JPH01308227A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロテアーゼ阻害剤に関する。

従来の技術 エラスチンは、生体内における各組織や器官を結ひ付け
る機能性蛋白であり、弾性の織ｉｆｆ：として動脈等の
血管壁の他、肺、気管支、皮膚、軟骨（ｃａｒｔｉｌａ
ｇｅ）、８建（ｔ’ｅｎｄｏｎ）等に比較的多く存在す
る。

一方、種々の組織や細胞にはエラスチンを分解する一種
のプロテアーゼ即ぢエラステースが存在している。中て
もずい臓や白血球、特にマクロファージ、好中球に多く
含まれており、傷の治療や感染防御に関与している。

血漿中には内因性のプロテアーゼ阻害剤質であるα１−
プロテアーセインヒビターやα２−マクログロブリンが
存在し、エラステース等のプロテアーセの働きを押さえ
ているため、エラスチンは通常、成長時、傷の修復時、
妊娠中等を除いて、殆ど代謝されたり分解されることは
ない。

しかしながら、外的あるいは内的要因、なかでも食細胞
の過剰応答により、エラステースの活性が亢進したり、
内因性阻害物質の不活化か起きて、両者の均衡か崩れた
場合には、過度のエラスチン分解か起こり、組織に障害
をもたらし、これか種々の疾患の発症、進展、憎悪の原
因となりうるとされている。そのような疾患例として、
肺気肺、成人呼吸困難症（ΔＲ１）Ｓ）、乾せん（ｐｓ
ｏｒｉａｓｉｓｌ動脈硬化庁、関節炎、山根膜炎（ｐｃ
ｒｉｄｏｎｔｉｔｉｓ）、肺血症、ンコックなとか挙（
ジられる。

また、腫瘍の増殖、浸潤、転移にエラステース等のプロ
テアーセの関与や酵素活性の亢進を示唆する報告も増え
つつある１−マリンスら、ハイオキム・バイオフィズ・
アクタ（Ｍｕｌｌｉｎｓ、　ｌ）、１シ。

Ｒｏｈｒｌｉｃｈ、　　Ｓ、Ｔ、、：　　Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ、　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　Ａｃｔａ）。

旦チ万、１７７−２１４（１９８３）１゜更に、上記疾
患や腫瘍の周辺や患部には新たに血管か生まれ（血管新
生ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、場合によってはこれか
病態を悪化さゼる要因となり得るか、このような血管新
生にもエラステース等のプロテアーセか関与している「
ピボリおよびクローチ、ハイオケミス）・リ−（Ｐｉｐ
ｏｌｙ、　Ｄ、　Ｊ、　、　　Ｃｒｏｕｃｈ。

ＩＥ、Ｃ，、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　２−庁、
　５７４８　（１９８７）１゜従ってエラステースを効
果的に阻害したりあるいはα１−プＬコテアーゼイノピ
ピター等の内因性阻害物質の不活化を１カ＜ことか出来
れは、これらの１　疾患を治療、敗訴することか「」」
能である。

発明か解決しようとする課題 以前より、エラステース阻害剤の開発か進められている
か、代謝を受は易いペプチド誘導体であったり、クロロ
ケｌ−ン等の特殊な官能基を含むため、実際の治療には
不向きなものか多いＥノケニスら、／ヤーナル　オフ　
ノティンナル　ケミストリー（１）ｉｇＯｎｉｓ、　　
Ｇ、Ａ、　　ｅｔ　ａｌ、　：　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　
Ｃｂｅｍ）、２９゜１４６８（１９８６）ｌ。

既に、本発明に係る化合物が強力な活性酸素消去作用を
有し、循環系機能障害治療およびｒ防改善剤として有用
であることを明らかにしたか、今回本発明者らは、これ
ら化合物か酸化によって容易に不活化されるα１−プロ
テアーセインヒビターに夕＝ｔして保護作用を有すると
同時に、それ自身で直接的なエラステース阻害作用をイ
ｆすることを見いたし本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は一般式 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
いてもよいイミノ基を、Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原
子、フェニレン、フェニレンオキシ、オキンフェニレン
オキシ、フェニレンアミノカルボニルを、Ｒ１は水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、Ｉ
？、′は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し
、Ｒ１はＸとしてのイミノ基とともに５ないし７員環を
形成していてもよい。〕で表わされる化合物を含有して
なる’７’ｔ−＋テアーセ阻害剤を提供するものである
。

」二層化合物（１）に関し、Ｘで表わされる置換基を有
していてもよいイミノ基の置換基と１７ては、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルなと
の炭化水素残基やチエニルなどの複素環基もしくは複素
環−アルキル基が挙げられ、アルキルとしては炭素数１
〜１５のもの、例えばメチル、エチル、１１−プロピル
、イソプロピル、＋１−ブチル、イソフチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘギノル、１１−ヘプチル１ｎ−オクチル、
ｎ−ノニル、１１−テノル、＋１−ウンテ／ル、トテン
ルなとか挙（すられ、１　以Ｊ二の１′ｂ：換基（例、
水酸〕−１．Ｃｌ−３アルコキノ、ハロケン、カルホキ
ン＋Ｃｌ−１］アルコキ／ノＪルホニルなと）を有して
いてもよく、アルケニルどしては炭素数２〜５のもの、
例えはビニル、アリル、イソプロペニルなとか、アルキ
ニルとしては炭素数２〜５のもの、例えばエチニル、２
−プロピニル、２−フチニルなとか、アｌ用−ルとして
は、置換基（例、水酸基。

Ｃ１−６アルキル、ハロケン、］・リハロケノメチル。

Ｃ、−９−７′ルコキンなと）を有していてもよいフ□
、ニル、　例エハフゴニル、３−　トリフロロメチルフ
ェニル、４−　ヒトロキ／フェニル、４−メトキ／フェ
ニル、３．４−　ノヒトロキノフェニルなとか、アラル
キルとしては、置換基（例、ハロケン、ｊ・リハロケノ
メチル、メヂレンンオキン、アルコキン、アルコキ／）
Ｊルポニル、ノノルポキ／ルなと）をイｆしていてもよ
いフェニル−Ｃ８−３アルキルやナフチル−ＣＩ−３ア
ルキル、例えば、ヘンシル、３，４．．５−トリメＩ・
キンヘンシル、２，５−ンメトキ／−３，４゜６−ドリ
メチルペンシル、３．４−ンメトキンヘンンル、３．４
−メチレンシオキンベンンル、４−工トキシノノルポニ
ルペンシル、４−カルボキンヘンシル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、　３−１−　リフルオロメチルヘンシ
ル、２−２３−Ｉまたは４−クロロヘンゾル、１−また
は２−ナフチルメチルなとか、複素環または複素環−ア
ルキルとしては、２−チエニルメチル、３−チエニルメ
チルなどが挙げられる。

該イミノ基か、Ｒ１の炭化水素残基、好ましくは硫黄原
子を含んでいてもよいアルキルと形成しつる５〜７員環
とし一〇は、ピロリ／ン、ピペリジン、ヘギザメチレン
イミン、チアソリンンなとか挙げられ、これらの環状基
は置換基（例、水酸基。

Ｃ１，□３アルキル、カルボキンなと）を有していても
よい。

」二重化合物（１）において、Ｙ（スペーサー）で表わ
されるフェニレン、フェニレンオキン、オキ／フェニレ
ンオキンおよびフェニレンアミノカルボニルに関しては
、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−のいずれの置換形式でもよい
。とりわけＹとしては、結合手、ｐ−フェニレン、ｏ−
，ｍ−もしくはｐ−フェニレンオキ／、または酸素原子
であることか好ましい。

Ｒ１としての炭化水素残基としては、低級（Ｃ、−、）
アルキル、低級（Ｃ２−Ｏ）アルケニル、低級（Ｃ、−
ｃ：）アルキニル、アリールなとか挙げられこれらの基
は置換基を有していてもよい。

」二重低級アルキル基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基か挙げら
れる。直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキ
ルＬ（とじては、たとえば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル。

１１−ペンチル、ｎ−ヘキンルなとか挙げられ、とりわ
けＣ１−３の低級アルキルか好ましい。

」二重低級アルケニルとしてはＣ７−Ｃ，の低級アルケ
ニルか好ましく、例えばエチニル、１−もしくは２−プ
ロペニル、インプロペニル、イソブテニル、］−，２−
もしくは３−ブテニルなとか挙げられる。

」二重低級アルキニルとしては、Ｃ２−Ｃ４の低級アル
キニルか好ましく、例えばエチニル、１−もしくは２−
プロピニル、］−，２−もしくは３−ブチニルなとか挙
げられる。

」二重アリールとしてはフェニル、ナフチルなとか挙げ
られる。

これらの炭化水素残基は同一または異なる１〜３個の置
換基を有していてもよく、例えば置換されていてもよい
水酸基、Ｃ，−Ｃ３の低級アルキルチオ、置換されてい
てもよいフェニルチオ、置換されていてもよいフェニル
、ビニル、置換されていてもよいエチニルもしくはカル
ボキシが挙げられる。

置換されていてもよい水酸基の置換基として、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル。

プロパルキル、フェニルなとか、置換されていてもよい
フェニルチオ基および置換されていてもよいフェニル基
のフェニル環上の置換基として、水酸基、メ１〜キン基
、フルオロ基なとか、また置換されていてもよいエチニ
ル基の置換基として、メチル、エチル、フェニルなとか
、それぞれ挙げられる。

」二重Ｒ１は、水素原子であるか、１または２の水酸基
もしくはカルポキンル基で置換されたまたは無置換の低
級（Ｃ１−’ｌ）アルキル、水酸基、カルボ＋ノル基＋
Ｃｌ−３アルコキシカルボニル甚または（および）フェ
ニル基で置換されたまたは無置換のフェニルであること
かとりわけ好ましい。

化合物（１）におけるＲ２に関し、炭化水素として、例
えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキ
ルなとか挙げられ、炭素数６〜２０のものか好ましい。

またアルケニル、アルキニルの場合、１ないし４の不飽
和結合（二重または三重結合）を有するものが好ましい
。

」−記アルキルとして、例えばｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キンル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル。

ｎ−テンル、ｎ−ウンテ／ル、ｎ−トテンル、ｎ−トリ
テシル、ｎ−テトラテンル、ｎ−ペンタテンル、ｎ−ヘ
キザテンル、ｎ−ヘプタテシル、＋１−オクタテンル、
ｎノナデンル、ｎ−エイコシルなとが挙けられる。

上記アルケニルとして例えば７−ヘキづテセニル、９−
オクタテセニル、９．１２　　オクタテヵ／：ｒ−ニル
、９．］　２．Ｉ　５−オクタテノノトリエニル、８゜
］］１．］／Ｉ−−エイコ＋Ｊトリエニル５，８．Ｉ　
］。

］１／ｌ−エイコ→ノテトラエニなとが挙（づられる。

ＩＺＮ己アルキニル ８−デシニル、　Ｉ　Ｏ−トデシニル，１２　テトラテ
／ニル、１４　−ヘキヅテ／ニル、　＋　６　−　、（
゛クタテノニルなとか挙けられる。

これらアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、とり
わ（プ炭素数９〜２０のものが好ましい。

」二重アラルキルとしては、置換基（例、ハロケン、（
Ｚｌ−３アルキル、Ｃ１３アルコキ／なと）を有してい
てもよいフェニル−Ｃ　Ｉ　−　３アルキル＋ＣＩ−３
ナフチル−Ｃ　Ｉ−、ｊアルキル、たとえは゛ヘンシル
、４−クロロヘンノル、フＪ不チル，フ，−ニルプロピ
ル。

フゴニルフチル，シフＪニルメチル、２．２−ンフェニ
ルエチル，１ーナフチルメチル、２−ナフチルメチル、
１−ナフヂルエチル，２ーナフチルエチルなとか挙（プ
られる。

化合物（ｆ）と［７て、Ｘか酵素原Ｊ′まグーは置換）
、（を有するイミノＭ−Ｃ，Ｙかフゴニレノオキ／で、
Ｒ　’か水素１１１１子であるかＸとしてのイミ７）、
ことともに５ない（、７　邑１＝’ｉを形成１〜でいる
がまたは２個の水酸）、（て置換された炭素数２〜５の
アル４−ル（例、］　、　］２ーノヒト口１−ノエチな
と）であって、Ｒ　２か炭素数６〜２０のアルキルであ
る化合物がとりわけ好ましい。

化合物（１）の物理化学的性状およｏ製造θ、について
は、特開昭６　３　　１　５　２　３　７　４　”’：
わよひ特開昭６３　−　］　５　９　３　６　７冒各公
報に５工細に記載されている。

なお、化合物（＋）のうら、Ｙか硫黄原子またはフユニ
レンアミノノＪルポニルノ，（である化合物は文献未載
の新規化合物である。

製造法の一例を示せは下記のとおりである。

化合物（１）は、例えば式 ％式％（ 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ’およびＲ２は前記と同意義を、Ｚ
は低級アルキルを示す〕で表わされる化合物を塩基の存
在下環化反応に（１ずことにより製造することができる
。

上記塩基（塩基性縮合剤）としＣは、水素化アルカリ金
属（例、水素化すトリウム）なとの無機塩基や有機アル
カリ金属（例、ノノリウム第３級フトキシ！・、リチウ
ムンイソプロピルアミト）などの有機金属塩７！；（か
挙けられ、溶媒としては、アルコール類（例、第３級ブ
タだ一ル）、エーテル類（例、ンオ牛ヅン，テ）・ラヒ
トロフラン）、アミ）・類（例、Ｎ。

