JPH0416471B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤としてのｐ−オキソオキサゾリ
ジニルベンゼンスルホンアミド類に関する。 Fugitt氏等による米国特許第4128654号明細書
中には特に式 （式中ＡはRS（Ｏ）_oであり、ＸはCl、BrまたはＦ
であり、ＲはC₁〜C₃アルキルでありそしてｎは
０、１または２である）の化合物が開示されてい
る。これらの化合物は植物の真菌および細菌によ
る疾病を抑制するのに有用であると開示されてい
る。 Delande氏による英国特許第2003−151号明細
書には抗うつ剤として以下の化合物 が教示されている。 Fugitt氏等による米国特許第4340606号明細書
には一般式 （式中R₁はCH₃、C₂H₅、CF₂H、CF₃または
CF₂CF₂HでありそしてＸ＝OR₂である）の抗菌
剤が開示されている。 本発明は式 （式中、R₁は−NR₂R₃、−Ｎ（OR₂）R₃、−N₃、−
NHNH₂、−NX₂、−NXZまたは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_o
R₈R₉であり、R₂およびR₃は独立してＨである
か、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、R₅はＨ、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】 または

【式】であり、R₆は１〜12個の 炭素原子を有するアリールまたはアルキルであ
り、R₇はＨであるかまたは１〜５個の炭素原子
を有するアルキル、−CH₂H、CH₂SH、アリール
またはアラルキルであり、R₈およびR₉は独立し
て１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
R₁₀は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、ＸはClまたはBrであり、Ｚは生理学的に許
容しうる陽イオンであり、ｍは２または３であ
り、ｎは０または１でありそしてｐは３、４また
は５である）の新規な化合物およびそれらの薬学
的に許容しうる塩に関する。 試験結果は式の化合物が哺乳類の細菌感染を
軽減させるのに有用であることを指摘している。
したがつてまた、本発明は式の化合物を含有す
る薬学的組成物および哺乳類の細菌感染を軽減さ
せるためにこれら化合物を使用する方法にも関す
る。 高い抗菌作用のためにより好ましいのは、式中
独立してR₅がＨでありそしてR₁がNH₂または
NH−CH₃である化合物である。それの高い抗菌
作用のために特に好ましいのは(l)−４−〔５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−
３−イル〕ベンゼンスルホンアミドである。 置換基のR₆およびR₇の定義に使用されている
「アリール」なる用語は同素環式（homocyclic）
または複素環式（heterocyclic）のいずれにせよ
任意の一価芳香族基を包含することを意味する。
適当なアリール基の例としてはたとえばベンゼ
ン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フラ
ン、トリアジン、チオフエン、イミダゾール、オ
キサゾール、チアゾールおよびピロールのような
単環式化合物の基があげられる。たとえばビフエ
ニルおよびターフエニルのような多環式化合物な
らびにたとえばナフタレン、アントラセン、フエ
ナンスレン、キノリン、イソキノリン、アクリジ
ン、フエナジン、インドール、ベンゾチオフエ
ン、カルバゾールおよびジベンゾフランのような
縮合多環式化合物も適当である。 アリール基はすべて任意にいずれかの位置にお
いて、以下に限定されるのではないがたとえば
Ｆ、Cl、Br、NO₂、C₁〜C₃のアルキルまたはア
ルコキシ、OH、CF₃、CN、CO₂（C₁〜C₃アルキ
ル）またはＳ（Ｏ）_qCH₃（ここでｑは０、１または
２である）の１種またはそれ以上の置換基で置換
されうる。好ましいアリール置換基は上記置換基
で任意に置換されたピリジン、チオフエン、フラ
ン、ピロールおよびベンゼンである。 R₇の定義に使用されている「アラルキル」な
る用語は前記アリール置換基のいずれかで置換さ
れた好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル置換基を包含することを意味する。生理学
的に許容しうる陽イオン（Ｚ）の例としてはたと
えばK⁺、Mg 、Ca 、Li⁺およびNa⁺のような
アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオ
ンがあげられる。他の適当なイオンは当業者なら
ばわかるであろう。 次に、本発明の化合物の合成法を詳細に記載す
る。 式ａで表わされる式においてR₅がＨであ
りそしてR₁がNR₂R₃またはＮ（OR₂）R₃である化
合物は以下の反応経路１に説明のようにして製造
されうる。 （式中Ｙはアシル基である） ５−ヒドロキシメチル−３−フエニル−２−オ
キサゾリジノン（）のOH官能基はα−ハロゲ
ン化アルカノイル基であるのが好ましく、アシル
基を導入する試薬と共に還流することにより封鎖
される。このための適当な試薬としてはたとえば
トリフルオロ酢酸無水物、ジクロロアセチルクロ
ライド、ジクロロ酢酸無水物、トリクロロアセチ
ルクロライドおよびトリクロロ酢酸無水物があげ
られる。この混合物を約0°〜150℃、好ましくは
0°〜40℃の温度で還流する。この工程は溶媒なし
でなされうるか、または任意の不活性な炭化水素
溶媒または塩素化炭化水素溶媒を用いてなされう
る。生成するエステルは約30〜40℃の温度でた
とえばクロロスルホン酸またはフルオロスルホン
酸のようなハロスルホン酸のいずれかと接触させ
て式のスルホニルハライドを生成させる。この
工程もまた溶媒なしで、あるいはたとえば
CHCl₃、CH₃CCl₃またはCCl₄のような塩素化炭化
水素溶媒中においてなされうる。ついでこの生成
物をたとえばテトラヒドロフラン、エーテル、ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは尿素
の溶媒のような溶媒中に溶解しそして約−20℃〜
30℃の温度で適当なアミンのHNR₂R₃またはHN
（OR₂）R₃と接触させて式ａの化合物を生成さ
せる。 式ｂで表わされる式においてＸがOHであ
りそしてR₁がN₃である化合物は反応経路２に説
明のようにスルホニルハライドをアセトン／水
混合物中においてナトリウムアジドまたはカリウ
ムアジドと接触させることにより製造されうる。
適当な溶媒の例としてはたとえばアセトン、低沸
点ケトン溶媒（たとえばメチルエチルケトン、ジ
エチルケトンおよびシクロペンタノン）、エーテ
ル溶媒および双極性非プロトン性溶媒があげられ
る。 また本発明のヒドラジド類ｃと同じくアジド
類ｂは反応経路３にしたがつて製造されうる。 スルホニルハライドをヒドラジンと接触させ
てヒドラジドｃを製造する。ついでこれを希酸
溶液中においてたとえば亜硝酸ナトリウムのよう
な亜硝酸塩と反応させてアジドｂを生成させ
る。このアジドｂはいくつかの既知方法のうち
のいずれかにより還元されてスルホンアミドａ
を生成する。適当な還元法の例としてはたとえば
接触法、アルコール中またはテトラヒドロフラン
中における水素化硼素ナトリウムとの反応または
亜鉛および酢酸との反応があげられる。 式中、R₅がOHでありそしてR₁がNXZ、NX₂
またはＮ＝Ｓ（Ｏ）_oR₈R₉である本発明の化合物は
反応経路４の説明のようにして製造されうる。 ハロゲンスルホンアミドｄはスルホンアミド
ａをハロゲンおよび塩基（たとえば水酸化ナト
リウム）とまたはたとえば次亜塩素酸ナトリウム
あるいは次亜塩素酸カルシウムのようなあらかじ
め生成した次亜ハロゲン酸塩と接触させることに
より容易に製造されうる。Ｎ，Ｎ−ジハロスルホ
ンアミドｅを製造するにはPHを約４〜８に調整
する。このPHの調整法としてはたとえば酢酸、二
酸化炭素または希鉱酸の添加がある。 スルフイルイミン類（Sulfilimines）ｆはハ
ロスルホンアミドｄは好ましくは水−アルコー
ル溶液中においてたとえばジメチルスルフイド、
トリメチレンスルフイド、メチルエチルスルフイ
ドまたはテトラヒドロチオフエンのようなジアル
キルスルフイドSR₈R₉と接触させることにより製
造されうる。スルフイルイミン類をたとえば次亜
塩素酸塩またはｍ−クロロ過安息香酸で酸化する
とスルホキシイミン類（sulfoximines）ｇが得
られる。 式中、R₁がNR₁₀Xである化合物は反応経路５
に示すように次亜ハロゲン酸塩との反応により製
造されうる。 式ｉで表わされる本発明の種々の単純なエス
テルは反応経路６に示されるように好ましくはた
とえばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジ
ンのような塩基の存在下における式ａ〜ｈの
化合物と適当な酸クロライドまたは酸無水物との
反応により製造されうる。多くの場合溶媒は必要
ではないけれども、好ましい溶媒にはピリジンま
たはピリジン属のその他の溶媒がある。 また、単純エステルの多くは反応経路７に示さ
れるように式の化合物をハロスルホン化するこ
とによつても製造されうる。溶媒は必要ではない
けれども、ハロスルホン酸に不活性な溶媒を使用
してもよい。ついで生成物のスルホニルハライド
を反応経路１，２および３に示されているよう
にアンモニアまたは適当なアミンまたはアジドま
たはヒドラジンと反応させて式ｊのエステルを
生成させる。 出発物質は反応経路８に示されるように５−
ヒドロキシメチル−３−フエニル−２−オキサゾ
リジノンから製造されうる。 本発明の他のエステルｋは反応経路９に示さ
れるようにアルコールを適当な無水物と接触させ
ることにより製造されうる。 （式中Ａ＝−CH＝CH−、−（CH₂）−_n、

【式】 【式】

【式】 または

【式】であり、そしてｍは２または ３である） 適当な溶媒はピリジン属の弱塩基でありそして
この反応のための適当な温度は約30〜115℃であ
る。 前記方法で得られた生成物（ａ〜ｍ）はラ
セミ混合物、すなわち（＋）および（−）エナン
チオマーの50／50混合物である。光学活性化合物
の合成は反応経路１の出発物質としてｌ−５−ヒ
ドロキシメチル−３−フエニル−２−オキサゾリ
ジノン（ａ）を使用することによりなされう
る。この出発物質は反応経路１０に示されるよう
にｌ−３−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−５−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（）
を脱硫することにより得ることができる。 ｌ−５−ヒドロキシメチル−３−フエニル−２
−オキサゾリジノン（ａ）を製造するための好
ましい方法は反応経路１１に説明されている。 ２〜10モル過剰のアニリンをグリシドールと反
応させる。過剰のアニリンは蒸留により除去しそ
して（dl）−３−フエニルアミノ−１，２−プロ
パンジオールを減圧下で蒸留する。それをクロロ
ホルムまたはアセトニトリル中で約50〜60モル％
ｌ−マンデル酸と一緒にすることによりそれは分
割される。所望の塩が晶出しそしてクロロホルム
またはアセトニトリルからの再結晶により精製さ
れうる。それを塩基と接触させることにより(d)−
３−フエニルアミノ−１，２−プロパンジオール
が単離されうる。前記塩を水中に懸濁し、その混
合物のPHを８〜10にし、ついでその混合物を塩化
ナトリウムで飽和し、その後ジクロロメタンで連
続的に抽出する。あるいはまた、前記塩を水−ア
ルコール混合物中に溶解しそして強塩基性イオン
交換樹脂を通過せしめる。いずれの場合にも、生
成する抽出物またはカラム溶離物を濃縮して(d)−
３−フエニルアミノ−１，２−プロパンジオール
を得る。ついでこの生成物を触媒として炭酸カリ
ウムおよびナトリウムメトキシドを使用してたと
えば１，２−ジメトキシエタンのような極性溶媒
中で炭酸ジエチル（たとえば炭酸ジメチルまたは
炭酸ジフエニルのようなその他の炭酸エステルを
使用してもよい）と反応させる。生成物は、溶媒
を濃縮し、水および少量の酢酸で希釈しついで水
洗することにより単離される。生成物は95％エタ
ノールまたはアセトニトリルからの再結晶により
精製されうる。この方法でｄ−マンデル酸を使用
することによりｄ−異性体の５−ヒドロキシメチ
ル−３−フエニル−２−オキサゾリジノンを得る
ことができる。 本発明の光学活性化合物への別の経路は光学活
性グリシドール、好ましくはＲ−グリシドールを
使用して反応経路１１の第１反応を実施して光学
活性塩基を直接に得ることからなる。 また、ｌ−５−ヒドロキシメチル−３−フエニ
ル−２−オキサゾリジノン（ａ）は（Ｒ）−
（＋）−１−ベンジルグリセロール
〔「Heterocycles」第16巻第381頁（1981年）参
照〕から出発してピリジン中においてｐ−トルエ
ン−スルホニルクロライドでトシル化しそしてこ
の（Ｓ）トシルエステル（）をたとえばDMF
のような双極性の非プロトン性溶媒中においてＮ
−フエニル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
のカリウム塩と反応させることにより製造されう
る。得られる生成物（）をナトリウムナフタレ
ンラジカル陰イオンと反応させて生成物（）を
製造し、これを触媒量をナトリウムメトキシドの
存在下において炭酸ジエチルまたはその他の炭酸
エステルと反応させて所望のｌ−異性体を製造す
る。この反応操作は反応経路１２に示されてい
