HU196214B - Novel process for preparing piroxicam-propharmakon - Google Patents
Novel process for preparing piroxicam-propharmakon Download PDFInfo
- Publication number
- HU196214B HU196214B HU852432A HU243285A HU196214B HU 196214 B HU196214 B HU 196214B HU 852432 A HU852432 A HU 852432A HU 243285 A HU243285 A HU 243285A HU 196214 B HU196214 B HU 196214B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- piroxicam
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a (íl) kcpletü, ismert oxazino [5,6-c]-[l,2]-benzotiazin-6,6-dioxid-származék előállítására, mely hasznos orális profarmakonja a nem-szteroid gyuliadásgátló és fájdalomcsillapító piroxicamnak.
Oxícamokat, és gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekként való haszálatukat ismertetik a 3 591 584., 3787324., 3822258., 4180662. és 4376768. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A 4309427. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a piroxícamot, az N-(2-piridil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamÍd-l,l-dioxidot és ennek N-(6-metil~2-piridil)-analógját ismerteti, melyek hasznos gyulladásgátló szerek, különösen helyi alkalmazáskor. A J. Med. Chem. 16, 44—48 (1973) közleményben azN-fenil-4-acetoxi-2-inetil2H-l,2-benzoíiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot mint mérsékelt gyulladásgátló hatással rendelkező anyagot, míg a megfelelő 4-hidroxivcgyületet mint jelentős aktivitással rendelkező anyagot írják le.
A 3923801. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az olyan 5-meti!-3aril-2H,5H—1,3-oxazino [5,6-cj-[l,2l-bcnzofiazin-2,4 (3H)-dion-6,6-dioxidok, ahol a 3-aril-csoport fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, gyulladásgátló hatást mutatnak. A hivatkozott vegyületeket úgy állították eló, hogy a megfelelő
2-metil-4-hidroxi-2H-benzotiazin-3-karboxanilid1,1-dioxidot pl. egy klórhangyasavas észterrel, pl. etil-kiőr-formiáttal reagáltatták, alkálifém-bázis jelenlétében, és a képződött (III) általános képletű köztitermeket — ahol
Ar jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport és
M® alkálifémkationt jelent — savval reagáltatva ciklizálták.
A találmány szerint a gyuliadásgátló és fajdalomcsillapító piroxicam már korábbról ismert, (II) képletű ciklusos profarmakonját új eljárással állítjuk eló.
A találmány szerinti profánunkon nem enolos sav, és ezért csökkent gyomornyálkahártya-iriitációtokoz, összehasonlítva a „szülő” piroxicammal, mely enolos sav.
A „profarmakon” (vagy „pro-drog”) megjelölés drog-prekurzorokra vonatkozik, melyekből alkalmazás és felszívódás után in vivő bizonyos anyagcscrcfolyamatok, mint hidrolízis hatására felszabadul a hatóanyag.
Bár minden szokásos alkalmazási út megfelel, a találmány szerint előállított vegyületet előnyösen orálisan alkalmazzák. Gasztrointcsztinális felszívódás után a találmány szerinti vegyidet in vivő a megfelelő (V) képletű piroxicammá vagy sóivá hidrolizái. Minthogy a találmány szerinti profarmakon nem enolos sav, a gyomor-bélrendszer gyakorlatilag nincs kitéve a savas piroxicam-vcgyületnek. Minthogy továbbá a savas nem-szteroid gyulladásgűtlók legkárosabb hatásának a gasztrointesztinális tünetek bizonyultak [lásd például Del Favcro, „Sidc Effects of Drugs Annual 7”, Dukes and Elis, Eds. Excerpta mcdica, Amsterdam, 1983, 104—105. oldal], a találmány szerinti (II) kcplctü vegyület határozott előnnyel rendelkezik a „szüiő” enolos piroxicammal szemben.
A találmány szerint új eljárást dolgoztunk ki a (II) képletű crtckcs profarmakon előállítására; eszerint az (V) kcpletü piroxicamot legalább ckvimoláris mennyiségű, R'COCI általános képletű ciklizáló reagenssel reagáltatjuk, közömbös oldószer cs 1—2 ekvivalens savmegkötőszer jelenlétében, —70°Cés50°C közötti hőmérsékleten.
Míg az R'COCI általános képletű foszgén — ahol R1 jelentése klóratom — a legelőnyösebb ciklizáló reagens, egyéb reagensek is hatásosak, így azok, ahol R> jelentése 1—4-szcnatomos alkoxi-, fenoxi-, bcn2il-oxi-vagy triklór-metoxi-csoport. Különösen előnyös savmegkötőszer a trietilamin és különösen előnyös oldószer a mctilén-diklorid.