Ｎ−ジメチルポルムアミド、ヘキづメチルポスポルアミ
ド）なとの有機溶媒か挙げられる。反応温度はＯ°〜７
０°Ｃの範囲て行うことができ、反応は約１〜８時間で
終了する。

原料化合物（１■）は、例えば下記の工程で製造するこ
とかできる。

（Ｖ）　　ミ容：辱、、 １）カルボン酸の ＼ 〔式中、Ｘ，　Ｙ，　Ｚ，　Ｒ　’およびＲ２は前記と
同意義を、Ｚｌは低級アルキルを、Ｚ２はハロゲンを示
す〕上記工程は、例えば酢酸エステル（　１（１　）に
ハロゲン化炭化水素（Ｒ　’−　Ｚ　’）を塩基の存在
下に反応さｌて得られる化合物（１ｖ）をアルツノｌ）
加水分解してノノルポン酸体（Ｖ）とし、このノＪルポ
ン酸体を化合物（Ｖｌ）と反応さけ中間体（■）を製造
する。

上記製造工程において、化合物（１＼ｌ）の製造に用い
る塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸す）・リウ
ム１水素化すトリウムなとか挙（」られ、反応溶媒とし
てメタノール、エタノール１ジメチルスルポキザイト、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ！・、ンオキサン、テトラ
ヒドロフランなどが用いられる。

化合物（■）を通常公知の方法でアルカリ性加水分解を
行い、酸性にして遊離のカルボン酸体（）を得る。

さらにＸか窒素原子の場合、カルホン酸体（）のカルボ
キシル基をそれ自体公知の方法で活性化し、Ｎ−置換あ
るいは無置換グリシンエステル体（Ｖｌ）によりアミｌ
’化して中間体（ＩＪ）を製造する。

本反応工程におけるカルボキシル基の活性化には、通常
の酸クロライド、混合酸無水物、活性エステル化なとの
方法か用いられる。アミド化反応には、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化すトリウム。

ビシシン、トリエチルアミン、なとの無機または有機塩
基か用いられ、反応溶媒としての水またはメタノール、
エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル 中で行われる。

またＸか酸素原子または硫黄原子の場合は、−）ノルポ
ン酸体（）のカルボキシル基を自体公知の方法で活性化
し、これをクリコール酸またはα−置置換チックノコー
ル酸エステル体（Ｖｌ）と反応させ（エステル化反応）
で中間体（ＩＩ）を製造する。カルボキシル基の活性化
には、公知の酸クロライド、混合酸無水物，活性エステ
ル化なとの方法か用いられる。エステル化反応は、炭酸
カリウム、トリエチルアミンなとの脱酸剤の存在下に有
機溶媒（例、アセトン、テトラヒドロフラン アセ）・二ｊ・リルなと）中で行われる。

かくして製造される化合物（１）は自体公知の分離・精
製手段（例えば、／リカケルクロマトグラフィー、再結
晶なと）により単離採取することかできる。

化合物（ｒ）は、プロテアーセの一種であるエラステー
スのｔ１η性を強力に阻害し、その内因性阻害物質であ
るα１−プロテアーセインヒビターの保護作用を有する
。

従って化合物（１）は、エラスチンの異常分解に起因す
る肺気腫，成人呼吸困難症，肺血症等の呼吸器疾患，関
節炎，歯根膜炎等の炎症、乾姐ん等の皮肩痛の予防・治
療薬として用いるこ七ができる。

化合物（１）は毒性が低く（例えばマウスにおける急性
毒性試験では１　０　０　０ｍｇ／Ｋｇ経口投与で死亡
する例は認められなかった。）、それ自体公知の薬理的
に許容される担体１賦形剤，希釈剤なとと混合し、自体
公知の方法に従って、医薬組成物［例、錠剤，カプセル
剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤
，坐剤，注射剤１経鼻剤］として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与対象，
投与経路，症状なとによっても異なるが、」二重哺乳動
物に経口的に呼吸器疾患の治療剤として投与する場合、
化合物（１）として通常１回量として約０　、　］　ｍ
ｇ／Ｋｇ　〜５　０　ｍｇ／Ｋｇ体重，好ましくは約０
　、　５　ｍｇ／　Ｋｇ〜２　０　ｍｇ／　Ｋｇ体重を
１日１〜３回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤としては
化合物（Ｉ）として約５ｍｇ〜］Ｏｍｇ／Ｋｇを１日１
ないし２回投与すればよい。注射剤としては化合物（Ｉ
）として約０　、　１　ｍｇ／　Ｋｇ〜５　ｍｇ／　Ｋ
ｇを１日ｌないし２回投与することが望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
（Ｌ　ヒドロキンプロピルセルロース、ヒドロキシメチ
ルプロピルメチルセルロース、マクロコールなと）、崩
壊剤（例、デンプン、ノノルポキンメチルセルロース力
ルンウムなと）、賦形剤（例、乳糖，デンプンなと）、
滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム８タルクなと）
なとを適宜配合することかできる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブトつ糖，Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化すＩ・リウムなと）、防腐剤（例、ヘン
シルアルコール、クロロブタノール。

パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチル
なと）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液，酢酸すトリウム緩
衝液など）なとを適宜配合することができる。

作用 エラステース阻害活性の測定 ０、２Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ８．０）２．５顧にブタ膵
臓エラステースタイプＩを６　８μｇ蛋白質／ｄの同上
緩衝液に溶かしたｔ１ν５μａを加え、ついで本件化合
物の５ＸＩＱ−２Ｍンメチルポルムアミト溶液５μ夕を
加え、２５°Ｃで１０分間プレインキュへ−１・した後
、Ｏ，Ｉ　２５Ｍのザクシニルーアラニル−アラニル−
アラ：ニンｌ）−二トロアニリトのＮ−メチルピロリド
ン溶液８μＱを加え２５°Ｃて１０分間インキュへ−１
・した。遊離されたｌ）−二トロアニリン量を４］、Ｏ
ｎｍにおける吸光度から求め、検体を加えない場合のｐ
−二１・ローｆ　二ｌ）　７　生成量とから明害活性を
算出して、結果を表１に小ず。

（以下余白） 化 （）内の数字は化合物濃度１０−’Ｍにおけるエラステ
ース阻害率（％）として示した。

化合物の置換ノ；（とじての略弓は下ａ己のとおりであ
る。

２　Ｐ　ｈｏ　：ｏ−）ｓ−二−レンオキン、３Ｐｈ○
ｍ−フゴーニｌ／ンオキ／、　　４　Ｐ　ｈｏ　ｐ−フ
、ニレンオキン。

ｐｈフェニル、Ｍｅメチル、Ｅｔｌｆｆ−チル、　　１
１３ｕイソフチル、Ｄｏｄ：ｌ・テンル、　　ｌ）Ｔ　
Ｐｈ：２．５−シメトキ／−３．４．６−１−リメチル
フゴニル。

ＣＰｈ：ｐ−−クロロツボニル 友樵桝 参考例１ ２−（４−−ヒトロキ／）Ｊ−ニル）−３−ヒトロキ／
−２−ラテン−４−′Ａライ（・の合成２−（４−ヘン
／ルオキンフユーニル）−３−ヒトロキ／−２−ラテン
−４−オライド１０ｇをエタ／−ル（５０ｚＣ）に溶か
し、５％Ｐ（１−炭素（０゜３ｇ）を加え、１気圧の水
素下で１８時間撹拌した。触媒をろ別後減圧濃縮し、得
られた粗１’ｒ’１品をエタノールから再結晶し−Ｃ５
０５ｇの表記化合物を得た。

融点２］４−２］、５°ＣＯ ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　　７．７
７（２ＩＩ、　ｄ、　８１１ｚ）、　　６．７９（２１
Ｌ　ｄ、　８１１ｚ）、　　４．６５（２１１，ｓ）参
考例２ ２−ヘンノルチオ−３−ヒドロキシ−２−ラテン−４−
オライドの合成 １）４−フェニル−３−チアブタン酸 臭化ヘンシル（］　８ｇ、　０．１６ｍｏｌ）とメルカ
プト酢酸エチル（２５，、５ｇ、　０．１５ｍｏｌ）を
アセトン（１０（Ｍ）に溶かし、炭酸カリウム（２１ｇ
）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水（１００
ｄｌ＞を加え、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で抽出
した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をメタノ
ール（１００顧）、ＴＨＦ（５０〆）、水（１００ｄ）
の混合溶媒に溶かし、水酸化すトリウム（］Ｏｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２規
定塩酸で中和して、ｐ　Ｈを４とし、酢酸エチル（Ｅ　
ｔｏ　Ａ　ｃ）で抽出した。有機層は水洗、乾燥後減圧
濃縮し、得られた粗結晶をＩＰＥ／ＥＬＯΔＣから再結
晶して４−フェニル−３−チアブタン酸（２３ｇ）を得
た。

ＮＶｊＲ−スペク１−ル（ＣＤ　Ｃ（！３）δ　　７．
３１（５１１，ｍ）。

３、８３（２１１，ｓ）、　３．０６（２１Ｌ　５）２
）２−ヘンノルチオ−３−ヒドロキシ−２−フテン−４
−：４ライド ４−フェニル−３−チアブタン酸（３，６ｇ）、ブロム
酢酸エチル（３，２ｇ）をアセトン（１００ｄｌ）に溶
かし、炭酸カリウム（３ｇ）を加えて６０°Ｃで２時間
撹拌上た。反応液に水（１００ｄ）を加え、ＩＰＥで抽
出した。有機層は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＴ
ＨＦ（３０顧）とＤＭＦ（！ＩＭりの混合溶媒に溶かし
、水冷下カリウムーｔ−ブトキンＦ（２，２ｇ）を−度
に加え、そのまま１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸
（２０ｄ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層は水
洗、乾燥後減圧濃縮し、粗結晶をＩＰＥ／ＥｔＯＡｃか
ら再結晶して２−ヘンジルチオ−３−ヒドロキシ−２−
ブテン−４−オライド（］、８８ｇを得た。

融点・］、　８２−１８３°Ｃ ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　　７．３０
（５＋１゜ｓ）、　　４．５８（２１＋、　ｓ）、　　
３．９２（２Ｈ，ｓ）参考例３ ２−（４−へキシルオキシフェニルメチルチオ）−３−
ヒドロキシ−２−ブテン−４−オライドの合成 １、）（４−へキシルオキシフェニル）メタノール・４
−ヒドロギンヘンズアルデヒド（２５ｇ）をＴＨＦ（１
００〆）とＤＭＦ（５０１１ｆｌ）の混合溶媒に溶かし
、水素化ナトリウム（６０％才イル分散、８ｇ）を少し
ずつ、水冷下に加えた。反応液を１８時間撹拌した後、
水（２００１Ｒｆｌ）を加え、ＩＰ’Ｅで抽出した。有
機層は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエタノール（
１００ｄ）に溶かし、水素化ポウ素ナトリウム（５ｇ）
を少しずつ加え、更に室温で２時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水（１００ｄ）とＥｔＯＡｃ（２０
０ｄ）を加えて溶かし、有機層を分離した。有機層は水
洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣を７す力ゲルカラムクロマ
トにかけて、Ｉ　ＰＥ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で展開し
て、（４−へキシルオキシフェニル）メタノール（２１
ｇ）Ｇ１４だ。

＝２４＝ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）δ：　　７．２７（２１１
，ｄ、　８Ｈｚ１６．７８（２Ｈ。

ｄ、　８１１ｚ）、　　４．５１（２１１，ｓ）、　　
３．８８（２１１，ｔ、　７１１ｚ）、　　１．３６（
８ＩＩ　ｍ）、　　０．８８（３１Ｌ　ｍ）２）４−（
４−へキシルオキシフェニル）−３−チアブタン酸： （４−へキシルオキシフェニル）メタノール（７゜Ｉｇ
）をＩＰＥ（５０ｄ）に溶かし、水冷下臭化リン（１顧
）を滴下した。反応液をＯ′Ｃで１時間撹拌した後、水
（５０顧）を加え、ＩＰＥで抽出した。有機層は乾燥後
減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｄ）に溶かし、メル
カプト酢酸エチル（３，２ｇ）と炭酸カリウム（４ｇ）
を加え、室温て６時間撹拌した。反応液に水（１００１
１ｆｌ）を加え、ＩＰＥで抽出した。有機層は水洗、乾
燥後減圧濃縮し、残渣をメタノール（１００〆）、水（
１，００ｔｆ２）の混合溶媒に溶かし、水酸化すトリウ
ム（４ｇ）を加え、２時間撹拌した。減圧濃縮後、２規
定塩酸を加えて、ｐＨを４とし、酢酸エチルで抽出した
。有機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、ヘキサンから再結
晶して、４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−チ
アフタン酸（］、］ｇ）を得た。融点４３−１ｌ／１°
Ｃ８ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ　Ｃ（２，）り　　７２
３（２１Ｌ　（１，８１１ｚ）、　８．８３（２１１，
（１，８１１７）、　３．９３（２）１．　Ｌ、　７１
１ｚ）、　３．　）ｆＯ（２Ｈ，ｓｌ　３．０９（２！
Ｌ　ｓ）、　１．７６（２１Ｌ　ｍ）、　１．３６（８
１１，ｍ）。

０、９０（３１１，ｍ） ３）２−（／Ｉ−ヘキンルオキ／フェニル）−３−ヒド
ロキン　２−ブテン−４−オライド４−（／ｌ−ヘキシ
ルオ＋７フエニル）−３−チアフタン酸（ｌ１ｇ）をブ
ロム酢酸エチル（４、７ｇ）とともにアセトン（１００
顧、）に溶かし、炭酸ノノリウＡ（４ｇ）を加えて、６
０°Ｃて４時間撹拌した３２反応液に水（］、０Ｏｄ）
を加えて、ＩＰＥで抽出した。

有機層は水洗乾燥後減圧ｄ委縮し、／ｌ　−（４，−−
−ヰ／ルオキンフゴニル）−３−チアブタン酸エトキン
ノブルポニルメチルを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）　ＣＱ３）６　７．２９（２１１，
ｄ、　８１１ｚ）、　６．８６（２ｔｌ。

ｄ、８１１ｚ）、　４．６６（２ｉＬｓ）、　４．２６
（２１Ｌｑ、７１１ｚｌ　３．！ｂｌ（２１１ｔ、７１
１ｚ）、　３．８２（２１Ｌｓ）、　３．１６（２１１
，ｓ）、１．２７（３１１゜す り、　７１１ｚ）、　　］、、　２６（８１Ｌ　ｍ）、
　０．８１　（３１１，ｍ）これをｉ’ＨＦ（１００綬
）、］）ＭＦ（２０滅）の混合溶媒に溶かしカリウノ＝
Ｌ−フトキ／）’（４ｇ）を加え、１時間撹拌した。反
応液に水（１００ｄ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。

自機層は水洗乾燥後減圧濃縮Ｉ７、ｔ↓）られた１１１
結晶をＩＰＥ／ＥｔＯＡｃかう４”ＴＩ吉晶シ、２　　
（７１−ヘキ／ルオキソフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ブテン−４＝オライド（９ｇ）を得た。融点　１８
Ｇ−１８７°ＣＮＭＲ−スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−
ｄ　ｎ　）６　７．２１（２＋１゜（Ｌ　８１１ｚ）、
　　６．８０（２Ｈ，（１，８１１ｚ）、　　４．５４
（２１Ｌ　ｓ）、　　ｌ’１．９２（２ＩＬ　ｔ、　７
Ｈｚ）、　３．８７（２１Ｌ　ｓｌ　　１．３５（８１
１，ｍ）、　０．８９（３ｔｌ。

ｍ） 参考例４ 同様にして、１−フロモヘキサテカンとチオ酢酸とから
３−チアノナテカン酸（融点・７２−７３０Ｃ，ＮＭＲ
−スペクトル（ＣＤ　Ｃｆ２．）δ　　３．２３（２＋
１゜ｓ）、　２．６５（２ｔｌ、　ｔ、　７１１ｚ）、
　１．２６（２８１１ｍ）、　０．８６（３１１，ｍ）
）を得、ついて、このものとブロム酢酸エチルとを反応
さ且、生成物をカリウム−し−フトキン（・て処理して
２−・＼キ→ノテンルチオー３−ヒＩ−四キン−２−ブ
テン−４−オライＩ・を得た。

融点　１３８−＋３９°Ｃ ＮＭＲ＝スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　　４．６３
（２＋１゜ｓ）、　　２．７３（２１１，ｔ、　？ｌ１
ｚ）、　　１．２８（２８１Ｌ　ｓ）、　　０．８７（
３１Ｌ　ｍ）参考例５ ３−チアノナテカン酸２．２ｇのジクロルメタン（２Ｃ
）＋ｆり溶液にオキサリルクロリド（１ｄ）を滴下し、
５０°Ｃて１時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残留物
をジクロルメタン（１，Ｑ顧）に溶かし、この液ラマン
チル酸メチル、　１．　、　］、　ｇのジクロルメタン
（＋、０〆）溶液に滴下する。この混合液にピリノン（
２厳）を加え、室温で２時間かきまぜ、水（５０ｄ）で
処理しジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で抽出し、有
機層をわけ取り、水洗、乾燥後減圧下に濃縮し、残留物
をシリカケルクロマトクラフィー（展開溶媒　ＩＰＥ）
で精製して］、　、　４　ｇの３−チアノナテカン　α
−メトギシノ７／レボニルヘンンルエステルを得、この
ものをテトラヒドロフラン（１０ｄ）と７メヂルポルム
アｌ’（１ｄ）の混合溶媒に溶かし、室温下カリウムｔ
−ブトキシト（１５ｇ）を加えたのら同温度で１時間撹
拌した。反応液に２規定塩酸（３０ｓ、Ｃ）を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、
残留物をＩ　Ｐ　Ｅ−酢酸エチルから再結晶し８５０ｍ
ｇの２−（へ牛刀テンルチオ）−３−ヒドロキノ−４−
フェニル−２−ラテン−４−オライドをｒ６た。

融点　１０４．−　］　０５°Ｃ ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　　７．３８
（５＋１゜ｍ）、　５．８５（１１Ｌ　ｓ）、　２．８
９（２１１，ｔ、　７１１ｚ）、　　１．２４（２８１
１，ｍ）、　０．８５（３＋１．　ｍ） 参考例６ ′７−ヒト四十７−６−（／Ｉ−メトキンツユニル）−
５，７ａ−ジヒドロ−］　Ｈ、３１（−ピｏｏ［ｌ、２
−Ｃ］チ゛ｒソール−５−オンの合成 ４−メトキ／フェニル酢酸（３，３ｇ）のシフｏ。

メタ７（１００ｇ）溶液にオキサリルクロリド（３５ｄ
）を滴下し、５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残留物をンクロロメタン（２０ｙＪ）ｉ：溶かし、
チアソリノン−４−ノノルホン酸エチル塩酸塩（４、２
ｇ）のジクロルメタン（８０ｇ）とトリエチルアミン（
８ｇ）の混合溶液にＯ′Ｃで滴下した。

反応液を室温下１時間撹拌したのち、ンクロロメタンを
加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し
、残留物をＤＭＦ（１５ｄ）とＴＨＥ（８５ｄ）の混合
溶媒に溶解した。０°ＣにてカリウムＬ−ブトキシド（
２，５ｇ）を加えたのも４０分撹拌した。反応液に２規
定塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した
。抽出液を飽和塩化す）・リウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
酢酸エチルから再結晶して、７−ヒトロキンー６−（４
−メ１〜キシフェニル）−５，７ａ−ジヒＩ！　ｏ　−
１Ｈ、３Ｈ−ピロロ［］、］２−ｃ］チアソールー５−
オン０．６７ｇ）を得た。

融点、２３５°Ｃ（分解） ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　　２．９
１（ＩＨ。

ｄｄ、６１１ｚ、Ｉｌ、１ｌｚ）、　３．２９（１１１
，ｄｄ、８１１ｚ、］、］ｌ１ｚ）、　３．７：（（３
Ｉｆ、　ｓ）、　４．０３（ＩＩＩｌｄ、　１０１１ｚ
）、　４．５０（１，１１，ｄｄ、　６１１ｚ、　８１
１ｚ）。