る。 本発明のアミン酸エステル〔R₅はCOCH
（NH₂）R₇である〕は反応経路１３に示される反
応順序により製造されうる。 アルコールをたとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミドの存在下で適当
な封鎖されたアミノ酸（XI）と接触させる。適当
な溶媒の例としてはたとえばジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフランおよびエーテル
があげられるが、これには少量のたとえばピリジ
ンのような弱塩基を加えることができる。適当な
温度は約０〜100℃である。過された生成物
（XII）は０〜50℃において揮発性酸（たとえばト
リフルオロ酢酸）で処理される。たとえば真空蒸
留による酸の除去でそれの酸塩（たとえばトリフ
ルオロ酢酸塩）の形態におけるエステルｍが残
留する。これは塩基での処理によりアミンとして
遊離されうる。このアミンを適当な酸で処理して
たとえば塩酸塩、りん酸塩、硫酸塩、酢酸塩およ
び安息香酸塩のような所望の塩を生成する。 本発明の酸性化合物（ｋ）は種々の無機ない
し有機の塩基で塩を生成し、そしてこれらの塩は
本発明の範囲内に入る。かかる塩の例としてはた
とえばナトリウム塩およびカリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩、たとえばカルシ
ウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、たとえば低級脂肪族アミン、ベンジル
アミン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩
基との塩およびたとえばアルギニンのような塩基
性アミノ酸との塩があげられる。 実施例 １ ４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオ
キサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド（R₁＝NH₂、R₅＝Ｈ） 窒素下において70mlのDMF中における70mlの
新しく蒸溜したグリシドールの溶液を２時間かか
つて加えながら950mlのジメチルホルムアミド
（DMF）中における20ｇの１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）を含有する
247.3ｇ（1.00モル）のＮ−フエニル−４−メチ
ルベンゼンスルホンアミドの溶液を撹拌しそして
加熱した。１時間40分間加熱を続けついで35mlの
DMF中におけるさらに別の35mlのグリシドール
を１時間かけて加えた。加熱を５ 1/2時間続け
た。反応混合物を４の冷水（少量の氷が存在す
る）中に注ぎそして生成物たるＮ−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−４−メチル−Ｎ−フエニ
ルベンゼンスルホンアミドを晶出させた。これを
過しついで冷水で充分に洗浄して348ｇ（m.
p.91〜94℃）を得、ついで700mlのトルエンから
再結晶させて312ｇ（m.p.108.5〜109.5℃）を得
た。 窒素下で撹拌されそして20°〜30℃の温度に維
持された1.8の１，２−ジメトキシエタン（「グ
ライム」）中における600ｇのナフタレンの溶液に
鉱油中の250ｇの40％ナトリウム分散液を加えた。
すべてのナトリウムを加えた後、混合物を20分間
撹拌しついで反応物の温度を35℃以下に維持しな
がら305ｇのＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−４−メチル−Ｎ−フエニルベンゼンスルホ
ンアミドを、粉末添加用斗を経て加えた。すべ
ての固体を加えた後、混合物を１時間撹拌した。
ついで混合物の色が濃緑ないし黒色から黄色に褪
色するまで水を加え、ついで溶液が強酸性になる
まで濃塩酸を加えた。この混合物をトルエンで２
回ついでヘキサンで３回抽出し、ヘキサンを除去
するために窒素でスパージし、塩化ナトリウムで
飽和しついで濃水酸化アンモニウムで塩基性にし
た。生成物をジクロロメタンで抽出しそして抽出
物を炭酸カリウム上で乾燥させた。過したジク
ロロメタンを濃縮して132.3ｇの３−フエニルア
ミノ−１，２−プロパンジオールである淡黄色油
状物を得た。 83.6ｇ（0.5モル）の３−フエニルアミノ−１，
２−プロパンジオール、250mlの１，２−ジメト
キシエタンおよび61mlの炭酸ジエチルの混合物を
窒素雰囲気中で還流した。固体のナトリウムメト
キシド（約0.15ｇ）を加えて還流を約２ 1/2時間
続けた。この混合物を冷却し、水と共に撹拌しそ
して過して41.1ｇの５−（ヒドロキシメチル）−
３−フエニル−２−オキシゾリジノン（m.p.122
〜124℃）を得た。41.1ｇを100mlの無水エタノー
ルから再結晶させて38.0ｇを得た。m.p.125.5〜
126℃。水液からは濃縮およびエタノールから
の再結晶によりさらに25.3ｇ（m.p.124.5〜125℃）
の収得量が得られた。 25.3ｇの５−（ヒドロキシメチル）−３−フエニ
ル−２−オキシゾリジノンおよび100ｇのトリフ
ルオロ酢酸無水物の混合物を１時間窒素下で還流
した。固体はすべて溶解した。ついでこの混合物
を減圧下で濃縮して41ｇの油状物を得、これは放
置により晶出した。この生成物はさらに精製せず
に使用された。 窒素下にフラスコ中で約250mlのクロロスルホ
ン酸を充分に撹拌し、前記生成物を15分かけて加
えた。この混合物を冷却せずに温度を30〜40℃に
保持した。固体は熱および塩化水素の発生と共に
溶解した。この混合物を１時間20分周囲温度で撹
拌しついで氷上で急冷した。生成物たる（dl）−
４−〔５−（トリフルオロアセトキシメチル）−２
−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンス
ルホニルクロライドが晶出し、これを過し、冷
水で充分に洗浄しついで窒素流中で乾燥させた。
ついで生成物をテトラヒドロフラン中に溶解しそ
して氷浴中で撹拌し、これに温度を20〜25℃に保
ちながら18mlの濃水酸化アンモニウムを加えた。
これを濃縮しそして過して24ｇの表題化合物を
得た。m.p.154〜156℃。これをアセトニトリルか
ら再結晶させて15.8ｇを得た。m.p.167〜168℃。 実施例 ２ ｌ−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホ
ンアミド（R₁＝NH₂、R₅＝Ｈ） 500mlの無水エタノール中40.4ｇ（0.169モル）
のｌ−３−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−５−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの溶液
に300ｇのラネーニツケルを撹拌しながら加えそ
して生成する混合物を１時間還流した。反応混合
物の１部試料をNMRにより吟味したところ−
SCH₃基の除去したことが示された。ついでこの
溶液を過しそして反応混合物を沸騰エタノール
で繰り返し抽出した。アルコール抽出物を一緒に
し、これを濃縮して32.5ｇのｌ−５−ヒドロキシ
メチル−３−フエニル−２−オキサゾリジノンを
得た。m.p.134〜136℃。この生成物を115mlの無
水エタノールから再結晶させて138〜139.5℃で融
解する32.5ｇの白色結晶を得た。この生成物を
106mlの無水エタノールから再度再結晶させて
28.9ｇの生成物を得た。m.p.139〜140℃。 100mlのトリフルオロ酢酸無水物中28.7ｇ
（0.148モル）のｌ−５−ヒドロキシメチル−３−
フエニル−２−オキサゾリジノンの混合物をその
固体分が溶解するまで還流した。この混合物を減
圧下で濃縮しそして生成する油状物を200mlのク
ロロスルホン酸に加え、その間混合物を30℃以下
の温度に維持した。ついでこの混合物を２ 1/4時
間周囲温度で撹拌しついで氷上に注いだ。晶出し
た生成物たる（ｌ−４−〔５−（トリフルオロアセ
トキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３
−イル〕ベンゼンスルホニルクロライド）を過
し、水洗しそしてこれを300mlTHF中における60
mlの濃アンモニアの混合物に加え、その間生成す
る混合物の温度は−10°〜０℃に維持した。得ら
れる混合物を０℃で15分撹拌しついで外部冷却せ
ずにさらに30分間撹拌した。ついで混合物を減圧
下で濃縮してTHFを除去しついで水で希釈した。
生成物を水洗しついで過して32.1ｇの表題化合
物を得た。m.p.182〜184℃（結晶形態の変化が
158℃で認められた）。これをアセトニトリルから
再結晶させて25.5ｇを得た。m.p.184.5〜185℃。 実施例 ３ （dl）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔５−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３
−イル〕ベンゼンスルホンアミドおよび（dl）
−Ｎ−メチル−４−〔５−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド（R₁＝Ｎ（CH₃）₂または
NHCH₃、R₅＝Ｈ） 10mlのDMF中0.62mlのヨードメタンを加えな
がら、５ｇの無水炭酸カリウムを含有する50mlの
乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）中における
2.72ｇ（0.01モル）の（dl）−〔５−（ヒドロキシメ
チル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕
ベンゼンスルホンアミドの溶液を60℃で撹拌し
た。この添加に続いてその混合物を１時間60℃に
保持しついで減圧下で濃縮してDMFを蒸留除去
した。残留物（3.7ｇ）をジメチルスルホキシド
中に入れそしてシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけて初期カツトの0.65ｇの（dl）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２
−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド、m.p.174〜176℃を得た。さらにま
た第２カツトの1.05ｇの（dl）−Ｎ−メチル−４
−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド
（m.p.164〜166℃）も得られた。 実施例 ４ （dl）−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスル
ホニルアジド（R₁＝N₃、R₅＝Ｈ） 20mlの水中10ｇのナトリウムアジドの溶液を
200mlの試薬級アセトンに加えついで−５℃に冷
却した。混合物の温度を０℃以下に維持しながら
この溶液に19ｇ部分の（dl）−４−〔５−（トリフ
ルオロアセトキシメチル）−２−オキソオキサゾ
リジン−３−イル〕ベンゼンスルホニルクロライ
ド（実施例１のようにして製造）を加えた。混合
物を１時間撹拌した後それを一夜放置した。アセ
トンを減圧下で除去し、水を加えそして生成物を
過し、水洗して12.8ｇを得た。m.p.108〜110
℃。この生成物を25℃で250mlのアセトニトリル
と共に撹拌しついで過して若干の不溶性物質を
除去した。アセトニトリルを濃縮しそして晶出し
た生成物を過して12.3ｇを得た。この生成物を
酢酸エチルから再結晶させて6.0ｇの表題化合物
を得た。m.p.112〜113℃。 実施例 ５ (l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホ
ニルアジド（R₁＝N₃、R₅＝Ｈ） 10mlの水中における５ｇのナトリウムアジドの
溶液を100mlの試薬級アセトンに加え、ついで−
５℃に冷却した。７ｇ部分のｌ−４−〔５−（トリ
フルオロアセトキシメチル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホニルクロラ
イド（実施例２のようにして製造）を加え、その
間混合物の温度を−５〜０℃に保持した。混合物
を０℃で１時間撹拌しついでそれを一夜放置した
後にアセトンを減圧除去した。水を加えそして固
体を取しついで水洗して4.8ｇを得た。m.p.136
〜138℃。この固体を酢酸エチルから再結晶させ
て４ｇの表題化合物を得た。m.p.137〜138℃。 実施例 ６ （dl）−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル〕−Ｎ−メチル
ベンゼンスルホンアミド（R₁＝NHCH₃、R₅＝
Ｈ） 6.3ｇのｌ−４−〔５−（トリフルオロアセトキ
シメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イ
ル〕ベンゼンスルホニルクロライドを加えなが
ら、200mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）中
10mlのメチルアミンの溶液を撹拌した。この添加
中、混合物を−10℃またはそれ以下の温度に保持
しついで一夜撹拌しながら放置して周囲温度とし
た。減圧下でTHFを除去した後、水を加えそし
て白色固体を取しついで水洗して4.41ｇの生成
物を得た。m.p.137〜142℃。アセトニトリルから
再結晶させて3.83ｇの表題化合物を得た。m.
p.137〜138℃。 実施例 ７ 実施例６の操作を使用して、メチルアミンの代
わりに４mlのｎ−ブチルアミンを使用することに
より(l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル〕−Ｎ−ｎ−ブチ
ルベンゼンスルホンアミド（R₁＝NH−ｎ−
C₄H₉、R₅＝Ｈ）を製造することができた。 実施例 ８ 実施例６の操作を使用して、メチルアミンの代
わりに5.5mlのジ−ｎ−ブチルアミンを使用する
ことにより(l)−Ｎ，Ｎ−ｎ−ジブチル−４−〔５
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド（R₁＝
Ｎ（ｎ−C₄H₉）₂、R₅＝Ｈ）を製造することができ
た。 実施例 ９ ｌ−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕−Ｎ−シクロプ
ロピルベンゼンスルホンアミド（R₁＝

【式】R₅＝Ｈ） 50mlのテトラヒドロフラン中における６mlのシ
クロプロピルアミンの溶液を氷浴中で撹拌し、そ
の温度を30℃以下に保持しながら9.3ｇのｌ−４
−〔５−（トリフルオロアセトキシメチル）−２−
オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスル
ホニルクロライド（実施例２参照）を加えた。混
合物を１時間撹拌し、テストヒドロフランを減圧
下で除去しそして残留物を水で希釈しついで稀塩
酸で酸性にした。固体を取し、水洗しついで乾
燥させた。表題化合物の収量は7.06ｇであつた。
m.p.129〜147℃。これを30mlのアセトニトリルか
ら晶出させて2.0ｇを得た。m.p.161.8〜163.4℃。 実施例 10 ｌ−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕−Ｎ−メトキシ
ベンゼンスルホンアミド（R₁＝NHOCH₃、R₅
＝Ｈ） 20mlのテトラヒドロフラン中における4.4ｇの
ｌ−４−〔５−（トリフルオロアセトキシメチル）
−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼ
ンスルホニルクロライド（実施例２参照）を溶液
を15分かけて加えながら50mlのテトラヒドロフラ
ン中３mlのメトキシアミン（ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン）の溶液を撹拌しそして−５〜10℃に
冷却した。白色固体が分離した。混合物を放置し
て周囲温度に加温させしめ、これを過しついで
濃縮して無色ガムを得た。これ（4.5ｇ）を45％
アセトニトリル／55％ジクロロメタン溶媒混合物
を使用してクロマトグラフイー（「Water co
Prep−500」使用）にかけた。第５カツト（1.8
ｇ）を酢酸エチルから晶出させて1.04ｇの表題化
合物を得た。m.p.129.6〜131.5℃。これを13mlの
酢酸エチルと共に煮沸し、冷却しついで過して
0.73ｇを得た。m.p.130〜132.5℃。 実施例 11 （dl）−Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−〔５−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３
−イル〕ベンゼンスルホンアミド（R₁＝NCl₂、
R₅＝Ｈ） 10mlの水および50mlのジクロロメタンの混合物
中における２ｇ部分の（dl）−４−〔５−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−
イル〕ベンゼンスルホンアミドを氷浴中で撹拌
し、これに27mlの5.25％次亜塩素酸ナトリウム
（クロロツクス）を加えた。固体がすべて溶解し
そして沈澱が生成した。過したジクロロメタン
を分離し、乾燥および蒸発させて1.54ｇの表題化
合物を得た。m.p.121.5〜123℃（分解）。さらに
別の1.24ｇは不溶性固体であつて前記試料と同じ
赤外吸収曲線を示した。 実施例 12 (l)−Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−〔５−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 13.5mlの5.25％次亜塩素酸ナトリウム（クロロ
ツクス）を加えながら、１mlの水中における1.00
ｇの(l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホ
ンアミドの懸濁液を氷浴中で撹拌した。ついで酢
酸を加えることによりこの溶液をわずかに酸性に
し、生成物を白色結晶（1.24ｇ）として分離し
た。m.p.124.5〜125.5℃。 実施例 13 （dl）−Ｎ−クロロ−４−〔５−（ヒドロキシメ
チル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕
ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩（Ｒ＝
NClNa、R₅＝Ｈ） 13.5mlの5.25％次亜塩素酸ナトリウム（クロロ
ツクス）を加えながら氷浴中において2.0ｇの
（dl）−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホン
アミドを10mlの水中で撹拌した。固体が溶解しつ
いで結晶を分離した。これを過し、少量の冷水
で洗浄しついで乾燥させた。表題化合物の収量は
1.97ｇであつた（138℃以上に加熱すると分解す
る）。 実施例 14 (l)−Ｎ−クロロ−４−〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕
ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩 6.5mlの次亜塩素酸ナトリウム（クロロツクス、
5.25％次亜塩素酸ナトリウム）を加えながら、氷
浴中において１mlの水中における１ｇの(l)−４−
〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾ
リジン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミドを撹
拌した。固体が溶解し、ついで白色固体が晶出し
た。生成物を過しそして少量の氷水（1.15ｇ）
で１回洗浄した。m.p.165〜167℃（分解）。 実施例 15 （dl）−Ｎ−｛４−〔５−ヒドロキシメチル）−２
−オキソオキサゾリジン−３−イル〕フエニル
スルホニル｝−Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフイルイ
ミン（R₁＝Ｎ＝Ｓ（CH₃）₂、R₅＝Ｈ） 10mlの水中における2.00ｇの（dl）−４−〔５−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン
−３−イル〕ベンゼンスルホンアミドを懸濁液を
撹拌し、これに11.5mlの5.25％次亜塩素酸ナトリ
ウム（クロロツクス）を加えた。ほとんどすべて
の原料固体は溶解した。溶液を過しそして25ml
のエタノール、ついで10mlのジメチルスルフイド
を加えた。混合物を30分間充分に撹拌しついで濃
縮して無色ガラス状物質を得た。生成物をアセト
ニトリル中に溶解しそしてクロマトグラフイー
（「Waters Prep−500 HPLC」使用）にかけた。
純粋な表題化合物の収量は1.74ｇであつた。m.
p.162.5〜164.5℃（結晶の変態は136℃で観察され
た）。 実施例 16 （dl）−３−〔４−ヒドラジノスルホニル）フエ
ニル〕−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ
ゾリジン−２−オン（R₁＝NHNH₂、R₅＝Ｈ） 30ｇ部分の（dl）−４−〔５−トリフルオロアセ
トキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３
−イル〕ベンゼンスルホニルクロライドを−10〜
０℃に保持された300mlのテトラヒドロフラン中
における６mlのヒドラジン水化物の溶液に加え
た。30分間撹拌した後混合物を放置して周囲温度
とした。テトラヒドロフランを窒素流中で蒸発さ
せ、残留物を水で希釈しついで過した。収量は
11.81ｇであつた。m.p.172〜174℃（分解）。生成
物を30mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、溶
液を過しついでメタノールで希釈することによ
り精製して8.8ｇを得た。m.p.173℃（分解）。 実施例 17 （dl）−４−〔５−（アセトキシメチル）−２−オ
キソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド（R₁＝NH₂、R₅＝OCH₃） 19.3ｇ（0.10モル）の（dl）−５−（ヒドロキシ
メチル）−３−フエニル−２−オキサゾリジノン、
50mlのアセトニトリル、11mlの酢酸無水物および
0.1ｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物を
30分間還流した。この混合物を減圧下で濃縮して
粗油状物を得たが、このIRおよびNMRは（dl）
−５−（ヒドロキシメチル）−３−フエニル−２−
オキソオキサゾリジノンアセテートを含有してい
ることを確証した。 この油状物を130mlのクロロスルホン酸に加え、
２時間周囲温度で撹拌しついで３の氷上に注い
だ。残留した油状物をメチレンクロライド中に抽
出しついで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。メチ
レンクロライドを濃縮しそして残留する油状物
（10.9ｇ）を−10°〜０℃に冷却された300mlの
THFおよび60mlの濃水酸化アンモニウムの混合
物に加えた。THFを減圧下で除去し、そして残
留物を水で希釈しついで過して8.8ｇを得た。
m.p.196.5°〜197℃。アセトニトリルから再結晶さ
せて6.3ｇの表題化合物を得た。m.p.199〜200℃。 実施例 18 ｌ−５−ヒドロキシメチル−３−フエニル−２
−オキサゾリジノン Ａ （Ｒ）−（＋）−１−ベンジルグリセロール
（48ｇまたは0.263モル）は前記
「Heterocycles」第16巻第381頁（1981年）中
に示された操作により製造された。これはそこ
に記載の操作によりトシル化されて57.8ｇの無
色油状物になつた。 150mlの乾燥DMF中における37.1ｇ（0.15モ
ル）のＮ−フエニル−４−メチルベンゼンスル
ホンアミドの混合物を撹拌し、これに17ｇのカ
リウム第３級ブトキシド、ついで55ｇの前記ト
シレートを加えた。混合物を15時間95〜100℃
で加熱した。混合物を氷水中に注ぎそして生成
物をエーテル中に抽出した。このエーテルを水
で逆洗浄しついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ
て57.1ｇの生成物を得た。シリカゲル上での薄
層分析は３成分およびいくらかの原料スルホン
アニリドを示した。57.1ｇの生成物を1.5ｇの
エーテル中に溶解し、100mlの25％水酸化ナト
リウム水溶液と共に撹拌しそしてセライトフイ
ルター助剤を通して過した。このエーテルを
濃縮して32.7ｇの油状物を得た。これを２回、
90％トルエン／10％酢酸エチルで溶離されなが
らシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに
かけて17.02ｇの固体生成物を得た。m.p.88〜
99℃。生成物は４−メチル−Ｎ−フエニル〔２
−ヒドロキシ−３−（フエニルメトキシ）プロ
ピル〕ベンゼンスルホンアミドである。 ナトリウムナフタレンラジカル陰イオンの溶
液（鉱油中におけるナトリウム金属の40％分散
液20mlを100mlの乾燥１，２−ジメトキシエタ
ン中における40ｇのナフタレンの溶液に加え、
その間窒素下でその混合物を25〜40℃に保つこ
とにより製造された）を加えながら、窒素下に
おいて100mlの乾燥１，２−ジメトキシエタン
中における16.5ｇ（0.049モル）の４−メチル
−Ｎ−フエニル〔２−ヒドロキシ−３−（フエ
ニルメトキシ）プロピル〕ベンゼンスルホンア
ミドの溶液を撹拌した。混合物の色があせて濃
縁色ないし黒色になるまで添加を続けた。添加
終了時に温度は放置により40℃に上昇した。30
分撹拌した後、20mlの水についで125mlの20％
硫酸を加えた。この酸性化中、温度は30〜40℃
に保持された。１，２−ジメトキシエタンは真
空蒸留により除去した。水および残留物をトル
エンで６回、メチレンクロライドで２回抽出し
ついで窒素でスパージしてメチレンクロライド
を除去した。ついでこの水を塩化ナトリウムで
飽和しそしてメチレンクロライドで５回抽出し
た。抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、
過しそして濃縮して6.0ｇの無色油状物を得
た。この生成物はｄ−３−フエニルアミノ−
１，２−プロパンジオールである。 6.0ｇ（0.036モル）部分のｄ−３−フエニル
アミノ−１，２−プロパンジオールを10mlの
１，２−ジメトキシエタンおよび５mlの炭酸ジ
エチルと一緒にし、これを還流した。この沸騰
溶液に0.1ｇのナトリウムメトキシドを加えた。
10分後固体が分離しそして５ml以上の１，２−
ジメトキシエタンを加えた。30分間還流を続
け、その後１mlの酢酸を加えそして混合物を減
圧下で濃縮して7.2ｇの固体を得た。これを熱
アセトニトリルで抽出しそしてそのアセトニト
リルを濃縮して1.8ｇの表題化合物を得た。m.
p.136.5〜138℃。この生成物の施光度〔α〕²⁵ _Dは
−67.1°（アセトニトリル中Ｃ＝１）であつた。 Ｂ 1820ml部分のアニリンを窒素下で撹拌しなが
ら80〜85℃に加熱した。これに温度を85°〜90
℃に維持するような速度で265mlの新たに蒸留
したグリシドールを徐々に加えた。最初の40〜
100mlのグリシドールを加えた後外部熱源を外
しそしてその後反応温度は添加速度および間欠
的な冷却により調節した。添加終了後、加熱し
てその温度を２時間80°〜90℃に保持した。50
〜55℃で蒸留されるアニリンを除去する（1.5
が回収される）ために4.0〜4.5mm圧において
短いカラムを通して生成物の（dl）−３−フエ
ニルアミノ−１，３−プロパンジオールを蒸留
した。この生成物をbp.132〜135℃／0.05mmで
蒸留して588ｇの無色粘稠性油状物を得た。 1.9のクロロホルム中における1201ｇ（7.18
モル）の（dl）−３−フエニルアミノ−１，３−
プロパンジオールの溶液を撹拌し、これに600.1
ｇ（3.95モル）のｌ−マンデル酸を加えた。混合
物を加熱して還流させて固体を溶解した。ついで
これを放置して徐々に冷却させしめて塩を結晶と
して分離した。室温に達した後、固体を過しそ
してそれを３回クロロホルムと共に撹拌すること
により洗浄した。これを乾燥させて868ｇの(d)−
３−フエニルアミン−１，２−プロパンジオール
(l)−マンデレートを得た。m.p.86〜87℃。これを
2.8のクロロホルムと共に還流し、徐々に冷却
しそして過しついでクロロホルムで３回洗浄す
ることにより再結晶させて754ｇを得た。m.p.87
〜88℃。 300mlの水中における108ｇの水酸化ナトリウム
の冷溶液を加えながら、300mlの水中における845
ｇの(d)−３−フエニルアミノ−１，２−プロパン
ジオール(l)−マンデレートの懸濁液を氷浴中で撹
拌した。この溶液を塩化ナトリウムで飽和しつい
でジクロロメタンで連続的に抽出した。抽出物を
真空下で濃縮して446.9ｇの(d)−３−フエニルア
ミノ−１，２−プロパンジオール（無色油状物）
を得た。この生成物の旋光度は〔α〕23＝＋21°
（エタノール中においてＣ＝1200cm管中）であつ
た。 441.5ｇ（2.60モル）の(d)−３−フエニルアミ
ノ−１，２−プロパンジオール、325mlの炭酸ジ
エチル、300mlの１，２−ジメトキシエタン、40
ｇの炭酸カリウムおよび１ｇのナトリウムメトキ
シドの混合物を２時間還流した。その時点で20ｇ
以上の炭酸カリウムを加えた。3.5時間後にさら
に別の50mlの炭酸ジエチルを加えた。 還流を15時間続けた。薄層クロマトグラムは反
応が完了したことを示した。溶媒の約半分を真空
下で除去して、500mlの水および40mlの酢酸を加
えた。白色固体を過し、水、70％エタノールお
よびエーテルで洗浄して401.7ｇの表題化合物を
得た。m.p.137.5〜138.5℃。これを１の95％エ
タノールから晶出させて368.1ｇを得た。m.
p.138.6〜139.1℃。それを700mlのアセトニトリル
から再結晶させて330.4ｇを得た。m.p.138.5〜
139.5℃、生成物の旋光度〔α〕²⁵ _Dは−72.0°（アセ
トニトリル中Ｃ＝１）である。 実施例 19 （dl）−４−〔５−（ベンゾイルオキシメチル）−
２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド（R₁＝NH₂、R₅＝COC₆H₅） 2.34mlのベンゾイルクロライドを徐々に加えな
がら、50mlの乾燥ピリジン中における5.0ｇ
（18.3ミリモル）の（dl）−４−〔５−ヒドロキシ
メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕
ベンゼンスルホンアミドの溶液を−８℃〜０℃に
おいて冷却しながら撹拌した。若干の発熱がみら
れた。添加の終了後、混合物を放置して25℃に加
温させしめ、そして２時間撹拌を続けた。さらに
別の0.2mlのベンゾイルクロライドを加えそして
混合物を一夜放置した。ついで混合物を氷上に注
ぎそして生成物を晶出させた。それを過し、充
分に水洗しついで乾燥させた。収量は6.72ｇであ
つた。これを熱ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル中に溶解し、濃縮して半分の容量にしつい
で放置することにより再結晶させて3.55ｇを得
た。m.p.233〜234℃。 実施例 20 （dl）−４−〔５−（プロピオニルオキシメチル）
−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド（R₁＝NH₂、R₅＝
COC₃H₇） 1.60mlのプロピオニルクロライドを加えながら
50mlの乾燥ピリジン中における5.0ｇ（18.3ミリ
モル）の（dl）−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−
２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼン
スルホンアミドの溶液を氷浴中で撹拌した。混合
物を放置して周囲温度に加温せしめついで一夜放
置した。ついでそれを200mlの氷水中に注ぎ、冷
却を保ちながらそれを塩酸で酸性にした。収量は
3.60ｇであつた。m.p.211〜212.5℃。これをニト
ロメタンから再結晶させて3.32ｇを得た。m.
p.212〜213.5℃。 実施例 21 ４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオ
キサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドとの（dl）−ブタジオン酸のモノエステル
（R₁＝NH₂、R₅＝Ｃ（Ｏ）CH₂CH₂COOH） 50mlのピリジンおよび2.02ｇのこはく酸無水物
中における5.0ｇ（18.3ミリモル）の（dl）−４−
〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾ
リジン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミドの溶
液を撹拌しそして60℃で２時間加熱した。反応混
合物を100mlの氷水中に注ぎそしてそれを濃塩酸
の添加（冷却状態を保持しながら）によりPH３に
した。溶液を塩化ナトリウムで飽和しそしてテト
ラヒドロフランで抽出した。抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させついで濃縮して7.96ｇの結晶を
得た。この固体を50mlの水中で撹拌し、これにPH
10になるまで20％炭酸水素カリウムを加えた。つ
いで生成物を過しそして液を塩酸でPH２に戻
した。生成物を過しついで乾燥させて4.80ｇを
得た。m.p.167〜170℃。 この生成物のナトリウム塩は2.4ｇの前記固体
を50mlの水中に懸濁し、これにPHが７になるまで
1N NaOHを加え、過しついで真空下で濃縮し
て2.35ｇの白色固体を得ることにより製造され
た。 実施例 22〜27 同様にして以下の半エステルが製造され得た。

【表】 実施例 28 ｌ−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオ
キサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドとのＬ−アラニンエステル（R₁＝NH₂、
R₅＝COCH（NH₂）CH₃） 表題の化合物は以下のようにして製造されう
る。 5.4ｇ（0.02モル）のｌ−〔５−（ヒドロキシメ
チル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕
ベンゼンスルホンアミドおよび3.8ｇ（0.02モル）
のＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ン、1.2ｇのピリジンおよび100mlのジクロロメタ
ンの溶液にメチレンクロライド中における4.5ｇ
（0.02モル）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの溶液を加える。混合物を１日周囲温度
で撹拌しそして固体沈澱を去する。液を1M
硫酸水素カリウム、水および稀炭酸水素ナトリウ
ムで順次洗浄しついで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。溶媒を濃縮しそして残留物を適当な溶媒か
ら再結晶させる。 上記固体を０℃においてトリフルオロ酢酸中に
溶解し、15分間撹拌しそしてエーテル中に注ぐ。
固体沈澱が生成し、これを去しついでエーテル
で洗浄する。これは所望されるＬ−アラニルエス
テルのトリフルオロアセテートである。 前記操作を使用して以下の化合物が製造されう
る。

〔カプセル〕

多くの単位カプセルは標準２分式ハードゼラチ
ンカプセルの各々に75mgの粉末活性成分、150mg
のラクトース、24mgのタルクおよび６mgのステア
リン酸マグネシウムを入れることにより調製され
る。 大豆油中における活性成分の混合物を調製し、
これを正置換ポンプによりゼラチン中に注入して
75mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセ
ルを得る。 〔錠剤〕 多くの錠剤は投与量単位が75mgの活性成分、
0.2mgのコロイド性二酸化珪素、５mgのステアリ
ン酸マグネシウム、250mgの微晶質セルロース、
11mgのコーンスターチおよび98.8mgのラクトース
となるように従来操作により調製される。口あた
りの改善または遅延吸収性の増加のために適当な
剤皮が適用されうる。 〔注射用剤〕 注射による投与に適した非経口用組成物は1.5
重量％の活性成分を10容量％のプロピレングリコ
ールおよび水中で撹拌することにより調製され
る。この溶液は塩化ナトリウムで等張にされそし
て滅菌される。 〔懸濁液〕 水性懸濁液は各５mlが75mgの微粉化活性成分、
200mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、
５mgの安息香酸ナトリウム、1.0ｇのソルビトー
ル溶液（米国薬局方）および0.025mlのバニリン
を含有するように経口投与用に調製される。 生物学的試験結果によれば本発明の新規な化合
物が多種類の好気性、通性（facultative）嫌気
性および偏性（obligate）嫌気性菌分離物たとえ
ばβ−ラクタマーゼを産生するスタフイロコツカ
ス・アウレウス株およびナイセリア・ゴノロエア
株、グラム陰性エンテロバクテリアセアエおよび
シユードモナス・エルギノサの株に対して活性で
あることを示す。これらの剤の抗菌スペクトルは
呼吸器、胃腸管、泌尿器および中枢神経系、血
液、間質液、柔組織および骨の主要な人および動
物病原体として認識される細菌を包含する。 表には生体外（インビトロ）抗菌作用をもた
らす類似体が示されている。スタフイロコツカ
ス・エピデルミデイス（S.epidermidis）および
エシエリシア・コリ（E.coli）の試験菌株につい
て24時間最小抑制濃度（MIC）を測定するため
にミユーラー−ヒントン肉汁を用いる標準ミクロ
希釈法（Theodore B.Conrath氏著「1972
Handbook of Microtiter Procedures」参照）
が使用された。

【表】 ンゼンスルホン
アミド

【表】 ンゼンスルホニ
ルアジド
(l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホン
アミドの生体外における抗菌スペクトルを要約は
表に示されている。２種のグラム陽性属および
11種のグラム陰性属を代表する好気性および通性
嫌気性試験単離物に対する最小抑制濃度は寒天希
釈法により測定された。この方法は以下のとおり
である。ナイセリア・ゴノロエアおよびヘモフイ
ルス種以外の細菌株の感受性試験のために128μ
ｇ／ml〜1.0ｇ／mlの２倍化合物濃度を有するミ
ユーラー−ヒントン寒天プレートを調製する。上
記の除外された細菌は１％バクト−サプルメント
（Bacto−Supplement）Ｃを含有するGC寒天
（デイフコ・ラボラトリース製品）を使用して試
験されそして６％CO₂の下で培養される。これら
の寒天プレートは１ml当り５×10⁶コロニー生成
単位（CFU）を含有するように希釈した白金耳
量（ほぼ0.001ml）の細菌接種物を接種する。35
℃で24時間培養後にMICが肉眼的細菌生長を抑
制する最小化合物濃度として記録される。嫌気性
細菌について(l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミドの抑制活性を測定するために
32μｇ／ml〜0.06μｇ／mlの化合物濃度を用いてA.