A találmány szerinti (II) képletű profarmakon előállítására szolgáló új eljárásnál kiindulási anyagként a megfelelő (V) képictü piroxicamot használjuk és a ciklizálást egy lépésben, kíméletes körülmények között hajtjuk végre. Ezzel szemben az analóg fcnilvcgyülctck előállítását ismertető 3923801. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljáráshoz több műveletre cs reagensre van szükség.
A (fi) kcpletü vegyület ismert előállítását az EP 99770. számú nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.
A találmány szerinti új eljárás műszaki és gazdasági szempontból egyaránt előnyösebb ezen eljárásnál. A találmány szerint alacsony hőmérsékleten dolgozunk, ezáltal jelentős cncrgiamegtakarítás jelentkezik, és melléktermékként sósav keletkezik, mely savmcgkötőszerrcl semlegesíthető, így a termék izolálása egyszerű.
Az EP 99770. szerinti eljárás magas hőmérsékleten, nagy energiaigénnyel játszódik le, és káros melléktermékeket, például fenolt eredményez. Ezeket pedig lényegesen nehezebben lehet eltávolítani, mint a találmány szerinti eljárás egyetlen melléktermékét.
A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az (V) kcpletü piroxicamot közömbös oldószer és 1—2 móiekvivalens savmegkötószer jelenlétében az R'COCI általános képletű ciklizáló reagens — ahol R' jelentése klóratom, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, bcnzil-oxi- vagy triklórinctoxi -csoport — legalább ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, —70° és 50°C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárásban használható közömbös oldószerek köze tartoznak az aciklusos szénhidrogének, mint pentán, hexán és heptán; a ciklusos szénhidrogének, mint cikiopentán cs ciklohexán; az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol; a halogénezett szénhidrogének, mint metilcn-diklorid, 1,2-diklőr-ctán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-dibróm-ctán; az éterek, mint etil- vagy szopropil-étcr és tetrahidrofurán; az etil-acetát, acetonitril, dimetii-formamid vagy a dimetil-szu' oxid. Különösen előnyös oldószer a toluol, mctilén-di'dorid, etil-éter, tetrahidrofurán és etil-acetát; gazdasági és hatékonysági okból különösen előnyös a meíilén-diklorid.
A találmány szerinti eljárásban használható savmegkötő reagensek bázikus vegyületek, melyek megkötik a reakcióban képződött sósavat, de az alkalmazott körülmények között nem képeznek
-2196 214 nem kívánatos melléktermékeket az R1 COCI általános képletű reagenssel vagy az (V) képletű vegyülettel. Alkalmas savmegkötőszer például egy tercier amin lehet, mint a 3—30 szénatomszámú trialkil-aminok, 8—30szénatomszámú dialkil-arilarninok és alkil-diaril-aminok, 9—30 szénatomszámú aralkil-dialkil-aminok, 6—25 szénatomszámú N-alkil-hcterociklusos aminok; az alkálir fém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, és alkáliföldfém-oxidok vagy -hidroxidok. Különösen előnyös savmegkötő reagens a nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, kalcium-oxid, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-metilmorfolin és N-nieíi!-piperidin. Legelőnyösebb a trietil-amin.
Elméletben a (II) képletű termék előállításához az R1 COCI általános képletű ciklizáló reagenst és az (V) képletű kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni. A gyakorlatban azonban általában moláris feleslegben használjuk a ciklizáló reagenst a reakció tökéletes végbcincnése és a nem kívánatos melléktermékek képződésének visszaszorítása érdekében. Jellemzően jó eredménnyel használunk 1—10-szercs moláris felesleget.
Bár a találmány szerinti eljárás kielégítően zajlik le, ha a ciklizáló reagenst az (V) képletű piroxicam cs a savmegkötőszer közömbös oldószeres oldatához adjuk hozzá, előnyösen a reakciót fordított sorrendben hajtjuk végre, azaz a kiindulási piroxicam és a savmegkötőszer oldatát adjuk a kívánt hőmérsékleten tartott ciklizáló reagenshez.
Mint említettük, az előnyös hőmérséklettartomány —70° és 50°C közé esik. Különösen előnyös a —30° és 50°C közötti, és legelőnyösebb a 0° és 25 °C közötti hőmérséklettartomány.
A találmány szerinti eljárás kíméletes körülményei között a várt termék rövid idő, azaz mintegy 0,5—4 óra alatt könnyen létrejön, és jól ismert módszerekkel izolálható és tisztítható. Például a terméket szűréssel nyerjük ki a rcakciókcverékból, az összegyűjtött szilárd anyagot oldószerrel mosva a szennyezések eltávolítása céljából. A nyerstermék könnyen tisztítható például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan.
A U. képletű ciklusos profarmakon nem savas, minthogy cnolos oxigénatomja észterezve van. A találmány szerinti (II) képletű vegyület savakkal savaddiciós sók képzésére képes.
