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Daicel Chiralpak 5 250 mm x 50 dióxido de 400 detección 220 Ejemplo 147A 11 g Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x 1 detección 220 Ejemplo 69A enantiómero g Rt pureza química ee Daicel Chiralpak 5 250 mm x 1 detección 220 Ejemplo 148A v Ejemplo 74A de etilo enantiómero 1 y Se separaron 15 g del carboxilato de etilo racemico mediante cromatografía líquida supercrítica en fase quiral en los enantiómeros Chiralpak 20 400 mm x 50 dióxido de 400 detección 220 Ejemplo 148A enantiómero 5830 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Ejemplo 74A enantiómero 6330 mg Rt pureza química ee Chiralpak 5 250 mm x dióxido de 3 detección 210 Ejemplo 149A de metilo Se disolvieron g m de bromuro de y g de de metilo en 160 mi de se enfriaron a 0 y se mezcló en porciones con g de metanolato de A continuación se calentó la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente a esta Después se enfrió nuevamente la solución de reacción a 0 se mezcló en porciones con otros g de metanolato de sodio y después de calentar a temperatura ambiente se agitó nuevamente hasta el día La mezcla de reacción posteriormente se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de etilo Se obtuvieron g 43 del compuesto de 307 Ejemplo 150A de metilo Se mezclaron g de de metilo en 150 mi de THF y 150 mi de etanol con 427 mg de paladío al 10 sobre carbón y se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión A continuación se filtró la mezcla de reacción y el filtrado resultante se concentró a Se obtuvieron g 93 del compuesto de Rt 309 RMN de 1H Ejemplo 151A A una solución de g de de metilo en 150 mi de THF seco se adicionaron lentamente gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón mi de una solución 1 M de hidruro de litio aluminio en Después de finalizada la se continuó agitando la mezcla de reacción durante una hora a temperatura A se enfrió la mezcla de reacción a 0 y se mezcló en forma lenta y cautelosa con 150 mi de ácido clorhídrico 1 M enfriado con Después se adicionaron mi de acetato de se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó sucesivamente una vez con ácido clorhídrico 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de La fase orgánica después se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 93 del compuesto de Rt 263 RMN de 1H Ejemplo 152A A una solución de g metanol en 100 mi de diclorometano se adicionaron lentamente gota a gota a mi de cloruro de tionilo en 30 mi de Despues de finalizada la se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante dos horas a esta A continuación se enfrió nuevamente la mezcla de reacción a y de manera lenta y cautelosa se mezcló bajo fuerte agitación con 100 mi de solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio hasta que se hubo alcanzado un valor de pH de Después se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró a Se obtuvieron g 84 del compuesto de Rt Ejemplo 153A de etilo enantiómero Se calentaron 1 g de de etilo ejemplo 746 mg de y 784 mg de carbonato de potasio en 25 mi de acetonitrilo a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice acetato de etilo Se obtuvieron 1110 mg 65 del compuesto Rt 703 Ejemplo 154A de etilo diclorhidrato enantiómero Se mezclaron 1100 mg de carboxilato de etilo ejemplo con 12 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 2 h a temperatura A continuación se concentró a sequedad la mezcla de Se obtuvieron 1045 mg del producto que se continuó transformando sin otra caracterización Ejemplo 155A de etilo enantiómero Se suspendieron 1045 mg de carboxilato de etilo diclorhidrato ejemplo en 15 mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó una hora a temperatura A continuación se mezcló la solución de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con se secaron sobre sulfato de se filtraron y a continuación se concentró a Se obtuvieron 800 mg 86 del compuesto Rt 603 Ejemplo 156A de etilo enantiómero Una solución de 208 mg de de etilo ejemplo en 3 mi de acetonitrilo seco se mezclaron con 300 mg de de metilo y 55 mg de carbonato de sodio anhidro y se agitaron durante 4 h a en un equipo de microondas A continuación se enfrió la solución de reacción y se purificó directamente mediante HPLC preparativa acetonitrilo agua Se obtuvieron 102 mg 39 del compuesto de Rt 765 Ejemplo 157A de etilo Se calentaron 2 g de de etilo 1433 mg de y 1507 mg de carbonato de potasio en 50 mi de acetonitrilo a y se agitaron hasta el día siguiente a esta Despues de se filtró la mezcla de la torta de filtro se lavó varias veces con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a sequedad en evaporador El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice acetato de etilo Se obtuvieron 2490 mg 95 del compuesto Rt 721 Ejemplo 158A de etilo diclorhidrato Se mezclaron 500 mg de carboxilato de etilo con mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 2 h a temperatura A continuación se concentró la mezcla de reacción a Se obtuvieron 479 mg del producto que se continuó transformando sin otra caracterización Ejemplo 159A de etilo Se suspendieron 479 mg de carboxilato de etilo diclorhidrato en mi de se mezclaron con mi de trietilamina y se agitó una hora a temperatura A se mezcló la solución de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con se secaron sobre sulfato de se filtraron y a continuación se concentraron a Se obtuvieron 383 mg 96 del compuesto Rt 621 Ejemplo 160A de etilo Una solución de 380 mg de carboxilato de etilo en 5 mi de acetonitrilo seco se mezcló con 533 mg de de metilo y 97 mg de carbonato de sodio anhidro y se agitó durante 4 h a en un equipo de microondas A continuación se enfrió la solución de reacción y se purificó directamente mediante HPLC preparativa Se obtuvieron 178 mg 37 del compuesto de Rt 783 Ejemplos de Ejemplo 1 Ácido enantiómero Se suspendieron 752 mg de carboxilato de etilo 1 ejemplo en 9 mi de THF y mi de agua y se mezclaron con 137 mg de hidróxido de La preparación se agitó hasta el día siguiente a Despues de haberse completado la reacción se eliminó el THF en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH y se extrajo varias veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a Se obtuvieron 590 mg 86 del compuesto de referencia como espuma Rt 1 634 RMN de 1H d parcialmente cubierta por la señal de 1 c Ejemplo 2 Ácido enantiómero Se suspendieron 735 mg carboxilato de etilo ejemplo en 9 mi de THF y mi de agua y se mezclaron con 134 mg de hidróxido de La preparación se agitó hasta el día siguiente a Despues de haberse completado la reacción se eliminó el THF en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH y se extrajo varias veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a Se obtuvieron 617 mg 91 del compuesto de referencia como espuma Rt 634 RMN de 1H d parcialmente cubierta por la señal de c Análogamente a los ejemplos 1 y 2 se prepararon los siguientes Ejemplo 12 Ácido racémico Se suspendieron 35 mg de de etilo en 1 mi de THF y 1 mi de agua y se mezclaron con 7 mg de hidróxido de La preparación se agitó hasta el día siguiente a Despues de haberse completado la se eliminó el THF en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo varias veces con una mezcla de acetato de etilo y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a Se obtuvieron 29 mg contenido 81 del compuesto de referencia como sólido Rt 607 RMN de 1H DMSO d parcialmente cubierta por la señal de 11 1 Ejemplo 13 Ácido enantiómero Se suspendieron 259 mg de de etilo ejemplo en 4 mi de se mezclaron con 2 mi de una solución 2 M hidróxido de potasio en agua y se agitó hasta el día siguiente a temperatura Despues de haberse completado la se acidificó levemente la mezcla de reacción con mi de ácido acético y con ácido clorhídrico 1 N y después se concentró a El residuo obtenido se purificó mediante HPLC Se obtuvieron 183 mg 77 del compuesto de Rt 607 RMN de 1H d cubierto por la señal de Análogamente al ejemplo 13 se prepararon los siguientes Ejemplo 19 Ácido enantiómero Se suspendieron 68 mg de carboxilato de etilo 1 ejemplo en 4 mi de THF y 2 mi de agua y se mezclaron con 12 mg de hidróxido de La preparación se agitó hasta el día siguiente a Después de haberse completado la se eliminó el THF en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH y se extrajo varias veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentró a Se obtuvieron 33 mg 48 del compuesto de Rt RMN de 1H DMSO d Ejemplo 20 Ácido enantiómero Se suspendieron 45 mg de carboxilato de etilo ejemplo en 4 mi de THF y 2 mi de agua y se mezclaron con 8 mg de hidróxido de La preparación se agitó hasta el día siguiente a Despues de haberse completado la reacción se eliminó el THF en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH y se extrajo varias veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron a Se obtuvieron 13 mg 32 del compuesto de Rt RMN de d Análogamente al ejemplo 20 se prepararon los siguientes Ejemplo 23 Ácido enantiómero Se disolvieron 42 g de carboxilato de etilo ejemplo en 429 mi de se mezclaron con 163 mi de lejía sódica 1 N y a continuación se agitó hasta el día siguiente a temperatura Despues de haberse completado la reacción se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con 750 mi de Después se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó varias veces con agua total 250 mi de Después el sólido se suspendió en 750 mi de agua y se agitó hasta el día siguiente a temperatura Después de separar nuevamente por filtración con succión el sólido se lavó otra vez con agua y después se secó hasta el día siguiente a alto vacío sobre pentóxido de fósforo como agente Después se retiró el agente desecante y el sólido se secó durante otras 24 h a Se obtuvieron de esta manera 35 g 88 del compuesto de Rt RMN de 1H d c Análogamente al Ejemplo 20 y Ejemplo 23 se prepararon los siguientes Ejemplo 38 Ácido Enantiómero Se suspendieron g de de etilo ejemplo en 40 mi de dioxano y 20 mi de se mezclaron con 658 mg de hidróxido de y a continuación se agitó hasta el día siguiente a temperatura Después de haberse completado la se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se eliminó por succión y se lavó varias veces con Después se absorbió el sólido en agua y se agitó a temperatura Después de eliminar nuevamente por succión el sólido se lavó nuevamente con agua y después se secaron hasta el día siguiente al alto vacío a Se obtuvieron g 95 del compuesto de 655 RMN de 1H d c Ejemplo 39 Ácido nantiómero Se disolvieron g de de etilo ejemplo en 50 mi de se mezclaron con 21 mi de lejía sódica 1 N y a continuación se agitó hasta el día siguiente a temperatura Despues de haberse completado la se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se separó por filtración con se lavó varias veces con agua y después hasta el día siguiente se secó al Se obtuvieron g 94 del compuesto de Rt RMN de 1H d c Ejemplo 40 Ácido nantiómero de etilo Ejemplo en 50 mi de se mezclaron con mi de lejía sódica 1 N y se agitó hasta el día siguiente a temperatura A continuación se adicionaron otros mi de lejía sódica 1 M y la mezcla se continuó agitando durante dos horas a temperatura Despues de haberse completado la se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se separó por filtración con se lavó varias veces con agua y después se secó durante tres días en un armario de secado al vacío a 40 Se obtuvieron 673 mg 94 del compuesto de Rt 673 RMN de 1H d c Análogamente al ejemplo 40 se prepararon los siguientes Ejemplo 43 Ácido nantiómero Se disolvieron 75 mg de de etilo Ejemplo en 2 mi de se mezclaron con mi de lejía sódica 1 N y se agitó hasta el día siguiente a temperatura Después de haberse completado la reacción se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se separó por filtración con se lavó varias veces con agua y después se secó durante tres días en un armario de secado al vacío a 40 Se obtuvieron 58 mg 78 del compuesto de Rt 691 RMN de 1H DMSO d c Ejemplo 44 Ácido Enantiómero Se disolvieron 98 mg de carboxilato de etilo Ejemplo en mi de se mezcló con mi de lejía sódica 1 N y a continuación se agitó hasta el día siguiente a temperatura Despues de haberse completado la reacción se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se eliminó por se lavó varias veces con agua y después se secó durante tres días en un armario de secado al vacío a 40 Se obtuvieron 71 mg del compuesto de 723 RMN de 1H d Ejemplo 45 Ácido racemico Se disolvieron 173 mg de de etilo en 4 mi de se mezclaron con mi de lejía sódica 1 N y a continuación se agitó hasta el día siguiente a temperatura Después de haberse completado la reacción se eliminó el dioxano en evaporador rotativo y la mezcla restante se diluyó con A continuación se acidificó con ácido acético a un valor de pH El sólido precipitado se separó por filtración con se lavó varias veces con agua y después se secó durante tres días en el secador al vacío a Se obtuvieron 134 mg del compuesto de Rt 1 741 RMN de 1H d Evaluación de la eficacia farmacológica El efecto farmacológico de los compuestos de la invención puede demostrarse en los siguientes Estimulación de la guanilatocielasa soluble recombinante in vitro Los estudios para la estimulación de la guanilatociclasa soluble recombinante por medio de los compuestos de la invención con y sin nitroprusiato de sodio así como con y sin el inhibidor de GCs dependiente de se realizan de acuerdo con el procedimiento descrito en detalle en la siguiente cita Gerzer y soluble guanilyl ciclase expressed in a Stimulation by nitric oxide and carbón Se obtiene la guanilatociclasa sin el grupo hemo mediante la adición de Tween 20 al tampón de ensayo en la concentración La activación de la GCs mediante una sustancia de ensayo se indica como estimulación de x veces de la actividad El resultado del Ejemplo 2 se muestra en la Tabla el del Ejemplo 23 en la Tabla 1B y el del Ejemplo 39 en la Tabla Tabla Estimulación de la guanilatociclasa soluble recombinante in vitro mediante el Ejemplo 2 Tabla Estimulación de la guanilatociclasa soluble recombinante in vitro mediante el ejemplo 23 Tabla Estimulación de la guanilatocielasa soluble recombinante in vitro mediante el ejemplo 39 ODQ En las Tablas 1B y 1C puede verse que se logra una estimulación tanto de la enzima con hemo así como de la enzima libre de la combinación del Ejemplo Ejemplo 23 y del Ejemplo 39 respectivamente con un donante de no tiene efecto es que no se potencia la acción de como podría esperarse en el caso de un activador de GCs que actúa por medio de un mecanismo que depende del grupo el efecto del activador GCs de la invención no es bloqueado por la un inhibidor de la guanilatocielasa soluble dependiente de sino que en cambio incluso es Los resultados en las Tablas 1B y por lo prueban el mecanismo de acción de los compuestos de la invención como activadores de la guanilatociclasa Efecto en una línea celular indicativa de la quanilato ciclasa recombinante La acción celular de los compuestos de acuerdo con la invención se determina sobre una línea celular indicativa de guanilato ciclasa recombinante como se describe en Wunder et Los valores representativos para los compuestos de la invención se muestran en la Tabla Tabla efecto activador de GCs en la célula reportera CHO in vitro concentración mínima Efecto de relajación vascular in vitro Se es se sacrifican conejos mediante una inyección intravenosa de tiopental sódico 50 y se Se retira la Artería Saphena y se corta en anillos de 3 mm de Los anillos se montan individualmente cada uno en un par de ganchitos de forma abiertos en los extremos realizados de un alambre especial de mm de Cada anillo se coloca pretensado en 5 mi de baño de órganos con solución Henseleit tibia a 37 gasificada con con la siguiente NaCI 119 KCI x 2 1 x 7 H20 KH2PO4 25 glucosa 10 albúmina serica bovina La fuerza de contracción se capta con celdas Statham se cuantifica y se digitaliza mediante transformadores así como se registra paralelamente en equipos de escritura Las contracciones son inducidas mediante la adición de Después de varios general ciclos de control se añade la sustancia a analizar en dosis crecientes en cada pase posterior y se compara la intensidad de la contracción lograda bajo la influencia de la sustancia de ensayo con la intensidad de la contracción lograda en el último pase De aquí se calcula la concentración que es necesaria para reducir al 50 la contracción lograda en el control anterior El volumen de aplicación estándar asciende a 5 La proporción de DMSO en la solución de baño equivale a Resultados representativos de los compuestos de acuerdo con la invención se indican en la Tabla Tabla Efecto de relajación vascular in vitro Efecto broncodilatador in vitro e in vivo Broncorrelaiación in vitro Se extirpan y se preparan anillos bronquiales de ratón o cobayo y se montan individualmente cada uno en un par de ganchitos de forma abiertos en los extremos realizados de un alambre especial de mm de Cada anillo se coloca pretensado en 5 mi de baño de órganos con solución tibia a 37 gasificada con Los anillos bronquiales se contraen previamente con metalcolina para después estudiar la broncorrelajación mediante la adición de concentraciones en aumento 9 a 106 de la sustancia de ensayo Los resultados se evalúan como relajación porcentual en relación a la preconstricción producida por la Evaluación en ensayos de animales para estudiar el efecto de la broncoconstricción en el modelo de asma Todos los animales se tratan antes de iniciar el ensayo de provocación con una sonda esofágica o en forma De este modo los animales de los grupos de tratamiento recibieron la sustancia de los animales de control recibieron de manera correspondiente una solución Despues de transcurrida la fase de se anestesia a los animales y se los Tras la colocación de un catéter esofágico y alcanzar un estado estacionario de la en primer lugar se mide la función pulmonar antes de la Los parámetros de medición son entre otros la resistencia pulmonar y el cumplimiento dinámico así como el volumen de la respiración y la frecuencia respiratoria El almacenamiento de datos y la evaluación estadística se efectúa con programas informáticos desarrollados especialmente para estos ensayos de funcionamiento pulmonar se lleva a cabo una exposición inhalativa definida de los animales de ensayo a metacolina en aerosol de una broncoconstricción asmática inducida de manera no Durante y 3 minutos después de la exposición se continúa con el registro de los parámetros del funcionamiento La concentración y la dosis de MCh en el aire de inhalación son controladas y supervisadas mediante un sistema de autorregulación de dosis medición de la concentración de aerosol y del volumen por Cuando se alcanza la dosis se finaliza el Mediante el aumento de la resistencia y en comparación con el control positivo con tratamiento se determina el efecto inhibitorio de las sustancias de Estudio en el modelo de asma Se sensibiliza sístémicamente todos los animales salvo los del control con el alérgeno ovalbumina y el adyuvante Al grupo de control en lugar de se le administra solución salina fisiológica Después se efectúa la provocación de todos los grupos con En el estudio se utilizan 6 grupos de tratamiento sustancias de ensayo en 3 grupos de dosis además se usa un grupo de referencia tratado por vía con un grupo de control negativo con tratamiento y provocación aparente y un grupo de control positivo provocado con Protocolo de de tratamiento y de en el día 14 y 21 se sensibiliza a todos los animales con ovalbumina y adyuvante por vía el control negativo recibe tratamiento con El día 28 y 29 se realiza la provocación de los animales con una administración intratraqueal de una solución de Las sustancias de ensayo se administran por vía intragastral o inhalativa 1 h antes de cada provocación con el alergeno por vía Un grupo de referencia recibe tratamiento con dexametasona por vía 18 h y 1 h antes de cada provocación intratraqueal con el Los grupos de control positivo y negativo se tratan correspondientemente con el Hiperreactividad de las vías respiratorias respuesta En primer se estudia en los animales la hiperreactividad de las vías respiratorias respecto de estímulos no Para h tras la provocación con ovalbumina se efectúa una prueba de hiperreactividad en forma de una provocación inhalativa de metacolina incrementada Se anestesia a los se realiza la intubación orotraqueal y se mide la función pulmonar antes de la provocación mediante pletismografía corporal parámetros como volumen frecuencia cumplimiento dinámico y resistencia Después de finalizadas las mediciones se elabora la curva de efectividad de dosis para cada animal y se evalúa la hiperreactividad del control positivo respecto del control negativo o bien su inhibición respectiva en los grupos de Después los animales fueron sacrificados de manera se extrajeron muestras de sangre y se realizó un lavaje pulmonar A partir del líquido del lavaje se determina la cantidad total de células y la imagen celular diferencial incluida la cantidad de eosinófilos en el Las cantidades restantes de líquido de BAL primero se Después o eventualmente en otra ocasión se pueden determinar otros parámetros El tejido pulmonar se reserva para un estudio histopatológico Corazón con perfusión aislada según Lanqendorff Se anestesian con ratas Wistar macho con un peso corporal de Despues de abrir el se prepara el se corta y se conecta mediante cánulas por la aorta a un equipo Se realiza la perfusión retrógrada del corazón con una solución tampón de con 95 O2 y 5 pH composición en NaC1 KCI NaHCOs glucosa piruvato de sodio con 9 de flujo Para el registro de la fuerza de contracción del corazón se introduce por una abertura en la aurícula izquierda un globo realizado de plástico delgado lleno con agua y fijado a un tubo de en el ventrículo Se conecta el globo con un dispositivo de registro de La presión diastóiica final se ajusta a mmHg mediante el volumen del La presión de perfusión se detecta mediante un segundo dispositivo de registro de Los datos son enviados y registrados a través de un refuerzo de puente a una Después de 40 min de tiempo de se adiciona la sustancia de ensayo respectiva con una concentración final de de la solución de perfusión durante 20 lo que produce una reducción de la presión de perfusión como signo de la dilatación Después se realiza la perfusión de los corazones durante otros 120 minutos sin sustancia de ensayo de Para la determinación de la reversibilidad del descenso de presión de la perfusión se representa el valor de la presión de perfusión al cabo de 60 min de la fase de lavado en relación al máximo descenso de la presión de perfusión causado por la sustancia de y en forma El índice así obtenido se evalúa como medida del tiempo de permanencia de la sustancia de ensayo en el lugar de Hemodinámica en cerdos anestesiados Se utilizan minicerdos Góttinger Ellegaard de kg de de ambos Los animales fueron sedados mediante la administración de 25 de ketamina y 10 de La inducción de la anestesia se efectuó por administración de 2 de ketamina y de Para la mantención de la anestesia se aplicó por vía de ketamina y de midazolam de infusión así como 150 de bromuro de pancuronio Despues de la intubación se ventilaron los animales artificialmente usando un respirador con volumen de respiración constante mi 35 Viasys o Engstróm GE de modo que se alcanza una concentración endotelial de CO2 de 5 La ventilación se efectuó con el aire enriquecido con 40 de oxígeno y se adecúa de manera tal que se logra una presión final de expiración de 5 cm de columna de Para la medición de los parámetros como presión presión arterial y frecuencia cardíaca se colocan catéteres en la carotis para la medición de la presión arterial y un catéter a través de la jugularis en la arteria Las señales hemodinámicas se registran y se evalúan mediante registradores de presión amplificadores y como software de registro de Después de finalizada la instrumentación de los y a los fines de aumentar la presión se inicia una infusión permanente con un análogo de tromboxano Se realiza la infusión de de F2a o Cayman Chemical disuelto en solución salina a los efectos de lograr un aumento de la presión media a valores por encima de 25 Tras 30 minutos de iniciada la infusión se produce una estabilización y se inicia el Las sustancias de ensayo se administran mediante infusión por vía o por Para preparar la solución de inhalación se procede de la siguiente para preparar la solución madre para un animal de 4 kg de se pesan 1 mg del compuesto de ensayo y se disuelve en 3 mi de volumen total 99 de solución de ácido cítrico al lejía sódica 1 N para ajustar el valor de pH a La solución después se diluye con ácido cítrico al que previamente se ajustó con lejía sódica a un valor de pH hasta alcanzar la concentración En cada por cada animal de 4 kg se nebulizan 3 mi de la solución del compuesto de ensayo por medio del sistema de nebulización Pro en la rama del tubo inhalativo del circuito de El tiempo medio de nebulización es de 7 minutos despues de iniciada la Administración inhalativa de los activadores de GCs modelos de animales con HPA Los ensayos se realizaron en minicerdos Góttinger en ratas anestesiadas o en perros despiertos instrumentados por Se induce la hipertensión pulmonar mediante infusión de un análogo del tromboxano mediante tratamiento de hipoxia aguda o de varias semanas por administración de La nebulización de las sustancias de ensayo se efectúa usando un sistema de nebulización o por medio de dispositivos de aplicación de polvo de solución para la aplicación intratraqueal experimental Dry Powder Century o tras la nebulización de sólidos que son conectados a la rama del tubo de inspiración de la Las sustancias se usan en relación con la estructura molecular como sólidos o La señales hemodinámicas son registradas y evaluados mediante dispositivos de registro de presión intensificadores Alemania o CardioMEMS y o como software de registro de Después de ensayos de tiempo prolongado en ratas con también se puede efectuar una evaluación Medición radiotelemétrica de la presión arterial v la frecuencia cardíaca en ratas despiertas Para las mediciones descritas a continuación realizadas en ratas despiertas se usa un sistema telemétrico de la empresa Data Sciences International que se puede obtener en el El sistema se compone de 3 componentes 1 transmisores implantares transmisores de receptores conectados por medio de un multiplicador Data Exchange con una computadora de adquisición de El equipo telemetrico permite un registro continuo de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en animales despiertos en su entorno Los estudios se realizaron en ratas Wistar hembras adultas con un peso corporal Los animales de ensayo después del implante del transmisor se mantienen en forma individual en jaulas Makrolon tipo Tienen libre acceso a alimento estándar y El ritmo en el laboratorio de ensayo se alterna mediante la iluminación ambiental a las de la mañana y a las de la Implante de Los transmisores telemétricos usados son implantados quirúrgicamente en condiciones asépticas a los animales de ensayo al menos 14 días antes de realizarse el primer Los animales así instrumentados pueden usarse repetidas veces después de haber sanado la herida y la incorporación del Para el implante se anestesian los animales en ayunas con pentobarbital 50 se afeitan en el abdomen y se Después de abrir la cavidad abdominal a lo largo de la linea alba se coloca el catéter de medición del sistema por encima de la bifurcación hacia craneal en la Aorta descendens y se fija con adhesivo tisular La carcasa del transmisor se fija intraperitoneal a la musculatura de la pared abdominal y se cierra la herida por Después de la cirugía se administra un antibiótico 10 60 g de peso para prevenir así como un analgésico 4 Sustancias v Salvo que se haya descrito lo las sustancias a analizar se administran en forma oral respectivamente a un grupo de animales por sonda De acuerdo con un volumen de aplicación de 5 de peso corporal se disuelven las sustancias de ensayo en mezclas adecuadas de disolventes o se suspenden en tilosa al 5 Como control se usa un grupo de animales tratados con Desarrollo del El sistema de medición telemetrica está configurado para 24 Cada ensayo se registra bajo un número de A las ratas instrumentadas incluidas en el sistema se asignó respectivamente una antena de recepción propia Los transmisores implantados pueden activarse desde el exterior mediante un interruptor magnético instalado y se conmutan para emitir durante la realización del Las señales emitidas pueden ser registradas online mediante un sistema de adquisición de datos for y ser procesadas El archivo de los datos se efectúa respectivamente en un archivo creado a tal fin que se identifica con el número de En el desarrollo estándar se mide cada vez durante 10 1 tensión arterial sistólica tensión arterial diastólica tensión arterial media y la frecuencia cardíaca El registro de los valores de medición se repite mediante control computarizado en intervalos de 5 Los datos fuente recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida actualmente Pressure Reference y se archivan como datos En la documentación de la empresa fabricante se indican otros Salvo que se haya descrito lo la administración de las sustancias de prueba se efectúa el día del ensayo a las Después de la administración se miden los parámetros antes descritos durante 24 Después de finalizado el ensayo se clasifican los datos individuales recogidos mediante el software de análisis Como valor en blanco se fija el momento de 2 horas antes de la aplicación de la de modo que el conjunto de datos seleccionado comprende el período de las horas del día del ensayo hasta las horas del día Los datos se equiparan durante un tiempo prefijable mediante la determinación del valor medio medio de 15 y se transfieren como archivo de texto a un soporte de Los valores de medición preclasificados y comprimidos de ese modo se transfieren a los formularios Excel y se representan en forma El archivo de los datos recogidos se efectúa para cada día de ensayo en un archivo individual identificado con el número de Los resultados y los protocolos de ensayo se clasifican en soporte papel por números y se archivan en Ertl y Experimental heart failure en effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardlal adrenergic Verificación del potencial de desaturación de sustancias de Se utilizan minicerdos Góttinger Ellegaard de kg de de ambos Los animales fueron sedados mediante la administración de de ketamina y 10 de La inducción de la anestesia se efectuó por administración de 2 de ketamina y de Para la mantención de la anestesia se aplicó por vía de ketamina y de midazolam de infusión así como 150 de bromuro de pancuronio Despues de la intubación se ventilaron los animales artificialmente usando un respirador con volumen de respiración constante 30 Viasys o Engstróm GE de modo que se alcanza una concentración endotelial de CO2 de 5 La ventilación se efectuó con el aire enriquecido con 40 de oxígeno y se adecúa de manera tal que se logra una presión final de expiración de 5 cm de columna de Para la medición de los parámetros como presión presión arterial y frecuencia cardíaca se colocan catéteres en la carotis para la medición de la presión arterial y un catéter a través de la jugularis en la arteria Las señales hemodinámicas se registran y se evalúan mediante registradores de presión amplificadores y como software de registro de Se coloca un catéter de oximetría 4 French en la arteria femoral izquierda y se lo conecta con un monitor de vigilancia a fin de medir la saturación de oxígeno arterial Se miden de manera continua todos los parámetros para la evaluación se calculan los valores medios de intervalos estables de como mínimo 1 min valores aumento máximo de 3 min condiciones Los gases de la sangre Profile pHOx plus Nova se determinan 3 min después del inicio de cada ciclo de oclusión bronquial Se logra una ventilación pulmonar individual del lado cuando se hace avanzar el tubo traqueal dentro del bronquio principal derecho y el lado izquierdo del pulmón cerrado a la ventilación mediante el inflado de un La colocación del tubo se confirma mediante En cada animal se realizan varios ciclos de ventilación individual de 10 min de interrumpidos respectivamente por 30 minutos de ventilación Los primeros ciclos se usan como ciclos de control para garantizar la reproducibilidad de los A continuación se mide la influencia de disolventes y la sustancia de ensayo disuelta en ellos tras administración intravenosa respecto de los siguientes parámetros presión arterial presión y saturación de oxígeno arterial El objetivo del empleo del modelo animal es identificar una sustancia que provoque la mayor reducción posible del PAP o bien del incremento de PAP causado por hipoxia sin que por ello se produzca un aumento de la desaturación de oxígeno debido a la dilatación de arterias pulmonares en áreas pulmonares no ventiladas no Becker et bei sekundárer pulmonarer Hypertonie Riociguatim Pneumologie 65 Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse de la siguiente manera en preparaciones 100 mg del compuesto de acuerdo con la 50 mg de lactosa 50 mg de almidón de maíz 10 mg de polivinilpirrolidona y 2 mg de estearato de Peso del comprimido 212 diámetro 8 radio de curvatura 12 La mezcla del compuesto de acuerdo con la lactosa y almidón se granula con una solución al 5 de PVP en Los gránulos se secan y se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 Esta mezcla se presiona con una prensa de compresión convencional el formato del comprimido véase lo El valor guía usado para la compresión es una fuerza de prensado de 15 Suspensión para administración 1000 mg del compuesto de acuerdo con la 1000 mg de etanol 400 mg de xantano de EE y 99 g de Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención corresponde a 10 mi de suspensión El Rhodigel se suspende en el compuesto de acuerdo con la invención se adiciona a la Se adiciona agua mientras se La mezcla se agita durante horas hasta que haya finalizado la expansión del Solución para administración 500 mg del compuesto de acuerdo con la g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención corresponde a 20 g de solución El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato mientras se La operación de agitación continúa hasta que se haya completado la disolución del compuesto de acuerdo con la Solución El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable solución salina solución de glucosa al 5 solución de PEG 400 al 30 La solución se esteriliza por filtración y se envasa en recipientes para inyectables estériles y libres de insufficientOCRQuality

Claims (12)

    REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 representa hidrógeno o flúor, L1 representa etan-1 ,2-diilo o 1 ,4-fenileno, y
  1. A representa un grupo de la fórmula en la que * indica el punto de unión respectivo con el resto de la molécula, L2 representa alcanodiilo (C1-C6) de cadena lineal, L3 representa una unión, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-, R2 representa alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido hasta seis veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6), que puede estar mono o disustituido, de manera igual o diferente, con un resto seleccionado del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), o representa un heterocielilo de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulares iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N(R4), O, S y S(O)2 en la que R4 representa alquilo (C1-C4) o alquilcarbonilo (C1-C4) o en el caso de que N(R4) represente un átomo de nitrógeno anular por medio del cual el heterociclilo mencionado está enlazado con el grupo fenilo adyacente, no está presente, o representa un heteroarilo de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos anulares iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y opcionalmente puede estar condensado con un anillo fenilo, pudiendo el anillo heteroarilo y el anillo fenilo eventualmente condensado estar respectivamente mono o disustituidos, de manera igual o diferente con un resto seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o representa cloro, y R3A, R3B, R3C y R3D representan independientemente entre sí hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales.
