NO171727B - Fremgangsmaate for fremstilling av okazino(5,6-c)1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av okazino(5,6-c)1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO171727B NO171727B NO852490A NO852490A NO171727B NO 171727 B NO171727 B NO 171727B NO 852490 A NO852490 A NO 852490A NO 852490 A NO852490 A NO 852490A NO 171727 B NO171727 B NO 171727B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- oxicam
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 ester derivatives of piroxicam Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKXDGZHODXFJSF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,2$l^{4},3-benzoxathiazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)OC2=C1 CKXDGZHODXFJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQRCYLIXLESBJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3-benzoxazine-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)OC2=C1 DXQRCYLIXLESBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUHYTRMLNGOQQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-phenyl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 PGUHYTRMLNGOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSNWQPRJQBPLU-UHFFFAOYSA-N O1C=NC=C2N=C3C=CC=CC3=C21 Chemical class O1C=NC=C2N=C3C=CC=CC3=C21 YTSNWQPRJQBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GYVWVGAURDLIMY-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(phenylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GYVWVGAURDLIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av et oksazino[5,6-c]1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd med formel
hvor R er 2-pyridyl, som er en anvendelig peroral prodrug-forbindelse for det ikke-steroide antiinflammatoriske og analgetiske oksikam som den skriver seg fra.
De aktuelle oksikamer og deres anvendelse som anti-inf ammatoriske og analgetiske midler er beskrevet i US-patent 3.591.584; 3.787.324; 3.822.258; 4.180.662 og 4.376.768. US-patent 4.309.427 beskriver visse ester-derivater av piroksicam, N-(2-pyridyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og end analoge N-(6-mety1-2-pyridyl)-forbindelse av denne som er anvendelige anti-inf lammatoriske midler, spesielt for lokal administrasjon. J.Med. Chem., 16, 44-48 (1973), beskriver N-fenyl-4-acetoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, som en forbindelse med moderat antiinflammatorisk virkning, mens den korresponderende 4-hydroksyforbindelse har en markert aktivitet.
US-patent 3.923.801 beskriver 5-metyl-3-aryl-2H,5H-1,3-oksazino[5,6-c]1,2-benzotiazin-2,4(3H)-dion-6,6-dioksyder med antiinflammatoriske egenskaper, hvor 3-arylgruppen er valgt fra fenyl og substituert fenyl. Forbindelsene i denne referanse ble fremstilt ved omsetning av det passende 2-metyl- 4-hydroksy-2H-benzotiazin-3-karboksanilid-l,1-dioksyd med f.eks. en klormaursyreester, såsom etylklorformiat, i nærvær av en alkalimetallbase, hvorpå det resulterende mellomprodukt
(III)
hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl og M<+>er et alkali-metall-kation, bringes i kontakt med en syre slik at det inntrer en ringslutning. Foreliggende oppfinnelse fører til en cyklisk prodrug-forbindelse for et antiinflammatorisk og analgetisk oksikam med formelen
hvor R er 2-pyridyl.
Prodrug-forbindelsen fremstillet i henhold ti oppfinnelsen er ikke en enolysyre og den oppviser derfor mindre gastrisk irritasjon sammenlignet med moder-oksikamforbindelsen som er en enolysyre.
Uttrykket "prodrug" viser til forbindelser som er medikament-forløpere som etter administrasjon og absorpsjon, frigjør virkestoffet in vivo via en eller annen metabolisk prosess, såsom hydrolyse.
Selv om alle de vanlige administrasjonsmåter kan benyttes er peroral administrasjon foretrukket. Etter gastrointestinal absorpsjon, hydrolyseres den fremstilte forbindelse in vivo til det korresponderende oksikam med formel (IV) eller et salt derav,
hvor R er som ovenfor angitt for forbindelsen med formel (I).
