PT88811B - Processo para a preparacao de derivados de aminometiloxooxazolidinil-etenilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de aminometiloxooxazolidinil-etenilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT88811B PT88811B PT88811A PT8881188A PT88811B PT 88811 B PT88811 B PT 88811B PT 88811 A PT88811 A PT 88811A PT 8881188 A PT8881188 A PT 8881188A PT 88811 B PT88811 B PT 88811B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- formula
- preparation
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
-3-
L
CH2OH (A) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo metilo ou CF^. Estes compostos são descritos como exibin do acção anti-depressiva, tranquilizante, sedativa e anti-infla matéria. A patente de invenção norte-americana N2 4 250 318 conce dida em 10 de Fevereiro de 1981 diz respeito a compostos anti--depressivos de fórmula
(B) na qual R' representa, eventualmente, um grupo para-n-pentilami no ou acetilmetiltio ou um grupo de fórmula geral SR1 na qual R^ representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. A patente de invenção norte-americana N2. 4340 606 conce dida a Fugitt et al. em 20 de Julho dè 1982 diz respeito a agen tes anti-bacterianos de fórmula geral R1S(0)
(C) na qual R1 representa um grupo CH^, C2H5' CF2H' CF3 ou CF2CF2H* e X representa um grupo de fórmula geral na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou diversos grupos acilo. A patente de invenção norte-americana nQ 3 68 7 965 conce dida a Fauran et al. em 29 de Agosto de 1972 diz respeito a com postos de fórmula geral
0 (D) na qual -N (R1) representa um grupo dialquilamino em que o grupo alquilo comporta 1 a 5 átomos de carbono, ou um?
/ -5- grupo amino heterociclico que comporta eventualmente como substituinte um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbo no ou um radical pirrolidinocarbonilmetilo, e representa um grupo fenilo que comporta eventualmente co mo substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, trifluorometilo ou carboxilo eventualmente estérifiçado.
Esta patente afirma que estes compostos possuem propriedades hipotensoras, vaso-dilatadoras, espasmolíticas, sedativas, miorrelaxantes, analgésicas e anti-inflamatórias. A patente de invenção Belga N2 892 270 publicada em 25 de Agosto de 198 2 diz respeito a inibidores da monoamána-oxida. se de fórmula geral
(E) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4 ou propargilo;
Ar representa um grupo fenilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneoou um grúpo trifluorometilo; N representa 0 ou um número inteiro 1; e 6- X representa um grupo acetileno ou um grupo de fórmula -ch2ch2-, -ch=ch- ou -ch2o- A patente de invenção norte-americana N9 4 461 773 conCe dida a W. A. Gregory em 24 de Julho de 1984 diz respeito a agen tes bacterianos de fórmula geral 0
OR (F) 10 na qual, relativamente ao estéreoisómero 1 e as misturas dos estéreosisomeros d e 1 destes compostos R£ representa um grupo de fórmula geral R2S02' R3R4NC'~ ou
um grupo de fórmula geral-HR|R4, -N(OR3)R4, -NX2> -NRgX, -NXZ, -NHCR„, - NZCR„ ou i · i /
O
O -N=S(0)nRgRg em que R^ e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu_i lo Cl-4 ou ciclo-alguilo C 3-8, R^ representa um grupo de fórmula geral NR3R4 ou OR^, -7-
Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, Rη representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono comportando eventualmente um ou mais átomos de halogéneo co mo substituintes, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou con siderados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral -(CH2^p“ na 9ual P representa o número inteiro 3,.4 ou 5, X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, Z representa um catião aceitável sob o ponto de vista fisiológico e N representa 0 ou o número inteiro 1; Rg, R4 e têm o significado definido antes; e R10 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
O
0 II
II c- 0
0
II c- -8- ou um grupo de fórmula geral 0 11'
-CR
O -C(CH_) CO^H, δ m í
O
II -C-ÇH-Ri2 φ nh2 em que de carbono representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos
R 12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono Cf^OH ou CE^SH, e m representa o número inteiro 2 ou 3 com a condição de também poder representar um grupo de fórmula geral CH^SÍO)^ na qual q representa 0 ou o número inteiro 1 ou 2 quando R^q representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os pedidos de patente de invenção europeia NQs 127 902 publicado em 12 de Dezembro de 1984 e 18 4 170 publicado em 11 de Junho de 1986 dizem respeito a agentes anti-bacterianos de fórmu la geral v
A
B (H) -9- na qual, relativamente aos estéreoisomeros 1 e ás mistu ras dos estéreoisomeros Z e 1, A representa um átomo de halogéneo óu molécula de oxigénio situado numa posição diferente da posição alfa (®C) , um grupo-SH, -CN, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono comportando eventualmente como substituinte 1 ou mais átomos de halogéneo, OH, alquenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou, -NO2 ou ciclo- -alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou um grupo de fór mula geral 0 « -s(0)nRi, -S(0)2-N=S(0)pR2R3, -SCR4, , _COR23' -COR25' -CONR5Rg, m 0R8 0R8 n II II -C-R23' ~?_R23' -<?-R25' *6 0 Q ti II 0CRO i ; 8 ?CR8 -C-R25 ' i 25 R6 "?R23' 1 0 5« Ol
-NCOR 4' Ί5 -NS(0)nR4,
WR R
R
9 n 24'
S(01 }R em que R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no e comportando eventualmente como substituintes um ou mais áto mos de halogénéo, um grupo OH ou CN ou um grupo de fórmula geral NRj-Rg ou C02Rg em Çfu® ^5 e R5 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo C2-C4 ou N3I ou um grupo de fórmula geral 0
II
-NHCR 4 0
II 0 -NZCR. ; 4 '
II -NZCR4;
-NX 2 nr9X;
em que representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbo> no comportando eventualmente como substituintes 1 ou mais átomos de halogéneo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alguilo com 3 a 8 átomos de carbono, R^q representa um átomo de hidrogénio, um gru po alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo com 2 a 4 átcí mos de carbono, ciclo-alquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -ORg ou -NR-^R.j^a em <?ue Rg tem ° significado definido antes e R^ e R^^| representam, cada um, independentemente de átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^-C^ ou, considerados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral ~(CH2^r na r rePresenta o número inteiro 4 ou 5, X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e Z representa um catião aceitável sob o ponto de vista fisiológico; R£ e Rg representam cada um independentemente um grupo alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou, considerados conjuntamente representam . um grupo de fórmula geral -(CH_) - na qual q representa o núme z q ro inteiro 3,4 ou 5; R^, Rg e Rg têm o significado definido antes; R^ representa um grupo de fórmula geral -NRgRg, -ORg ou 0 NHCRg em que Rg e Rg têm o significado definido antes; Rg e Rg têm o significado definido antes; Rlg e R17 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-C^ ou considerados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral -(CHg) -na qual m representa o número inteiro 2 ou 3; R£^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de car bono comportando eventualmente como substituintes 1 ou mais át<3 -12-
t mos de halogéneo ou um grupo ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono; R24 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos dé carbono; e R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono comportan. do eventualmente como substituintes um ou mais grupos de fórmu-
O la geral -S(0)nR24, ' _°CRg, -NR5R6 em ^ue R5' R6' R8 e R24 têm o significado definido antes e n representa 0 ou um número inteiro 1 ou 2; p representa 0 ou o número 1 e n tem o significado definido antes; Y representa um átomo de hidrogénio, fluor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou NC>2, ou A e Y considerados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral -0-(CH2)t0-; na qual t representa o número inteiro 1,2 ou 3; B representa um grupo NH2 ou ou um grupo de fórmula geral
r19 o 112 ii -N---C-R 13 (123 -N-3(0) R14 em que R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C.^ ou ciclo-alquilo C3-Cg; R^3 representa um átomo de hidrogénio, um, grupo alquilo C-^-C^ comportan do eventualmente um ou mais átomos de halogéneo como substituintes, alquenilo cicl0-alc?uilo C^-C^, -13- r
fenilo -CHgNg, grupos amino-alquilicos derivados de 6(.-am_i no ácidos como por exemplo glicina, L-alanina, L-cisteína L-prolina'e D-alamina ou um grupo de fórgula geral CH2OR15' -CH^0Ri6^0R17' -CH2S^°^vR14 ' CR15' -0R18' SR14' -C^Ng , -NR^gR2Q ou C(NH2)R22R22 em 9ue : R14 representa um grupo alquilo comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ C0mP0rÍfean(^0 eventualmente como substituintesum guumais átomos de halogéneo, R16 e R17 0 sign;>-fiçado definido antes, R^g representa um e R2Q representam,
R 19 grupo alquilo C-^-C^ ou aralquilo C^-C^ cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, R21 e R22 rePresentam> cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^-C^, ciclo-alquilo Cg-Cg, ou fenilo ou considerados conjuntamente representam um grupo de fórmula geral -(CE^Jg- na qual s representa um número inteiro 2,3,4 ou 5 e V representa 0 ou;um número inteiro 1 ou 2; R^4 tem o significado definido antes e U representa um número in teiro 1 ou 2; ou aos seus sais apropriados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de CH3 1) B não representar um grupo -Jf-CC^-CH^-senta um grupo CH^S-; CH3 2) B não representar um grupo -S-COCH^ ou quando A representa um grupo CH3S02~ quando A repre
CH0ui 3 -N-COCF 3 3) R^2 representar um átomo de hidrogénio quando A representa um grupo K^NSC^- e B representa um grupo í^NSC^ e B representa um grupo de fórmula geral R10 0 li12 ia 13'
-N---CR 4))B não representar um grupo -N^ quando A representa um grupo -CN; 5) B não representar um grupo NHCOCí^Cl quando A pepresen ta um grupo (CH^^CH; 6) B não representar um grupo NH2 quando A representa um grupo de fórmula geral OR,.; 7) B não representar um grupo NHCC>2CH3 quando A represen ta um átomo de fluor.