４．８０（Ｉｌｌｄ、ｌ０ｌｌｚ）、　　６．９２（２
１１，ｄ、９１１ｚ）、　７．８７（］ｌＬｄ。

９１１ｚ） 参考例７ フーヒトロキシー６−（４−ペンチルオキンフェニル）
−５，７ａ−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ、３Ｈ−ピロロ［１，２
−ｃ］チアソール−５−オンの合成参考例６と同様にし
て、４−ペンチルオキシフェニル酢酸とチアソリジン−
４−カルボン酸エチル塩酸塩を縮合後、カリウムｔ−ブ
トキンドで処理して、７−ヒトロキンー６−（４−ペン
チルオキンフェニル）−５，７ａ−’；’ヒトｏ−ＩＨ
，３Ｈ−ピロロ［１，，２−ｃ］チアソール−５−オン
ヲ得た。

融点　２０９〜２１１°Ｃ ＮＭＲ−７，ヘクｌ−ル（ＤＭＳＯｄｏ）δ：　　ｏ９
ｏ（３ｒｉ。

ｍ）、　　１．３８（４１１ｍ）、　　１．７］、（２
１Ｌ　ｍ）、　　２．９２（ｉｌｌ　ｄｄ、　６Ｈｚ。

１１１１ｚ）、　　３．２９（］ＩＬｄｄ、８１１ｚ、
１ｌｌｌｚ）、　　３．９４（２ｔＬｔ、７Ｈｚ）、　
４．０５（Ｉｌｌ　ｄ、　１ｏｌｌｚｌ　４．４９（１
，ＩＬ　ｄｄ、　６Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　４８０（ＩＩ
Ｉ、　ｄ、　１０１１ｚ）、　’６．９０（２Ｈ，ｄ、
　］０Ｈｚ）、　７．８６（２８，ｄ。

１０１１ｚ） 参考例８ ６−（１−１−テンルオキシフェニル）−７−ヒドロキ
ン−３−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−ＩＨ。

３　Ｈ−ピ”［１，２−ｃ］チアゾール−５−オンの合
成 ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（３，２ｇ）のジクロ
ロメタン（２０ｚＩ２）溶液にオキサリルクロリド（２
雇）を滴下し、５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を濃
縮１２、残留物をＴ　ＨＦ　（５ｚ１２）に溶かし、２
−フェニルチアゾリジン−４−カルホン酸（２，１ｇ）
と無水炭酸すトリウム（］、６６ｇの水溶液（２０ｚＱ
）に０°Ｃで滴下した。反応液を３０分撹拌したのち、
２規定塩酸（２０ｍｄ）を加えて反応を停止し、酢酸エ
チルにて生成物を抽出した。抽出液を飽和塩化すｈ　ｌ
）ラム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（２０ｉｆ２）
に溶解し、ジアゾメタンを加えてメチルエステルへ導い
た。溶媒を減圧下で留去したのち、残留物を酢酸エチル
（５０ｚＱ）に溶解し、水、１規定塩酸、水、飽和炭酸
水素すトリウム水溶液、水、飽和塩化すトリウム水溶液
で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減
圧濃縮し、残留物をＤＭＦ（ＩＯｚ＆）とＴＨＦ（４０
蛯）の混合溶媒に溶解した。ＯｏＣにてカリウムｔ−ブ
ト苓シト（］、７７ｇを加えたのち１５分撹拌した。反
応液に２規定塩酸（２０ｄ）を加えて反応を停止したの
ぢ酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。こ
れと減圧濃縮し、残留物をＴＨＥ−酢酸エチルから再結
晶して６−Ｃ４，−Ｆデシルオキンフェニル）−７−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−５，７ａ−ンヒドｌ−１−Ｉ
Ｈ，３］（−ピ０口［Ｃ２−ｃ］チアゾール−５−オン
（１，０ｇ）をジアステレオマーの約３−１ａ合物とし
て得た。

融点　１８５〜１９０°Ｃ ＮＭＲ−７，へ’；ｌ　ｔ・ル（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）δ　
　０．８４（３１Ｌｍ）、　　１．２５（１８１１ｍｌ
　　１．６６（２１１ｍ）、　２．７９〜３．５０（２
＋１゜ｍ）、　３．９２（２１１，ｍ）、　４．８２（
ＩＨ，ｍｌ　５．７３（１／４１１．　ｓ）。

６、１９（３／４１Ｌ　ｓｌ　６．８５（２Ｈ，ｍ）、
　７．２０〜７．５７（５１１，ｍ）。

７、７８（２／４１Ｌ　ｄ、　９Ｈｚ）、　　７．９０
（６／４Ｈ，ｄ、　９１１ｚ）参考例９ ６−（４−トチ／ルオキン）−７−ヒドロキシ−３−メ
チル−５，７ａ−ジヒド０−ＩＨ，３Ｈ−ピロＬ：ＪＬ
ｌ、２−ｃｌチアソ’　−ルー　５−　オン（７）　合
成参考例８と同様にして、／ｌドテシルオキ／フェニル
酢酸と２−メチルデアソリノン−４−ノＪルポン酸ヲ縮
合後シアツメタンにてメチルエステルに導き、カリウム
ｔ−７トキシト −１へテシルオキン）−７−ヒトロキ７　３−メヂルー
５　＋　７　ａ−ジヒドロ−■１．　３　１（　　ピｏ
０［１。

２−ｃ］チアソール−５−オンを得た。

融点　２０３〜２０６℃ ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄｎ）δ　　
０．　８５（３＋１。

ｍ）、　　１．２４（１８１１ｍ）、　　１．４８（３
ｔｌｄ，７１１ｚ）、　　１．７０（２１１，ｍ）、　
２．８５（］１１．ｄｄ，７１１ｚ，Ｉｌｌｌｚ）、　
３．３６（ＩＩＩ，ｄｄ，７１１ｚ，ＩＩｆｉｚ）、　
３．９３（２１１，ｔ，６Ｈｚ）、４．６１（ＩＩＬｑ
．６’ｌｌｚ）、　６．８６（２ＩＬ　（１．　８１１
ｚ）、　７．　８６（２ｔＬ　ｄ，　８１１ｚ）参考例
１０ ６−（４−ドテシルオキ／）−７−ヒトロキンー３−（
４−ピリツル）−５，７ａ−シヒｌ−’ｌ−１−１１１
。

３Ｈ−　ピロロ［］、］２ーＣＪデアソールー５ーオン
塩酸の合成 参考例８と同様にして、４−ドテシルオキ／フェニル酢
Ｍ　と２−（Ａ　−　ピリツル）デアソリノン−４−カ
ルホン酸を縮合後シアンメタンにてメチルエステルに導
き、カリウｊ＼Ｌ−フＩ・キ／１・て処理して、６−＜
４−ｔ’テンルオキシ）−７ーヒ）・ロキシ−３−（４
−ピリツル）−Ｌ）ｌ　７　ａ−ンヒＦｌ−１−ＩＨ。

３１−■ーピロロ１．１．２−ｃ］チアゾール−５−オ
ン塩酸塩をジアステレオマーの約８　１混合物として得
た。

融点　１／ＩＯ°Ｃ（分解） ＮＭＲ−スペクトル ｍｌ　　１．２３（１８１１．ｍ）、　　１．６５（２
ＩＬｍ１　　２．９０　〜３．２０（Ｉｆｆ。

ｍ）、　３．３５〜３．６０（ＩＩＩ，ｍ）、　：Ｌ９
５（２ＩＬｍ）、　５．００（ＩＨ。

ｍ）、　６．　００（１／９１１，　ｓｌ　６／１７（
８／９１１，　ｓ）、　６．　８５（２１１，　ｍ）。

７、　７５〜８．　１．５（５１Ｌ　ｍ）、　８．　８
３（２Ｈ，　ｍ）参考例１１ ６−（４　−　ｔ・テンルオキン）−７ーヒＩ・ロキシ
ー３−（４−ヒドロキンフェニル）−５．７ａ−ンヒト
口＋ｏ．３ｏ−ピロロ［１．２−Ｃ］チアソール５−オ
ンの合成 参ぢ例８と同様にして、４−トチ／ルオキンフエニル酢
酸と２−（４−ヒドロキンフェニル）チアゾリジン−４
−ノノルポン酸を縮合後ンアソメタノにてメチルエステ
ルに導き、カリウムｔ−７トキシトで処理して、６−（
４−＋・テンルオキシ）−７−ヒトロキシー３−（／Ｉ
−ヒドロキンフェニル）−５。

７ａ−ンヒドｔ−１−］．　Ｈ　、　３　Ｈ−ピｏｏ［
！，２　−ｃ］チアソール−５−オンを得た。

融点　１９０〜１９３°Ｃ ＮＭＲ−スペクトル（１）ＭＳＯ−ｄ．）δ　　０．　
８４（３＋１。

ｍ）、　　１．　２５（１８１Ｌ　ｍ）、　　１．　６
８（２ｉ１．　ｍ）、　２．　９２（ＩＨ，　ｄｄ，　
８１１ｚ，　１．Ｉｔｌｚ）、　３．　３０（１．１１
，　ｄｄ，　６Ｈｚ，　１．］Ｈｚ）、　３、９３（２
Ｈ，　Ｌ。

６１１ｚ）、　４．　７８（Ｉｌｌ，　ｔ，　７１１ｚ
）、　６．　０９（Ｉｌｌ　ｓ）、　６．　７３（２１
５’　　　　　　　　　　　ｄ，　８１１ｚ）、　６．
　８６（２Ｈ，　ｄ，　９１１ｚ）、　７．　２８（２
Ｈ，　ｄ，　９１１Ｚ）、　７８８（２１１，　ｄ，　
８１１ｚ） 参考例１２ ６−（／Ｉ−ドテシルオキシ）−７−ヒトロキ／−３−
（４−メトキシカルボニルフェニル）−５１７８−／ヒ
トローＬ　Ｈ　、　３　＋（−ピロロ［１．、２−ｃ］
デアソール−５−オンの合成 参考例８と同様にして、／ｌ−１”テンルオキンフェ＝
　ｔＪＴｌｐ　ト２　−　（４−ノトキシ力ルホニルフ
Ｊーニル）チアソリジン−４−カルホン酸を縮合後シア
ツメタンにてメチルエステルに導き、カリウｌ＼Ｅ−フ
Ｉ・キシドて処理して、６−（４　−　トチ／ルオキシ
）−７−ヒトロキンー３−（１−メトキシカルボニルフ
ェニル）−５，７ａ−ノヒドロ−ｌ，　Ｈ　、　３　１
−Ｔ−ピロロ［１．２−Ｃ］チアソール−５−オンをジ
アステレオマーの約６　１Ｈ合物として得た。

融点　１８０〜１９０°Ｃ ＮＭＲ−スペクＩ・ル（１）　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ．）６　
　０．　８４（３１＋。

ｍ）、　　１．、２４（１，８１１，ｍｌ　　１．６７
（２ＩＬｍ）、　２．８５〜３．４５（２１＋。

ｍ）、　３．　７ｆｌ＋−４．　０５（５１１，　ｍ）
、　４．　８４（Ｉｌｌ，　ｍ）、　５．　８１（１／
７１１、ｓ）、　６．２６（６／７１１．ｓ）、　６．
７０〜７．００（２１１，ｍ）、　７．４０（２／７１
１，ｄ，８Ｈｚ）、　７．６２（１２／７Ｈ，ｄ．８Ｈ
ｚ）、　７．７３〜８．０６（４ＩＬｍ） 参考例１３ ６−（４−ドテシルオキシ）−７−ヒトロキシー１、１
−ジメチル−５　、　７　ａ−ノヒトローｌ　Ｈ　、　
３　Ｈ−ピロロ［１．２−Ｃ］チアソール−５−オンの
合成参考例８と同様にして、４−トチ／ルオキ／フＪ−
ニル酢酸とペニンラミンを縮合後シアツメタンにてメチ
ルエステルに導き、カリウムｔ−ブトキシドて処理して
、６−（４−１＝デシルオキシ）−７−ヒドロキン−１
，１−ジメチル−５，７ａ−ジヒドロ−］、　ＩＨ、３
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアソール−５−オンを得た
。

融点・８９〜９１０Ｃ ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ７ｄ、）ｓｌ　　Ｏ，８
６（３＋１゜ｍ）、　　１．１８（３１Ｌ　ｓｌ　　］
、　２５（１８１１，ｍ）、　　１．６０（３１１，ｓ
）、　　１６８（２Ｈ，ｍ）、　３．９４（２１＋、　
Ｌ、　６１１ｚ）、　４．１．９（ＩＩＬ　ｄ、　９１
１ｚ）。

４、２９（ＩＨ，ｓ）、　４．６８（２Ｈ，ｄ、　９Ｈ
ｚ）、　６．８９（２１＋、　ｄ、　９１１ｚ）。

７、６８（２Ｈ，ｄ、　９１１ｚ） 参考例１４ ３−カルボキシ−６−（／Ｉ−１”デンルオキシフェニ
ル）−７−ヒトロキンー２．３，５．７ａ−テトラヒド
ロピロロ［２，１−ｂ］チアソール−５−オンの合成 １）　Ｎ−ｆ（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル
１−２−メトキシノＪルポニルチアソリンン−４−カル
ボン酸 ４−トテンルオキ／フェニル酢酸（１、７ｇ）の／り四
ロメタン（２０Ｍｌル容ｌ＆にオキサリルクロリド（１
ｄ）を滴下し、５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残留物をＴＨＦ（５ｇ）に溶かし、２−メトキ／
力ルホニルチ”ｒソリノン−４−カルボン酸（］、、Ｏ
ｇ）と無水炭酸ナトリウム（０，８３ｇ）の水（＋、０
〆）溶液にＯ′Ｃで滴下した。反応液を１時間撹拌した
のち、２規定塩酸１．（Ｍを加えて反応を停止し酢酸エ
チルにて生成物を抽出した。抽出液を飽和塩化すｌ−１
）ラム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をＩＰＥにて結晶化して、Ｎ
−＋（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル）−２−
メトキ／カルポニルヂアソリンン−４−ノＪルポン酸（
１，４ｇ）をジアステレオマーの約３２混合物として得
た。

融点　８３〜８４°Ｃ ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ　ＣＣ３）δ　　０．８８（
３１Ｌ　ｍ）。

１、２６（１８１Ｌ　ｍｌ　　１．７６（２１Ｌ　ｍ）
、　３．３８〜４．００（９ｔＬ　ｍ）。

４、９１．（１１１１ｍ）、　５．４５（０，４１１，
ｓ）、　５．８１（０，６１１，ｓ）、　６゜８６（２
ｔｌ、　ｄ、　１０Ｈｚ）、　７．１４（２１１ｍ）２
）３−−カルボキシ−６−（４−ドデシルオキシフェニ
ル）−７−ヒト゛ロキ７−２．３，５，７ａ−テトラヒ
ドロピロロ［２，１−ｂ］チアソール−５−オン Ｎ１（４−ドデシルオキシフェニル）アセチル）−２−
メトキシカルボニルチアゾリジン−４−カルボン酸（０
，５ｇ）をＤＭＦ（３顧）とＴＨＦ（１２ｇ）の混合溶
媒に溶解した。０°Ｃにてカリウムｔ−ブトキシド（０
，４ｇ）を加えたのち１５分撹拌した。

反応液に２規定塩酸（ｌＯｄ）を加えて反応を停止した
のち酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化す１−リウ
ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
。これを減圧濃縮し、残留物をノリカケルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒。

酢酸エチル−酢酸−水−９９：　０．５　：　０．５）
にて精製して、３−カルボキン−６−（４−ドデシルオ
キシフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３，５゜７ａ−
テトラヒドロピロロ［２，１，−ｂ］チアソール−５−
オンのノアステレオマ−混合物（約２　：　］　）を黄
色粉末（０，２ｇ）として得た。

ＮＭＲ−スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯｄＪδ・　０．８
ｉｉ（３１１゜ｍ）、　　１．２５（１８１１，ｍ）、
　　、１．６９＜２１１．ｍ）、　　３．１１（ＩＩＩ
、ｍ）、　　３゜３７（］、Ｈ，ｍ）、　　３．９４（
２１１ｔ、　６１１ｚ）、　　ｊ、　１６（２／３Ｈ，
ｄｄ、　６１１ｚ。

８１１ｚ）、　　５．０９（１／３１１．　ｍ）、　　
５．３４（１／３１１．　ｓ）、　　５．４２（２／３
ＩＬ　ｓ）、　　６．８９（２Ｈ，ｍ）、　　７．８５
（２Ｈ，ｍ）実施例１　（錠剤） （１）化合物Ｎｏ、　］　　　　　　　　　　　５５０
ｍｇ２）コーンスターチ　　　　　　　　　９０ｍｇ（
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ（４
）　　ヒドロキンプロピルセルロース　　２０ｍｇ（５
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｍｇ計　　　
２００ｍｇ 」１記の各成分および分量を混合して均一な混合物とし
た後、常法に従って打錠して錠剤とする。

実施例２　（錠剤） （１）化合物Ｎｏ、４　　　　　　　　　　５０ｍｇ（
２）コーンスターチ　　　　　　　　　２０ｍｇ（３）
乳糖　　　　　　　　　　　　　６５．２ｍｇ（４）　
ヒドロキンプロピルセルロース　　６０ｍｇ（５）軽質
無水ケイ酸　　　　　　　　１．８ｍｇ（６）ステアリ
ン酸マク不／ウム　　　　　３ｍｇ旧　　２００ｍｇ −１−記の各成分および万里を混合して均一な混合物と
した後、常法に従って打錠して錠剤とする。

実施例３　（錠剤） （］）化合物ＮＯ，８５０■１ｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　　３０　ｍ　ｇ
（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　８０ｍ）；（
４）　ヒドロキノプロピルセルロース　　２５ｍｇ（５
）ステアリン酸マグネ／ウム　　　　　５ｍｇ計　　　
２００ｍｇ 」−記の各成分を混合して均一な混合物とした後、常法
に従って打錠して錠剤とする。

実施例４（錠剤） （１）化合物Ｎｏ、　］　４　　　　　　　　　５０Ｂ
（２）コーンスターチ　　　　　　　　　３０ｍｇ（３
）乳糖　　　　　　　　　　　　　　９０Ｂ（ｊ）ヒド
ロキンプロピルセルロース　　２５ｍｇ（５）ステアリ
ン酸マグ不ンウム　　　　　５ｍｇ計　　　２００ｍｇ ｊ−記の各成分を混合して均−ｆ、（〆捏合物とした後
、常法に従って１］錠して錠剤とする。

実施例５　（錠剤） （１）化合物Ｎ　Ｏ２４５０ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　　９０ｍｇ（：
つ）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ（／
ｌ）ヒドロキノプロピルセルロース　　２５ｍｇ（５）
ステアリン酸マク不／つｌ＼　　　　　５ｍｇ旧　　２
００ｍｇ −１４記の各成分を混合して均一な混合物とした後、′
畠法に従って打錠して錠剤とする。

実施例６　（カプセル剤） （１）化合物ｊ＼ｏ、　１８　　　　　　　　　５０ｍ
ｇ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　５５ｍｇ（
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＯｍｇ（Ｇ
　ヒ］・ロキ／プロピルセルロース　　　５ｍｇまｌ’
　　　２２０ｍｇ ｌ−記成分および分早を充分に混合し、セラチンカプセ
ルに充填する。ｌ Ｂ明久勿宋 ＝４３− 本発明の化合物（１）は、プロテアーセの一種であるエ
ラステースの活性を明害し、呼吸器疾患。

炎症、皮膚病の予防・治療薬として用いることかできる
。

代理人　　弁理士　岩　［１４弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有して
   いてもよいイミノ基を、Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原
   子、フェニレン、フェニレンオキシ、オキシフェニレン
   オキシ、フェニレンアミノカルボニルを、Ｒ＾１は水素
   原子または置換基を有していてもよい炭化水素残基を、
   Ｒ＾２は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し
   、Ｒ＾１はＸとしてのイミノ基とともに５ないし７員環
   を形成していてもよい。〕で表わされる化合物を含有し
   てなるプロテアーゼ阻害剤。