Siden den nye prodrug-forbindelsen ikke er en ensolsyre er den gastrointestinale trakt mindre utsatt for den sure oksikamforbindelsen. Gastrointestinale komplikasjoner er blitt ansett som en vesentlig ugunstig reaksjon ved sure ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter [se f.eks. Del Favero i "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes & Elis, Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, s. 104-105], og forbindelsen (I) fremstillet i henhold til oppfinnelsen har såldes en klar fordel fremfor det enoliske moder-oksikam.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles den verdifulle prodrug-forbindelse med formel (I) ved omsetning av det passende oksikam (IV) med minst en ekvimolar mengde av et cykliseringsmiddel med formel COCI2i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og en til to ekvivalenter av et syrebindende middel ved temperaturer fra 0 til 25°C.
Et spesielt foretrukket syrebindende middel er trietylamin, mens metylendiklorid er et spesielt foretrukket oppløsnings-middel.
Unangst et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, 283-288
(1984) beskriver en fremgangsmåte hvor det foretas cyklisering for fremstilling av bestemte l,3-oksazino-[5,6-b]indol-derivater. Både utgangsmaterialet (3-hydroksy-l-metyl-lH-indol-2-karboksamid) og sluttproduktet (5-metyl-l,3-oksazino-[5,6-b)indol-2,4(3H,5H)-dion) er helt forskjellige fra henholdsvis utgangsmaterialet (N-(2-pyridyl)4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd) som anvendes ifølge oppfinnelsen og det oppnådde produkt (5-metyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oksazino[5,6-c]-1,2-benzotiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioksyd). Artikkelen antyder intet om anvendelse av en eller to molekvivalenter av et syrebindende middel.
Morris et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 12, 309-310
(1975) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av visse 1,2,3-benzoksatiazin-4-on-2-oksyd derivater. Både utgangsmaterialet (visse salicylamider) og sluttproduktet (visse 1,2,3-benzoksatiazin-4-on-2-oksyder) er meget forskjellige fra henholdsvis utgangsmaterialet og sluttproduktet i henhold til foreliggende oppfinnelse slik som det er redegjort for ovenfor. Videre er det i artikkelen beskrevet en omsetning med tionylklorid under oppvarming, til 40°C (tilbake-løpstemperaturen for diklormetan) mens foreliggende fremgangsmåte ikke medfører anvendelse av tionylklorid og krever heller ikke oppvarming.
Davidson, Chemistry and Industry (1982) side 660-661 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av visse 3-amino-2H-l,3-benzoksazin-2,4(3H)-dioner med omsetning av visse salicyloyl-hydrazoner med etylklorformiat og oppvarming i 12 timer. Ikke bare er utgangsmaterialene og sluttproduktene vesentlig forskjellige fra de det er tale om ifølge foreliggende fremgangsmåte, men artikkelen beskriver heller ikke anvendelse av en eller to molekvivalenter av et syrebindende middel, og den angir at det er nødvendig med varme for å fullføre omsetningen.
I artikler av G. P. Ellis, Synthesis of fused heterocycles, The chemistry of heterocyclic compounds, Vol 49, John, Wiley & Sons, New York (1987); D. Geffken, Liebigs Ann. Chem 1981, S. 1513-1514; og V.G. Beylin et al., Heterocycles, Vol 22, No. 8, s. 1693 - 1695 er det beskrevet reaksjoner som ligner på fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men i hvert tilfelle er det tale om helt forskjellige utgangs- og sluttforbindelser.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av prodrug-forbindelsen (I) utføres ved å benytte det passende oksikam med formel (IV) som utgangsmateriale, hvorunder cykliseringen utføres under milde betingelser i et enkelt trinn. Fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.923.801 trenger derimot flere trinn og flere reagenser.
Normalt gjennomføres fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved at det passende oksikam (IV) omsettes i nærvær av et reakjonsinert oppløsningsmiddel og en til to molekvivalenter av et syrebindende middel, med et cykliseringsmiddel med formel COCI2i mengder som i det minste er ekvimolare med utgangsforbindelsen (IV), ved en temperatur i området fra 0 til250c
Eksempler på hensiktsmessige reaksjonsinerte organiske oppløsningsmidler, innbefatter acykliske hydrokarboner, såsom pentan, heksan og heptan; cykliske hydrokarboner såsom cyklo-pentan og cykloheksan; aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner såsom metylendiklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dibrometan; etere såsom etyl- eller isopropyleter og tetrahydrofuran; og etylacetet, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrukne oppløsningsmidler er toluen, metylendiklorid, etyleter, tetrahydrofuran og etylacetat, hvorav metylendiklorid spesielt er å foretrekke av økonomiske og rasjonelle grunner.
Egnede syrebindende midler for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er basiske forbindelser av den type som vil binde hydrogenkloridet som dannes under reaksjonen uten å danne uønskede biprodukter med reagenset COCI2eller forbindelsen (IV) under de anvendte betingelsene. Eksempler på hensiktsmessige syrebindende midler innbefatter tertiære aminer såsom trialkylaminer med 3-30 karbonatomer, dialkylarylaminer og alkyldiarylaminer med 9-30 karbonatomer, N-alkyl hetero-cykliske aminer med 6-25 karbonatomer; alkali- eller jord-alkalikarbonater eller bikarbonater, og jordalkalioksyder eller hydroksyderl Spesielt foretrukne syrebindende midler er natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, kalsiumoksyd, N,N-dimetyl-anilin, N-metylmorfolin og N-metylpiperidin. Mest fordelaktig er trietylamin.
Teoretisk trengs cykliseringsmidlet COCI2, og utgangsforbindelsen (IV) i ekvimolare mengder for å danne produktet med formel (I). I praksis benyttes imidlertid et molart overskudd av cykliseringsmidlet for å sikre full omsetning og for å minske dannelsen av uønskede biprodukter. Molare overskudd på fra 1 til 10 ganger har gitt gode resultater.
Selv om prosessen vil forløpe tilfredsstillende ved tilsetning av cykliseringsmidlet til en oppløsning av utgangsoksikamet (IV) og det syrebindende middel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, er det å foretrekke at tilsetningen skjer i omvendt orden, det vil si at oppløsningen av utgangs-oksikam og syrebindende middel tilsettes til cykliseringsmidlet som holdes ved den ønskede temperatur.
Som allerede nevnt anvendes en reaksjonstemperatur i området fra 0 til 250c.
Under de milde reaksjonsbetingelsene for prosessen dannes de ønskede produkter lett i løpet av kort tid, dvs. fra 30 minutter til 4 timer. De isoleres og renses etter velkjente standardmetoder. Eksempelvis kan det ønskede produkt oppnås ved filtrering av reaksjonsblandingen, hvorpå det oppsamlede faststoff vaskes med oppløsningsmiddel for å fjerne forurensninger. Råproduktet kan lett renses, f.eks. ved omkrystallisasjon eller søylekromatografi.
Den cykliske prodrug-forbindelsen (I) er ikke sur i og med at det enoliske oksygen er forestret. Forbindelsen med formel (I), som har et basisk nitrogenatom i R, kan danne syreaddi-sjonssalter, og fremstillingen av sådanne salter med farma-søytisk akseptable syrer omfattes av oppfinnelsen. Akseptable syrer er f.eks. saltsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, hydrogenbromidsyre og fos-forsyrer.
Det nødvendige utgangs-oksikam (IV) er tilgjengelig ved hjelp av velkjente fremgangsmåter; se f.eks. de ovenfor angitte oksikam-referanser. Cykliseringsmidlet med formel COCI2, og andre reagenser og oppløsningsmidler som trengs for prosessen, er kommersielt tilgjengelige.
Den cykliske prodrug-forbindelse med formel (I) er blitt undersøkt med henblikk på antiinflammatoriske virkning i henhold til kjente fremgangsmåter, ved å administrere flere perorale doser i modellforsøk, såsom rottelabb-ødem testen, adjuvans-indusert artritt test i rotter eller fenylbenzokinon-indusert vridning i mus. Disse undersøkelser er tidligere benyttet ved vurdering av moder-oksikamforbindelsene og beskrevet i de ovenfor angitte referanser og i annen litteratur; se f.eks. C. A. Winter, i "Progress in Drug Research", redigert av E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel bd. 10, 1966, s. 139-192.
Sammenlignet med moder-oksikamforbindelsen med formel (IV), har prodrug-forbindelsen med formel (I) vist seg å ha markert nedsatt evne til å inhibere prostaglandinsyntesen fra arakidonsyre i undersøkelser utført etter modifikasjon av metoden til T. J. Carty et al., Prostaglandins, 19, 51-59
(1980). I henhold til denne modifikasjon av metoden, ble kulturen av basofile leukemiceller fra rotter (RBL-1), frem-stillte etter Jakschik et al., ibid. 16, 733 (1978), benyttet i istedet for musefibroblaster (MC5-5) og synoviale celle-kulturer fra kanin. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er i seg selv relativt uvirksomme som anti-inf lammatoriske midler, men de fører til aktive antiinflammatoriske forbindelser ved hydrolyse in vivo. Siden forbindelsen (I) ikke er enolsyre, og det er kjent at hydro-lysen skjer etter at prodrug-forbindelsen har forlatt mavesekken, vil den føre til en markert nedsettelse av den gastriske irritasjon som følger peroral administrasjon av de enoliske moder-oksikamer.
På molbasis gis prodrug-oksikamet vanligvis i samme doserings-nivå og med samme frekvens som de oksikamer som de stammer fra. Dets ikke-enoliske natur vil i alminnelighet tillate høyere tolererbare doser om dette skulle behøves for inflamma-sj onskontollen.
Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen gis i alminnelighet peroralt eller lokalt i doser som varierer fra ca. 10 mg opp til ca 1000 mg pr. dag, selvsagt med visse variasjoner avhengig av pasientens vekt og tilstand og av den valgte administsrasjonsmåte. En døgndose i området fra 0,16 mg til ca. 16 mg pr. kg legemsvekt, vil imidlertid være mest ønskelig. Variasjoner avhengig av angjeldende dyreart og dets individuelle respons på medikamentet, samt av preparattype og tidspunktet for, og hyppigheten av administrasjonen, kan gi variasjoner i doseringen. Noen ganger vil doseringsnivåer som ligger under den angitte nedre grense være mer enn tilstrekkelig, men det andre ganger kan benyttes større doser uten skadelige bivirkninger, dersom disse deles opp i mindre doser for gjentatt administrasjon i løpet av dagen. Oksikam-prodrug-forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse blir også innarbeidet i preparater og gitt på samme måte som andre oksikamer beskrevet i de ovenfor angitte referanser. Peroral administrasjon er å foretrekke, idet man da har spesiell fordel av at forbindelsen ikke har enolisk natur.
Eksempel 1
5-metyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oksazino[5,6-c]1,2-benzotiazin-2,4-(3H)dion-6,6-dioksyd;
r fl) . R=2- pvridvn
Til en oppløsning av 5,0 g (15mmol) N-(2-pyridyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (pir-oksikam) i 100 ml tørr metylendiklorid, ble det tilsatt 2,5 ml (16,5 mmol) vannfri trietylenamin ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt til en iskald oppløsning av 5,0 g (50 mmol) fosgen i 80 ml metylendiklorid. Etter fullført tilsetning, ble blan-dingen omrørt i 1 time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 15 minutter. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, vasket suksessivt med metylendiklorid, etylacetat, vann og heksan. Det vaskede faststoff ble lufttørket og ga 3,0 g<*>(56%) produkt. Ifølge tynnskiktkromatografi på silikagel (Rf = 0,4 metylendiklorid/etylacetat, 80/20) var produktet homogent. En prøve ble omkrystallisert fra aceton, smp. 263-265°C. ;Massespektrum (høyoppløsning) M/e: M<+>357.0359 (teoretisk 357.0410). ;Infrarødt spektrum (KBr) cm"l: 1710 og 1790. 250 MHz<i>H-NMR (CDCI3), ppm (delta): 3,22 (s, 3H): 7,2-8,1 (m,8H). ;Analyse beregnet for C16H11N2O5S: ;Funnet: C, 53,78; H, 3,10; N, 11,76 ;C, 53,66; H, 3,26; N, 11,74. ;* En betydelig del av produktet gikk tapt på grunn av vasking med metylendiklorid og etylacetat fordi produktet er noe løselig i disse oppløsningsmidler og blandinger av disse.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R er 2-pyridyl,karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med minst en ekvimolar mengde av en forbindelse med formelen C0C12i nærvær av et reaksjonsinert, organisk opp-løsningsmiddel og en til to molekvivalenter av et syrebindende middel, ved en temperatur fra 0 til 25°C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det syrebindende middel er trietylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det angitte opp-løsningsmiddel er metylenklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852490L NO852490L (no) | 1985-12-23 |
| NO171727B true NO171727B (no) | 1993-01-18 |
| NO171727C NO171727C (no) | 1993-04-28 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852490A NO171727C (no) | 1984-06-21 | 1985-06-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av okazino(5,6-c)1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (no) |
| JP (1) | JPS6112692A (no) |
| KR (1) | KR870000627B1 (no) |
| AT (1) | AT393269B (no) |
| AU (1) | AU556117B2 (no) |
| BE (1) | BE902682A (no) |
| CA (1) | CA1234813A (no) |
| CH (1) | CH664157A5 (no) |
| DE (1) | DE3521722A1 (no) |
| DK (1) | DK171110B1 (no) |
| EG (1) | EG17534A (no) |
| ES (1) | ES8609333A1 (no) |
| FI (1) | FI852461L (no) |
| FR (1) | FR2566408B1 (no) |
| GB (1) | GB2160523B (no) |
| GR (1) | GR851489B (no) |
| HU (1) | HU196214B (no) |
| IE (1) | IE58135B1 (no) |
| IL (1) | IL75566A (no) |
| IT (1) | IT1190373B (no) |
| LU (1) | LU85961A1 (no) |
| NL (1) | NL193192C (no) |
| NO (1) | NO171727C (no) |
| NZ (1) | NZ212476A (no) |
| PH (1) | PH20816A (no) |
| PL (1) | PL146350B1 (no) |
| PT (1) | PT80664B (no) |
| SE (1) | SE456995B (no) |
| ZA (1) | ZA854649B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5217968A (en) * | 1989-04-06 | 1993-06-08 | Pfizer Inc. | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8921363B2 (en) | Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors | |
| KR20010022509A (ko) | 페닐 고리의 2번 위치에서 치환된1-(ｎ-페닐아미노알킬)-피페라진 유도체 | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and antibacterial activities of some novel 2-phenyl-3-substituted quinazolin-4 (3H) ones | |
| US12043617B2 (en) | 4-(N-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application | |
| AU640300B2 (en) | Pharmacologically active substituted oxybenzamides | |
| KR880000434B1 (ko) | 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법 | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| US4430355A (en) | Condensed isothiazolo-3 (2H)-one-1-1-dioxides | |
| NO171727B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av okazino(5,6-c)1,2-benzotiazin-6,6-dioksyd | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NO861907L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksotiazolidin-forbindelser. | |
| NO850725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater. | |
| NO763600L (no) | ||
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS58188876A (ja) | 抗炎症剤及び抗喘息剤 | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1157018A (en) | Benzodiazepinones, a process for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| CA2013799C (en) | N-alkenylbenzo(b) thieno-(3,2-b) oxazin-2,4-diones | |
| FI95911B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi | |
| US3959282A (en) | 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines | |
| IE920518A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR810001175B1 (ko) | 농축 이소티아졸로-3(2h)-온-1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| HU190969B (en) | Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |