PT91315A - Processo para a preparacao de derivados de aminometil-oxo-oxazolidinil-arilbenzeno e de composicoes antibacterianas que os contem - Google Patents

Description

|i=ri=sy=po^I=Di=^iyQyii=yQ=QQyEiNí "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOMETIL-OXO-OXAZOLrDrNrL-ARILBENZENO E DE COMPOSIÇÕES ANTIBACTERIANAS QUE OS CONTÊM"

Domínio Técnico A presente invenção refere-se a derivados de aminometil--oxo-oxazolidini1-arilbenzeno, 5 sua preparação, as composições farmacêuticas que os contêm e aos métodos para os utilizar para aliviar infecções bacterianas.

Antecedentes da Invenção

Ati ao momento presente nenhum produto antibacteriano e-xistente proporciona todas as propriedades essenciais consideradas vantajosas num produto desse tipo. Existe um desenvolvimento continuo da resistência das estirpes bacterianas. Uma redução das reacções alérgicas e da irritação no local da injecção e um período biológico de semi-vida suoerior (isto ê, actívidade in vivo mais duradoira] são propriedades essenciais correntemente desejáveis para os produtos antibacterianos. A patente de invenção norte-americana n9 4 128 6Έ4 publicada por Fugitt e outros em 5 de Dezembro de 1978 descreve, entre outros,compostos dã formula geral V. Α

X na qual ^ A representa ο grupo RS(0}n; X representa um átomo de cloro, bromo ou flúor; R representa um grupo alquilo C-j-C^; e n representa o inteiro zero, 1 ou 2. A descrição dos compostos revela que são úteis para controlar doenças fúngicas e bacterianas das plantas. A reedição da patente de invenção norte-americana n<? 29 607, publicada em 11 de Abril de 1978, descreve derivados de 5-FtidroxJ metil-3-substituTdo-2-oxazolidinonas de formula geral

R 0.

na qual R representa um átomo de hidrogénio, flúor, ou grt£ pos metilo ou trif1uorometi1 o. A descrição desses compostos rev^ la que possuem propriedades antidepressivas, tranquilizantes, sedativas e anti-inflamatÓrias. A patente de invenção norte-americana nÇ 4 250 318,publicada em 10 de Fevereiro de 1981, descreve compostos antidepressi -vos de formula geral

0

na qual R' pode representar, entre outros, um grupo para--n-pentilamino, um grupo de formula geral SR-j, na qual R-j reore-senta um radical alquilo C-j-Cg, ou um grupo acetilmeti 1-tio, A patente de invenção norte-americana no 4 340 506,publicada por Fugitt e outros em 20 de Julho de 1982,descreve agentes anti-bacterianos de fórmula geral 0

X -4-/ / na qual representa um grupo CH^, C2H5> CF2H, CF^ ou CF2CF2H; e X representa um grupo de formula geral 0R2 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou repre senta diversos radicais acilo, A patente de invenção norte-americana n9 3 587 965, publicada por Fauran e outros em 29 de Agosto de 1972,descreve cornpo^ tos de fórmula geral CH2N(R1}(R2)

R3_N 0 na qual o grupo -N(R-|I(R2] representa um radical dialquil--amino no qual a parte alquilo tem um a cinco átomos de carbono ou um radical amino Fieterocicl ico eventual mente substituído por um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou por um radical pirrolidino-carbonilmeti1 o, e R3 representa um radical fenilo eventua1 mente substituT-do por um ou vários dos radicais seguintes:

um radical alcoxi com um a cinco átomos de carbono; um átomo de halogéneo; um radical trifluorometi1 o, ou um radical carboxilo,o qual pode ser esterificado, A patente de invenção especifica que esses compostos possuem propriedades hipotensivas , vasodilatadoras, espasmolTticas, sedativas, mio-relaxantes, analgésicas e anti-inflamatõrias, Não existe qualquer referência a propriedades anti-bacterianas. A patente de invenção belga n? 892 270, publ içada em 25 de Agosto de 1982, descreve inibidores de monoamina oxidase de formij la geral

0 ch2nhr na qual R representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-j-C^ ou propargilo;

Ar representa um grupo fenilo, opctonalmente substituído porum ãtomo de halogéneo ou pelo grupo tri f1uorometi1 o; -6-

n representa ο inteiro zero ou 1; e x representa um grupo -CF^-CF^-» -CH = CH-, acetile no ou -CF^O-. A patente de invenção norte-americana n9 4 46Ί 773,publicada por W. A. Gregory em 24 de Julho de 1984,descreve agentes anti-bacterianos de fórmula geral R 1

OR 10 na qual, tereoisÓmeros d para 0 estereoisõmero L e para as misturas dos es_ e i do comoosto R-| representa um grupo de fórmula geral R 2 ^ 0 2 » 0 NRr- 11 il

R3R4NC, ou R^C R2 representa um grupo -NR^R^, -NfOR^jR^, -N^» -NRNH0 , -NX0, -NRCX, -NXZ, -NHCR7,-N Z C R 7 ou 2 2 6 Jj 7 II 7 0 0 -N=$C01nR8Ra; R^ e R^ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono ou ciclo-alqui10 com 3 a 8 átomos de carbono;

Rg representa um grupo de formula geral NR^R^ ou -7-

Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Ry representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, opcional mente substituído por um ou rna is átomos de halogenéo;

Rg e Rg representam, independentemente,cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados em conjunto, representam um grupo -ÇCHgi —, R^0 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral

Ο II

0 0

0 II il C- C-

NH 2

'V -3- R11 representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono; R.|2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, CH^OH ou CH2SH; X representa um átomo de cloro, 6romo ou iodo; Z representa um catião fisiologicamente aceitável ; m Representa o inteiro 2 ou 3; n representa o inteiro zero ou 1: e p representa o inteiro 3, 4 ou 5; e quando R10 representar um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R-j pode representar também um grupo de fórmula geral CH.,5(.0) na qual q reoresen i q ta o inteiro zero, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A patente de invenção norte-americana nQ 4 705 799? publicada por Gregory em 10 de Novembro de 1 987, descreve agentes anti' bacterianos de fórmula geral

-9- na qual, para o estereoisomero^.e para as misturas de este-reoisõmeros d e l do composto, A representa um grupo -N02, -S(0)nR-j, -$(0}2-N=S(0)pR2R3, -SH, 0 u mr7 I 1 -SCR4J —C0R23, -C0R2g, -CONRgRg, -C-R 0 I 0 II 0R8 I I 0R8 0CR8 11 0Cr8 1 -C-R23» I 1 "C—Rpc > “CRpo 1 1 j ’ ~C'R25 1 Rs R6 R6 R6 -CN, -ORg, halogeno, -NRgRg, -NCOR^, ‘5 NR,R_ ) 5 6 —NSC0}nR CR23COR-J g)®R*j7 ’ “^^23

4' I um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente subs tituTdo com um ou vários átomos de halogeneo, com um grupo OH , =0 numa posição diferente de alfa, sC0)n^24’ ^5^6’ a^ceni'^° com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono; R-j representa um grupo alquilo C-j_C^ opcional mente substituído oor um ou mais átomos de halogeneo, por um grupo OH, CN, N.RgRg ou C02Rg·, um grupo alcentlo C 2 “C4 ; Rg R-j Q ; 0

I II -N3; -NHCR4; -NZCR4; -NX2; NRgX ; -~NXZ+; R2 e Rg representam, independentemente, cada um, um grupo alquilo Ci—C2 ou, considerados em conjunto, representam um grupo ~CCH2}q~> R4 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, opcional mente substituído com um ou vá rios átomos de halogeneo; R,- e Rg representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alqui1 o com 3 a 8 at£ mos de carbono; 0

II R-P representa um grupo -NRgRg, -ORg ou NHCRg;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo a£ quilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-|-C4 ou cicloalquilo Cg-Cg; 11 - .¾ R^0 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C -j -C 4, alcenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, -ORg ou -NR-,-,R11A; R^-j e R^-|A representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, considerados em conjunto, representam um grupo -(CH2)r-: X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo; Y representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo N02, ou A e Y, considerados em conjunto, podem representar -0-(CH2)^0-; Z representa um catião fisiologicamente aceitável; n representa o inteiro zero, 1 ou 2; p representa o inteiro zero ou um; q representa o inteiro 3, 4 ou 5; r representa o inteiro 4 ou 5; t representa o inteiro 1, 2 ou 3; R12 0

C-R B representa um grupo -NH2, ?1 2 13’ R^2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-J-C.JQ ou ciclo-alquilo Cg-Cg: representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcional mente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; um grupo alcenilo C2"^4^ ciclo-alquil0 Cg-C^; feni10; 0 li -CH20R15; - C H C 0 R g] 0R-| y ; —C CR-jg; -0 R -j g; -SR.j^; -CH^Ng·, grupos aminoalquilo derivados de -aminoãcidos tais como a glicina, L-alanina, L-cisteTna; L-prolina; e D-alanina; grupos de fórmula geral g^20 ’ ou ^‘^21^22’ R-j4 representa um gruDO alquilo C-j-C^ opcionalmente substituído com ' um ou mais átomos de halogé neo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j-C^ opcional mente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; R^g e R^y representam, independentemente, cada um, um grupo alquilo C-j-C^ ou, considerados em conjunto, representam um grupo -CCf^trT’ R^g representa um grupo alquilo C-j-C^ ou aralquilo -13- R19 e R^q representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C -C · L1 u2’ R21 e R22 representam, independentemente, cada um, um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-j-C^, cicl o-alquil o C^-Cg, fenilo ou, considerados em conjunto, representam um grupo -(CHgJs.-; u representa o inteiro 1 ou 2; v representa o inteiro zero, 1 ou 2; m representa o inteiro 2 ou 3; s representa o inteiro2, 3, 4 ou 5; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogeneo, ou um grupo ciclo-alqui1 o com 3 a 8 átomos de carbono; representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono; R^g representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituído com um ou mais grupos de fõr 0

II mula geral -S(0]nR24, -0Rg,-0CR8, -NRgRg ou um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituTdo com um gruDO CHO*· ou um -1 4 - — seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que; 1) quando A representar um grupo CHgS-, então B não repre senta um grupo CH3

I —N—C 0 2 C H 3; 2) quando A representar um grupo CH3$09-, então 3 não representa um grupo

CH, CFL

I I -N-C0CH3 ou -N-C0CF3; 3) quando A representar uip grupo F^NSOg- e B representar r12'0

I um grupo -N — CRj3 então R·^ representa um ãtomo de hidrogénio; 4) quando A representar um radical -CN, B não representa um radical -N3; 5) quando A representar um grupo (CH-^^CH, B não represeji ta um grupo NHCOCI^Cl ; 6) quando A representa um grupo OR^, então B não representa um grupo NH3; 7) quando A representar um ãtomo de fluor, então B não representa NHCO2CH3.

Em nenhuma das obras anteriormente referidas se encontra -15- qualquer sugestão relativa aos novos compostos antibacterianos da presente invenção.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma arij benzeno-oxazolidinona de formula geral 0

(D naqu.al para o estareoisõmero λ , e para misturas dos estereoi sÕmeros d e i do composto

Ar representa um grupo aromático escolhido entre

X

X um grupo diazinilo opcionalmente substituído com X e Y , um grupo triazinilo opcionalmente substituTdo com X e Y, X -16- t

τ representa um átomo de oxigénio, enxofre ou um grupo NR5; W representa um grupo CH ou um átomo de azoto, ou pode representar também um átomo de enxofre ou de oxigénio quando Z representar um grupo NR^; X representa, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -N02> -S(0)nR^, tetrazoilo, 0 -s(o)2-n=s(o) r2r3 -SH, -SCR4 , 0 -cor23, -CONRgRg, nr7 II 7 -C-r23 , OR. 0CR„ 1 8 1 8 -Ç-r23, -CR23’ R6 R6 co cc o- R6R5N-(C K V?'* -CN, -0r5, halogeno 1 R6 R5 *5 -ncor4, - MS(0 )„R4, -CR23 (0R] 6 ^i 7 * NR5R25 ‘23 -17- .¾ um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carõono opcionalmente substituído com um ou vários átomos de halogêneo, um grupo OH, =0 numa posição diferente de alfa, um grupo de fórmula geral S(0)nR24» ou NR^Rg, um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono ou ciclo-alqui10 com 3 a 8 átomos de carbono; R.j representa um grupo alquilo C-j-C^ opci onalmente substituído com um ou mais átomos de halogeneo, um grupo hidroxi, ciano ou um grupo de fórmula geral NRgRg ou CC^Rg; um grupo alcenilo C2~C^; -NRgP.^g; -N^; 0 0 -NHCR4; -NMCR4; -NG2; NRgG—NGM+; R2 e representam, independentemente, cada um, um grupo alquilo C-j-Cg ou, considerados em conjunto, representam um grupo “(CHg) representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbo_ no opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogeneo;

Rg e Rg representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ciclo-alqui10 com 3 a 8 átomos de carbono -CCH2)t0R8, -fCH2)tNR11Rlla, ou -0(CH2]tKR11Rlla;· ' ou considerados em conjunto representam um grupo -(CH2)20(CH2]2-, -(CH2)tCH(COR4)-',ou-(CH2)2N(CH2]2-;

R 4 -18- representa um grupo de formula geral -NRgR^, 0 u -0R5 ou NRCR5;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um gruDO alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-j-C^ ou ciclo-alquilo Cg-Cg; R1q representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Ci-C ^ , alcenilo Cg-C^, ciclo-alquilo C ^ —C ^ ou um grupo de formula geral - 0 Rg ou-NR-j-j R-j-j ^ ; R11 e Rii^ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j-C^, ou coji siderados em conjunto representam G representa um átomo de cloro, bromo ou iodo; Y representa, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou um grupo ORg, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou NOg; X e Y considerados em conjunto(a) quando Ar representar um grupo / ou

N

V f

formam um anel carboxTlico hexagonal fundido, ou (b) quando Ar representar um grupo !i

N

V -19 V -19

representam

representa um catião fi s iolog i camente representa 0 i nte iro zero , 1 ou 2; representa 0 inteiro zero ou 1; representa 0 inteiro 3, 4 ou 5; representa 0 inteiro 4 ou 5; representa 0 inteiro 1, 2 ou 3; R R12 representa ou Ng; um grupo : ami no -N C-R ι 3 , -N -S (0 R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cig ou ciclo-alquilo C g - C g ; ‘13 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C^ opcionalmente substituído com um ou.mais átomos de halogeneo; alcenilo C2-C^; ciclo-alquilo Cg-C^; fe nilo; -CH20Ri 5; -C H(0R1 g )0R-j 7; -C H2S (0 )v^i 4; - C R i 5; — 0 R -j g ; - S R -j ^» -C H2N3; grupos amino-alquilo derivados de -aminoacidos tais como a glicina, L-alanina, L-cisteína, L-prolina e D-alanina; grupos de fórmula geral ^R-j 9R20; ou ~^(N )^21^22; R-j^ representa um grupo alquilo C -[ - C ^ opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogeneo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo C-j-C4, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e representam, independentemente, cada um, um g r po alquilo ou, considerados em conjunto, re presentam um grupo representa um grupo alquilo C-j-C4 ou aralquilo C7~C11’ e R20 representam, independentemente, cada um, um at£ mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C -| ~C 2; e R22 representam, independentemente, cada um, um ãto_ mo de hidrogénio, um grupo alquilo ciclo-al- quilo C 3-C g, fenilo ou , considerados em conjunto, representam um grupo -(ΠΗ9)2~; representa 0 inteiro,'! ou 2; representa 0 inteiro zero, 1 ou 2; representa 0 inteiro 2 ou 3; representa 0 inteiro 2, 3, 4 ou 5; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, opcional mente substituído com um ou vários átomos de halogéneo, um grupo ciclo-alquil0 com 3 a 8 átomos de carbono, alqui_ lo com 1 a 4 átomos de carbono substituído com um ou vários radicais seieccionados entre -2Ν

-S(0JnR24, -ORg, 0 -OCRg, ou «NRgRg-, ou um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, opcional mente substituído com um radical CH0 ou COgRg; R24 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car bono ou ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono; e R2g representa o radical Rg ou o grupo de formula geral NR5R6 > ou um seu sal farmaceuticamente adequado; desde que: 1] quando B representar um grupo NHg, então Ar náo representa um grupo fenilo opcionalmente substituído com um átomo de balogeneo ou com um grupo CFg. A expressão "um gruDO diazinilo opcional mente suhstituTdo com X e Y" utilizada na presente, memória descritiva significa os grupos seguintes; >22 Ν = Ν

>22 V Ϋ

X

Υ A expressão "um grupo t r i a ζ i η i 1 ο opcionalmente suBstituT-do com X e Y·" utilizada na presente memória descritiva significa os grupos seguintes:

-23-

Proporcíona-se também uma composição farmacêutica constituída essencialmente por um veiculo farmaceuticamente adequado e por um composto de fórmula geral (I) e um método para a utilização de um composto de formula geral (I) para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero.

Proporciona-se também um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Γ), descrevendo-se a seguir esse pro cesso com pormenor.

Aspectos Preferidos 1 Os grupos Ar preferidos são:

X em que X' e Ϋ tem o significado definido antes,

Os grupos Ar a que se dã maior preferencia são aqueles em que Y’ representa um átomo de hidrogénio.

Os grupos Ar ainda mais preferidos são aqueles em que y representa um átomo de hidrogénio e X representa um afomo de hi-drogenio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um gr£

0

RgR5N(CH2)2CH(;OH)-, ou -CN. 2. Um grupo B preferido é: 0 -nhcr13 , em que R-|3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo CH^, -0R18, ch2ci, CH20H, ou CH20CH3. 0 0 « 1»

Os grupos B preferidos sao -NH0CH3, -NtfC0CH3, 0 0

U II e -NH0CH2C1; e o grupo -NK0CH3 é especificamente preferido.

Os compostos especificamente preferidos são: • íi)-N-Z'3-(4-feni1-fenil )-2-oxo-oxazol idin-5-il -metilj--acetami da; . (ϋ.) -N-/3-(4- (^aceti 1 -feni 1)’ -feni 1 ] -2-oxo-oxazol i din-5- -i 1 -meti lj-acetami da: (£)-1^1-/3-(4-(4 1 -meti 1-sulfinil-fenilJ -fenil ) - 2-oxo--oxazolidin-5-il-meti 1J-acetamida; C-l)-1^1-/3-(4-(41-metil-sul fonil-fenil }-fenil J-2-οχο--oxazolidin-5-il-meti 17-acetamida ; (£)-1^-/3-(4-(4 1 -cia no-fenil) - feni 1)-2-oxo-oxazol idin--5-il-metil7-acetamida; -25- \ \ \

(ί) -Ν-(4'-dietΉ-amino-meti1-fenf1]-feni l)-2-oxo--oxazolidiη-5-il-meti 17-acetamida; (£)~N-/*3-(4-(4'-di -_n-propi 1 -a mi no-meti 1 -feni 1 ] -feni 1 j --2-oxo-oxazolidin-5-il-meti 17-acetamida; (£) - N-/l-(4-(4 ' - (3-N , N-dimetil -amino-1 -Fiidroxi -propi 1 j --feni1)-feni1}-2-oxo-oxazolidi η-5-i 1-meti 17-acetami da; (í. ] -N-/1-(4-(4 1 - (1 -hidroxi -3-(4-morf ol i ni 1} -propil) fe_ ni 1)-feni 1) - 2-oxo-oxazol idi η-5-i 1 -meti 17-acetami da ; cloridrato de (JL) -N -/3 — (4 - ( 4 1 —p -fridil—fenil J-fenil) -2--oxo-oxazolidin-5-i1 -meti 17-acetamida ; cloridrato de (Jl)-N-/l-(4-(3 '-pi ri di 1-fenil}-feni 1}-2--oxo-oxazolidin-5-il-meti 17-acetamida.

Descrição Pormenorizada

Os compostos de formula geral (I] contêm pelo menos um centro quiral e por isso existem dois isõmeros individuais ou uma mistura de ambos. A presente invenção refere-se ao isÕmero levogiro {L\, o qual, para a maioria dos compostos da presente ijn venção, pode ser referido como isõmero (SJ, e 5em assim as mistjj ras que contem os dois isõmeros (dj ou (R) e (SJ_. Nos grupos Ar e/ou B podem estar presentes centros quirais adicionais, referindo-se a presente invenção a todos os possíveis estereoisõ-meros nestes grupos.

Para os objectivos da presente invenção, o isõmero ^ de compostos de formula geral (I) refere-se a compostos com a confi_ -25- guração apresentada; quando B representar o grupo NHAc e grupos intimamente relacionados, este isõmero e descrito como isõmero (S) na nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog: 0 A N 0

B i / H

Ar- \

CD Síntese £ possível preparar comoostos de fSrmula geral (Γ) da modo seguinte: -27- Esquema 1

N 'II N N

W // Λ\_

B

H (IX) -28-

Esquema I (continuação) (VII)

B (IV)

(VI) -29- Esquema 1 (continuação) (IV)

(XIII) OH 0

B (XV) -30- Esquema 1 (continuação)

(XVIII) -31

No Esquema 1, R23 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, opcional mente substituído com um átomo de halogeneo ou com um grupo ácido carboxí-lico terminal ou seus sais. R^, e B tem o significado definido antes. Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um grupo ácido carboxílico terminal ou os seus sais.

Converte-se o composto (II] num composto de fórmula geral (IΓI) de acordo com processos exactamente idênti cos aos ante_ riormente descritos na patente de invenção norte-americana n9 4 705 799. Os grupos B na fórmula geral (IJ podem ser selec-cionados de entre uma diversidade de grupos definidos e Drenara-dos de acordo com procedimentos descritos na patente de invenção anteriormente referida.

Faz-se a acilação de um composto de formula geral (ΓΙΓ) com anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido cloro-acético ou anidrido succínico, também de acordo com o processo descrito na patente de invenção anteriormente referida, para proporcionar um composto de formula geral (TV). A reacção de um composto de formula geral (IV] com uma hidrazina substituída,no seio de um dissolvente tal como etanol , metanol ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido, proporciona uma hidrazona de fórmula geral (V), a qual pode ser reduzida para proporcionar um derivado de hidrazina de fórmula geral (VI] utilizando um boro-hidre-to tal como o ciano-boro-hidreto de sódio no seio de metanol a uma temperatura compreendida entre 250C e 55°C, -32- \

Faz-se a iodação de um composto de formula geral (ΓΓΓ) com monocloreto de iodo no seio de uma mistura de ácido acético/ /ácido trifluoroacetico a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C, para proporcionar um composto de formula geral (VH], o qual pode ser convertido num composto ciano de fórmula geral (VIII] por reacção com cianeto cooroso, Pode converter-se o grupo cia no de um composto de fórmula geral (VIU] num derivado de tetra-zol de fórmula geral (IX) oor reacção com trimetilsili1azida no

K seio de dimeti1formamida a uma temperatura compreendida entre 120°C e 145°C. Pode converter-se um composto de iodo de fórmula geral (VII) para proporcionar um aldeído de formula geral (X} , adicionando monÕxido de carbono no seio de um dissolvente adequa_ do tal como THF, glimo e DMF ou as suas misturas-, a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C, na presença de um catalisador como o hidreto de tributi 1 -estanho e tetraquis(trifenilfos-' fina]ι-paládio(0]. Pode converter-se um aldeTdo de formula geral (X) no correspondente ácido carboxTlico de formula geral [XI] por oxidação com uma diversidade de oxidantes tais como o ácido crómico. Também se pode fazer a aminaçao redutivamente de um al_ deTdo de formula geral (XI com uma alquil-amina tal como a die-tilamina, eti1 meti 1amína ou meti 1 piperidina, no seio de um dissolvente alcoólico, utilizando um agente redutor tal como o cia-no-boro-hidreto de sódio e o cloreto de zinco a uma temoeratura compreendida entre 0°C e 35°C, para proporcionar uma amina de fórmula geral (ΧΓΓ). A reacção de Mannicti de uma cetona de fórmula geral (TV) com uma diversidade de alqui1-aminas anteriormente descritas , proporciona uma base de Mannicfi de formula geral (ΧΓΓΓ),a qual pode ser reduzida para proporcionar um álcool de fórmula geral (XIV) com um agente redutor boro-hidreto tal como o cianoboro-hi_ dreto de sódio no seio de metanol. Pode converter-se um álcool de fórmula geral (XIV) para proporcionar um semí-êster de um ãci_ do dibasico de formula geral [XV], por tratamento com um anidri-do de acido dibásico tal como o anidrido succTnico ou glutãrico, Quando se efectua a reacção de Mannicb com uma cetona de fórmula geral (IV], na qual representa um grupo etilo, com dimetil-amina, obtóm-se também uma cetona insaturada de fórmula geral CXVI).

Quando uma cetona de fórmula geral (IV) reage com uma droxilamina ou carboximetiloxiamina no seio de etanol , na preseji ça de pfrfdfna, obtém-se a corresoondente oxíma de fórmula geral (XVII). Pode converter-se uma oxima de fórmula geral (XVII) no semi-ester oximino de um ácido carboxilico dibásico de fórmula geral (XVIII) por reacção com um anidrido de ácido dibásico tal como os anidridos succTnico e glutárico,

Pode reduzir-se uma cetona ou um aldeído de fórmulas gerais (IV) e (X) para proporcionar um álcool corresoondente de fórmula geral (XIX) utilizando um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio. Pode esterificar-se um álcool de formula geral (XIX) com um anidrido de ácido mono- ou dibásico para proporcionar um ester correspondente de formula geral (XX).

Esquema 2

R^SnSnRg, Pd(0)

Ar-Br-^"--—^ ArMgBr ou ArLi (XXI ) (XXII ) (XXIII ) -34-

Conforme se mostra no Esquema 2, Ar tem o significado de finido antes, com a condição de não conter hidrogénio activo (is to e, nenhum grupo NH, OH ou SH], M representa cloreto de zinco, um radical trialqui1-estanho ou um radical de ãcido boronico e o catalisador pode ser seíeccionado entre os diversos compostos de coordenação de paládio ou de nTquel tais como o cloreto de bis(tri feni1fosfina)palidio(ir); acetato de tri(2-tolil]fosfina e palã-dio(n], ou cloreto de bis(trifenilfosfina)niquel(II). Converte-se um brometo aromático de formula geral (XXI] num correspondente reagente de Grignard com magnésio, ou num reagente de 1T-tio com alquil-1Ttio, de acordo com procedimentos habituais que são bem conhecidos na especialidade, Converte-se um reagente de formula geral (XXII] num composto de cloreto de organo-zinco , utilizando cloreto de zinco , num composto de trialquil-estanho com cloreto de trialquil-estanho, ou num acido boronico com bora^ -35-

to de tri-isopropí 1 o, seguindo-se em cada caso a hidrólise alcalina no seio de um dissolvente adequado tal como éter, THF ou glimo. Em alternativa, quando o radical Ar contiver ãtomos de hi_ drogenio activos, 5 possível preparar um composto de organo-esta^ nho de fórmula geral (XXIII) mediante uma reacção catalisada por paládio, com um reagente de bistrialquil-estanho, 0 composto o_r ganometálico resultante de fórmula (XXIII) ó reticuladamente ac£ piado com um derivado de 3-(4-iodofeni1)-2-oxo-oxazolidin-5-i1 --metilo de fórmula geral (XXIV), no seio de um dissolvente adequado tal como THF ou DMF, na presença de um catalisador normalmente seleccionado entre os anteriormente descritos, A reacção de acoplamento cruzado efectua-se igualmente Bem quando se faz reagir pelo mesmo processo um iodeto de arilo e um derivado de 3-(4-trialquil-estanil-fenil)-2-oxo-oxazolidinilo. Prepara-se o composto de iodo de fórmula geral (XXIV) fazendo a iodação de (JL)-N-(3-fent 1 - 2-oxo-oxazol idin-5-i 1 -meti 1 )-acetamida utilizando iodo e trif1uoro-acetato de prata ou monocloreto de iodo no seio de um dissolvente tal como clorofórmio, acetonitrilo, ácido acético ou misturas desses dissolventes, a uma temperatura compreeji dida entre Q°C e 60°C, seguindo-se os procedimentos de processamento normais.

Embora limitada na sua aplicabilidade,pode utilizar-se outra reacção de acoplamento para se preparar um composto de fór^ mula geral (I), na qual o radical Ar representa um grupo di-hidro xi-fenilo conforme descrito no Esquema de Síntese 3, -36-

Esquema 3 -36-

Faz-se reagir a quinona com um sal de diazónio de formula geral (XXV) preparado a partir de um derivado de 3-(4-amino--feni1)-2-oxo-oxazolidiη-5-i1-meti 1 o para proporcionar um compos to de adição ("iadduct") de formula geral (XXVI), o qual pode ser reduzido com um agente redutor boro-hidreto tal como o boro--hidreto de sodio para proporcionar um composto de df-hidroxi de formula geral (XXVII). Os grupos hidroxi podem ser convertidos nos eteres correspondentes utilizando técnicas convencionais,

Esquema 4

(XXX) 0

Ar _^ ^_loH (Π [XXVIII) -37-

0 Esquema de síntese 4 é amplamente aplicável á preparação da maioria dos compostos de formula geral (I) desde que não haja nenhuns átomos de hidrogénio activos (isto ê, nenhum grupo NH, OH ou $H] presentes em Ar conforme anteriormente descrito,

Os compostos em que estes grupos estejam excluídos podem ser pr£ parados segundo os Esquemas 1, 3 ou 5. E possível preparar um composto de fórmula geral (XXVIII) por diversos processos. Por exemplo, é possível preparar muitos desses compostos de acordo com procedimentos descritos por D, J. Byron, G. W, Gray e R, C, Wilson, J. Chem. Soc. (C), 1966, 840, E possível converter um composto de formula geral (XXVΓIΓ] num correspondente cloreto acido seguindo-se a reacção com azida de sódio de acordo com pno cedimentos de reacção convencionais da química orgânica, para pr£ porcionar um composto de fórmula geral (ΧΧΓΧ], Depois utiliza--se um composto de fórmula geral [XXIX) em vez do composto de fÕr mula geral (II) no Esquema 1, para proporcionar o composto de fórmula geral (I).

A CMeO]2CHNMe2

Br^/CHCl3

B (xxxir) -39-

Esquema 5 (continuação]

0

0

0

-40-

Esquema 5 (continuação] (ΧΧΧΓΙ)

0

B

B -41 -

Os compostos de formula geral (I) que é possível preparar de acordo com o Esquema de Síntese 5 são aqueles que contêm grupos Ar constituídos por heterociclos de anel pentagonal e he xagonal, conforme ilustrado,

Converte-se um derivado de 3-(4-aceti 1 -fenil 1-2-oxo-oxa^ zolidiη-5-ilο (XXX) preparado de acordo com a patente de invenção norte-americana nO 4 705 799, num composto de formula geral (ΧΧΧΓ), fazendo-o reagir com dimetoxidimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 100°C e 12Q°C, A reacção de um composto de formula geral (XXXI) com uma diversidade de amínas proporciona compostos de fórmula geral (I) na qual Ar representa um radical heteroaromãtico, conforme indicado.

De modo semelhante, pode fazer-se reagir um derivado de bromo-aceti1 o de fórmula geral (XXXII) na qual B representa um radical azida (N3) obtido por bromação de um composto de formula geral (XXX), com uma diversidade de amidas, para proporcionar mais compostos de formula geral (I) na qual Ar representa um radical heteroaromãtico. As azidas podem ser reduzidas oara amínas conforme descrito na patente de invenção norte-americana n? 4 705 799. E possível preparar sais farmaceuticamente adequados de compostos de fórmula geral (I) por diversos processos conhecidos na especialidade. Quando B representar um grupo os sais farmaceuticamente adequados englobam aqueles que resultam do tra tamento com ácidos inorgânicos e orgânicos tais como os ãcidos-acetico, clorídrico, sulfíirico, fosfórico, succínico, fumãrico,

ascorbico e glutãrico. A presente invenção pode ser melhor compreendida tomando como referencia os exemplos que se seguem,nos quais as partes e as percentagens são em peso, salvo indicação em contrário.