Ilyen sav például a hidrogén-klorid, benzolszulfonsav, o-toluolszu!fonsav, 2-naftalinszulfonsav, hidrogén-bromid és foszforsav.
Á találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (V) képletű vegyület ismert; lásd például az· oxícamok fentebbi hivatkozásait. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges R!COC1 általános képletű ciklizáló szerek és egyéb reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban vannak.
A (II) képletű ciklusos profarmakon gyulladásgátló aktivitását ismert eljárásokkal mutatjuk ki; így többszöri orális dózisokat alkalmazunk modell kísérletekben, mint pl. a patkánylábödéma próbájában. patkányadjuvánssal indukált artritisz próbájában vagy egér fenil-bcnzokinonnal indukált vonaglási próbájában, melyeket korábban a „szülő” oxícamok értékelésére használtunk cs amelyek
r.
B0
(.0
IC
2í) a fenti hivatkozásokban és az irodalomban másutt is szerepelnek [lásd. például Jucker E. ed., Birkhauser Verlag, Basel, 10,139—192 (1966)].
Az (V) képletű „szülő” piroxicainmal a (II) képletű profarmakont összehasonlítva azt találtuk, hogy tíz utóbbinak erősen csökkent az arachidonsavból való prosztaglandinszintézist gíítló képessége a Carty T. j. és munkatársai által leírt módosított próbákban [Prostaglandins 79, 51—59 (1980)]. A módosított eljárásban patkány-bazofilIcukémiascjttenyészctekct (RBL—1) használunk [Jakschik és munkatársai, Prostaglandins 16, 733 (1978) szerint előállítva] cgér-fibroblasztok (MC5—5) és a nyúl szinoviális sejtjeinek tenyészete helyett. így a találmány szerinti vegyület viszonylag inaktív gyulladásgátló szer, de in vivő hidrolízis folyamán aktív gyulladásgátló vegyületet eredményez. Mivel a (II) képletű vegyület nemcnolos sav és ismert módon a hidrolízis akkor következik be, amikor a profarmakon a gyomrot elhagyja, jelentősen csökkenti a gyomornyálkahartya-irritációt, melyet a „szülő” enolos piroxicam orális alkalmazása okoz.
Moláris vonatkozásban a találmány szerinti piroxicam-profarinakont azonos szinten és gyakorisággal adagoljuk, mint a piroxicamot, melyből származik. Mégis a találmány szerinti vegyidet ncm-cnolos jellege általában magasabb tolerált dózisokat enged meg, amennyiben a gyulladásgátláshoz ilyen magasabb dózisok szükségesek.
Általában a találmány szerinti vegyületet orális, parenterális úton vagy helyileg alkalmazzuk, körülbelül 10—1000 mg napi dózisokban, bár a kezelendő alany súlyától és állapotától, valamint az alkalmazás útjától függően az adagolás szükségszerűen változhat. Mégis leggyakrabban a mintegy 0,16—16 mg/tcstsúly kg/nap dózisszintet alkalmazzuk. Mindamellett változtatások történhetnek a gyógyszerrel szembeni reagálástól, a gyógyszerkészítmény típusától és az alkalmazási időperiódustól és az időközöktől függően. Egyes esetekben a fenti tartomány alsó határa alatti dózisszint több mint megfelelő lehet, míg más esetekben még nagyobb dózisok is használhatók káros mellékhatások nélkül, feltéve, ha az ilyen magasabb dózisokat a nap folyamán több kisebb dózisra szétosztva alkalmazzuk.
A találmány szerinti piroxieam-profarmakont az ismert pitoxicammal azonos módon formuláljuk és azonos módon alkalmazzuk, a fentebbi hivatkozásokban leírtak szerint. Előnyben részesítjük az Orális alkalmazási utat, kihasználva ezáltal a találmány szerinti vegyidet ncm-cnolos karakterét.
Λ találmányt a következő példa mutatja be.
Példa
5-MctH-3-(2-pirÍdil)-2H,5H-I,3-oxazino-[5,6-c]
1,2-benzotiazln-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid (ll) képletű vegyidet
5,0 g (15 millimól) N-(2-piridil)-4-hidroxi-2-metil-21-I-l ,2-bcnzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot (piroxicam) 100 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk és szobahótnérsékletcn hozzáadunk 2,5 ml (16,5 millimól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 5,0 g (50 3
196 214 millimól) foszgén 80 ml metilcn-dikloriddal készült jéghideg oldatához adjuk. A hozzáadás után az elegyet Ó°C-on 1 óráig, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A kivált csapadekot szűréssel összegyűjtjük, és egymásután metilcn-dikloriddal, etil-acetáttal, vízzel és hexánnal mossuk, A mosott szilárd anyagot levegőn megszárítva 3,0 g* (56%) terméket kapunk, amely szilikagél-rctcgkroniatográfiásan (Rf = 0,4; mctilcn-diklorid/ctil-acetát 80:20] elemezve homogénnek bizonyul. Az acctonból átkristályosított minta olvadáspontja 263— 265 °C.