Nenhuma das referências citadas antes sugerem os novos compostos anti-bacterianos de acordo com a presente invenção.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção obtém-se uma oxazolidi nona de fórmula geral
(I) na qual considerando os isómeros 1 ou as misturas racémi_ cas que os contêm, B representa um grupo ou NH2 ou um grupo de fórmula geral R.. 0 R. |4 jj \4 -N—C—Rç. ou -N—S(0)uRg, em que u representa um mime ro inteiro 1 ou 2, R^ representa um átomo de hidrogénio
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^ comportando eventualmente como substituinteás) um ou mais átomos de halogéneo, alcenilo C2-C4, ciclo-alquilo C-^-C^ ou fenilo, ou grupo de fórmula geral ORg ou CH2OR4, em que R4 tem o significado definido antes e Rg representa um grupo alquilo C^-C4 comportando eventualmente, como substituinte;(;s ) , um ou mais átomos de halogénio; representa um átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo CH3, C2H5 ou hidróxi; representa independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo CF^ , alquilo C^-C^ comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogénio, fenilo ou fe nilo comportando eventualmente, como substituintels), um ou mais átomos de halogénio ou, considerado conjun tamente com os grupos representados pelo simbolo R2, representa um grupo penta-, hexa- ou heptagonal
H
°=CV (CHjU (A)
representa o número inteiro 3,4 ou 5 e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cj., quando R^ repres senta um grupo receptor de electrões; -17- 1*2 e 1*2 representam, cada um, independentemênte, um átomo de hidrogénio, um grupo receptor de electrões, ou um grupo CF2 ' alquilo C^-C^ comportando, eventualmente, co mo substituinte, um átomo de halogénèo ou um grupo feni^ lo, com a condição de pelo menos um dos símbolos R2 ou 1*2 representar um grupo receptor de electrões, e considerados conjuntamente representam um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal de fórmula geral
(B) na qual N representa o número inteiro 2,3 ou 4 e X tem o signj. ficado definido antes; ou aos seus sais apropriados sob o ponto de vista farnm cêutico . A presente invenção também fornece uma composição farma cêutica que contem essencialmente um veiculo aceitável em farmácia e um composto de fórmula geral I e um método que utiliza os compostos de fórmula geral I para tratar infecções bacteria-nas nos mamíferos.
ί * -18- A presente invenção descreve ainda, detalhadamente um p o para a preparação dos compostos de fórmula geral I.
Compostos preferidos são as oxazolidinonas de fórmula ge a qual:
Cl 0 a) B representa um grupo de fórmula geral -NHCRj. , na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo CHg., CHClg , Cf^Cl, Ct^OH _ou CE^OCH^ ou um grupo de fórmula geral ORg; ou b) R·^ representa, independentemente um átomo de hidrogé^ nio ou um grupo alquilo C-^-C^ ou, considerado conjun tamente com o^-símbolo R2 formam um núcleo hexagonal de fórmula geral
H
ch; na qual m representa o número inteiro 1 ou 2; ou -19- δ) R2 representa, independentemente, um grupo receptor de electrões ou d) representa, independentemente um átomo de hidrogé nio ou um frupo alquilo C^-C^ ou fenilo.
Compostos mais preferidos são as oxazolidononas de fórmu la geral I na qual: 0 a) B representa um grupo -NHCCH^; ou b) R1 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio um grupo CH^ ou C^H,- ou forma, considerado conjuntamente com o símbolo R2 um núcleo penta- ou hexagonal de fórmula geral
H
CH2)m \
CH na qual m representa o número inteiro 1 ou 2; ou c) R2 representa, independentemente um grupo CN ou NC^; 01 20-
d) representa independentemente, um átomo de hidrogé^ nio ou um grupo CH~ ou C„Hr.
3 Z D
Especialmente preferidos são os seguintes compostos:
. (1) -N(E-l-metil-2-cianoetenil )-fenil_7-2-oxooxa_ zolidin-5-ilmetilJ7-acetamida; . (1) -N-/~3-/Γ4- ( 3-oxo-l-ciclohexen-l-il) -f enil_7-2-oxooxa zolidin-5-ilmetilj7-acetamida; . (1) -N-/T3-/'4- (Ε-2-nitroetenil) -f eniljj-2-oxooxazolidin--5-ilmetilJ7-acetamida; . (1) -N-/"3-ZT4- (E-l-metil-2-nitroetenil) -f enil7-2-oxooxa_ zolidin-5-ilmetil_7-acetamida 3
Descrição detalhada
Os compostos de fórmula geral I comportam pelo menos um centro quirálico e como tal existem sob a forma de dois isómeros individuais ou sob a forma de uma mistura de ambos. A presente invenção diz respeito ao isómero levogido (1) o qual relativamen te a muitos compostos de acordo Com a presente invenção pode ser referido como o isómero S bem como as misturas que contêm ambos -21- os isómeros R e S. Em qualquer dos grupos representados pelos símbolos R e/ou B podem encontrar-se presentes centros quira-licos adicionais e esta invenção diz respeito a todos os es-téreoisómeros possíveis nestes grupos.
De acordo com os objectivos da presente invenção por isc mero 1 dos compostos de fórmula geral I entendem-se osscompostos com a configuração descrita; quando B representa o grupo NHAc ou grupos relacionados muito semelhantes este isómero descreve--se como sendo o isómero S na numenclatura de Cahn-Ingold-Prelog:
Existe ainda um tipo diferente de estereoisomerismo quan do na fórmula feral I os grupos representados pelos símbolos R1 e R£ são diferentes. Estes compostos que se podem interconverter mediante torção em torno de ligações duplas são classicamente designados por isómeros geométricos ou isómeros cis-trans. 0 método mais novo que os descreve baseia-se no sistema Cahn-Ingold--Prelog pelo qual dois grupos em cada átomo de carbono da ligação clupla são posicionados de acordo com as regras da sequência. En- -22-
tão o isómero com dois grupos colocados na posição mais elevada do mesmo lado da ligação dupla chama-se Z (de acordo com a pala. vra alemã zusammen gue significa consecutivamente); o outro é o isómero E (de acordo com a palavra alemã entgegen que significa opostamente). A presenta invenção diz respeito quer ao isómero E quer ao isómero Z separadamente ou ás suas misturas. 0 conceito de grupo receptor de electrões deriva do facto de os substituintes exercerem acção sobre a velocidade de diversas reacções. A constante o que é caracteristáíea para um determinado grupo pode ser definida. Os valores de o gue se adicionam até à acção electrica total (campo + ressonância) de um grupo. Um valor positivo de o indica um grupo receptor de electrões.Têm— -se desenvolvido diferentes valores de o para posições diferen tes no núcleo benzenico; escolhemos op como o mais apropriado para definir a clàsse de substituintes operáveis neste pedido de patente de invenção. Em J. March. Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure, 2nd Edition, McGraw-Hill, New York, 1977, capitulos 2 e 9 e outros textos convencionais sobre química organica avançada podem encontrar-se opiniões sobre o conceito de grupos receptores de electrões.
Os grupos substituintes que conferem acção anti-bacteria na especial aos compostos em causa de acordo com a presente invenção são grupos funcionais insaturados gue exibem um valor de /
-23- ορ superior a cerca de 0 ,20 . Uma lista de grupos e das suas con£ tarii=es de op'podem ser encontradas em C. Hansch and A. Leo, Substituent Constansts for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Sohn Wiley and Sons, New York, 1979.
Alguns exemplos representativos de grupos receptores de electrões são os grupos nitro (-NC^), ciano (-CN), formilo (-CHO), carboxamido (-C/^O^Ní^ N-metil carboxamido (-C/fsOj^NHCH^ ) , acetilo ( -c£=0Jce.^ ) propionilo (-C£"=0_7c2^5)' carbometoxi (-C/T=OJ7ch3) , metilsulfinilo (-S/ToJCH3), metilsulfonilo (-S02CH3), fluorometilsulfonilo (-SOCH2F), trifluorometilsulf£ nilo (-SC^CFg) e dimetilfosfinilo 2^ ’ Síntese
Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se do seguinte modo:
Esquema reaccional 1: ο ·ο
-24-
Em que representa, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo CF3, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono comportando eventúalmente, como substituinte um átomo de hal£ génio ou fenilo, R2 e R^ representam, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou um grupo CF^, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogénio, fenilo ou CN com a condição de apenas um dos simbolos R2 e R^ representar um grupo CM e B ter o Signifi_ cado definido antes; com a condição de Rj. não representar um átomo de carbono substituído com um ou mais átomos de halogénio.
Podem utilizar-se solventes como, por exemplo o 1,2-dime^ toxietano , o dioxano, o bis-(2-metoxietil)éter, N,Ν-dimetilfojr mamida (DMF), a Ν,Ν-dimetilacetamida (DMAc), o acetonitrilo, o etanol ou outros álcoois. Bases apropriadas incluem o hidreto de sódio, o butil-litio ou o alcoxido. Esta reacção realiza-se de um modo caracteristico adicionando uma base á solução do fos^ fonato de fórmula geral III a uma temperatura compreendida entre 0° e 20°C e depois o substracto de fórmula geral II.
Agita-se a mistura reaccional desde à temperatura próxi_ ma da temperatura ambiente até 60°C durante 1 a 20 horas, elimjL na-se o solvente sob pressão reduzida e tritura-se o residuo c com água. O produto bruto resultante que consiste geralmente nu ma mistura de isómeros E e Z com predominância do isómero E se-para-se e purifica-se utilizando meios convencionais. Como composto inicial, isto é, um composto de fórmula geral II pode utd. lizar-se o racemato dl ou o isómero 1.
Preparam-se os compostos de fórmula geral II utilizando processos já publicados nos pedidos de patente de invenção europeias n°s 127 902 e 184 170 . Os compostos em que R,- represen ta um átomo de carbono substituído com 1 ou mais átomos de ha-logéneo podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual B representa um grupo com um ou mais anié
dridos acéticos ou cloretos de acetil substituídos com um ou mais átomos de halogénio na presença de uma base. Como solven tes podem utilizar-se o 1,2-dimeroxietano, o dioxano, o aceto-nitrilo, o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida. Bases apro priadas incluem a trietilamina ou a piridina.
Esquema reacccional 2
(11¾ ·Η. tolueno ♦ /CH* HOAc - piperidina
B
THF
CO (jPJíW) Bu3SnH
(V) 0
(VI)
B
I
Ij. AçOCCFj 'qu:ici· CMjCN. CHCíj -26-
Os compostos de fórmula geral I que se podem preparar utjl lizando as técnicas descritas no esquema reaccional 2 são aqueles em que R^ representa um átomo de hidrogénio e Rj e repre^ sentam, cada um, independentemente, um grupo receptor de elec-trões definido antes com a condição de quando um dos símbolos R2 ou Rg representa um grupo NOg o símbolo restante, Rg ou Rg , poder representar um grupo receptor de electrões incluindo um outro grupo NC^ ou um átomo de hidrogénio ou um grupo CFg , alquã. lo com 1 a 3 átomos de carbono comportando eventualmente como substituintes 1 ou mais átomos de halogénèo ou fenilo. Esta reac ção realiza-se de um modo caracteristico no seio de um solvente aprótico tal como o benzeno ou o tolueno sob condições de reflu xo na presença de quantidades catalíticas de um ácido carboxíli^ co como, por exemplo, o ácido acético e uma mistura tal como a piperidina mediante eliminação azeotrópica da água. Elimina-se depois o solvente sob pressão reduzida e separa-se o produto pr£ tendido de acordo com a técnica citada antes.