Exemplo

Preparação de [1]i- 5-azidometi 1-3-(4-feni1fenilϊ-2-oxazolidinona (Γ, Ar=C6Ff5, B=N3]

Parte A: Preparação de (Xl-5-hidroximetil -3-(4-fení1fenil ]-2--oxazolidinona (Γ, ArrCgftg, B=0H)

Adicionou-se, gota a gota, uma solução contendo 10 g (51,2 mmoles) de isocianato de 4-fenilfenilo e 7,5 g (52,0 mmo-les) de butirato de (JLJ-glicidilo em 2Q ml de xfleno anidro, a 160 ml de xileno anidro em ebulição contendo 0,30 g de brometo de iftio e 0,75 g de oxido de tributilfosfina , durante um oerTo do de 30 minutos. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 fi_o ra depois de se ter completado a adição, deixou-se arrefecer ate a temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente sob oressão reduzida. Triturou-se o resTduo com hexano e dissolveu-se o solido resultante em 150 ml de metanol. A esta solução adicfonou--se 0,7 ml de uma solução de metõxido de sÕdio a 25¾ em metanol, agitou-se durante a noite e o precipitado branco que se formou foi recolhido num filtro para proporcionar 13 g (95¾ do valor -43-/

teõrico) do álcool desejado, p.f. 236°-240°C, apresentando pelo menos uma pureza de 99% conforme demonstrado Dor HPLC. Ainda e possível purificar melhor o álcool por recristalízação em metanol .

Parte B: Preparação de £-tol uenc-sulfõnato:de (£)-5-hidroximeti 1 -—3 — ("4-feni 1 feni 1) - 2-oxazol idinona (I, Ar = CgH5, B = 0Ts) A uma solução de 12,94 g (48,05 mmolesj de (&) ~5~hi droxj_ meti 1 -3-(4-feni 1 feni 1)-2-oxazolidinona em 100 ml de pirfdina anidra adicionou-se 10,6 g (excesso de 15%) de cloreto de p-tolueno -sulfonilo a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C ate todo o álcool se ter convertido em tosilato CTs] conforme de monstrado por análise de HPLC. Verteu-se a mistura em 500 ml de água gelada com agitação vigorosa e recolheu-se o precioitado branco resultante e recristaltzou-se numa mistura de etanol/ace-tonttrílo para proporcionar 16,2 g de tosilato, p.f, 157,5o--158,5°C.

Parte C:

Durante 5 horas aqueceu-se a 70°C (+ 5°:C) uma mistura de 15,3 g (37,4 mmoles] de £-tolueno-sul fonato de (£)-5-hidroxime-ti 1-3-(4-feni 1 feni 1)-2-oxazolidiíiona, de 0,2 g de 18-coroa-6 e de 2,7 g (41,1 mmoles, excesso de 10%) de azoto de sõdio em 60 ml de dimetilformamida seca (DMF) e verteu-se a mistura em 3Q0 ml de agua gelada para proporcionar um precioitado branco. Recolhe^ -se o precipitado através de um filtro para proDorcionar 10,4 g -44- do azoto desejado, no estado solido e incolor, p.f. 163,5°-l64,5o C.

Exemplo 2

Preparação de (Z)-5-aminometil-3-(4-feniIfenil ]-2--oxazolidinona (I, Ar=CgHg, B = NK2J

Fez-se uma suspensão de (l]-5-azidometil-3-(4-fenilfe-nil)-2-oxazólidinona (10,4 g] em 200 ml de etanol a 95¾ e hidro-genou-se na presença de 0,7 g de oxido de platina, a uma pressão de 40-50 psig (2,76 x 10^- 3,45 x 10^ pascal] de fiidrogênio, Re moveu-se o catalisador por filtração através de um leito de celi te, lavou-se o leito com tetra-bidrofurano (THF) e reuniu-se o filtrado de etanol e os produtos de lavagem com TtTF .e concentrou--se sob pressão reduzida para proporcionar 9,2 g da anina desejada no estado solido e incolor, p.f. 140°-141°C.

Exemplo 3

Preparação de (£) -N-£3-(4-fen-i 1 fenil ] -2-oxo-oxazol idi n-5--il -metilj -acetamida (Γ, Ar = CgHg, B = NKC0C) A uma solução contendo 9,2 g de (^ )_-5-aminometi 1-3-(4--fenilfeni1]-2-oxazolidinona e 8 ml de trietilamina em 200 ml de THF anidro adicionou-se, gota a gota, 3,5 ml de cloreto de aceti_ lo dissolvido em 10 ml de THF, a uma temperatura compreendida eji tre Q° e 10°C. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e triturou-se o resTduo com ãgua para proporcionar um solido que se recristalizou em etanol para proporcionar 8,7 g da amida pura no estado solido e incolor, p.f. 226°-227°C, -45-, / „ Anál. Calcd. para 8^18^2^3 : C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Encontrado: C, 69,44: H, 5,94; N, 9,03. 69,48 5,85 9,04.

Exemplo 4

Preparação de (X) -Ν-[3-(4-(Α ' -aceti 1 fenil ]-fenil J-2-oxo-oxa-zol i di η-5-il-metilj-acetamina (I, A r = C H 3 C 0 C ^ FT^, B = NHC0CH3) A 50 g de ácido trif1uorometano-sulfõnico adicionou-se, gota a gota, 7,5 ml de anidrido acético a uma temperatura compre_ endida entre 0o e 5°C, seguindo-se a adição de 2,5 g de (Í.J-N--£3 — ("4—feni 1 feni 1 ]- 2-oxo-oxazil idin-5-i 1 -metil] -acetamida, Apitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 horas e adici£ nou-se, gota a gota, a 500 ml de água gelada, com agitação vigorosa. Recolheu-se 0 precipitado amarelado resultante e recrista-lizou-se em etanol para proporcionar 2,6 g de produto branco ligeiramente amarelado, no estado solido; p.f, 261,5°-262,5°C,

Anál. Calcd. para c, 68,17; H, 5,72; N, 7,95, Encontrado: c, 67,87; H, 5,73; N, 7,92. 67,93 5,79 7,84.

Utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 1-4, fez-se a preparação ou é possível preparar os seguintes compostos indicados no Quadro Γ. QUADRO 1

Ex. X Y B Isõmero p.f. (°C) 1 H n3 163, ,5°-164,5' 2 H H N R, 140°-l410 3 H H N l-COC 226°-227° 4 4' -C H^CO H NlCOCHj 261,5°-262,5° 5 4'-CBjC0 H nh:o2c^ 6 4' -C H^CO H N^OgC^Cl 7 4'-CHjCI^C0 H N l-COC H3 253° 8 4' -C1C P^CO H NHCOCRj 225° 9 4'-K)2C(Cl^)2C0 H NFCOCHj 240°-2410 10 4'-m2CC(C!^)2C^C0 H N l-COC ·· 222°(dec) Π n-C^ H^ H -nh2 12 n-CsH? H -N l-COC 13 —"C5H11 H -N PCOC 14 C2H5 3--0¾ -N3 15 C2^ 3'-CH3 -N l-COC 16 H 3'-Cl -N HGOC 17 Cl 3'-CKj -nh:oc^ 18 C2H5 31 -F -N l-COC 1-3 19 CH3 31 -F -NFCOCl·^ -47 r *

Exemplo 20

Preparação de (i )-N-[3-(4-(4'-iodofeni1 )-fenil )-2-oxo-oxazo-1 idin-5-il-meti 1 ]-acetamida (I, Ar=4‘ -ICgH4, B=NHC0CH3) o

Agitou-se e aqueceu-se a 60 C (£ )-N-[3-(4-fenilfenil )-2--oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamida (20 g; 0,064 mmole) numa mistura de acido trif1uoroacético (170 ml ) e de acido acético (570 ml) enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução de mo-nocloreto de iodo (139,2 g; 0,86 mole) em ácido acético (225 ml), durante 6-7 horas. Agitou-se a mistura a 60°C durante a noite, arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e filtrou-se. A massa fil_ trada resultante foi lavada com éter (para se remover o excesso de iodo) e depois secou-se para proporcionar o desejado composto de iodo no estado sólido e cor de bronze (20,8 g; 74¾) o qual se verificou ter uma pureza de 94¾. por HPLC. Diluiu-se o filtrado com agua e filtrou-se para separar mais 3,4 g de produto. Disso]_ veu-se a fracção principal em dimetilformamida (200 ml) e filtrou--se através de um leito raso de Darco ou Celite . Diluiu-se o filtrado com agua (30 ml ) e arrefeceu-se para proporcionar um pro duto puro (9,1 g) ; p. f. 265°-267°. -48-

Exemolo 21

Preparação de (í)-N-[3-(4-(4'-formil fenil ]-fenilJ-2-oxo-oxazol idi η-5-i1 -meti l] -acetamída (Γ, Ar=41 -HCOCgF^, B=NHC0CH3J

Submeteu-se a refluxo (i.)-N— £3-(4-(4 '-iodofenil ) -feni lj_ -2-oxo-oxazolidiη-5-il-metiIJ-acetamida (4,41 g; 0,01 mole] em tetra-hidrofurano anidro (500 ml) e misturou-se intimamente com monoxido de carbono gasoso. Adicionou-se tetraquis(trifeni1fosfi na)palãdfo(O) (2,35 g; 0,002 mole) e agitou-se a mistura e aqueceu-se a 50°C sob uma pressão ligeiramente positiva de C0 (balão] enquanto se adicionava hidreto de tributil-estanho (2,94 g; 0,01 mole] em tolueno anidro (50 ml], durante 6 horas. Manteve-se durante a noite o aquecimento e a agitação sob pressão de C0 gasoso. Arrefeceu-se a mistura reaccional ati ã temperatura ambiente, adicionou-se a iter do petroleo (600 ml] e filtrou-se para separar o aldeído desejado (3,33 g; 97%). A recristalização em acet£ ni'trilo proporcionou o produto aldeído puro sob a forma de agulhas brancas fibrosas; p.f. 210°C,

Pode converter-se facilmente o aldeído no correspondente acido carboxílico por oxidação com acido crÕmico em acido acético .

Exemplo ~22

Preparação de (£]-N-£3-(4-(4 1 -(T-hidroxi -imino-etil ]-feni'l ]--feni1)-2-oxo-oxazolidiη-5-il -metilj -acetamida (I, Ar = 4'-CH3C( = N0H]CgH4, B = NHC0CH3)

Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 2,8 g de (X)-N-£3-(4-(41-aceti1feni1}-feni1)-2-oxo-oxazolidin--5-i 1 -meti Ij-acetami da , 5,6 g de cloridrato de hi droxi 1 a mirra e de 11,2 ml de piridina em 560 ml de etanol absoluto e deixou-se a mistura arrefecer até ã temperatura ambiente. Recolheu~se o sóH do formado e lavou-se com etanol para proporcionar 2,58 g da oxi ma bruta desejada; p.f. 268°-272°C, £ possível fazer uma purificação melhor por recristalização em etanol.

Exemplo 23

Preparação de sal de sÕdio do hemi-ester succinato de (ϋ,}-Ν-£3--(4-(4'-(l-hidroxi-iminoetil)-fenil)-feni1)-2-oxo-oxazolidin-5--i 1-metilj-acetamida (I, Ar=41 -CH^C(^NOCOCE^CF^^Na]CgH^, b=nhcoch3) A uma suspensão de 1 g [2,72 mmoles} de (X)-N-£3-(4-(4'-“(T-hidroxi-i minoeti1)-feni1]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-i 1 -meti ij-acetamida em 30 ml de DMF adicionou-se 135 mg (2,8 mmoles} de hidreto de sÕdio (dispersão a 50¾ em Õleo mineral} e aqueceu--se a mistura lentamente até 40°C, altura em que ela se tornou momentaneamente iTmpida, tendo-se formado depois um precipitado maciço quando se aqueceu a 50°C duranté 1 hora, Deixou-se a mistura arrefecer para 40°C e adicionou-se 0,272 g (2,72 mmoles) de anidrido succTnico dissolvido num volume mínimo de DMF,. 0 precipitado branco espesso tornou-se opaco e mais fãcil de agitar. Aqueceu-se a 50°C durante 30 minutos, arrefeceu-se ate ã temper^ tura ambiente e filtrou-se o precipitado e lavou-se sucessivameji te com dimeti1formamida, glima e éter para proporcionar 1,05 g de sal de sódio branco a incolor no estado solido; p,f. 297o--300°C (decomposição).

Exemplo 24

Preparação de (i/)-N-/*3-(4-(4'-(l -carboximetoxi-imi noeti1) -fem* 1) --fenil )-2-oxo-oxazol idin-5-il-metil.7-acetamida (Γ, Ar=4‘ -CH3C (=noch2co2h)c6h4, b=nhcoch3)

Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura contendo 1 g de (/t)-N-Z,3-(4-(4'-acetilfenil]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5--i 1-me-ti l_7~acetamida , 2 g de cloridrato de carboximetoxi amí na e 4 ml de piridina em 180 ml de etanol absoluto, Oeixou-e a mistura arrefecer e o precipitado branco que se formou foi recolhido e lavado com etanol para proporcionar 0,8 g do produto desej^ do; p, f. 232°C (decomposição). 0 sal de sódio do acido pode ser preparado por tratamento com solução aquosa de hidróxido de sódio e eliminação da água.

Exemplo 25

Preparação de 0ϋ-Ν-/”3-(4-(41 -acetil fenil)-fenil J-2-oxo-oxazol i diη-5-i1-metilJ-acetamida-4-meti1-piperazini1-hidrazona (Γ, Ar=4' , -ch3c(=nn(ch2ch2)2nch3)c6h4, b=nhcoch3í

Durante a noite aqueceu-se sob refluxo C^].^N-Z^-(4-(4'--acetil fenil J-feni. 1 J-2-oxo-oxazol tdin-5-il -metil7-acetami'da (2,5 g ; Q,0071 mole) e 1-amino-4-meti1-piperazina (2,04 g; 0,018 mole) em dioxano anidro (350 ml[ com · eterato de trifluoreto de Boro (0,30 ml). Eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo e secou-se o produto (80°C/0,1 mmHg) para DroDorcionar a hidrazina em epígrafe (3,19 g; 100%), d. f. 200°C (decomposição), -51-

Exemplo 26

Preparação de (X]-N-/3-(4-(4 1 -(1 -[4-meti 1 -piperazinil-amino]--eti 1 ))-fenil ]-f eni 1 -2-oxo-oxazol idiη-5-i 1 -meti 1.7-acetamida [I, Ar=41 - CH3CH(NHNCCH2CH212NCH3ICçH4, b=nhcoch3)

Aqueceu-se sob refluxo (Xl-N-Z3-(4-(4'-acetilfenil)-fe-ηΐ1)-2-oxo-oxazoli din-5-i1-meti17-acetamida -4-meti1-oioerazini1 -hidrazona (3,57 g; 0,0079 mole] em metanol (250 ml) e depois ar refeceu-se ate a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de NaBHgCN (0,5 g; 0,0079 mole) e de ZnCl 2 (0,5 g; 0,004 mole] em metanol (20 ml] e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite, seguindo-se a agitação sob. refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução satura^ da de Na2C03 (75 ml] e de ãgua ( 200 ml] e extraiu-se com CK2C12/ /MeOH (9/1; 5 x 100 ml). Secou-se (MgSO^) o extracto e eliminou-se o dissolvente num evaoorador rotativo oara proporcionar o produto (2,91 g; 82¾). Dissolveu-se o produto em KC1 IN (10 ml] e ãgua (200 ml] e filtrou-se para separar um produto solido (0,24 g). Dividiu-se o filtrado iTmpido em duas partes iguais , AI calinizou-se uma parte com carbonato de sódio e extrai u-se com CELgCl 2/CH30H (9/1; 3 x 100 ml], secou-se e eliminou-se o dissolvente para proporcionar um produto Duro (1 ,26 g); p, f, 120°C,

Liofi 1 izou-se a segunda porção para prooorcionar o sal cloridra_ to do produto (1,2 g), p. f. 168°C (decomposição],

Exemplo 27

Preparação de (X)i - N-/3-(4-(41 -(1 -Fiidroxieti 1)-fen11Ϊ-feni 1)-2--oxo-oxazol idin-5-i 1-meti l„7-acetamida (I, Ar=4‘- CH^CH(OH)C^H^, b=nhcoch3) A uma suspensão de 0,39 g de (Χΐ-Ν-/·3-(4-(4 1-acetil fenil ] --fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_7-acetamida em 100 ml de eta-nol a 95¾ , adicionou-se 0,2 g de NaBH^. Aqueceu-se a mistura lentamente até ao seu ponto de ebulição,tendo a mistura ficado homogénea. Manteve-se o aquecimento durante 15 minutos, diluiu--se com 100 ml de ãgua, levou-se novamente até ã ebulição, deixou-se arrefecer ate à temperatura ambiente e secou-se, Triturou-se o sólido resultante com ãgua para prooorcionar 0,36 g de um solido branco; p. f. 203,50-2 0 8,5°c. Recristalizou-se uma vez em etanol para proporcionar 0,26 g do álcool desejado no estado solido e de cor branca; p. f. 107,5°-112,5°C, Anal, Calcd, para 354,1 577 (M+) . Valor m/e observado por EMER: 354,1567

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 20-27, fez-se a preparação, ou i possível preparar-se, os comDostos seguintes indicados no Quadro II, -53- -53-

Quadro II 0

’x. X B I s õmerc . D. f. (0°C) 20 4' -I nhcoch3 Jt 265°-267° 21 4'-HC0 nhcoch3 l 210° 22 4'-CH3C(=N0H) nhcoch3 l 268°-272° 23 4'-CH3C(=N0C0CH2CH2C02Na) NHC0CH3 l 297°-300° (dec) 24 4'-ch3c(=noch2co2h) nhcoch3 l 232° (dec) 25 41 -CH^C (=NN( CHpCH^) r,NCH^ ] nhcoch3 l 200° (dec) 26 4' -Ctf3CHCNHNCCH2CH2)2NCH3) nhcoch3 l 168° (dec) 27 4'-CH3CH(0H) nhcoch3 l 207,5-212,5 28 4'-R0CH2 nhcoch3 l 235° 29 . 4'-CH3CH(0C0CH2CH2C02H) nhcoch3 l 156° 30 4'-CH3CH(0C0CH2CH2C02Na) nhcoch3 l 31 4'-CH(=N0H) nhcoch3 l 32 4'-CH(=N0CH2C02H) nhcoch3 % 33 4'-ch(=nn(ch2ch2)2nch3) nhcoch3 JL 34 4'-CH3CH2C(=N0H) nhcoch3 l 35 4'-CH^CH?C(=N0C0CH?CH?C02H) nhcoch3 l 36 4'-CH3CH2CH(0H) nhcoch3 l

Exemplo 37

Preparação de (l) -N-/f3-(4-(4’-cianofenil]-fenil]-2-oxo-oxazoli-din-5-i1-metiU-acetamida (Γ, Ar=41 -NCCgH4, B = NHC0CH3)

Durante 24 horas agitou-se e aqueceu-se a 1 250C (JLJ-N--/3-(4-(41-ci anofeni1]-feni1)-2-oxo-oxazolidiη-5-il-meti 1J-ace tamida (20,10 g; 0,046 mole) e cianeto coproso [16,0 g; 0, 16 m£ le) em N-meti1-pirrolidinona (270 ml]. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura am&iente., verteu-se em agua gelada e filtrou-se para se separar um s51 ido castanho, Adicionou-se o solido a uma coluna com enchimento de sílica (84 g] e eluTu-se com CHC13/CH3OH (9/1 , 1000 ml) e metanol (750 ml]. Evaporou-se os eluentes reunidos ati a secura num evaporador rotativo para proporcionar 0 produto (12,6 g; 81¾] 0 qual se verificou ter uma pureza de 96¾. por HPLC. Recristal izou-se este produto em cloro fõrmio papa proporcionar 0 composto ciano puro; p. f, 208°-209°C

Anã1 . calcd. : C, 68,05 ; H, 5,11; N, 12,53

Encontrado: C, 68,14; H, 5,14; N, 12,40 68,05 5,06 12,49

Valor m/e calculado: 335,1270, medido por EMER 335,1268

Exemplo 38

Preparação de 0t]-N-£3-(4-(41-(5-tetrazol ΐ 1 ]-fenilJ-feni 11-2--oxo-oxazolidi η-5-il-meti lj-acetamida (Γ, Ar=4‘ -N4CCgH4, B= NHCOCH3] -55- (

Aqueceu-se (X) -N-£3- (4-(4 1 -cianofeni 1 } -feni 1} -2-oxo-oxa_ zolidiη-5-Π-metiIJ-acetamida (2,58 g; 0,0080 mole] em dimetil-formamida (25 ml] com trimeti 1sf1f1azida (1,89 g; 0,015 mole) a 1 400C durante 5,5 horas. Adicionou-se mais azida (1,8 g; 0,016 mole] e manteve-se o aquecimento a 140°C durante um total de 45 horas. Verteu-se a mistura reaccional em gelo e centrifugou-se para se separar um solido castanho que se lavou com agua e depois secou-se (2,71 g; 90¾]. Purificou-se o produto por cromatogra-fia sobre sílica e eluiu-se com CHCl^/CH^OH (9/1] e depois com metanol. Verificou-se que a fracção metanólica era constituída por produto puro, p. f. 244oC (decomposição], E possTvel preparar o sal de sÕdio do produto fazendo o tratamento com uma so lução aquosa de hidróxido de sÕdio e eliminando a agua.

Exemplo 39.

Preparação de (Χ,)-Ν-/*3-(4-(4 1 -((N,N-meti 1 etil -amino]-metil )-fe-nil )-fenil )-2-oxo-oxazolidi η-5-i 1-metilj-acetami da (Γ, AR=4' —ch3ch2n(ch3).ch2c5h4, b=nhcoch3)

Aqueceu-se sob refluxo em metanol (170 ml\ uma mistura de (Χ).-Ν-£3-(4-(4' -formi 1 feni 1) -fenil)-2-oxo-oxazol idrn-5-i 1 -me tilj-acetamida (1,7 g; 0,005 mole) e de etiImetilamina (1,48 g; 0,025 mole). Arrefeceu-se a mistura para 25°C e adici'onou-se uma solução de ci anoboro-hi dreto de sÕdio (0,315 g0,005 mole) em metanol (12,1 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 ml) e de agua

Í .¾ (100 ml) e extraiu-se com CH^C^/MeOH (9/1, 3 x 100 ml). Secou--se (MgSO^) o extracto, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo para proporcionar um solido branco que se triturou com éter e depois secou-se para proporcionar o produto (1,65 g; 86%). Dissolveu-se o produto em HCL IN (10 ml) e água (150 ml) para proporcionar uma solução iTmpida, Alcalini-zou-se metade desta solução utilizando carbonato de sódio e extraiu-se com CH12/CH20H (9/1, 3 x 100 ml). Secou-se (MgSO^) 0 extracto, filtrou-se e eliminou-se 0 dissolvente para proporcio_ nar amina pura (0,84 g), p. f. 162°-164°C, Liofi1izou-se a sol£ ção ácida residual para proporcionar 0 sal cloridrato da amina (0,32 g), p. f. 145°-147°C (decomposição).

Com aminas primarias a reacção pode parar no oasso de preparação da imina, quando a redução se efectuar ã temoeratura ambiente. Bufãmetendo a refluxo a mistura reaccfonal durante 1 a 3 fioras, com um pequeno excesso de NaBH^CN ou de NaBH4, comple ta-sé. a redução.

Frequentemente não se consegue fazer a alquilação reduto_ ra de cetonas utilizando NaBH^CN/ZnCl 2, mas- é possível oreparar e reduzir a hidrazona intermédia conforme anteriormente descrito no Exemplo 27.

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 37-39, prepararam-se os seguintes compostos apresentados no Quadro ITI. -57- Ex. 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52

Quadro ΙΊΙ 0

mero p. f. ( C) 4 ' - N C 4'-N4C 4'-CH3CH2N(CH3)CH2 4'-CH3NHCH2 4'-(CH3)2NCH2 4'-CH3CH2NHCH2 4'-(CH3CH2)2NCH2 4'-(n-Pr]2NCH2 4'-H-C4H9NHCH2 4'-(n-C4H9)2NCH2 4 - (ji-CgH-j i) 2NCH2 4'-^-C8H17N=CK 4'~J1~C8H17NHCH2 4'-(H0CH2CH2)2NCH2 4' -ch3n(ch2ch2);2nnhch2 4'-CH.COCH-NCH *HC1 3 2 NHCOCH. nhcoch' NHCOCH. NHCOCH NHCOCH. nhcoch' NHCOCH. NHCOCH NHCOCH. nhcoch' NHCOCH. nhcoch! nhcoch' NHCOCH. nhcoch! NHCOCH. 3 3 3 3 3 3 l l X l % z l z z z z t z l l z 208-209 244° (dec) 16 2 0 —1 64° (dec) 1 97 1 97( 1 80( 137u (dec) 128° 200° 107° 142° 210° 209° 123° 194° (dec) 100° 53 41-0 NCH,

NHCOCH 54 55 \_V ch3och 4'-(CH3)2NCH2CH2NHCH2 4'-CH30CH2CH2CH2NHCH2

56 4'-CH3N v_y NCH. 3 NHCOCH. nhcoch! nhcoch. I l z -58- /

Exemplo 57

Preparação de (È)-N-/‘3-(4-(4,-(3-N,N-dimetilam1nopropionil)-fe-nil)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-met1l7-acetamida (I, Ar=4‘- -(CH3)2NCH2CH2C0C6H4, B=NHC0CH3)

Adicionou-se, gota a gota, N ,N ,N1 ,N1 -tetrameti1diamino-metano (0,29 g; 0,0028 mole) a ácido trif1uoroacêtico (5 ml) ar refecido para -100C e agitou-se durante 10 minutos, S temperatura de -100C adicionou-se lentamente, no estado solido, (*>-*--/3-(4-(4,-acetilfenil)-fenn)-2-oxo-oxazol1din-5-il-metil7-ace_ tamida (1,0 g; 0,0028 mole). Removeu-se o banho de arrefecimeji to e agitou-se a mistura enquanto se aquecia lentamente atê a temperatura ambiente. Depois elevou-se gradualmente a temperatura de reacção até 60°-65°C e manteve-se a esta temperatura du rante a noite. Gota a gota, adicionou-se a mistura reaccional a uma solução saturada de carbonato de sódio (50 ml) arrefecida em banho de gelo. Filtrou-se a mistura resultante e lavou-se com água o solido amarelo e secou-se para proporcionar o produto, 1,12 g; 97%; p. f. 192°-194°C.

Dissolveu-se uma porção do produto (0,5 g) em HCL IN (10 ml) e em ãgua (50 ml), filtrou-se e 1iofi1izou-se a solução amareio-claro para proporcionar o sal cloridrato da cetoamina (0,4 g); p. f. 150°C (com libertação de gases), 195°C (decompo s i ção).

Ao efectuar-se a reacção de Mannich utilizando bis(N-me ti 1 piperidini1)-metano e o derivado de propionilo (I, Ar = 4'-

V -59- ,¾ -CI^C^COCgH^-, B=NHC0CH3), obteve-se também um produto de elimi nação (Γ, Ar=41-CH2=C(CH3)C0CgH4-, B=NHC0CH3), (Exemolo 63],

Exemplo 58

Preparação de (<t)-^-/3-(4-(4 ' - (3-N , N —d f meti 1 a mi no-1 -fi idroxi propi1 ) -f e πi1)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamida (T , Ar=4' -(CH3)2NCH2CH2CH(0FOC6H4, B = NHC0CH3)

Agitou-se 5 temoeratura ambiente, durante a noite (jt)-N--/3-(4-(41-3-N,N-d i me ti lam inooropionil}-feni'lJ -feni1] -2-oxo-oxa-zolidin-5-i1-meti IJ-acetamida (3,14 g; 0,0077 mole] em ãcido ac£ tico (35 ml) com NaBH3CN (1,93 g). Gota a gota, adicionou-se a solução a carbonato de sodio saturado (400 ml] e ajustou-se o pH para 9-10. Extraiu-se a mistura com C^Cl 2/CH30H, (9/1, 4 x x 150 ml). Secou-se o extracto e eliminou-se o dissolvente para proporcionar a amina reduzida bruta (2,74 g; 87%), Fez-se a cro matografia do composto sobre gel de sílica eluíndo com CEfCl3/CH^OH (9/1) para proporcionar amina pura; p. f. 194°C, Dissolveu-se uma porção dessa amina em HC1 diluído e 1iofΐ1izou-se oara propor cionar o sal cloridrato.

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 57 e 58, preparou-se, ou e possível preparar, os compostos a seguir apresentados no Quadro IV.

/ -60 - Quadro IV 0

Iso- Ex. X B i iiero p. f. (°C) 57 4'-(CH3)2NCH2CH2C0 NHC0CH3 z 192°-l94° 58 4'-Cch3)2nch2ch2ch(oh) NHCOCHg z 194° 59 4'-0(CH2CH2)2NCH2CH2CH(pH)2 nhcoch3 z 165° 60 4i-ch3n(ch2ch2)2nch2ch2co nhcoch3 z 221° 61 4'-ch3n(ch2ch2)2nch2ch2ch(oh) NHC0C'H3 z 151° (dec) 62 4'-CH3N(CH2CH2)2NCH2CH(CH3]CO nhcoch3 z 105° 63 4'-CH2=C(CH3]C0 nhcocfí3 z 216° 64 4'-CH3N(CH2CH2)2NCH2CH(CH3]CH(0H] nhcoch3 z 180°

Exemplo 65

Preparação de (fc) -N-£3-(4-( 3 ' -meti l -sul fenil -feni 1} -teni 1 ]-2--oxo-oxazolidin~5-il-metil7-acetamida (Γ, Ar=3‘ -CH3S0CgFf4 , 3=NHC0CH3) A uma mistura que continha 23,4 g (0,1 mole] de (X]-N--(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-i1-meti 1)-acetamida e 29 g (0,13 mo le] de tri f 1 uoroacetato de prata, 300 ml de acetoni. trf 1 o e 2Q0 ml de clorofórmio, adicionou-se 27 g de iodo numa só porção e deixou-se com agitação a temperatura ambiente durante a noite, Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanh.0 que se triturou com agua destilada, se filtrou e se lavou muito bem com agua destilada. 0 solido resultante foi recristalizado em 200 ml de acetonitrilo (utilizou-se carvão activado] para proporcionar 27,5 g (77%] de CJB]-N-£3-(4-iodo-fenil ]-2-oxo-óxazolidin-5-i 1 -meti 1_7-acetamida (XXIV), sob a forma de um sólido cristalino incolor; p, f, 194,5o--195,5°C.

Preparou-se um reagente de Grignard a partir de 25 g (0,123 mole] de m-bromotio-anisol e. de 3,59 g (0,148 mole] de magnésio em 125 ml de tetra-hidrofurano, Adicionou-se esta solui ção a 5ó,8 ml (0,246 mole) de borato de tri-isoproptlo em tetra--hidrofurano ã temperatura de -70°C. Fez-se a hidrólise do es-ter borato utilizando uma solução de hidróxido de sÕdio a 10% e depois acidificou-se para proporcionar o ácido borÓnico, A recristal ização em água proporcionou 11,0 g de acido borÓnico; p, -62-

f. 162°-163°C.

Submeteu-se a quatro ciclos "Firestone" uma mistura de 2,5 g (0,015 mole) do acido horõnico anterior em 40 ml de DMF , de 4,2 ml de trieti1amina, 3,6 g de (&)-N-£3-(4-iodofeni 1}-2--oxo-oxazolidiη-5-i1-meti lj-acetamida, 0,2 g de tri-2-toli1-fos fina e 80 mg de acetato de paládio. Manteve-se a solução homogénea à temperatura de 100°C sob atmosfera de azoto durante 72 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Eliminou-se a DMF a 70°C (0,5 r.im Hg) e dissolveu-se o resTduo em cloreto de metileno e l£ vou-se com uma solução de hidróxido de amónio a 10%, secou-se S£ bre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente para proporcionar 2,31 g de produto bruto que se submeteu a cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti 1eno/acetona para proporcionar 1,24 g de mate rial consistente com o produto, A recristalização a partir de acetonitrilo proporcionou 0,8 g de Oíl[-1^-/^-(4-(3 1 -meti 1 -tio-f£ ni1]-feni1)-2-oxo-oxazolidin-5-il-meti IJ-acetamida pura.

Manteve-se sob. refluxo uma mistura de 0,51 g (0,0014 mole]! do sulfureto em 155 ml de clorofórmio para dissolver o sólido, depois arrefeceu-se para -30°C e adicionou-se a essa tempera tura uma solução de 0,30 g (0,0014 mole) de acido m-cloro-perben zÕico a 82% em 15 ml de cloreto de metileno e depois deixou-se aquecer ate -20°C. Após a adição de 0,1 ml de sulfureto de dime ti 1 o,aqueceu-se a mistura ate 20°C e eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resTduo em clorofórmio e lavou-se com uma solução sa tura.da.de h.idrogenocarbonato de sÕdio, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se o dissolvente. Fez-se a crorna to grafia -63- do resíduo sobre 25 g de gel de sTlica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti1eno/acetona. Dissolveu-se o pr£ duto em agua, filtrou-se (filtro de membrana de 0,2 micron) e eliminou-se a agua. Recristalizou-se o resíduo .em isopropanol para proporcionar 180 mg do sulfoxido; p, f, 162°-167°C, RMN h (dg-DMSO) 5 8,27 (m,lH), 7,93 (sJH)., 7,80 (m,3H) , 7,67 (m,4H), 4,73 (m,lH), 4,20 (t,lH)_, 3,80 (t,lHJ, 3,45 (m,2H) , 2,80 (s , 3 H ] , 1,83 ( s , 3 H) ; TV (KBr): 3280, 1750 , 1665 , 1 610, 1520, 1050 cm-1. 0 sulfoxido ainda pode ser oxidado para proporcionar a sulfona através de uma reacção com excesso de MCPBA em clorofor-mio, sob refluxo durante 3 horas.

Exemplo 66

Preparação de (4-(41 -N ,N-dimetiTaminoeti 1 oxifenil J-fe ni'l J-2-oxo-oxazol idin-5-ιΊ-metilj-acetamida (Γ, Ar=4' ~(0Κ312 NCH2CH20C5H4, B = NFfC0CH3)

Adicionou-se cuidadosamente uma solução recentemente pre_ parada de brometo de 4-benziloxifenil-magnésio ((obtida a partir de 21,05 g de 4-benziloxibromobenzeno e de 2,2 g de magnésio me t ã 1 i c o) em tetra-hidrofurano (80 ml)(, a uma solução agitada de cloreto de zinco recentemente fundido (17,14 g) em tetra-hi drofu_ rano, mantendo-se a temperatura entre 0o e 5°C, Agitou-se a mis tura resultante ã temperatura ambiente durante 30 minutos e depois tratou-se com (X)>N-£3-(4-iodofenil)-2-oxo-oxazolidin-5- -6 4-

-i1-meti lj-acetamida (14,4 g), adicionou-se numa sÓ porção, seguindo a adição de cloreto de bis(trtfeni1fosfina)nTquel(ΓΓ) , (4,0 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos e depois verteu-se num excesso de gelo e de HC1 IN e se j parou-se o solido por filtração, lavou-se com agua, levou-se ã ebulição com tetra-hidrofurano e filtrou-se. Lavou-se o sólido com uma pequena quantidade de tetra-hidrofurano e depois com he xanos e secou-se ao ar para proporcionar 9,72 g de (£)-N-£3-(4--(4'-benziloxifenil} -feni 1 ) - 2-oxo-oxazol i di η-5-il -meti IJ-acetami^ da no estado sólido e incolor; p. f. 235°-237°C (decomposição). Este sólido apresentou-se suficientemente puro para ser utiliza^ do no passo seguinte. Preparou-se uma amostra analTtica por re-cristalização de uma pequena quantidade do produto a partir de icido acético; p. f. 243°-245°C (decomposição).

Durante 10 a 15 minutos agitou-se e aqueceu-se sob reflu_ xo uma suspensão do composto benziloxi (5,74 g) numa solução de acido bromTdrico em ácido acético (72 ml; 30,32 %) e depois arre^ feceu-se e filtrou-se. Lavou-se com éter o solido incolor e secou-se ao ar para proporcionar (/t)-N-Z3-(4-(4'-Piidroxifenil )-fe nil)-2-oxo-oxazol idin-5-i 1 -meti U-acetamida (4,03 g); p. f^ 280o--281°C (decomposição).

Adicionou-se hidreto de sódio (0,5 g; dispersão em óleo a 50%) em pequenas porções a uma solução agitada do comoosto fe nólico (.3,26 g) em dimetilformamida quente (75 ml) e, depois de se ter completado a adição, agitou-se a mistura ã temperatura am biente durante 15 minutos e tratou-se com uma solução recentemeji te preparada de cloreto de 2-dimeti1aminoeti1 o (obtida a partirde -6 5- 6,0 g de cloridrato e NaHC03 aquoso] em benzeno (30 ml) a qual se adicionou de uma so vez, Agitou-se a mistura resultante e _a queceu-se a uma temperatura compreendida entre 90°-100°C durante a noite e depois eliminaram-se ("stripped") os dissolventes sob pressão reduzida. Triturou-se o resTduo com agua e filtrou--se. Dissolveu-se o solido no volume necessário de cloreto de metileno e extraiu-se a solução duas vezes com HC1 IN (50 ml de cada vez). Os extractos ácidos reunidos foram filtrados para se remover os vestígios do produto não dissolvido e arrefeceu-se o filtrado e alcalinizou-se com hidroxido de amónio concentrado , Extraiu-se a mistura duas vezes com cloreto de metileno e os tractos de cloreto de metileno reunidos foram lavados com água e depois secou-se sobre MgSO^ e removeu-se ("stripped") o dissoJ_ vente sob pressão reduzida para proporcionar um sólido que se r£ cristalizou em isopropanol para proporcionar 1,4g de(#)-N-/3-(4--(41-N,N-dimeti1ami noeti1oxifeni1]-fenil]-2-oxo-oxazoli din-5-ΐ1 --meti IJ-acetamida no estado sólido e incolor, p. f. 202°-204°C.

Exemplo 67

Preparação de (&)-N-/3-(4-41-meti 1tiofeni1)-feni1)-2-oxo-oxa- zol idin-5-il -meti lj-acetamida (I, Ar=4' -CH^SCgB^-, B^NHCOCHgl

Preparou-se um reagente de Grignard a partir de 12,2 g (0,06 mole) de p-bromotio-anisol e de 1,7 g (0,07 mole) de magnésio em 70 ml de tetra-hidrofurano, Adicionou-se esta solução a 22,7 ml de borato de tri-isopropi1 o em tetra-hidrofurano ã tem peratura de -70°C. Fez-se a hidrólise do ester borato utilizan- -6 6- do 150 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e removeu-se da mistura a maior parte do tetra-hi drofurano sob pressão redu_ zida. A aci difi cação da solução alcalina utilizando acido clo_ rTdrico diluído a 10¾ proporcionou 9,28 g de ãcido borónico bru_ to. A recristalização em agua oroporcionou 3,8 g de acido p-m£ ti1-mercapto-fenil-borónico ouro, incolor e no estado sÕ1 ido cri£ talino, p. f. 211,50-212°C.

Durante 72 horas aqueceu-se a temoeratura de 100°C, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 2,52 g (0,015 mole] do acido borónico anterior em 40 ml de DMF, 4,2 ml de trietilamina, 3,6 g de (l)-N-Z3-(4-iodofenil} -2-oxo-oxazol idin-5-i 1 -metilj-acetami -da, 0,2 g de tri-2-toli1-fosfina e de 80 mg de acetato de paládio, arrefeceu-se e depois diluTu-se com 40 ml de eter. Filtrou--se o precipitado solido que se formou, lavou-se sucessivamente com eter, agua, hidrogenocarbonato de sÕdio e agua oara proporcionar um produto bruto. 0 produto bruto foi recristalizado uma vez em etanol para proporcionar 1,3 g de (&)-N-/3-(4-(41 --meti 1 - tio-fenil)- fenil ] - 2-oxo-oxazol idi'n-5-il -meti 1 J-acetami -da pura; p. f. 244,5°-246,5°C. EMER: Cale. 356,1195; medido, 356,1168.

Exempl o~ 68

Preparação de (Jl~N-£3-(4-(4 1 -meti 1 -sul fenil -fenil) -fenil)[--2-oxo-oxazol idi η-5-i 1-meti U-acetamida (Γ, Ar=4' -CH^SOCg-H^-, b=nhcoch3)

Aqueceu-se uma mistura de 0,6 g O>68 mole) do sulfureto do Exemplo 67 em 250 ml de clorofórmio, para se dissolver o so 1 i_ do e depois arrefeceu-se ate -30°C e adicionou-se a essa tempera_ tura 0,36 g (1,68 mole) de acido m-cloro-perbenzõico a 82%, e depois deixou-se aquecer lentamente atê-10°C, Fez-se a remoção dos vestTgios ' de matéria insolúvel por filtração e diluTu-se o fi_l trado com eter para preciDitar 0,59 g do sulfÓxido; p. f. 217o--2190C. Verificou-se que o produto tinha uma pureza pelo menos de 99%, por HPLC. Um espectro de RMN (CDC13) demonstrou a ause_n cia de qualquer ressonância da sulfona. EMER: Cale, 372,1144; Medido, 372,1156.

Exemplo 69

Preparação de (Jt) — M-/"3-C4-C41 -metil -sul fonil -fenil) -feni 1 )-2--oxo-oxazolidiη-5-i1-metiIJ-acetamida (I, Ar=4‘ -CK2SO2CÇH4-, b=nhcoch3)

Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 0,4 g (1,1 mmole) do sulfureto do Exemplo 67 e de 0,53 g (2,45 mmole) de acido m-cloro-perbenzõico a 82% em 200 ml de clorofór mio.. Arrefeceu-se a mistura e diluíu-se com eter para precipitar 0,4 g da sulfona desejada; p. f, 259°-260°5C(decomposi'çâo) . Verificou-se que 0 produto era homogeneo por HPLC, EMER: Cale. 338,1089; Medido, 338,1126.

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 65-69 preparou-se, ou é possTvel preparar, os compostos indicados a seguir no Quadro V.