Nagyfelbontású tömegspektrum, M/e: M+ 357,0359 (elméleti: 357,0410).
Infravörös spektrum (KBr) cm-1: 1710 és 1790 (250 MHz).
Protonmágneses magrezonancia (CDC13), ppm (delta): 3,22 (s, 3H), 7,2-8,1 (m, SÍI).
Elemzés a C,6 Η,, N·, O, S-re:
Talált: C 53,78; ' H 3,10; N 11,76
Számított: C 53,66; H 3,26; N 11,74.
* Jelentős mennyiségű termék vészel a metiléndikloriddal és etil-acetáttal való mosás következtében, mivel a termék némileg oldódik ezekben az 37 oldószerekben ésclcgycikbcn.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (11) képletű vegyüiet előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) képietű vegyüietet h egy R1 COCI általános képletű vegyület — melybenR* jelentése klóratom, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-vagy triklór-metoxi-csoporí — iegalább ekvimoiáris mennyiségével reagáltatjuk, 1 '-1 közömbös oldószer cs I —2 mólekvivaiens savmegkötő reagens jelenlétében, —70° cs 50°C közötti hőmérsékleten.
- 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan R'COCI általános kcplctü 1 ‘ vegyüietet használunk, ahol R1 jelentése klóratom. cs —30° cs 50°C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy.savmegkötő reagensként trietil-amint használunk.
- 4. Az ]. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként metilén-dikloridot alkalmazunk...
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle1 mezve, hogy az (V) kcpletű vegyületet foszgénnei reagáltatjuk metilcn-klorid jelenlétében, 0—25°C hőmérsékleten.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötő reagensként trietil-amint használunk cs a foszgent moláris feleslegben alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44564A HUT44564A (en) | 1988-03-28 |
| HU196214B true HU196214B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852432A HU196214B (en) | 1984-06-21 | 1985-06-20 | Novel process for preparing piroxicam-propharmakon |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (hu) |
| JP (1) | JPS6112692A (hu) |
| KR (1) | KR870000627B1 (hu) |
| AT (1) | AT393269B (hu) |
| AU (1) | AU556117B2 (hu) |
| BE (1) | BE902682A (hu) |
| CA (1) | CA1234813A (hu) |
| CH (1) | CH664157A5 (hu) |
| DE (1) | DE3521722A1 (hu) |
| DK (1) | DK171110B1 (hu) |
| EG (1) | EG17534A (hu) |
| ES (1) | ES8609333A1 (hu) |
| FI (1) | FI852461L (hu) |
| FR (1) | FR2566408B1 (hu) |
| GB (1) | GB2160523B (hu) |
| GR (1) | GR851489B (hu) |
| HU (1) | HU196214B (hu) |
| IE (1) | IE58135B1 (hu) |
| IL (1) | IL75566A (hu) |
| IT (1) | IT1190373B (hu) |
| LU (1) | LU85961A1 (hu) |
| NL (1) | NL193192C (hu) |
| NO (1) | NO171727C (hu) |
| NZ (1) | NZ212476A (hu) |
| PH (1) | PH20816A (hu) |
| PL (1) | PL146350B1 (hu) |
| PT (1) | PT80664B (hu) |
| SE (1) | SE456995B (hu) |
| ZA (1) | ZA854649B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| WO1990011763A1 (en) * | 1989-04-06 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
| US4323567A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| IE53177B1 (en) | Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| NO874699L (no) | Fremgangsmaate for frenstilling av nye substituerte cefalosporin-sulfoner. | |
| EP0415566A1 (en) | Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR0140886B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 이의 제법 | |
| EP0061206B1 (en) | 6-aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters | |
| AU673739B2 (en) | New alpha-amino acid compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0516069B1 (en) | Leukotriene B4 antagonist | |
| HU196214B (en) | Novel process for preparing piroxicam-propharmakon | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| EP0000645B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| KR0147375B1 (ko) | 아미노산 유도체와 그의 제조방법,및 그를 포함하는 제약학적 조성물 | |
| US3948904A (en) | Isothiourea substituted cephalosporin derivatives | |
| DD232045A5 (de) | Verfahren zur herstellung von vorwirkstoffen entzuendungshemmender oxicame | |
| PL90581B1 (en) | 6-(methyleneamino)-penicillanic acid derivs[FR2073338A1] | |
| US5091403A (en) | Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same | |
| EP0082521A1 (en) | 6,11-Dihydro-11,-oxo-dibenz(b,e)-oxepin derivatives, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds | |
| JPH01308227A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| US3994875A (en) | Antibiotics | |
| NO792590L (no) | Alfa-aminofenyleddiksyrederivater. | |
| KR820000102B1 (ko) | 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |