JP2004505030A - 脂肪酸シンターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物の、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての使用に関する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物の、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
飽和脂肪酸の生合成経路は、原核生物および真核生物において非常に類似している。しかしながら、化学反応は変わらないが、生合成装置の構成は非常に異なる。脊椎動物および酵母は、各々、酵素活性の全てが１つまたは２つのポリペプチド鎖上でコードされるＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を有する。アシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）は、複合体の不可欠な部分である。対照的に、ほとんどの細菌および植物ＦＡＳ（ＩＩ型）においては、各反応は、別個の単機能性酵素により触媒化され、ＡＣＰは、別個のタンパク質である。ミコバクテリアは、それらがＩ型ＦＡＳおよびＩＩ型ＦＡＳの両方を有する点で独特である；前者は、基本的な脂肪酸生合成に関与しているが、後者は、ミコール酸のような複雑な細胞エンベロープ脂質の合成に関与している。したがって、広域性の抗菌剤により細菌系の選択的阻害にかなり有望であると考えられる（Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ， Ｓ． １９９２． Ｉｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｅｄ． Ｊ． Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ＆ Ｎ． Ｇｅｏｒｇｏｐａｐａｄａｋｏｕ． Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （１９８９）． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４， ７６２４−７６２９）。
【０００３】
生合成サイクルにおける第１段階は、ＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−Ｃｏ−Ａとの縮合である。続くラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々、シンターゼＩおよびシンターゼＩＩ）と縮合される。伸長サイクルにおける第２段階は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。次のβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水により、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが得られ、次いで、ＮＡＤＨ依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに転換される。１サイクルにつき炭素原子２個を付加するこのサイクルのさらなるラウンドにより、結局、パルミトイル−ＡＣＰが得られ、そこで、該サイクルは、主として、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＦａｂＩのフィードバック阻害により停止される（Ｈｅａｔｈ， ｅｔ ａｌ， （１９９６）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １８３３−１８３６）。したがって、ＦａｂＨは、主要な生合成酵素であり、合成経路全体において重要な調節点でもある（Ｈｅａｔｈ， Ｒ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｏｃｋ， Ｃ． Ｏ． １９９６． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １８３３−１８３６；Ｈｅａｔｈ， Ｒ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｏｃｋ， Ｃ． Ｏ． １９９６． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １０９９６−１１０００）。
【０００４】
チオラクトマイシン抗生物質は、インビボおよびインビトロの両方で広域の抗菌活性を有しており、３つの縮合酵素全てを特異的に阻害することが示されている。それは、非毒性であり、哺乳動物ＦＡＳを阻害しない（Ｈａｙａｓｈｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， １９８４． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３７， １４５６−１４６１；Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ４１１−４１９；Ｎａｗａｔａ， Ｙ ｅｔ ａｌ．， １９８９． Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ． Ｃ４５， ９７８−９７９；Ｎｏｔｏ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ４０１−４１０；Ｏｉｓｈｉ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ３９１−３９６）。同様に、セルレニンは、ＦａｂＢおよびＦａｂＦの強力な阻害剤であり、殺菌剤であるが、両方のＦＡＳ型に共通の脂肪−アシル結合部位に対して競争するので、真核生物にとっては有毒である（Ｄ’Ａｇｎｏｌｏ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， １９７３． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． ３２６， １５５−１６６）。これらの阻害剤についての広範な研究は、これらの酵素が生存に必須であることを証明している。グラム陽性細菌においてはわずかな研究が行われた。
【０００５】
現存する耐性メカニズムを受けにくい新規クラスの抗生化合物の開発が満たされておらず必要とされている。脂肪酸生合成に対して標的とされる抗生物質は市販されておらず、したがって、この種の新規抗生物質は、既知の抗生物質耐性メカニズムにより不活性化させられるとは考えられない。さらにまた、これは、広域の標的である可能性がある。したがって、ＦａｂＨ阻害剤は、この満たされていない要求を満たすのに役立つであろう。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、新規化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの、グラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用なＦａｂＨ阻害剤としての使用を含む。
【０００７】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるグラム陰性細菌感染またはグラム陽性細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’、およびＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、またはＡｒ’’を表し；
ｎは、０〜４の整数を表し；
ＡｒおよびＡｒ’は、独立して、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択され；これらは全て、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード；ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される基１個またはそれ以上で置換されることができ；
Ａｒ’’は、フェニル、ピリジン、およびテトラゾールからなる群から選択され、これらは全て、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、およびＣＯ２Ｒ４からなる群から選択される基１個またはそれ以上により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、またはキラルおよびラセミ形態を包含するアミノ酸置換基を表し；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキルを表す］
で示される。
【０００９】
また、医薬上許容される塩複合体も本発明に包含される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、鎖長を他に限定しない限り、炭素原子１〜６個の直鎖および分枝鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。該アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシなどの置換基を有していてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミおよび光学活性形態で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内であるものとする。
【００１２】
本発明の化合物には、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶できるものがある。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００１３】
本発明の抗生化合物は、医薬組成物における使用を意図するものであるので、それらが、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するのに使用できる；これらの当該化合物のあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜４９％含有すべきである。
【００１４】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルスルファモイル｝−安息香酸；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−｛４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル｝−２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−２−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；および
［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸。
【００１５】
製造方法
本発明は、以下の方法により製造することができる式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ｒは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’、ＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈであり、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓである］
で示される化合物を提供する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホーメートのような適当な溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（２）：
【化４】
で示されるα−ハロアリール酢酸アルキルと４−メルカプト−フェノールとを反応させることにより、式（３）：
【化５】
で示される化合物が得られる。
【００１６】
炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（３）で示されるフェノールをＡｒ’ＣＨ２Ｘでアルキル化することにより、式（４）：
【化６】
で示されるエステルが得られる。
【００１７】
別法として、式（４）で示される化合物は、フェノール（３）から、ミツノブ条件下にてＡｒ’ＣＨ２ＯＨを用いて製造することができる。
【００１８】
テトラヒドロフランおよび水のような適当な溶媒中にて水酸化リチウムのような塩基を使用して式（４）で示される化合物を加水分解することにより、ＲがＯＨであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００１９】
適当な温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンのようなカップリング剤の存在下、ＲがＯＨであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される酸を式（５）：
Ｒ１ＳＯ２ＮＨ２ （５）
で示されるスルホンアミドで処理することにより、ＲがＮＨＳＯ２Ｒ１であり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミドが得られる。Ｒ１におけるいずれものエステル官能基は、上記加水分解条件を使用して対応する酸官能基に加水分解することができる。
【００２０】
別法として、式（Ｉ）で示される酸と式（６）：
ＮＨ２ＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈ （６）
で示されるアミノ酸とをカップリングさせることにより、ＲがＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるカルボキシアミドが得られる。
【００２１】
別法として、式（Ｉ）で示される酸を塩化チオニルで処理することにより、式（７）：
【化７】
で示される酸塩化物が得られる。
【００２２】
式（７）で示される酸塩化物と式（８）：
ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＮ （８）
で示されるアミンとをカップリングさせることにより、式（９）：
【化８】
で示されるシアノアミドが得られる。
【００２３】
適当な温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホーメートのような溶媒の存在下、式（９）で示されるシアノ化合物とアジ化ナトリウムとを反応させることにより、Ａｒ’’がテトラゾールであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるテトラゾールが得られる。
【００２４】
別法として、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、式（７）で示される酸塩化物と５−アミノテトラゾールのようなアリールアミンとを直接カップリングさせることにより、ＲがＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’であり、ｎが０であり、Ａｒ’’がテトラゾールであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００２５】
合成例
ここで、以下の実施例を引用して本発明を記載するが、該実施例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものではない。全ての温度は、摂氏であり、全ての溶媒は、他に示さない限り、入手可能な最高純度のものである。
【００２６】
実施例１
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸
【化９】
（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−酢酸メチルエステル １（ａ）
炭酸セシウム（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に４−メルカプト−フェノール（１．３３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２−ブロモ−２−フェニル−酢酸メチルエステル（２．４２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２．４５ｇ（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ２７４。
【００２７】
【化１０】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸メチルエステル １（ｂ）
炭酸セシウム（０．９２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中懸濁液に上記１（ａ）（０．７７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２，６−ジクロロベンジルブロミド（０．６８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得れた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．９２ｇ（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ４３３。
【００２８】
【化１１】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １（ｃ）
１（ｂ）からの化合物（４３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（４２０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去して標記化合物０．４２ｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．５０−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４１９。
【００２９】
実施例２
【化１２】
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイル｝−メタンスルホンアミド ２
１（ｃ）からの化合物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．３ｍＬ）中溶液に０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。該反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物２１３ｍｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ４９６。
【００３０】
実施例３
【化１３】
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルスルファモイル｝−安息香酸 ３
メタンスルホンアミドの代わりに４−スルファモイル−安息香酸アリルエステルを使用した以外は実施例２の方法に従った。得られた化合物を１（ｃ）の製造において記載したように水酸化リチウム・一水和物により加水分解した。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物１２１ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２０−７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ６０２。
【００３１】
実施例４
【化１４】
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド ４
メタンスルホンアミドの代わりに２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミンを使用した以外は実施例２の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物１７８ｍｇ（６２％）を得た。ＭＨ＋ ５４８。
【００３２】
実施例５
【化１５】
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド ５
メタンスルホンアミドの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用した以外は実施例２の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物２６０ｍｇ（６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５４５。
【００３３】
実施例６
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド
【化１６】
【００３４】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセチルクロリド ６（ａ）
室温で１（ｃ）からの化合物（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空下にて蒸発させ、粗製生成物をそれ以上精製せずに次反応に使用した。
【００３５】
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド ６（ｂ）
０℃で６（ａ）からの化合物のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に３−アミノプロピオニトリルフマレート（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。ジクロロメタンでトリチュレートして白色固体として標記化合物０．３１ｇ（６５％）を得た。ＭＨ＋ ４７１。
【００３６】
実施例７
【化１７】
２−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド ７
６（ｂ）からの化合物（３３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４６８ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３８６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を１１０℃で２６時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を水中に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ＝１４）にした。該水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝６）。該溶液は濁った。それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。放置後、固体が生じた。ヘキサンを使用してトリチュレートして白色固体として標記化合物２７７ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３５−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５１４。
【００３７】
実施例８
【化１８】
２−｛４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル｝−２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド ８
０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物６（ｂ）｛上記したとおり化合物１（ｃ）（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から製造した｝にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）および５−アミノテトラゾール（８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下にて蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物７７ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４８６。
【００３８】
実施例９
【化１９】
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸 ９
０℃で、ジクロロメタン（７．６ｍＬ）中の化合物６（ｂ）｛上記したとおり、化合物１（ｃ）（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から製造した｝にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２１９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下にて蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物８４ｍｇ（２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、２．２０−１．００（ｍ，１０Ｈ）。ＭＨ＋ ５４４。
【００３９】
実施例１０
【化２０】
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸 １０
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸を使用した以外は実施例９の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物４２ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、０．６−０．３（ｍ，４Ｈ）。ＭＨ＋ ５０２。
【００４０】
実施例１１
【化２１】
Ｎ−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド １１
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンを使用した以外は実施例９の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色のガム状物として標記化合物３６ｍｇ（３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．３８−７．２１（ｍ，１０Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５２９。
【００４１】
実施例１２
【化２２】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸
【００４２】
（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル １２（ａ）
炭酸セシウム（３．３０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に４−メルカプト−フェノール（１．３０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２−ブロモ−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル（２．３５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２．１０ｇ（７５％）を得た。
【００４３】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル １２（ｂ）
０℃で、上記１（ａ）（０．６３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンジルアルコール（０．３９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．３９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で一夜撹拌した後、次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．６０ｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１０（ｍ，８Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １２（ｃ）
１（ｂ）からの化合物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（５６０ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去して標記化合物０．４２ｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．３５−７．１１（ｍ，８Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４２５。
【００４５】
実施例１３
【化２３】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド １３
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセチルクロリドの代わりに［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−アセチルクロリドを使用した以外は実施例８の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物４１ｍｇ（１４％）を得た。ＭＨ＋ ４９２。
【００４６】
実施例１４
【化２４】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸 １４
４−メルカプト−フェノールの代わりにヒドロキノンを使用した以外は実施例１の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物８０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．７０−７．２２（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４０３。
【００４７】
実施例１５
【化２５】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−２−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸 １５
アルキル化の順序が逆である以外は実施例１の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物２４０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．７５−７．１２（ｍ，１０Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４１９。
【００４８】
実施例１６
【化２６】
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸
【００４９】
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸メチルエステル １６（ａ）
０℃で、上記１（ａ）（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−メタノール（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）中溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴン下にて室温で一夜撹拌した後、次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物のメチルエステル０．１６ｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １６（ｂ）
上記した加水分解法に従って、標記化合物９０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４３４。
【００５１】
実施例１７
【化２７】
［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １７
（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−メタノールの代わりに［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジクロロフェニル］−メタノールを使用した以外は実施例１６の方法に従った。得られた結合化合物（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸メチルエステルを上記実施例に記載したように加水分解した。分取ＨＰＬＣにより精製して黄色固体として標記化合物３２ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．４０−７．１８（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４３５。
【００５２】
生物学的検定：
ｈｉｓ標識スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）ＦａｂＤおよびシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入したアシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）を使用して結合フォーマットにてＦａｂＨを検定した。リン酸塩緩衝液中、β−メルカプトエタノールを使用して凍結乾燥ＡＣＰを還元した。該還元ＡＣＰにマロニル−ＣｏＡ、およびＦａｂＤを添加して、マロニル−ＡＣＰを得た。ＦａｂＤ反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を添加し、ＦａｂＨの添加により反応を開始した。ＴＣＡ沈澱および濾過を用いて［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡ基質を［１４Ｃ］アセトアセチル−ＡＣＰ生成物から分取した。
【００５３】
第１のスクリーンヒットを増進させるのに適当な再現性、感度、処理量および分析力を有する第２および第３のスクリーンが特徴付けられ、認可されており、現在使用されている。精製した哺乳動物脂肪酸生合成酵素、イー・コリ（Ｅ． ｃｏｌｉ）ＦａｂＨ、ＦａｂＢおよびヒト肺細胞細胞毒性検定に対して化合物を評価する。
【００５４】
加えて、標準的なおよび新規なフルオレセンスベースの技術を使用して、ある範囲の臨床上関連している野生型および流出弱化細菌に対して全細胞抗菌活性が測定される。ＦａｂＨ検定は、完全に、動態学的に特徴付けられており、反応メカニズムが提案されている。詳細な研究により、チオラクトマイシンを包含するツール化合物により阻害のメカニズムについて新しいデータが得られた。使用されるスクリーンは、治療的目標である感染の部位から細菌の撲滅（「治癒」）に対する直接的関連があるものである。ＳＢでのこの研究および多くの他の研究においていくつかの最先端細菌感染動物モデルが利用可能であり、意義があり、現在使用されている。既知の抗菌剤による広範な前経験は、インビトロおよび動物モデルにおける細菌死滅がインビボでの細菌死滅および感染の治癒の優れた指標であることを立証している。
【００５５】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステル、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口使用、局所使用または非経口使用に適した剤形のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用できる。
【００５６】
本発明の抗生化合物は、他の抗生物質との類似性により、ヒトまたは獣医学における使用に好都合な方法での投与のために処方され得る。
【００５７】
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に、経口による投与のために処方され得る。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または液体製剤、例えば、経口または無菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【００５８】
本発明の局所処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤、および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤、およびエアゾール剤として提供されてよく、軟膏剤およびクリーム剤中には保存剤、薬物浸透補助溶媒、および皮膚軟化薬を含有してもよい。
【００５９】
当該処方物は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション剤用エタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用的な担体を含有してもよい。かかる担体は、処方物の約１％から約９８％まで存在してよい。より一般的には、それらは、処方物の約８０％までを形成する。
【００６０】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビチール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにてよく知られている方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸、および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００６１】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【００６２】
非経口投与については、流動性単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用して調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。液剤は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に保持するように緩衝液（例えば、リン酸塩）を含有する。式（Ｉ）で示される化合物の溶解性および浸透性を助けるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒（例えば、０．０１〜１０ｍＬ／Ｌの濃度で）もまた存在させてもよい。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後、冷凍させ、水を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付随の注射用蒸留水のバイアルを供給して液体を復元する。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないことを除いて実質的に同一の方法で調製される。化合物を酸化エチレンに暴露することにより滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、組成物中に界面活性剤また湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を促進する。
【００６３】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有できる。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有する。成人治療に使用する場合の投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存して、体重１ｋｇあたり１〜１４０ｍｇの範囲である。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）の阻害剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、または経口のいずれかで液剤の注射により投与することができる。好ましくは、該溶液に緩衝剤（例えば、リン酸塩）を含有させてｐＨを約３．５〜７の範囲に保持する。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解性および浸透性を助けるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒（０．０１〜１０ｍＬ／リットルのような濃度）を存在させてもよい。
【００６４】
式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的作用は考えられない。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物における単独の治療薬であってもよく、または他の抗生物質もしくは式（Ｉ）で示される化合物の抗菌活性を増強する化合物と併用してもよい。
【００６６】
本発明の抗生化合物は、現存の抗生物質に対して耐性を有する単離体を包含する、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）およびクレブシエラ・ニゥモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のようなグラム陰性生物ならびにスタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）のようなグラム陽性生物を包含する広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【００６７】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
（発明の分野）
本発明は、化合物の、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
飽和脂肪酸の生合成経路は、原核生物および真核生物において非常に類似している。しかしながら、化学反応は変わらないが、生合成装置の構成は非常に異なる。脊椎動物および酵母は、各々、酵素活性の全てが１つまたは２つのポリペプチド鎖上でコードされるＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を有する。アシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）は、複合体の不可欠な部分である。対照的に、ほとんどの細菌および植物ＦＡＳ（ＩＩ型）においては、各反応は、別個の単機能性酵素により触媒化され、ＡＣＰは、別個のタンパク質である。ミコバクテリアは、それらがＩ型ＦＡＳおよびＩＩ型ＦＡＳの両方を有する点で独特である；前者は、基本的な脂肪酸生合成に関与しているが、後者は、ミコール酸のような複雑な細胞エンベロープ脂質の合成に関与している。したがって、広域性の抗菌剤により細菌系の選択的阻害にかなり有望であると考えられる（Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ， Ｓ． １９９２． Ｉｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｅｄ． Ｊ． Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ＆ Ｎ． Ｇｅｏｒｇｏｐａｐａｄａｋｏｕ． Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （１９８９）． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４， ７６２４−７６２９）。
【０００３】
生合成サイクルにおける第１段階は、ＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−Ｃｏ−Ａとの縮合である。続くラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々、シンターゼＩおよびシンターゼＩＩ）と縮合される。伸長サイクルにおける第２段階は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。次のβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水により、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが得られ、次いで、ＮＡＤＨ依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに転換される。１サイクルにつき炭素原子２個を付加するこのサイクルのさらなるラウンドにより、結局、パルミトイル−ＡＣＰが得られ、そこで、該サイクルは、主として、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＦａｂＩのフィードバック阻害により停止される（Ｈｅａｔｈ， ｅｔ ａｌ， （１９９６）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １８３３−１８３６）。したがって、ＦａｂＨは、主要な生合成酵素であり、合成経路全体において重要な調節点でもある（Ｈｅａｔｈ， Ｒ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｏｃｋ， Ｃ． Ｏ． １９９６． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １８３３−１８３６；Ｈｅａｔｈ， Ｒ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｏｃｋ， Ｃ． Ｏ． １９９６． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １０９９６−１１０００）。
【０００４】
チオラクトマイシン抗生物質は、インビボおよびインビトロの両方で広域の抗菌活性を有しており、３つの縮合酵素全てを特異的に阻害することが示されている。それは、非毒性であり、哺乳動物ＦＡＳを阻害しない（Ｈａｙａｓｈｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， １９８４． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３７， １４５６−１４６１；Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ４１１−４１９；Ｎａｗａｔａ， Ｙ ｅｔ ａｌ．， １９８９． Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ． Ｃ４５， ９７８−９７９；Ｎｏｔｏ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ４０１−４１０；Ｏｉｓｈｉ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， １９８２． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３５， ３９１−３９６）。同様に、セルレニンは、ＦａｂＢおよびＦａｂＦの強力な阻害剤であり、殺菌剤であるが、両方のＦＡＳ型に共通の脂肪−アシル結合部位に対して競争するので、真核生物にとっては有毒である（Ｄ’Ａｇｎｏｌｏ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， １９７３． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． ３２６， １５５−１６６）。これらの阻害剤についての広範な研究は、これらの酵素が生存に必須であることを証明している。グラム陽性細菌においてはわずかな研究が行われた。
【０００５】
現存する耐性メカニズムを受けにくい新規クラスの抗生化合物の開発が満たされておらず必要とされている。脂肪酸生合成に対して標的とされる抗生物質は市販されておらず、したがって、この種の新規抗生物質は、既知の抗生物質耐性メカニズムにより不活性化させられるとは考えられない。さらにまた、これは、広域の標的である可能性がある。したがって、ＦａｂＨ阻害剤は、この満たされていない要求を満たすのに役立つであろう。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、新規化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの、グラム陽性細菌感染およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用なＦａｂＨ阻害剤としての使用を含む。
【０００７】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるグラム陰性細菌感染またはグラム陽性細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
Ｒは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’、およびＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、またはＡｒ’’を表し；
ｎは、０〜４の整数を表し；
ＡｒおよびＡｒ’は、独立して、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択され；これらは全て、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード；ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される基１個またはそれ以上で置換されることができ；
Ａｒ’’は、フェニル、ピリジン、およびテトラゾールからなる群から選択され、これらは全て、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、およびＣＯ２Ｒ４からなる群から選択される基１個またはそれ以上により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、またはキラルおよびラセミ形態を包含するアミノ酸置換基を表し；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキルを表す］
で示される。
【０００９】
また、医薬上許容される塩複合体も本発明に包含される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、鎖長を他に限定しない限り、炭素原子１〜６個の直鎖および分枝鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。該アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシなどの置換基を有していてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミおよび光学活性形態で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内であるものとする。
【００１２】
本発明の化合物には、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶できるものがある。このような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００１３】
本発明の抗生化合物は、医薬組成物における使用を意図するものであるので、それらが、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を製造するのに使用できる；これらの当該化合物のあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜４９％含有すべきである。
【００１４】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルスルファモイル｝−安息香酸；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−｛４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル｝−２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−２−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；および
［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸。
【００１５】
製造方法
本発明は、以下の方法により製造することができる式（Ｉ）：
【化３】
で示される化合物を提供する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホーメートのような適当な溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（２）：
【化４】
【化５】
【００１６】
炭酸セシウムのような塩基の存在下、式（３）で示されるフェノールをＡｒ’ＣＨ２Ｘでアルキル化することにより、式（４）：
【化６】
【００１７】
別法として、式（４）で示される化合物は、フェノール（３）から、ミツノブ条件下にてＡｒ’ＣＨ２ＯＨを用いて製造することができる。
【００１８】
テトラヒドロフランおよび水のような適当な溶媒中にて水酸化リチウムのような塩基を使用して式（４）で示される化合物を加水分解することにより、ＲがＯＨであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００１９】
適当な温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンのようなカップリング剤の存在下、ＲがＯＨであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される酸を式（５）：
Ｒ１ＳＯ２ＮＨ２ （５）
で示されるスルホンアミドで処理することにより、ＲがＮＨＳＯ２Ｒ１であり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミドが得られる。Ｒ１におけるいずれものエステル官能基は、上記加水分解条件を使用して対応する酸官能基に加水分解することができる。
【００２０】
別法として、式（Ｉ）で示される酸と式（６）：
ＮＨ２ＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈ （６）
で示されるアミノ酸とをカップリングさせることにより、ＲがＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるカルボキシアミドが得られる。
【００２１】
別法として、式（Ｉ）で示される酸を塩化チオニルで処理することにより、式（７）：
【化７】
【００２２】
式（７）で示される酸塩化物と式（８）：
ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＮ （８）
で示されるアミンとをカップリングさせることにより、式（９）：
【化８】
【００２３】
適当な温度で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホーメートのような溶媒の存在下、式（９）で示されるシアノ化合物とアジ化ナトリウムとを反応させることにより、Ａｒ’’がテトラゾールであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示されるテトラゾールが得られる。
【００２４】
別法として、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、式（７）で示される酸塩化物と５−アミノテトラゾールのようなアリールアミンとを直接カップリングさせることにより、ＲがＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’であり、ｎが０であり、Ａｒ’’がテトラゾールであり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００２５】
合成例
ここで、以下の実施例を引用して本発明を記載するが、該実施例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものではない。全ての温度は、摂氏であり、全ての溶媒は、他に示さない限り、入手可能な最高純度のものである。
【００２６】
実施例１
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸
【化９】
炭酸セシウム（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に４−メルカプト−フェノール（１．３３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２−ブロモ−２−フェニル−酢酸メチルエステル（２．４２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２．４５ｇ（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ２７４。
【００２７】
【化１０】
炭酸セシウム（０．９２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中懸濁液に上記１（ａ）（０．７７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２，６−ジクロロベンジルブロミド（０．６８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得れた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．９２ｇ（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ４３３。
【００２８】
【化１１】
１（ｂ）からの化合物（４３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（４２０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去して標記化合物０．４２ｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．５０−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４１９。
【００２９】
実施例２
【化１２】
１（ｃ）からの化合物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．３ｍＬ）中溶液に０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。該反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物２１３ｍｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋ ４９６。
【００３０】
実施例３
【化１３】
メタンスルホンアミドの代わりに４−スルファモイル−安息香酸アリルエステルを使用した以外は実施例２の方法に従った。得られた化合物を１（ｃ）の製造において記載したように水酸化リチウム・一水和物により加水分解した。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物１２１ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２０−７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ６０２。
【００３１】
実施例４
【化１４】
メタンスルホンアミドの代わりに２，３，４−トリフルオロ−フェニルアミンを使用した以外は実施例２の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物１７８ｍｇ（６２％）を得た。ＭＨ＋ ５４８。
【００３２】
実施例５
【化１５】
メタンスルホンアミドの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用した以外は実施例２の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物２６０ｍｇ（６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５４５。
【００３３】
実施例６
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド
【化１６】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセチルクロリド ６（ａ）
室温で１（ｃ）からの化合物（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空下にて蒸発させ、粗製生成物をそれ以上精製せずに次反応に使用した。
【００３５】
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド ６（ｂ）
０℃で６（ａ）からの化合物のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に３−アミノプロピオニトリルフマレート（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。ジクロロメタンでトリチュレートして白色固体として標記化合物０．３１ｇ（６５％）を得た。ＭＨ＋ ４７１。
【００３６】
実施例７
【化１７】
６（ｂ）からの化合物（３３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４６８ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３８６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を１１０℃で２６時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を水中に注ぎ、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ＝１４）にした。該水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝６）。該溶液は濁った。それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。放置後、固体が生じた。ヘキサンを使用してトリチュレートして白色固体として標記化合物２７７ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３５−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５１４。
【００３７】
実施例８
【化１８】
０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物６（ｂ）｛上記したとおり化合物１（ｃ）（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から製造した｝にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）および５−アミノテトラゾール（８２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下にて蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物７７ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４８６。
【００３８】
実施例９
【化１９】
０℃で、ジクロロメタン（７．６ｍＬ）中の化合物６（ｂ）｛上記したとおり、化合物１（ｃ）（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から製造した｝にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２１９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下にて蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物８４ｍｇ（２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、２．２０−１．００（ｍ，１０Ｈ）。ＭＨ＋ ５４４。
【００３９】
実施例１０
【化２０】
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸を使用した以外は実施例９の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物４２ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、０．６−０．３（ｍ，４Ｈ）。ＭＨ＋ ５０２。
【００４０】
実施例１１
【化２１】
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンを使用した以外は実施例９の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色のガム状物として標記化合物３６ｍｇ（３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．３８−７．２１（ｍ，１０Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ５２９。
【００４１】
実施例１２
【化２２】
【００４２】
（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル １２（ａ）
炭酸セシウム（３．３０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に４−メルカプト−フェノール（１．３０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後、該懸濁液に２−ブロモ−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル（２．３５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２．１０ｇ（７５％）を得た。
【００４３】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル １２（ｂ）
０℃で、上記１（ａ）（０．６３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンジルアルコール（０．３９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．３９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下にて室温で一夜撹拌した後、次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．６０ｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１０（ｍ，８Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １２（ｃ）
１（ｂ）からの化合物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（５６０ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去して標記化合物０．４２ｇ（６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．３５−７．１１（ｍ，８Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４２５。
【００４５】
実施例１３
【化２３】
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセチルクロリドの代わりに［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−アセチルクロリドを使用した以外は実施例８の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物４１ｍｇ（１４％）を得た。ＭＨ＋ ４９２。
【００４６】
実施例１４
【化２４】
４−メルカプト−フェノールの代わりにヒドロキノンを使用した以外は実施例１の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物８０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．７０−７．２２（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４０３。
【００４７】
実施例１５
【化２５】
アルキル化の順序が逆である以外は実施例１の方法に従った。分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として標記化合物２４０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．７５−７．１２（ｍ，１０Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４１９。
【００４８】
実施例１６
【化２６】
【００４９】
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸メチルエステル １６（ａ）
０℃で、上記１（ａ）（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−メタノール（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）中溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴン下にて室温で一夜撹拌した後、次いで、該反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下にて溶媒を除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の溶離系を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物のメチルエステル０．１６ｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸 １６（ｂ）
上記した加水分解法に従って、標記化合物９０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）。ＭＨ＋ ４３４。
【００５１】
実施例１７
【化２７】
（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−メタノールの代わりに［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２，６−ジクロロフェニル］−メタノールを使用した以外は実施例１６の方法に従った。得られた結合化合物（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸メチルエステルを上記実施例に記載したように加水分解した。分取ＨＰＬＣにより精製して黄色固体として標記化合物３２ｍｇ（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．４０−７．１８（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ＋ ４３５。
【００５２】
生物学的検定：
ｈｉｓ標識スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）ＦａｂＤおよびシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入したアシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）を使用して結合フォーマットにてＦａｂＨを検定した。リン酸塩緩衝液中、β−メルカプトエタノールを使用して凍結乾燥ＡＣＰを還元した。該還元ＡＣＰにマロニル−ＣｏＡ、およびＦａｂＤを添加して、マロニル−ＡＣＰを得た。ＦａｂＤ反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を添加し、ＦａｂＨの添加により反応を開始した。ＴＣＡ沈澱および濾過を用いて［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡ基質を［１４Ｃ］アセトアセチル−ＡＣＰ生成物から分取した。
【００５３】
第１のスクリーンヒットを増進させるのに適当な再現性、感度、処理量および分析力を有する第２および第３のスクリーンが特徴付けられ、認可されており、現在使用されている。精製した哺乳動物脂肪酸生合成酵素、イー・コリ（Ｅ． ｃｏｌｉ）ＦａｂＨ、ＦａｂＢおよびヒト肺細胞細胞毒性検定に対して化合物を評価する。
【００５４】
加えて、標準的なおよび新規なフルオレセンスベースの技術を使用して、ある範囲の臨床上関連している野生型および流出弱化細菌に対して全細胞抗菌活性が測定される。ＦａｂＨ検定は、完全に、動態学的に特徴付けられており、反応メカニズムが提案されている。詳細な研究により、チオラクトマイシンを包含するツール化合物により阻害のメカニズムについて新しいデータが得られた。使用されるスクリーンは、治療的目標である感染の部位から細菌の撲滅（「治癒」）に対する直接的関連があるものである。ＳＢでのこの研究および多くの他の研究においていくつかの最先端細菌感染動物モデルが利用可能であり、意義があり、現在使用されている。既知の抗菌剤による広範な前経験は、インビトロおよび動物モデルにおける細菌死滅がインビボでの細菌死滅および感染の治癒の優れた指標であることを立証している。
【００５５】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステル、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口使用、局所使用または非経口使用に適した剤形のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用できる。
【００５６】
本発明の抗生化合物は、他の抗生物質との類似性により、ヒトまたは獣医学における使用に好都合な方法での投与のために処方され得る。
【００５７】
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に、経口による投与のために処方され得る。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または液体製剤、例えば、経口または無菌非経口液剤または懸濁剤の剤形であり得る。
【００５８】
本発明の局所処方物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤、および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤、およびエアゾール剤として提供されてよく、軟膏剤およびクリーム剤中には保存剤、薬物浸透補助溶媒、および皮膚軟化薬を含有してもよい。
【００５９】
当該処方物は、また、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション剤用エタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用的な担体を含有してもよい。かかる担体は、処方物の約１％から約９８％まで存在してよい。より一般的には、それらは、処方物の約８０％までを形成する。
【００６０】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビチール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにてよく知られている方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸、および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００６１】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する。
【００６２】
非経口投与については、流動性単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用して調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤の調製において、当該化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。液剤は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に保持するように緩衝液（例えば、リン酸塩）を含有する。式（Ｉ）で示される化合物の溶解性および浸透性を助けるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒（例えば、０．０１〜１０ｍＬ／Ｌの濃度で）もまた存在させてもよい。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後、冷凍させ、水を真空除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付随の注射用蒸留水のバイアルを供給して液体を復元する。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないことを除いて実質的に同一の方法で調製される。化合物を酸化エチレンに暴露することにより滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、組成物中に界面活性剤また湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を促進する。
【００６３】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有できる。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有する。成人治療に使用する場合の投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存して、体重１ｋｇあたり１〜１４０ｍｇの範囲である。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）の阻害剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、または経口のいずれかで液剤の注射により投与することができる。好ましくは、該溶液に緩衝剤（例えば、リン酸塩）を含有させてｐＨを約３．５〜７の範囲に保持する。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解性および浸透性を助けるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒（０．０１〜１０ｍＬ／リットルのような濃度）を存在させてもよい。
【００６４】
式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的作用は考えられない。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物における単独の治療薬であってもよく、または他の抗生物質もしくは式（Ｉ）で示される化合物の抗菌活性を増強する化合物と併用してもよい。
【００６６】
本発明の抗生化合物は、現存の抗生物質に対して耐性を有する単離体を包含する、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）およびクレブシエラ・ニゥモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のようなグラム陰性生物ならびにスタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）のようなグラム陽性生物を包含する広範囲に及ぶ生物に対して活性である。
【００６７】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
Ｒは、ＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ’’、およびＮＨＣＲ２Ｒ３ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、またはＡｒ’’を表し；
ｎは、０〜４の整数を表し；
ＡｒおよびＡｒ’は、独立して、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、およびイソオキサゾールからなる群から選択され；これらは全て、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード；ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される基１個またはそれ以上で置換されることができ；
Ａｒ’’は、フェニル、ピリジン、およびテトラゾールからなる群から選択され、これらは全て、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、およびＣＯ２Ｒ４からなる群から選択される基１個またはそれ以上により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、またはキラルおよびラセミ形態を包含するアミノ酸置換基を表し；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される複合体。 - 以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルスルファモイル｝−安息香酸；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−｛４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル｝−２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−２−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；および
［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸。 - 細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することによる方法。
- 式（Ｉ）で示される化合物が以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の治療方法：
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルスルファモイル｝−安息香酸；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−｛４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル｝−２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−エタノイルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（５−アミノ−テトラゾール−２−イル）−エチル］−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−チオフェン−３−イル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−２−フェノキシ］−２−フェニル−酢酸；
［４−（３−アミノ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸；および
［４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−２−フェニル−酢酸。
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