  2. 2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa hidrógeno o flúor, L1 representa etan-1 ,2-diilo o 1 ,4-fenileno, y A representa un grupo de la fórmula , en la que * indica el punto de unión respectivo con el resto de la molécula, L2 representa alcanodiilo (C3-C5) de cadena lineal, L3 representa una unión, -CH2-CH2- o -CH=CH-, R2 representa alquilo (C1-C4), que puede estar hasta trisustituido con flúor, o representa ciclopentilo o ciclohexilo, que pueden estar mono o disustituidos, de modo igual o diferente, con un resto seleccionado del grupo que consiste en flúor, metilo y trifluorometilo, o representa un heterociclilo de 5 o 6 miembros de la fórmula en la que ** indica el respectivo punto de unión con el grupo fenilo adyacente y R4 representa metilo, acetilo o propionilo, o representa heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en 1 ,2-oxazolilo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo, pudiendo los grupos heteroarilo mencionados estar sustituidos respectivamente con metilo o trifluorometilo y pudiendo 1 ,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1 ,2-tiazolilo y 1 ,3-tiazolilo estar condensados con un anillo fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R3A representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, R3B representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, R3C representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y R3D representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales.
  3. 3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en la que R1 representa hidrógeno o flúor, L1 representa etan-1 ,2-diilo o 1 ,4-fenileno, y A representa un grupo de la fórmula en la que * indica el punto de unión respectivo con el resto de la molecula, L2 representa alcanodiilo (C3-C5) de cadena lineal, L3 representa una unión, -CH2-CH2- o -CH=CH-, R2 representa alquilo (C1-C4), que puede estar hasta trisustituido con flúor, o representa ciclopentilo o ciclohexilo, que pueden estar mono o disustituidos, de modo igual o diferente, con un resto seleccionado del grupo que consiste en flúor, metilo y trifluorometilo, o ** representa heterociclilo de 6 miembros de la fórmula R4 en la que ** indica el punto de unión con el grupo fenilo adyacente y R4 representa metilo, acetilo o propionilo, o representa 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1 ,2-benzoxazol-3-ilo o 1,3-benzotiazol-2-ilo que pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, R3A representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, R3B representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, R3C representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, y R3D representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales.
  4. 4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, cracterizado porque R1 representa hidrógeno o flúor, L1 representa etan-1 ,2-diilo o 1 ,4-fenileno, y A representa un grupo de la fórmula en la que * indica el punto de unión respectivo con el resto de la molecula, L3 representa un enlace o -CH2-CH2-, R2 representa terc-but ilo, ciclohexilo, 4-(trifluorometil)ciclohexilo o 1,3-benzoxazol-2-ilo, que pueden estar sustituidos con cloro, ciano, metilo o trifluorometilo, R3C representa hidrógeno o cloro, y R3D representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo, así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales.
  5. 5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: [A] se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R1 y L1 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y T y T2 son iguales o diferentes y representan alquilo (C1-C4), en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III) en la que A tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y X1 representa un grupo saliente como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, o [B] se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en la que R1 y A tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a y T2 representa alquilo (C1-C4), en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (V) (V) en la que L1 tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, T1 representa alquilo (C1-C4), y X2 representa un grupo saliente como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, y el compuesto resultante en cada caso de la fórmula (VI) (VI) en la que R1, A, L1, T1 y T2 tienen los significados que se indicaron antes, a continuación se transforma mediante hidrólisis de los grupos ester -C(O)0T1 y -C(O)0T2 en el correspondiente ácido dicarboxílico de la fórmula (I) y eventualmente se separan los compuestos de fórmula (I) así obtenidos en sus enantiómeros y/o diaestereómeros y/o eventualmente se los transforma con los correspondientes (i) disolventes y/o (i¡) bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  6. 6. El compuesto como el que se reclama alguna de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  7. 7. El compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 4, para usarse en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de formas primarias y secundarias de la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, enfermedades tromboembólicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.
  8. 8. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de formas primarias y secundarias de la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, enfermedades tromboembólicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
  9. 9. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios adyuvantes inertes, no tóxicos, adecuados para uso farmaceutico.
  10. 10. Un medicamento caracterizado porque contienen un compuesto como el que se relcama en cualquiera las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo que se compone de nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de PDE5, análogos de prostacielina, agonistas de receptores IP, antagonistas del receptor de endotelina, estimuladores de la guanilatociclasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes de acción antiobstructiva, agentes antiinflamatorios y/o inmunosupresores, agentes antitrombóticos, agentes hipotensivos y modificadores del metabolismo lipídico.
  11. 11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento y/o la prevención de formas primarias y secundarias de la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, enfermedades tromboembólicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
  12. 12. Un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de formas primarias y secundarias de la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, enfermedades tromboembólicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis en humanos y animales mediante la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de un medicamento como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
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