Os compostos de fórmula geral VI são iodados utilizando--se iodo e trifluoroacetato de prata ou monocloreto de iodo no seio de solventes tais como o clorofórmio, o acetonitrilo, o ácido acético ou misturas destes solventes a uma temperatura com preendida entre tí'° e 60°C. Agita-se a mistura reaccional durante 1 a 24 horas depois do que se separa por filtração o halogeneto de prata resultante, se elimina o solvente sob pressão reduzida se tritura o residuo com água destilada. -27-
Purifica-se o produto bruto obtido por filtração median te recristalização em solventes apropriados tais como o aceto-nitrilo com o auxilio de carvão activado. Os compostos iodados de formula geral V são depois convertidos em aldeíodos de fõrmu la geral II mediante a adição de monoxido de carbono no seio de solventes apropriados tais como o tolueno, o tetra-hidrofurano, o glimo e a dimetilformamida ou misturas destes solventes a uma temperatura compreendida entre 10° e 70°C na presença de hidre-to de tributil estranho e oxido de tetraquis trifenilfosfina paladio
Esquema reaccional 3 (II) «, (R,.H)
(VII)
Os compostos de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e R2 e R^ considerados conjuntamente formam um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal de formula geral:
-28-
na qual N representa o núrriero inteiro 2,3 ou 4, X repre; senta um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo Ct^ ou um grupo de fórmula geral NR na qual R representa um átomo de hi_ drogénio ou um grupo alquilo C^-C^, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se fazendo rea gir iletos cíclicos de fórmula geral VII com compostos de fórmula geral II de acordo com o esquema reaccional 3 citado antes. Os iletos cíclicos de fórmula geral VII podem preparar-se utilizando as técnicas descritas em H.O. House and H.Barad, J. Org. Chem, 28, 90, (1963 ) .
Os compostos de fórmula geral I na qual R^ considerado conjuntamente com formam um núcleo pentagonal de fórmula ge ral VIII
(VIII) podem preparar-se de acordo com o esquema de síntese n°.4
Esquema reaccional 4:
0 1 ochjC
(IX)
CHjCOCHjCOjBu* N*H. DMF ' B 0 1 CH,COCHCH2C I COjBu1
(X)
B
(VIII)
Os compostos de fórmula geral IX que se preparam de acor do com a técnica descrita nos pedidos de patentes europeias publicados N°s 127 90 2 e 184 170, podem converter-se num dicetoe£ ter de fórmula geral X mediante reacção com o anião do acetoace -30-
toacetato de t-butilo no seio de um solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida. Bases apropriadas p^ ra gerar o anião incluem o hidreto de sódio, o hidreto de potᣠsio ou o t-butoxido de potássio.
Esta reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula geral X podem descarboxilar-se mediante tratamento em condições de refluxo com uma solução aquosa de ácido cloridrico.
Por último pode utilizar-se uma base apropriada tal como a prolina, a morfolina, a pirrolidina, ou t-butoxido de potássio para converter uma dicetona de fórmula geral XI num composto de fórmula geral VIII.
Podem utilizar-se solventes tais como o benzeno, o tolue no ou t-butanol. A temperatura reaccional pode estar compreendida entre a temperatura ambiente e os 130°C.
Para preparar lactonas de fórmula geral XII ou lactamas de fórmula geral XIII de acordo com o esquema reaccional 5 podem utilizar-se compostos de fórmula geral VIII.
Esquema reaccional 5: 6¾.
οA. κ; α. CF3C03HquMCPBA 2, piridina ou DBU' (VIII) 1. HjNOH*HCI . EtOH. oiridina 2. PCl^/ tolueno
0 HN 0-©i
0A V„: -31- £ (XII)
OA (XIII) -32-
Os compostos de fórmula geral XIV podem obter-se mediante reacção de ácido clorídrico gasoso com um composto de fórmula ge ral VIII. Como solventes podem utilizar-se o.cloreto de metileno, o dioxano, o clorofórmio ou o tetrai-hidrofurano e a temperatura reaccional pode estar compreendida entreφ° ;e 80°C. A oxidação de acordo com uma reacção Bayer-Villiger, de um composto de fórmula geral XIV, quer utilizando ácido trifluo roperacético quer utilizando ácido M-cloroperbenzoico (MCPBA) no seio de solventes tais como o cloreto de metileno, o benzeno ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre Q· e 80¾ seguida de tratamento dos produtos resultantes da- oxidação com uma base tal como a piridina, a trietilamina ou o 1,8-diazobici-clo (5.4.0) undeceno-7 (DBU) no seio de solventes tais como o .j cloreto de metileno, o benzeno, o tolueno ou o tetra-hidrofura-no a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 110°C, permitem verter compostos de fórmula geral XIV nas lactcí nas pretendidas de fórmula geral XII.
0 tratamento de compostos de fórmula geral VIII com clo-ridrato de hidroxi-amina na presença de uma base tal como a pirjL dina ou a trietilamina, no seio de um solvente alcoólico tal como o metanol ou o etanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C, fornece a oxima correspondente que se submete a um rearranjo de Beckmann com pentacloreto de fósforo no seio de um solvente tal como o benzeno ou o tolueno a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 110°C
-33- para se obter as lactamas pretendidas de fórmula geral XIII.
Mediante a utilização das técnicas descritas no esquema reaccional 5 podem obter-se lactonas e lactamas pentagonais a partir de enonas hexagonais que se preparam utilizando a técnica descrita no exemplo 68 que se apresenta mais adiante.
Os compostos de fórmula geral I na qual condiderado conjuntamente com R£ formam um núcleo pentagonal de fórmula geral XV
XV na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional 6. -34-
Esquema reaccional 6;
Os compostos de fórmula geral XVI preparam-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 58 que se apresenta a seguir. O tratamento de compostos de fórmula geral XVI com N-bromo-suc cinimida (NBS) em tetracloreto de carbono aquecido ao refluxo na presença de um radical iniciador tal Como o azobis-isobutiro--nitrilo (AIBN) ou o peróxido de benzoílo fornecem um brometo de fórmula geral XVII. A hidrólise de compostos de fórmula geral X XVII com uma solução aquosa de hidroxido de sódio ou hidroxído de potássio no seio de um solvente alcoolico tal como o metanol
-35- ou o etanol à temperatura ambiente fornece lactonas de fórmula geral XV na qual X representa um átomo de oxigénio. Uma solução de amoniaco converte os compostos de fórmula geral XVII em lacta mas de fórmula geral XV na qual X representa um grupo NH. A temperatura reaccional pode estar compreendida entre - ÕD. e 100°C. O tratamento de compostos de fórmula geral XVII com tioacetato de potássio (KSAC) ou ácido tio-acético na presença de trietilamina e no seio de um solvente tal como o acetonitrilo, o tetra-hidro-furano ou a dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente seguido da hidrólise dos produtos re sultantes com uma base em solução aquosa tal como o hidroxido de sódio ou o hidroxido de potássio no seio de um solvente alcooli-co tal como o metanol ou o etanol a uma temperatura compreendida entre os 0°C e a temperatura ambiente fornece tiolactonas de fórmula geral XV na qual X representa um átomo de enxofre.
Os compostos de fórmula geral I na qual representa, considerado conjuntamente com o símbolo um núcleo hexa ou heptagohal de fórmula geral XVIII
XVIII
-36-
Na qual m representa um número inteiro 2 ou 3, podem pre parar-se de acordo com esquema reaccional 7.
Esquema reaccional 7
B (XX) (XIX)
1. MsCl piridina 2. KSAc
B
B (XVIII) -37- 0 tratamento de lactonas de fórmula geral XIX com metóxjl do de sódio no seio de metanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C fornece os hidroxi-éstéees de fórmula geral XX. Converte-se o grupo hidroxi nestes compo£ tos de fórmula geral XX em grupos mesilato ou tosilato com cio reto de mesilo (MsCl) ou cloreto de tosilo no seio de piridina à temperatura ambiente. Desloca-se depois o mesilato ou o tosjÍ lato com tioacetato de potássio (KSAc) ou ácido tio-acético na presença de trietilamina no seio de um solvente tal como o ace tonitrilo, o tetra-hidrofurano ou a dimetilfomamida e a uma tem peratura compreendida entre 0o e 50°C parasse obter compostos de fórmula geral XXI. A hidrólise destes compostos de fórmula geral XXI com uma solução aquosa de hidroxido dê sódio ou hidróxido de potás_ sio no seio de um solvente alcoolico tal como o metanol ou o etanol a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente fornece o composto pretendido de fórmula geral XVIII na qual m representa o número inteiro 2 ou 3.
Os compostos de fórmula geral I na qual R1 representa, considerado conjuntamente com o símbolo , um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal e Rg representa um grupo ciano de fórmula §eral XXII.
XXII -38- na qual p representa o número inteiro 3,4 ou 5 podem preparar--se mediante transformações de síntese apresentadas no esquema reaccional 8
Esquema reaccional 8
1. BHb/THF_ 2. 30¾ /sol. aq.f> NaOH ou 3. oxidação
1. TMSCN 2. POCIj
(XXII) (XXV)
-39-
Oscompoètes de fórmula geral' XXIII na qual p representa o número inteiro 3 ou 4 preparar®m-se mediante a utilização do processo descrito no esquema reaccional 4 citado antes e no exem pio 68 que se apresenta mais adiante.
Alternativamente os compostos de fórmula geral XXIII na qual p representa o número inteiro 3,4 pu 5 podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional 9.
Esquema reaccional 9
(XXIII) -40-
Assim os compostos de fórmula geral V podem reagir com iodo-enonas ou bromo-enonas de fórmula geral XXVI na presença de oxido de tetraquis-trifenilfosfina paladio ou cloreto de tri^ fenilfosfina paladio (II) no seio de um solvente tal como o te-tra-hidrofurano, o benzeno, o tolueno ou a dimetiformamida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 60°C para se obter compostos de fórmula geral XXIII.
Uma redução de compostos de fórmula geral XXIII de acor do com a reacção de Wolff-Kishner utilizando hidrato de hidrazd. na e hidroxido de potássio no seio de dietileno glicol a uma tem peratura compreendida entre 150° e 200°C fornece compostos de fórmula geral XXIV. A reacção de compostos de fórmula geral XXIV com diborano no seio de tetra-hidrofurano ou éter a uma tempera, tura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente seguida pelo tratamento com peróxido de hidrogénio na presença de uma solu ção aquosa de hidroxido de sódio a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 70°G e a oxidação dos álcoois resultantes com um agente de oxidação apropriado tal como o clo-rocromato de piridinio, o diclorocromato de piridinio ou o tri-óxido de crómio no seio de cloreto de metilo, dimetilformamida ou piridina fornece compostos de fórmula geral XXV. 0 tratamen to de compostos de fórmula geral XXV com cianeto de trimetilsi^ lilo (TMSCN) no seio de tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre Oo e 50°C seguido por uma desidratação com oxicloreto de fósforo a uma tem peratura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente fornece compostos de fórmula geral XXII.
Os sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se e utilizando um grande número de técnicas convencionais. Quando B representa um grupo NH2 entre os sais apropriados sob o ponto de vista far macêutico incluem-se agueles gue resultam do tratamento com áci, do acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido ascorbico e ácido glutá rico.
Exemplo 1
Preparação da (1) -N-£3-£4-(E-l-metil-2-ciano-etenil)-f enilJ-2--oxooxazolidin-5-ilmetilJ7-acetamida (l;R^=CH3, R2=CN, R^=R^ =H , b=nhcoch3)
Num frasco de 3 tubuladuras com a capacidade de 100 ml e sob atmosféra de azoto, introduziu-se 0,452 g (11,3 mmoles) de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e 10 ml de dimetilformamida anidra. Arrefeceu-se o recipiente até á tem peratura de 5°C e adicionaram-se durante 15 min, gota a gota, 2,0 g (11,3 mmoles) de cianometilfosfonato de dietilo.
Agitou-se a solução durante 30 min1s depois de conclui da a libertação de hidrogénio e adicionaram-se depois 2,5 g (9,05 mmoles) de (l)-N-i^3-(4-acetilfenil-2-oxooxazolidin-5-il-metilJ7-acetamida sob a forma de um sólido. Conservou-se a reac ção á temperatura ambiente o que permitiu a elevação da sua t temperatura e agitou-se durante toda a noite. Verteu-se depois sobre 40 g de gelo e extraíu-se a mistura com clorofórmio e se cou-se a solução de clorofórmio sobre sulfato de magnésio. EljL minou-se o solvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo sólido do acetonitrilo obtendo-se 1,6 g (rendimento 59%) de (1)-N-^T3-/T4-(E-l-metil-2-ciano-etenil)-fenil-2-oxooxazolidin--5-ilmetil_7-acetamida sob a forma de um sólido cristalino e incolor . P.F.-176 ,0°-177,0°C. 0 espectro R.M.N, demonstrou que a configuração do produ to é E. 0 isómero Z isolou-se do soluto-mãe obtido após cristalização e purificou-se por cromatografia líquida
Exemplo 2
Preparação da (l)-N-/“3-/"4-(E-2-cianoetenil)-fenil-2-oxooxazo-lidin-5-ilmetil_/-acetamida. (I; R1=R3=R7=H, R2=CN, B=NHCOCH3).. A uma solução de 0,742 g (4,2 mmoles); excesso de 1050 de cianofosfonato de dietilo em 30 ml de tetra-hidrofurano ad_i cionaram-se, gota a gota, 2,6 ml de uma solução de butil-N-lít tio (1,6 M em hexano) a uma temperatura inferior a 5°C, depois do que se agitou à temperatura ambiente durante 10 min. Arref^ ceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se de uma só vez lg (3,81 mmoles) de (l)-N-^T3-/r4-formilfenil)-2-oxooxazo lidin-5-ilmetil7-acetamida. Agitou-se a mistura durante 1 hora e depois da sua temperatura atingir a temperatura ambiente adi_ cionaram-se 5 g de gelo e eliminaram-se os solventes voláteis sob pressão reduzida.
Triturou-se o resíduo resultante com água obtendo-se 0,9 g de um sólido que se filtrou e recristalizou em 40 ml de eta-nol com a ajuda de carvão activado obtendo-se 0,6% (rendimento 55%) da (l)-N-^r3-X'4-(E-2-cianoetenil)-fenil,^-2-oxooxazolidin--ilmetil,7_acetamida sob a forma de um solido cristalino incolor. P.F. 189°-190°C.
Utilizando as técnicas descritas nos exemplos 1 a 2 pre pararam-se, ou é possível preparar outros compostos comportando um grupo ciano como se pode observar ço quadro I.
Quadro I
12 3 4 56 78 9 10 11 12 13 14 15
Ex. 16 17 •R1 R2 R3 R7 B isómero P.F.(°C) ch3 NC- H H nhcoch3 1 176-177 H NC- H H nhcoch3 1 189-190 ch3 NC- H ch3 nhcoch3 1 150-151 ch3 NC- H H NHCOCH3 ãl C6H5 NC- H H NHCOCH3 dl p-fc5h4 NC- H H NHCOCH3 A 217-219 C2H5 NC- H H NHCOCH3 1 .. n-C3H7 NC- H H NHCOCH3 1 ch3 NC- ch3 H NHCOCH3 1 52-59 ch3 NC- ch3 H NHCOCH3 di ch3 ch3 NC- H NHCOCH3 1 146-149 H NC- ch3 H NHCOCH3 1 ch3 H NC- H NHCOCH3 1 CF3 NC- H F NHC02CH3 X ch3 NC- H OH NHC02CH3 1 ch3 H NC- c2h5 NHC0-<1 A H NC- H H N3 A ch3 NC- H H m2 A 18
Exemplo 19
Preparação da (l)-N-£'3-4-(E-nitroetenil)-fenil-2-oxooxazoli-din-^S-ilmetilJ/-acetamida. (I; R1=R3=R7=H, R2=N02' b=nhc0ch3)
Parte A: preparação da (l)-N-/T3-(4-iodofenil)-2-oxooxazolidin--5-ilmetilj?-acetamida A uma mistura contendo 23,4 g (0,1 mole) de (l)-N-(3-fe-nil-2-oxooxazolidin-5-ilmetil/-acetamida e 29 g (0 ,13 mole) de trifluoroacetato de prata, 300 ml de acetonitrilo e 200 ml de clorofórmio, adicionaram-se 27 g de iodo de uma só vez e agitou -se, à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo--se um sólido castanho que se triturou com água destilada, se filtrou e se lavou através de água destilada.
Recristalizou-se o sólido resultante em 200 ml de aceto nitrilo com o auxílio de carvãõ activado obtendo-se 27,5 g (ren dimento 77%) do composto desejado sob a forma de um sólido cri£ talino incolor. P.F.-194,5°-195,5°C.
Parte B: preparação da (l)-N-£‘3-(4-formilfenil)-2-oxooxazoli-din-5-ilmetil_7-acetamida. f
-46- A uma mistura compreendida entre 50°-55°C e sob uma pre£ são ligeiramente positiva de monoxido de carbono utilizando um balão de vidro cheio de monoxido de carbono , aqueceu-se uma mis^ tura contendo 31 g (86 mmoles) de (1) -Ν-/Γ3-( 4-iodof enil}-2-oxo_ oxazolidin-5-ilmetilJ7-acetamida e 10 g de oxido de tetraguis-.' (trifenilfosfinaJ.J^paladio em 400 ml de tetra-hidrofurano e isen to de ar. Mantendo a temperatura e a pressão poéitiva do monoxji do de carbono adicionou-se, gota a gota durante 4 horas, uma solução de 30 ml (excesso de 25%) de hidreto de tributil-estanho dissolvido em 65 ml de tolueno anidro no qual previamente se fez borbulhar monoxido de carbono. Concluída a adição, adicionaram--se rápidamente mais 8 ml de hidreto de tributil-estanho dissol vidos em 65 ml de tolueno seguido de 35ml de tolueno e agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite.
Separou-se o pricipitado resultante por!'f iltração, lavou--se três vezes com tolueno obtendo-se 19,1 g (rendimento 85%) do aldeído P.F. 171°-172°C.
Parte C:
Sob condições de refluxo aqueceu-se durante 5 horas uma mistura contendo 0 ,5 g (1,9 mmole) de (1) -N—£"3-(4-f ormilf enil) --2-oxooxazolidin-5-ilmetil j^-acetamida, 0 ,25 ml de nitrometano , duas gotas de piperidina e cinco gotas de ácido acético em eta-nol absoluto. Agitou-se depois a mistura límpida durante toda a noite até a temperatura atingir o valor da temperatura ambiente -47- obtendo-se um precipitado amarelo escuro que se separou por fil tração. Recristalizou-se o sólido uma vez no etanol obtendo 0 ,19 g (rendimento 33%) de (l)-N-/~3-£*4 - (Ε-2-nitro-etenil) -f enilJ7-2- í -oxooxazolidin-S-ilmetil^J-acetamida sob a forma de um sólido ama relo brilhante.
P.F.-216°-218°C
I
Exemplo 20
Preparação da (l)-N-/"3-/74-(E-2-nitro-2-metil-etenil)-fenil_7- -2-oxooxazolidin-5-ilmetil_7-acetamida xr1=r7=h, r2=no2, r3=ch3, b=nhcoch3)
Sob condições de refluxo aqueceu-se durante toda a noite uma mistura de 3g (11,4 mmoles) de (l)-N-£3-(4-formilfenil)-2--oxooxazolidin-5-ilmetilJ^-acetamida, 2 ml (27,8 mmoles) de ni^ troetano, 9 gotas de piperidina e 30 gotas de ácido acético em 125 ml de benzeno anidro eliminando a água formada durante a reacção mediante a utilização de um sifão de Dean-Stark. Quando se arrefeceu a mistura reaccional límpida até à temperatura am biente formou-se um precipitado amarelo muito leve.
Diluí-se a mistura com 150 ml de éter e separou-se o sólido recristalizando-se na mistura clorofórmio/cloreto de m-bu tilo. Obtiveram-se 2,7 g (rendimento 74%) do produto pretendido -48 sob a forma de um sólido cristalino amarelo brilhante. P.F. 151,5°-152,5°C.
Exemplo 21
Preparação da (1)-Ν-ΖΓ3-(4-(2-ciano-2-metilsulfenil-etenil)-fe nilj7-2-oxooxazolidin-5-ilmetilJ7-acetamida (I; R1=R7=H; R2=CN, R3=CH3SO, B=NHCOCH3) 0 metilsulfenilacetonitrilo foi preparado à temperatura de -20°C adicionando pouco a pouco 4,6 g (23 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico a uma solução agitada de 2g (23 mmoles) de metiltioacetanitrilo em 50 ml de cloreto de métileno.
Concluída a oxidação ô que se detectou com o papel de a amido iodado, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e tr_i turou-se o resíduo sólido com 18 ml de água. Filtrou-se a mistu ra e eliminou-se a água do filtrado aquoso sob pressão reduzida obtendo-se 2,19 g do súlfóxido sob a forma de um sólido in color. Quando se realizou a reacção à temperatura ambiente uti. lizou-se um excesso de ácido m-cloroperbenzoico e obteve-se o metilsulfonilacetonitrilo. Sob condições de refluxo aqueceu-se durante toda a noite uma mistura contendo 1 g (3,8 mmoles) de (1) -N-ÍT3- ( 4-formilfenil) -2-oxooxazolidin-5-ilmetil_7-acetamida , 0 ,4 g (3,8 mmoles ) de metilsulfenilacetonitrilo, 3 gotas de piperidina e 10 gotas de ácido acético em 50 ml de benzeno anjL
ί -49- dro e eliminou-se a água formada durante a reacção utilizando um sifão de Dean-Stark. Separou-se por filtração o pre.cipitado sólido obtido mediante arrefecimento e recristalizou-se uma vez na mistura cloreto de m-butilo/acetonitrilo com o auxilio de . carvão activado, obtendo-se 0,74 g (rendimento 83%) do produto pretendido sob a forma de um sólido amarelo pálido.
P.F.-158,5O-160°C.
Os compostos apresentados no quadro II preparaitamese, ou podem preparar-se, utilizando as técnicas descritas nos exemplos de 19 a 25.
Quadro II
Ex. R1 R2 R3 R7 B isomero P.F. (°OC) 19 H CN H H nhcoch3 1 216-218 20 H -no2 ch3 H nhcoch3 1 151,5-152?f5 21 H NC- CH3SO H nhcoch3 1 158,5-160 22 H “C02C2H5 H H nhcoch3 1 135-136 23 ch3 -conh2 H H NHCOCH3 1 20 3-204 24 H -SOCH3 H H NHCOCH3 1 62-69 25 J -CHO H H NHCOCH3 203-20 4 26 H NC- NC- H NHCOCH3 1 188 , 5-190 ,0 27 H NC- -so2ch3 H nhcoch3 1 222-223 28 - H Ac Ac H nhcoch3 1 151-152 29 H -N0o C„H,- H NHCOCH, 1 155-156 2 2 5 3 30 H CM o --C3H7 H NHCOCH3 1 132,5-133,5 31 H -so2ch3 -C02C2H5 H NHCOCH3 1 .151,5-152.,5 32 H -SOCH3 -c02C2H5 H nhcoch3 1 95-99 33 H -no2 CF3 ch3 NHCO-^J 1 34 H NC- -S02CH3 F NHC02CH3 I 35 H Ac Ac OH ^ NHSOCH3 L 36 H -N°2 c2h5 C2H5N3 1 37 H NC- NC- H NCH3COCH3 1
Exemplo 22
Preparação da (l)-N-ZT3-C4-(E-2-carbo-etóxi-etenil)-fenilj'-2- -oxooxazolidin-5-ilmetil7-acetamida. i; r1=r3=r7=h, r2=co2c2h5 , b=nhcoch3 ) A uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C e durante mais de 15 mins. adicionaram-se gota a gota 0,984 g (4,38 mmoles de fosfonoacetato de trietilo aauma pasta de 0,175 g (4,38 mmole de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral em 10 mlde dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 30 mins. depois de concluída a libertação de hidrogénio e adicionou-se de uma só vez 1 g (3,8 mmole) de (1)-N-£”3-(4-formilfenil)-2-oxo--oxazolidin-5-ilmetil„7-acetamida. Agitou-se a solução durante toda a noite observando-se o aumento da sua temperatura até ao valor da temperatura ambiente. Adicionaram-se cerca de 5 ml de água gelada, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e r£ cristalizou-se o resíduo numa mistura de isopropanol/cloreto de metileno obtendo-se 0,25 g (rendimento de 22%) da (1)-Ν-£*3- £Á-- (Ε-2-carbo-etóxi-etenil) -tffenil.J-2-eoxooxazolidin-5-ilmetilJ7-ace tamidã sob a forma de um sólido incolor.
Exemplo 23
Preparação da (1) -N-/'3-/*4- (E-l-metil-2-carbamido-etenil) -fenilj- -2-oxooxazolidin-5-ilmetilJ-acetamida (I; R^CHg, R2=CONH2, R3=R7=Hf B=NHCOCH3)
Utilizando a técnica descrita por Ravindranathan et al., em J. Org. Chem, 47, 4812 , (1982 ) preparou-se o óxido de cobre utiljL zado como catalizador. Sob atmosfera de azoto agueceu-se ao refluxo durante 8 horas uma mistura contendo 6,0 g de oxido de cobre utilizado como catalizador, 4,8 g (16 mmoles) de (1)-Ν-^3-4-(Ε-1--metíl-2-ciano-etenil) -f enil-2-oxooxazolidin-5-ilmetil_7-acetamida. (I; R^CHg, R2=CN, R3=R?=H, B=NHCOCH3), 100 ml de água e 100 ml de glimo. Com a mistura ainda quente eliminou-se o catalizador por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo--se um sólido branco que se purificou por cromatografia rápida em coluna sobre gel de silica obtendo-se 3,98 g (rendimento de 18%) da (1) -N-£3-£4- (E-l-metil-2-carbamido-etenil) -f enilJ-2-oxooxazoli^ din-5-ilmetil J-acetamida -53-
Exemplo 24
Preparação da (l)-N-/3-/4-(2-metilsulfeniletenil)-fenil7-2- -oxooxazolidin-5-ilmetil7-acetamida :(:i; r1=r3=r7=h, r2=-soh3, b=nhcoch3) A uma solução de 1,22 g (5,72 mmoles) de metilsulfenilmetil -dietilfosfonato /preparado de acordo com a técnica de autoria de M. Nikolajczyk e A. Zaotorski , em "Syntesis", 659 (1973)7 em 10 ml de tetra-hidrofurano arrefecido até à temperatura de -78°C adicionaram-se 3,57 ml (5,72 mmoles) de uma solução 1,6 M de m-bu til-lítio em hexano. Agitou-se durante 2 horas depois do que se adjl cionou, gota a gota, 1,5 g (5,72 mmoles) de (1)-N-/3-(4-formilfe-nil) "2-oxooxazolidin-5-ilmetil/-acetamida dissolvidos em tetra-hi-drofurano continuando-se a agitação durante mais 3. horas depois de concluída a adição. Deixou-se que a temperatura da mistura se elevasse atá ã temperatura ambiente e agitou-se durante mais algumas horas. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu -se o resíduo resultante tem água e extraiu-se com cloreto de meti_ . leno. Secou-se, eliminou-se o solvente e purificou-se o resíduo bruto por cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica obten do-se 275 mg (rendimento 15%) de (l)-N-/3-/4-(2-metilsulfenilete-nil)-fenil7-2-oxooxazolidin-5-ilmetil7-acetamida sob a forma de um sólido incolor. P.F.- 62°-69°C.
-54-
Exemplo 25
Preparação da (1)-N-, 3-, 4-(Ε-2-formil-etenil)-fenil )(-2-oxooxazq_ lidin-5-ilmetil -acetamida (I; R1=R3=R7=Hf R2=CHO, B=NHCOCH3) A 5 g (11,6 mmoles) de brometo de (1,3-dioxolanil-2-metil)--trifenilfosfonio em 200 ml de glimo e à tempesatura de 0°C adicio_ naram-se 7,5 ml de uma solução 1,55 M de m-butil-lítio depois do que se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura adicionaram-se de uma só vez e à temperatura de 0°C 3 g (11,4 mmoles) de (1)-N- 3-(4-formil-fenil)-2-oxooxazolidin-5--ilmetil -acetamida depois do que se aqueceu, lentamente, à tempe^ ratura de refluxo durante 1 hora e se agitou à temperatura ambienn te durante toda a noite. -Da solução resultante, práticamente límpjL da e de cor castanha separou-se uma pequena quantidade de goma castanha que se formou no fundo do recipiente.
Triturou-se esta goma com éter e depois com água e dissolveu-se em 100 ml de acetona. Adicionaram-se depois 10 gotas de ácd. do clorídrico 6M á solução e agitou-se á temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a mistura até á secura sob pressão redu zida, triturou-se com água obtendo-se um sólido castanho-amarelado que se tratou com 10 ml de acetonitrilo (não muito solúvel) e dii luiu-se com 10 ml de áter obtendo-se 0,99 g de um sólido castanho. Recristalizou-se este sólido uma vez em 20 ml de acetonitrilo com o auxilio de carvão activado obtendo-se 0,71 g (rendimento 22%) dé /
-55- (1 )-N-£ 3-/’4-(E-2-formiletenil)-f enil-J^-oxooxazolidin-S-ilmetilJ7--acetamida sob a forma de agulhas de cor castanha clara. P. F. -20 3°-20 4°C.
Os compostos que se apresentam no quadro III podem preparar -se utilizando a técnica descrita no exemplo 25. -56-
Quadro III -56-
Ex. R7 B n, X isómero P.F. (°C) 38 H nhcoch3 2, CH2 E, l 20 7-20 8 39 CH3 nhcoch3 3, ch2 E, 1 40 H nhcoch3 3, CH2 E, 1 118-121 41 H nhcoch3 2, 0 E, l 119-122 42 OH NHCOCH3 3, 0 E, 1 43 H NHCOCH3 4, 0 E, I 44 H NHCOCH3 2, s E, a 45 ch3 NH2 3, s E, 1 46 F NHCOCH3 4, s E, 1 47 H NHCOCH3 2, NH E, l 48 ch3 NHCOCH3 3, NH E, 1 49 OH NHCOCH3 4, NH E, l 50 Η NHCO 2, ch2 E, 1 51 ch3 NHC02CH3 . 3, 0 E, 1 52 C2H5 NHSOCH3 2, CH2 E, 1- 53 F NHSOCH3 3, 0 E, 1 54 ' OH n3 2, s E , 1 55 H N3 3, nch3 E, 1 56 H N3 4, ch2 E, 1 57 H N3 4, 0 E, 1
Exemplo 58
Preparação da (l)-N-/~3-£4-(E-l-metil-2-carbometoxi-etenil)-feniiy -2-oxooxazolidin-5-ilmetilJ-acetamida. (I, R-^Cf^, R2=C02CH3, R3=R?=H, B=NHCOCH3) A uma mistura contendo 3 g (11,4 mmoles) de (l)-N-/*3-(4--iodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetilJ7-acetamida, 10 ml de trieti-lamina e 30 ml de tetra-hidrofurano aquecida à temperatura de refluxo adicionaram-se 4 ml de crotonato de metilo e 0>,86 g diaceto-bis (trifenil-fosfina)-paladio (II). Agitou-se durante toda a noite depois do que se arrefeceu a mistura até á temperatura ambiente, se dilui com éter, se filtrou através de uma camada de celite. Con centrou-se o filtrado sob pressão reduzidd, tratou-se o resíduo coir cloreto de metileno e dilui-se com hexano obtendo-se como precipita do o produto bruto. Recristalizou-se este produto na mistura cloreto de metileno/hexano obtendo-se 1,0 g (rendimento 26%) de (1)-N-Ζ°3-£4- (E-l-metil-2-carbometoxi-etenil) -f eniljf-2-oxooxazolidin-5--ilmetil J-acetamida sob a forma de um sólido branco. P.F. 173°-178°C.
Os compostos apresentados no quadro IV prepararam-se, ou podem preparar-se, utilizando as técnicas descritas no exemplo 58.
Εχ . R1 R2 R3 R7 B isómero P.F. (°C) 58 CH3 C02CH3 H N nhcoch3 1 173-178 59 Η co2ch3 H H nhcoch3 1 183-185 60 Η COCH3 H H nhcoch3 1 175-178 61 Η CON(CH3)2 H H nhcoch3. l 228- dec 62 Η CONH2 H H NHCOCH3 l 249-250 dec 63 ch3 co2ch3 H ch3 nh2 1 64 ch3 CONH2 H c2h5 NHC02CH3 % 65 CH3 COCH3 H F NHSOCH3 l 66 ch3 co2ch3 H OH NCH3COCH3 1 67 ch3 C02CH3 H H N3 1
Exemplo 68
Preparação da (l)-N-£t3-£'4-(3-oxo-l-ciclo-hexenil-l-fenil-£7-2- -oxooxazolidin-5-ilmetilj7-acetamida (I, R1=R2=(CH2)3CO, R3=R?=H, B=NHCOCH3)
Parte A- preparação da (1) -N-£3-j£*4-(3-dimetilamino-l-oxopropil) --f enil3-2-oxooxazolidin-5-ilmetil_7-acetamida.
Sob atmosfera de azoto e a uma temperatura compreendida en tre 0° e 5°C adicionaram-se a 20 ml de ácido trifluoroacético em um banho de gelo 2,70 ml de Ν,Ν,Ν1,N'-tetrametil-diaminometano e depois 5,0 g de (1)-N-/"3-£"4-(1-oxoetil)-f enilJ7-24oxooxazolidin--5-ilmetilj^-acetamida.
Conservou-se a mistura á temperatura ambiente até a sua tem peratura se elevar depois do que se aqueceu á temperatura de 50°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até á temperatura ambien te e diluiu-se com água e ajustou-se o pH para pH.7 adiciohando 5% de NaHC3. Extraiu-se o produto com acetato de etilo que se secou com acetato de magnésio e evaporou no vácuo obtendo-se 3,30 g (rendimento 55%) do produto
Parte B
Sob atmosféra de azoto adicionaram-se a 0,48 g de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral 10 ml de glimo e depois, utilizando uma pipeta, 1,10 ml de acetoacetato de metilo.
Agitou-se a mistura até cessar a libertação de hidrogénio e até á completa reacção do hidreto de sódio, depois do que se tratou a solução com 3,33 g do produto preparado na parte A em 15 ml de glimo e a mistura foi aquecida ao refluxo, decorridos 15 mins observou-se a formação de um precipitado amarelo brilhante. Diluiu-^se a mistura com igual volume de acetonitrilo anidro e aqueceu-se ao refluxo durante toda anoite. Acidificou-se a mistura com ácido acético e eliminou-se depois o glimo no vácuo. Dissolveu-se o resà= duo em acetato de etilo, filtrou-se para eliminar o material insolúvel que se lavou com água, se secou e se purificou por recrista-lização no etanol obtendo-se 0 ,15 g (rendimento 5%) de (D-N-/73-C 4- ( 3-oxo-l-ciclo-hexenil-l- ) -f eni]7-2-oxooxazolidin-5-ilmetilJ^-acetamida. P.F.-20 5,5°-20 7°C.
Os compostos seguintes podem preparar-se utilizando a técn_i ca descrita no exemplo 68 e nos esquemas reaccionais de 4 a 7.
Quadro V R7 Ο
Ex. B X, m isomero P.F. (°C)
68 H nhcoch3 ch2, 2 1 69 H nhcoch3 ch2, 1 i 70 OH NHCOCH3 CH2 ' 1 1- 71 F NHCOCH3 ch2, 1 l 72 H NHCOCH3 0 , 2 1 73 H NHCOCH3 0 , 1 $1 74 H NHCOCH3 0 , 3 1 75 ch3 NHSOCH3 S, 1 1 76 C2H5 NHC02CH3 S, 2 1 77 OH N3 S, 3 1 78 H NHCO-<^ NH, 1 1 79 H NCH3COCH3 NH , 2 1 80 H NHCOCH3 NH, 3 1 81 F nh2 NH, 1 1 82 OH NHCOCH3 NH, 2 I
u -62-
Os compostos seguintes podem preparar-se utilizando a técn^L ca descrita no esquema 8
Quadro VI
Ex. R7 B P isómero 83 H nhcóch3 3 1 84 H nhcoch3 4 1 85 H NHCOCH3 5 1 86 ch3 . NHC02CH3 3 1 87 OH NHSOCH3 4 1 88 F N3 5 1 89 C2H5 nh2 3 1 90 H NCH3COCH3 4 1
Formas de apresentação
Os agentes anti-bacterianos de acordo com a presente inven ção podem administra-se utilizando qualquer método que permita o contacto do agente activo com o local onde irá actuar no corpo do mamífero. Estes compostos podem administrar-se utilizando qualquer meio convencional disponível em associação com veículos farmacéutjL cos quer individualmente quer em associação com outros agentes te rapêuticos. Estes compostos podem administrar-se isoladamente mas na generalidade, administram-se em associaçãóo com um veículo farmacêutico escolhido de acordo com a via de administração utilizada e de acordo com as técnicas convencionais da tecnologia farmacêutji ca. A dose administrada irá ^ariàr, evidentemente, dependendo de inúmeros factores, tais como as características farmacodinâmi-cas do agente a utilizar, o modo e a via de administração; a idade, a situação e o peso do doente; a natureza e a gravidade dos sintomas; a espécie do tratamento concorrente; a frequência do tratamento e o efeito pretendido.
Normalmente a dose diária a administrar deste ingrediente activo pode estar compreendida entre cerca de 5 a 20 mg p/kg de peso corporal. Correntemente quando se utilizam os compostos mais potentes da presente invenção, 5 a 15 e de preferência 5 a 7,5 mg p/kg/dia administrados em doses divididas por 2 a 4 vezes ao dia ou sob a forma de composições de libertação lenta, é eficaz para -64- i obter os resultados eficazes pretendidos.
Estes compostos também se podem administrar por via parente rica.
No homem, os níveis terapêuticos pretendidos podem atingir--se mediante administração oral de 5 a 20 mg p/kg de pêso corporal a administrar em dose fraccionadas, 2 a 4 vezes por dia. Estas doses podem aumentar no caso de infecçoes graves ou quando há perigo de vida.
As composições farmacêuticas apropriadas para administrar internamente contêm entre cerca de 1,0 e cerca de 500 mg de ingre^ diente activo por únidade. Nessas composições farmacêuticas o ingrediente activo encontra-se, na generalidade, presente numa quan tidade compreendida entre 0,5 e 95% em peso relativamente ao peso total da composição. O ingrediente activo pode administrar-se por via oral sob as formas de apresentações sólidas tais como eápsulas, comprimidos e pós ou sob formas de apresentação líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões, podem também administrar-se por via parenté^ rica sob a forma de soluções estéreis.
As cápsulas de gelatina contem,ingrediente activo e os veículos em pó tais como a lactose, a sucrose, o manitol, o amido, os derivados de celulose, o esterato de magnésio, o ácido esteárico ou outros similares. Diiuentes similares podem utilizar-se para preparar comprimidos. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação lenta para fornecer uma libertação contínua do medicamento durante algumas horas
65-
Os comprimidos podem ser drageifiçados convencionalmente ou reves tidos com um filme para mascarar qualquer gosto pouco agradável e proteger o comprimido da atmosfera ou podem revestir-se entéricamente para permitir a sua desagregação selectiva no trato gastro--intestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter agentes corantes e agentes aromatizantes paraaaumentar a sua aceitação por parte do doente.
De um modo geral a água ou um óleo apropriado, uma solução de cloreto de sódio, uma solução aquosa de dextrose-(glucose) e soluções de açucares relacionados e glicois tais como o propileno glicol ou o polietileno glicol são veículos apropriados pata prepa rar soluções que se administram por via parentérica.
Estas soluções contém de preferência um sal do ingrediente activo solúvel na água, agentes estabilizantes apropriados e everi tualmente substâncias tampão. Antioxidantes tais como o bissulfato de sódio, o sulfito de sódio ou o ácido ascorbico, individualmente ou em associação são agentes estabilizantes apropriados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e o edetato de sódio. Adicionalmente as soluções para administrar por via parentérica podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzalconio, o metil- ou o propil- parabeno e o clorobutanôl.
Veículos apropriados para utilizar em farmácia encontram-se descritos no Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osd. uma obra clássica neste campo. -66-
Formas de apresentação farmacêutica úteis para administrar os compostos de acordo com a presente invenção são as que se apre sentam seguidamente: Cápsulas
Preparam-se'as cápsulas utilizando cápsulas de gelatina dura convencionais constituídas por duas peças. Cada cápsula cont tém 75 mg de ingrediente activo em pó, 150 mg de lactose, 24 mg de talco e 6 mg de esterato de magnésio. Cápsulas de gelatina mole
Prepara-se uma mistura do ingrediente activo em óleo de soja e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo no interior de gelatina para se obter cápsulas de gelatina mole contendo 75 mg de ingrediente activo. Lavam-se as cápsulas e secam -se.
Comprimidos
Preparam-se os comprimidos de tal modo que cada um contenha 75 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dioxido de silício co-loidal, 5 mg de esterato de magnésio, 250 mg de celulose micro- -cristalina, 11 mg de amido de milho e 98,8 mg de lactose. Para melhorar o paladar e retardar a absorção do comprimido podem apl£ car-se revestimentos apropriados.
Injectáveis
Prepara-se uma composição apropriada para administrar por via parentérica agitando 1,5% em peso do ingrediente activo no V£ lume de 10% de propileno glicol e água. Isotoniza-se a solução com cloreto de sódio e esteriliza-se.
Suspensões
Prepara-se uma suspensão aquosa para administrar por via o oral de modo que cada 5 ml contenham 75 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil celulose de sódio, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de uma solução de sorbitol, UsS.P. e 0,0 25 ml de vanilina. utilidade
Os resultados dos ensaios indicam que os novos compostos de acordo com a presente invenção actuam, sob o ponto de vista biológico sobre bactérias gram-positivas incluindo estirpes, resistentes a múltiplos antibióticos, de estreptococos e estafilocc> cos. Estes agentes são potencialmente úteis no tratamento de in-fecções provocadas por bactérias no homem ou nos animais incluindo doenças do aparelho respiratório, do tracto gastro-intestinal e do sistema genito-urinário; sangue; líquidos intersticiais; e tecidoe moles.
Como se pode observar no quadro VII os compostos de fórmula geral I exercem uma acção anti-bacteriana in vitro. para determinar as concentrações inibitórias mínimas no período de 24 horas (M.I.C.) utiliza-se um método de micro-diluição padrão ^National Committee for clinicai Standards. Tentative Standard M7-T. Métodos padrão para diluir os ensaios de susceptibilidade anti-microbiana que se utilizam para bactérias aeróbias National Commitee for Clinicai Laboratory Standards, Villanova, PA., 1982) Com um caldo de cultura Mueller-Hinton. As estirpes ensaiadas são as do estafi_ lococos aureus e Escherichia coli.
No quadro VII apresenta-se o resumo dos dados que exemplif_i cam a potência in vivo destes compostos. Determinações da eficácia in vivo realizam-se inoculando por via intraperitoneal no rato culturas do organismo infectante diluídas de modo a produzir uma taxa
de mortalidade de 100% nos animais de controlo num periodo de 24 horas. A cultura de estafilococos aureus utilizada para infectar estes animais foi diluída até à densidade bacteriana pretendida utilizando uma solução a 5% de mucina gástrica de pory co. Dissolveram-se os compostos ou suspenderam-se numa solução
R R aguósa a 0,25% de Methocel (Methocel : hidroxipropil metilcelu lose, El5Premium, Dow Chemical Company) para administração por ·; via oral ou água destilada estéril contendo 5% de dimetilsulf ox^L do (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N,J. )para administração sub-cutânea. A administração nos murganhos verificou-se 1 hora e 4 horas depois da infecção. Registou-se a mortalidade diariamente até á conclusão do ensaio sete dias após a infecção. Utilizou-se o número de sobreviventes em cada grupo de tratamento no sétimo dia após a infecção para calcular a DE,-q, a dose do composto que protege 50% dos murganhos (Litchfield, J.T. and wildoxon. A sim-plified Method for evalvating dose-effect experiments. J. Pharmaco] Exp. Ther., 96:99-113, 1949).
Quadro VII
Concentracções inibitórias mínimas (MIC) obtidas in vitro medi. ante microdiluição do caldo de cultura
Ex. NS.
Concentração inibitória mínima (jug/mL)
Straphlococcus aureus Escherichia coli 1 1 >128 2 4 >128 3 2 >128 5 32 >128 6 128 >128 7 1 >128 8 2 >128 9 2 >128 11 8 >128 12 1 >128 13 8 >128 19 8 >128 20 0 ,1 >128 21 4 >128 22 8 >128 23 4 7128 24 8 >128 25 0 ,5 7128 26 16 >128 27 16 >128 28 16 >128 29 1 >128 30 4 >128 31 16 >128 32 16 >128
-71-
Quadro VII (cont.)
Concentração inibitória mínima Ex. NS. Jug/mL
Straphylococcus aureus Escherichia co.li
58 2 >128 59 8 >128 60 4 >128 61 32 >128 62 32 >128 68 0 ,5 >128 3
-72-
Quadro VIII
Acção, in vivo, dos compostos de acordo com a presente invenção sobre Staphylococcus Aureus num murganho utilizado na experiência ao qual se administrou uma dose letal aguda.
Ex. NS. DE50 (mg/kg)
Administração oral Administração subcutânea 1 1,3 ft,8 2 3,5 2,8 3 6,4 5,1 5 7 90 >90 6 NT NT 7 3,1 2,1 8 790 >90 9 3,8 2,5 11 NT NT 12 2,9 1,9 13 NT NT 19 7 90 >90 20 14,1 9,1 21 >90 11,8 22 >90 >90 23 26,4 36,2 24 33,3 14,6 25 780 >80 26 >90 >90 27 790 >90 28 >90 >90 29 >90 >90 30 >90 >90 31 >90 •790 32 >90 790 58 NT 46,2 59 NT >90 -73
Quadro VIII (cont.)
Ex. m. DE50 (Mg/kg)
Administração oral Administração 60 NT 51,9 61 · NT 39,5 62 NT 20 ,4 68 2 > 4 1,7 subcutânea NT=Não ensaiado. 1.-
Processo para a preparação de compostos de fórmula
na qual, considerando os isõmeros 1 ou as misturas racêmicas que os contêm, B representa um grupo N, ou NH0 ou um grupo de fórmula f4 o r4 geral -N — C — Rg ou -N — S(0)uRg, em que u representa o número inteiro 1 ou 2, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo Cg_g, Rg representa um átomo de hidro-
Claims (19)
- 7 -7 gênio, um grupo alquilo C^_4 comportando eventualmente como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo, alcenilo c2_4/ cicloalquilo C3_4 ou fenilo, ou um grupo de fórmula geral 0Rg ou CH2OR4, em que R4 tem o significado definido antes e Rg representa um grupo alquilo (”1-4 comPortando eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo CH^, C2H5· ou hidróxi; R^ representa, independentemente, um átomo de hidrogéneo ou um grupo CF^, alquilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo, fenilo ou fenilo comportando eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo, ou, considerado conjuntamente com os grupos representados pelo símbolo R2, representa um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal de fórmula geral H /C"CN 0=C (CH.) A ou -(CH2) em que m representa o número inteiro 1, 2 ou 3, p representa o número inteiro 3,4 ou 5 e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo CH2 ou um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR, na qual R repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo quando R^ representa um grupo receptor de electrões; -76 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo receptor de electrões, ou um grupo CF^, alquilo comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo fenilo, com a condição de pelo menos um dos símbolos R2 ou representar um grupo receptor de electrões, ou R2 e R^ considerados conjuntamente representam um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal de formula geral 0na qual n representa o número inteiro 2, 3 ou 4 e X tem o significado definido antes; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral- N 0 Λ c II B B tem o significado definido antes com a condição de Rj- não representar um átomo de carbono comportando, como substituinte(s), um ou mais átomos de halo- geneo, e R^ representa um átomo de halogéneo ou de flúor ou um grupo CH^, C2H5 ou hidroxi, com (1) um fosfonato de fórmula geral 0 (C2H50)2pçhr2 R3 na qual R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um . átomo de hidrogénio ou um grupo CF3, alquilo C1-3 comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, fenilo ou CN, com a condição de apenas um dos símbolos R2 e R^ representar um grupo CN, quando na fórmula geral II citada antes, R1 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo CFj, alquilo C^_2 comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, ou fenilo; ou (2) um composto de fórmula geral R2 \ /Ch2 R3 na qual R2 e R^ representam, cada um, independentemente, grupos receptores de electrões com a excepção de quando um dos símbolos Rj ou R^ representa um grupo NO^ o outro símbolo poder representar um grupo receptor de electrões escolhidos entre átomos de hidrogénio ou grupos CF^, alquilo comportando eventualmente um ou mais átomos de halogéneo ou fenilo, ou mesmo um outro grupo NC>2, guando na fórmula geral II representa um átomo de hidrogénio; ou (3) um ileto cíclico de fórmula geral 0na qual X e n têm o significado definido antes, quando no composto de fórmula geral II representa um átomo de hidrogénio.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo de fórmula geral -IhCR^, na qual R,- representa um átomo de hidrogénio, um grupo CH3, CHC12, Cí^Cl, CH2OH ou CH2OCH3 ou um grupo de fórmula geral ORg, na qual Rg tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa in- -79- /./ i; dependentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3, ou considerado conjuntamente com o símbolo R2 representa um núcleo penta- ou hexagonal de fórmula geral H I / /c = c-\ 0=Cv /(Cíl2^ m CH2^ na qual m representa o número inteiro 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa independentemente um grupo receptor de electrões, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-3 ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual: a) B representa um grupo de fórmula geral -NHCR^ na qual R5 re- -80-presenta um átomo de hidrogénio, um grupo CH^, CHC12,CH2Cl,CH2OH ou CH2OCH3 ou um grupo de fórmula geral 0Rg, na qual Rg tem o significado definido antes; b) R^ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3, ou considerado conjuntamente com o símbolo representa um núcleo penta ou hexagonal de fórmula geral H U' r c\ 0=C (CH_) \CYÍy 2 m na qual m representa o número inteiro 1 ou 2; c) R2 representa independentemente um grupo receptor de electrões; d) R^ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3 ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um gru- 0 11 po -NHCCH^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa independentemente um grupo CN ou NC>2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 9.-
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um CH^ ou caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual , II a) B representa um grupo -NHCCH^; b) representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou ^Hfj, ou considerado conjuntamente com o símbolo R3 representa um grupo penta- ou hexagonal de fórmula geral 0=C H Ic = c CH. Λ I (CH,) z m na qual m representa o número inteiro 1 ou 2; c) R2 representa independentemente um grupo CN ou NC^; e d) R^ representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou C2ESf caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (1)-N-/~ 3-/* 4-(E-l-metil-2-cianoetenil)-fenil/-2-oxo-Oxazolidinil-5-metilJ-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 12.- i
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação da (l)-N-/”3-/ 4- (3-oxo-1-ciclohexenil-l)-fenil ./-2-oxo-oxazolidinil-5-metil .7-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (1) -N-/* l>-£ 4-(Ε-2-nitroetenil)-fenil y-2-oxooxazolidi-nil-5-metil ./-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (l)-N-/"3-/* 4-(E-l-metil-2-nitroetenil)-fenil J-2-οκο-oxazolidinil-5-metil .7-acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 16. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz da (1)- 83 / -Ν-[3-[4-(E-l-metil-2-cianoetenil)-fenil]-2-oxooxazolidinil-5--metil]-acetamida preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com um veículo aceitável sob o ponto de vista far maceutico.
- 17.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz da (1)--N-[3-[4-(3-oxo-l-ciclohexenil-l)-fenil]-2-oxooxazolidinil-5--metil]-acetamida preparada pelo processo de acordo com a reivin dicação 1 com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico.
- 18. - Processo para a preparação de composições farmacêutji cas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz da (l)-N-[3--[4-(Ε-2-nitroetenil)-fenil]-2-oxooxazolidinil-5-metil]-acetamida preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 19. - Processo para a preparação de composições farmacêuti. cas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se mistu rar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz da (l)-N-[3- -[4-(E-l-metil-2-nitroetenil)-fenil]-2-oxooxazolidinil-5-metil]--acetamida preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 84RESUMO "Processo para a preparaçao de derivados de aminometiloxooxazo-lidinil-etenilbenzeno e de composições farmacêuticas que os contêm" Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral R. 0B V I que consiste a) em fazer reagir um composto de fórmula geralcom (1) um fosfonato de fórmula geral 0 (C2H50)2Ichr2 II B OU (2) um composto de fórmula geralou (3) um ileto cíclico de fórmula geral
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11083787A | 1987-10-21 | 1987-10-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT88811B true PT88811B (pt) | 1993-04-30 |
Family
ID=22335197
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT88811A PT88811B (pt) | 1987-10-21 | 1988-10-20 | Processo para a preparacao de derivados de aminometiloxooxazolidinil-etenilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0316594B1 (pt) |
JP (1) | JPH01135777A (pt) |
KR (1) | KR890006603A (pt) |
AT (1) | ATE95176T1 (pt) |
AU (1) | AU617697B2 (pt) |
CA (1) | CA1317594C (pt) |
DE (1) | DE3884563T2 (pt) |
DK (1) | DK584188A (pt) |
ES (1) | ES2059467T3 (pt) |
FI (1) | FI884849A (pt) |
HU (1) | HU201915B (pt) |
IL (1) | IL88107A (pt) |
MY (1) | MY103433A (pt) |
NO (1) | NO884676L (pt) |
NZ (1) | NZ226631A (pt) |
PT (1) | PT88811B (pt) |
RU (1) | RU1801109C (pt) |
ZA (1) | ZA887853B (pt) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5036093A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
ATE146783T1 (de) * | 1991-11-01 | 1997-01-15 | Upjohn Co | Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone |
SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
TW299332B (pt) * | 1992-12-08 | 1997-03-01 | Upjohn Co | |
ES2111188T3 (es) * | 1992-12-08 | 1998-03-01 | Upjohn Co | Agentes antibacterianos derivados de feniloxazolidinona sustituida con tropona. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
CA2174107C (en) * | 1993-11-22 | 2005-04-12 | Steven J. Brickner | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
BR9509136A (pt) * | 1994-10-26 | 1998-07-21 | Upjohn Co | Composto e uso do mesmo |
MX9703543A (es) * | 1994-11-15 | 1997-08-30 | Upjohn Co | Antibacterianos de oxazina biciclica y oxazolidinona tiazina. |
DE69615002T2 (de) * | 1995-02-03 | 2002-06-13 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Durch hetero-aromatische ring substituierte phenyloxazolidinone als antimikrobielles mittel |
MX9708627A (es) * | 1995-05-11 | 1998-02-28 | Upjohn Co | Oxazolidinonas de diazinilo y carbazinilo espirociclicas y biciclicas. |
US5883093A (en) * | 1995-09-12 | 1999-03-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinone antimicrobials |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69720735T9 (de) | 1996-08-12 | 2005-08-25 | Celgene Corp. | Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte |
GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DK1030852T3 (da) * | 1997-11-12 | 2003-12-22 | Upjohn Co | Oxazolidinonderivater og farmaceutiske præparater |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
BR9907183A (pt) | 1998-01-23 | 2003-06-10 | Versicor Inc | Colet neas combinatórias de oxazolidinona, composições e processos de preparação |
NZ516853A (en) | 1999-07-28 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Oxazolidinones and their use as anti-infectives |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
WO2002018354A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Abbott Laboratories | Oxazolidinones and their use as antibacterial agents |
WO2002020515A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Abbott Laboratories | Oxazolidinone antibacterial agents |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
US7125568B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
NZ542407A (en) | 2003-03-05 | 2008-08-29 | Celgene Corp | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
US7470723B2 (en) | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
JP2008512378A (ja) | 2004-09-03 | 2008-04-24 | セルジーン・コーポレーション | 置換複素環式化合物及びその使用 |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
RU2578602C2 (ru) | 2005-10-04 | 2016-03-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) |
CN101965353B (zh) | 2008-03-26 | 2014-12-17 | 丹诺医药(苏州)有限公司 | 共价连接到取代苯基噁唑烷酮的双环硝基咪唑类 |
EP3498273A1 (en) * | 2017-12-14 | 2019-06-19 | Universität Wien | Pharmaceutical composition for modulating the response of a gaba-a receptor |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
ES8506659A1 (es) * | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
CA1260948A (en) * | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
-
1988
- 1988-10-18 EP EP88117304A patent/EP0316594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 ES ES88117304T patent/ES2059467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 CA CA000580498A patent/CA1317594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-18 AT AT88117304T patent/ATE95176T1/de active
- 1988-10-18 DE DE88117304T patent/DE3884563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-19 MY MYPI88001186A patent/MY103433A/en unknown
- 1988-10-19 AU AU24043/88A patent/AU617697B2/en not_active Ceased
- 1988-10-19 NZ NZ226631A patent/NZ226631A/xx unknown
- 1988-10-20 HU HU885417A patent/HU201915B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-20 KR KR1019880013655A patent/KR890006603A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-20 IL IL88107A patent/IL88107A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-20 RU SU884356676A patent/RU1801109C/ru active
- 1988-10-20 DK DK584188A patent/DK584188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-20 NO NO88884676A patent/NO884676L/no unknown
- 1988-10-20 FI FI884849A patent/FI884849A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-10-20 PT PT88811A patent/PT88811B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-20 JP JP63263043A patent/JPH01135777A/ja active Pending
- 1988-10-20 ZA ZA887853A patent/ZA887853B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2059467T3 (es) | 1994-11-16 |
DK584188A (da) | 1989-04-22 |
IL88107A0 (en) | 1989-06-30 |
EP0316594B1 (en) | 1993-09-29 |
FI884849A (fi) | 1989-04-22 |
EP0316594A1 (en) | 1989-05-24 |
IL88107A (en) | 1993-02-21 |
CA1317594C (en) | 1993-05-11 |
HUT52075A (en) | 1990-06-28 |
ATE95176T1 (de) | 1993-10-15 |
AU617697B2 (en) | 1991-12-05 |
NZ226631A (en) | 1991-01-29 |
DE3884563T2 (de) | 1994-02-17 |
KR890006603A (ko) | 1989-06-14 |
JPH01135777A (ja) | 1989-05-29 |
DK584188D0 (da) | 1988-10-20 |
HU201915B (en) | 1991-01-28 |
DE3884563D1 (de) | 1993-11-04 |
MY103433A (en) | 1993-06-30 |
FI884849A0 (fi) | 1988-10-20 |
NO884676L (no) | 1989-04-24 |
RU1801109C (ru) | 1993-03-07 |
NO884676D0 (no) | 1988-10-20 |
AU2404388A (en) | 1989-04-27 |
ZA887853B (en) | 1990-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT88811B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminometiloxooxazolidinil-etenilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
DK169103B1 (da) | Aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzenforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
PT91315A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminometil-oxo-oxazolidinil-arilbenzeno e de composicoes antibacterianas que os contem | |
DE69419473T2 (de) | Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase | |
ES2526687T3 (es) | Derivados de isoxazol útiles como agentes antibacterianos | |
PT1432705E (pt) | Antibióticos de dupla acção. | |
US4977173A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
IE57619B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
HU202216B (en) | Process for producing medical compositions comprising oxooxazolinidyl cyclopentanobenzene derivatives as active ingredient | |
ES2364959T3 (es) | Agentes antibacterianos. | |
PT88765B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de amino-metil-oxo-oxazolidinil-aroil-benzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
DK150603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf | |
AU2017257755B2 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
PT97510A (pt) | Processo de preparacao de novos derivados da 2-metoxifenilpiperazina | |
BR112020016270A2 (pt) | Composto atuando como antibióticos | |
WO2003007870A2 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
FI85583B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-dimetylaminoetyl)/2-/(2-metyltiofenyl)-(fenylmetyl)/amino-2-oxoetyl/ karbamater eller -karbamider. | |
JP2014139175A (ja) | 治療化合物 | |
DE69108553T2 (de) | Inhibitoren fur angiotensin umwandelnde enzyme. | |
JPH01242577A (ja) | 抗関節炎性イソキサゾール―4―カルボキシアミド | |
Kocabalkanli et al. | Synthesis and evaluation of antibacterial activity of some 2-[[α-(4-substituted benzoyloxy)-α-phenylacetyl or methylacetyl] amino]-5-(4-methoxyphenyl)-1, 3, 4-oxadiazoles | |
CA1182824A (en) | P-oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents | |
ES2366396T3 (es) | Inhibidores de péptido-desformilasa. | |
HU189866B (en) | Process for producing new acylamino-phenyl-esters of thiazolidine-carboxylic acid | |
HU198446B (en) | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19921027 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19960430 |