L.Barry氏により記載された寒天希釈法（Leaお
よびFebiger両氏編「Antimicrobic
Susceptibility Test：Principles and Practice」
（1976年）参照）を使用した。

【表】 ウム種

【表】 度
これらの化合物の生体内効力は表に要約され
たデータにより実証されている。生対内の効力測
定は７日以内に対照動物において90〜100％の死
亡率をもたらすように希釈された感染細菌の培養
菌をマウスの腹腔内に接種することによりなされ
た。使用された希釈液は大腸菌、プロテウス菌株
およびシユードモナス・エルギノサに対してはト
リプチケース大豆肉汁でありそしてスタフイロコ
ツカス・アウレウス感染症に対しては５％豚胃ム
チンであつた。0.25％メトセル・H₂O中に溶解ま
たは懸濁させたこれら化合物を感染時にそして感
染後４時間目に再び挿管法により経口投与した。
死亡率が試験終了まで毎日記録されそして50％有
効投与量ED₅₀がリード−ミユンク法
（「American Journal of Hygiene」第27巻第493
〜497頁（1938年）参照）により計算された。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁は−NR₂R₃、−Ｎ（OR₂）R₃、−N₃、−
   NHNH₂、−NX₂、−NXZまたは−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）_o
   R₈R₉であり、R₂およびR₃は独立してＨであるか
   または１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで
   あり、R₅はＨ、【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】または 【式】であり、R₆はアリールまたは１ 〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、R₇
   はＨであるか、または１〜５個の炭素原子を有す
   るアルキル、−CH₂OH、CH₂SH、アリールまた
   はアラルキルであり、R₈およびR₉は独立して１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、R₁₀
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
   ＸはClまたはBrであり、Ｚは生理学的に許容し
   うる陽イオンであり、ｍは２または３であり、ｎ
   は０または１でありそしてｐは３、４または５で
   ある）の化合物。 ２ R₅がＨである前記特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３ R₁がNH₂である前記特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４ (l)−４−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−オ
   キソオキサゾリジン−３−イル〕ベンゼンスルホ
   ンアミドである前記特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５ (a) 式 （式中、Ｙはアシル基を含有する置換基であ
   る）の化合物を適当なアミンたるHNR₂R₃ま
   たはHN（OR₂）R₃、アジドイオン−N₃または
   ヒドラジンから選択された反応成分と接触させ
   て式 （式中R₁はNR₂R₃、Ｎ（OR₂）R₃、N₃または
   NHNH₂である）の化合物を生成させ、 (b) 場合により式中R₁はNH₂である工程(a)の生
   成物をあらかじめ生成された次亜ハロゲン酸塩
   とかまたはハロゲンおよび塩基と接触させて式 （式中、ＸはClまたはBrである）の化合物を
   製造し、 (c) 場合により工程(b)の生成物を () 約４〜８のPHにおいてさらに別の次亜ハ
   ロゲン酸塩と接触させ式 （式中ＸはClまたはBrである）の化合物を
   製造するかまたは () ジアルキルスルフイドSR₈R₉と接触させ
   て式 の化合物を製造し、 (d) 場合により工程(c)（）の生成物を酸化して
   式 の化合物を製造し、 (e) 場合により工程(a)の生成物（式中、R₁は
   NR₂R₃であり、R₂はＨでありそしてR₃は１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキルである）を次
   亜ハロゲン酸塩と接触させて式 の化合物を製造し、 (f) 場合により工程(a)〜(e)のいずれかの生成物を () 酸クロライドR₆COClまたは酸無水物
   （R₆CO）₂Oと接触させて式 の化合物を製造し、 () 式【式】（式中、Ａは−CH＝CH −、−（CH₂）−_n【式】【式】 【式】または【式】 であり、ｍは２または３である）の無水物と
   接触させて式 の化合物を製造し、 () 式 （式中、Ｙはたとえば第３級ブチルのような
   保護基である）の封鎖されたアミノ酸とカル
   ボジイミドの存在下で接触させついで揮発性
   酸HXと接触させて式 の化合物を製造する ことからなる、式 （式中、R₁は−NR₂R₃、−Ｎ（OR₂）R₃、−N₃、
   −NHNH₂、−NX₂、−NXZまたは−Ｎ＝Ｓ
   （Ｏ）_oR₈R₉であり、R₂およびR₃は独立してＨで
   あるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルまたは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
   アルキルであり、R₅はＨ、【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】また は【式】 であり、R₆はアリールまたは１〜12個の炭素
   原子を有するアルキルであり、R₇はＨである
   か、または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル、−CH₂OH、CH₂SH、アリールまたはアラ
   ルキルであり、R₈およびR₉は独立して１〜４
   個の炭素原子を有するアルキルであり、R₁₀は
   １〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
   ＸはClまたはBrであり、Ｚは生理学的に許容
   しうる陽イオンであり、ｍは２または３であ
   り、ｎは０または１でありそしてｐは３、４ま
   たは５である）の化合物の製法。