0 -6 8- Quadro V

Χ· 3'-CH3S0 4'-(CH3)2NCH2CH20 4'-CH3S 4'-CH3S0 4'-CH3S02 3'-CHqCH? 21-CH3 3'-HCO 3'-NH2 3'-CCH3}2N 4'-CH30 4'-Cch3)2n(ch2)3o 4,“C6H5CH20CK2° 4'-H020CH20 4'-F 4'-Cl 4--CH3 3'-CH3

4'-F 3‘-F

Isõ- Y B mero H nhcoch3 l H nhcoch3 Z H NHC0CH3 Z H nhcoch3 l H NHC0CFf3 z H nhcoch3 l H nhcoch3 2 H nhcoch3 % H nhcoch3 z H nhcoch3 z H NHC0CH3 z H nhcoch3 z H nhcoch3 z H NHC0CH3 z H nhcoch3 z H nhcoch3 z 5--CH3 nhcoch3 z S'-CH3 NHC0CH3 z 5' -F nhcoch3 z 5' -F nhcoch3 z P.f. (°C) 162°-167° 202°-204° 244,5°-246,5° 217°-219° 259°-260,5° (dec) 121°—122° 181°—183° 146°-l47° 220o—2210 163°-163,5° 239°-241° (dec) 191°-l93° 186°-l87° 228°-230° (dec) 229°-230° (dec) 249°-250° (dec) 168°-l69° 106o—107° 201,5°-203° 204°-204,5° -69 - ;

Exemplo 85

Preparação de [l]-N-[3-(4-(4-piridf1)—feni1}-2-oxo-oxazolidin-5- -i 1 -metilj-acetamida (I,'Ar=4' -NC^FÍ^, f^NFÍCOCH^) A uma solução agitada de 75 g (0,386 mole) de cloridrato de 4-bromopiridina em 400 ml de éter e 200 ml de água (sistema de 2 camadas) adicionou-se 40 g de carbonato de sódio (0,38 mole) em varias porções. Separou-se a agua, lavou-se a camada etérea uma vez com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e eliminou-se a maior parte do dissolvente sob pressão reduzida. Logo que o vazio começou a aumentar, indicando que a maior parte do éter tinha sido eliminada, adicionou-se 200 ml de éter anidro recente e eliminou--se novamente o dissolvente. Repetiu-se este processo mais uma vez para minimizar qualquer humidade presente. Ao resíduo que continha ainda uma pequena quantidade de éter adicionou-se imediatamen_ te 750 ml de éter. Arrefeceu-se a solução até -78°C e adicionou--se 185 ml (0,462 mole, excesso de 20¾) de uma solução 2,5 N de n-buti1-1Ttio (em hexano) a uma velocidade tal que a temperatura de reacção da mistura permaneceu inferior a -65°C (/v 20 minutos). Quando a temperatura voltou para -70°C adicionou-se 92,2 g (0,463 mole) de cloreto de trimetil-estanho dissolvidos em 200 ml de eter, a uma temperatura inferior a -65°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a -75°C durante 30 minutos e a seguir remove^ -se o banho de arrefecimento para permitir que a temperatura da reacção subisse lentamente. Quando a temperatura da reacção atingiu -20°C adicionou-se 10 ml de metanol seguindo-se a adição de 200 ml de agua e deixou-se a mistura atingir a temperatura ambieji te. Lavou-se a camada etérea uma vez com solução salina, secou-se -70- r (MgSO^) e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida para pro porcionar 114 g de um liquido cor de bronze claro. Isolou-se o produto por destilação numa coluna Vigreux de 30 cm; p.e. 40°-4'2°C (0,1 mm Hg), [p.e. 32°-34°C (0,07 mm Hg)]. 0 sub-produto n-butil--trimeti1-estanho destila a uma : temperatura inferior ã temperatu ra ambiente para estes valores de pressão e separa-se bem por destilação numa coluna Vigreux de 30 cm.

Preparou-se uma mistura contendo 74,5 g (0,207 mole) de (i-) -N-[3-(4-iodofeni1)-2-oxo-oxazoli din-5-i1 -met i Ijj -acetamida , 60 g (0,248 mole) de 4-piridil-trimetil-estanho, 23 g (0,033 mole) de cloreto de bis(trifeni1-fosfina)paladio(II) recentemente preparado e 71 ml de trietilamina em 1300 ml de dimeti1formamida anidra (DMF) e aqueceu-se a 50°-60°C ate se ter consumido toda a io-dofeni 1-oxazol idinona (24-48 horas), conforme verificado por HPL‘C. 0 catalisador insolúvel foi removido por filtração através de um leito de Celite^e a matéria volátil e todo o dissolvente (DMF) do filtrado foram removidos sob pressão reduzida (<40°C). Extraiu -se o óleo resultante com 500 ml de clorofórmio e diluiu-se com 1,5 litro de éter para proDorcionar um precipitado cor de bronze. Filtrou-se o precipitado e secou-se sob uma corrente de azoto, di_ geriu-se com um litro de HC1 1N, filtrou-se para se remover a matéria insolúvel e neutralizou-se para pH 8 utilizando hidróxido de amónio concentrado a uma temperatura compreendida entre 10° e 20°C. Recolheu-se num filtro o precipitado branco sujo, dissolvejj -se em 400 ml de etanol a 95¾ quente, tratou-se com carvão e diluiu-se com 700 ml de agua. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se eliminar a maior parte do etanol proporcionando um precipitado branco sujo. Recolheu-se num filtro o precipitado -71- e lavou-se com uma pequena quantidade de agua gelada e secou-se para proporcionar 26 g (40,3% do valor teórico] do produto; o.f. 188°-l90°C. Fizeram-se diversas experiências nas mesmas condições que proporcionaram produtos com rendimentos comoreendidos entre 40 e 45%. 0 produto ainda pode ser .flUrificado por recri stal i za-ção em etanol absoluto, ou repetindo o procedimento de processamento para proporcionar uma amostra analiticamente oura de (i)--N-[3-(4-(4-piridil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-meti1]-acetami- da no estado sólido e incolor; p.f. 191 °-l92°C, An á 1 . Cale. para Ο^Η^Ν^Ο^: C, 65,58; H, 5,50; N, 13,50 Encontrado: C, 65,33; H, 5,67; N, 13,37 65,35 5,53 13,38

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 65,fez-se a preparação de derivados de óxido de amina dos com postos de piridilo, por tratamento com excesso de MCPBA. A (l\-N~[3-(4-trÍ-n-ButT1-estanil-fenil]-2-oxo-oxazoli di£ -5-il-metil]-acetamida foi preparada do modo descrito a seguir, A uma mistura de 7,0 ml de hexabuti1-di-estanho, 3,60 g de (£]-N-[3-(4-iodofeni1)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamida e 25 ml de DMF sob atmosfera de azoto, a qual havia sido submeti^ da a diversos ciclos de Firestone para se remover o oxigénio, adi_ cionou-se 0,16 g de [PhCN^PdC^ com agitação e manteve-se a mistura agitada ã temperatura de 70°C durante a noite. Verteu-se a mistura em 500 ml de agua e extraiu-se com acetato de etilo e depois secou-se (MgSO^), filtrou-se através de uma almofada de Celi_ te^ para se remover o Pd e o MgSO^ e a seguir evaoorou-se i_n -72- vacuo. Fez-se a cromatografia da mistura sobre sTlica utilizando clorofórmio para proporcionar (£)-N-[3~(4-tri-n-butil-estanil-fe-ni1)-2-oxo-oxazolidin-5-i1-meti 1J-acetamida pura, isenta do sub--produto contaminante iodeto de tributil-estanho, Foi possível isolar 3,21 g.

Utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 85,preparou-se, ou e possível preparar, os compostos indicados a seguir no Quadro VI.

Quadro VI 0

IsÕ-

Ex. Ar B mero p.f. (°C) 85 4'-NC5h4 nkcoch3 i 191°-l92° 86 2'-NC5H4 nhcoch3 l 170°-l73° 87 2*-0NC5H4 nhcoch3 l 110° (dec) 88 3'-NC5H4 nhcoch3 l 183°-l85° 89 31-ONC-H. 5 4 NHC0CH3 i 220° (dec) 90 4'-0NC4H4 NHC0CH3 l 91 4'-ClC5H4 NHC0CH3 i 249°-250° 92 NHC0CH3 í 221°-222° (dec) -73- Quadro VI (Continuação]

B nhcoch3 tsõ- mero i p-f- (°C) 196°(dec) nhcoch3 2 nhcoch3 ia nhcoch3 ia NHC0CH2C1 l -74 · /

Quadro VI (Continuação)

Ex. 98

Γ s õ - mero p,f. (°C) l ho2c 99 NHC0C3H7 i 100 101 102 103 C2H5°

NFfS02C2H5 l

Jb

l -75- Quadro VI (Continuação) Εχ. 104 t Ar

B I sÕ- mero p,f, (°C) H c4h9so2n

NHC0CH3 £ 105

CH3S

NHC0CH3 £ 106

nhcoch3 & 107 c3h7nh

NHC0CH3 a 108

// \N 0 NHCOCH 3 z 1Q9 110

í i -76- Ex.

Ar 111

112

Quadro VI (Continuação]

Isõ- 3 mero o«f. (°C)

NHCOCH 3 í

NHCOCH 3 i /

Exemolo 113

Preparação de (.&).-N-[3-(4-(2 1 ,5 1 -di-hidroxi-fenil ] -fenil) -2-oxo--oxazolidiη-5-i1-metilj-acetamida (I, Ar=2',5' -(HOJ^C^H^, b=nhcoch3)

Preparou-se (2).-N-[3-(4-nttro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5--i1-meti1J-acetamida de acordo com os procedimentos anteriormente descritos na patente de invenção norte-americana N9 4 705 799, Re duziu-se o composto nitro para prooorcionar o correspondente deri_ vado amino, por hidrogenação catalítica em etanol a 95¾ na preseri ça de oxido de platina, sob atmosfera de hidrogénio ã pressão de 40 psig (40x6,9x10^ Pa). A uma mistura que continha 1 g (4 mmole) de (#)-N-[3-(4--amino-fenil)-2-oxo-oxazolidiη-5-i1-meti 1]-acetamida, 1 ml de HC1 a 28% e 4 g de gelo adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,28

-77- V g de nitrito de sódio em 1 ml de agua, a temperatura de 0°-5°C, Depois de se completar a adição, ensaiou-se a mistura com papel de amido/iodeto para garantir que a reacção estava comoleta. Neu tralizou-se a mistura (pH 6-7] adicionando cuidadosamente, gota a gota, carbonato de sodio e depois adicionou-se a uma solução de 0,65g (excesso de 50¾) de benzoquinona dissolvida numa quantidade mínima (aproximadamente 15 ml) de etanol a 95% com agitação vigo^ rosa à temperatura de 10°-15°C. Deixou-se a mistura aquecer ate ã temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e diluiu-se com 200 ml de agua. Obteve-se 0,95 g da desejada feni1-oxazolidinona ligada ã benzoquinona no estado sólido e cor de tijolo; p.f, 218o--219,5°. Recristalizou-se uma vez em acetonitrilo para proporcionar 0,4 g de derivado de quinona puro no estado sólido e com uma cor laranja dourado; p.f. 235°-236°C.

Ao sólido cor de laranja (1,6 g; 4,7 mmoles] em suspensão em 45 ml de etanol a 95% adicionou-se 0,5 g de boro-hidreto de S£ dio. Verificou-se uma reacção ligeiramente exotêrmica e a mistura tornou-se homogenea decorridos 10 minutos. Adicionou-se ãgua (50 ml] e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C. Depois do arrefecimento, eliminou-se a maior oarte do etanol sob pressão reduzj[ da e acidificou-se (pH 1) a solução aquosa resultante utilizando HC1 6M para precipitar o produto. Obteve-se 1,03 g de nroduto no estado solido e de cor purpura acinzentado-claro; p.f, 227°-228,5°.

Exemplo 114

Preparação de (£) -N-[3- (4 - (4'-eti 1 -feni 1 ] -fenil ]-2-oxo-oxazoli di n--5-i1-metilj-acetamida (I, Ar=4’ -CH^CH^CgH^, B=NHC0CHg)

Ao ãcido 41-eti1-bifeni1-carboxTlico (20 mmoles) dissolvi -78 / do em 50 ml de DMF anidra adicionou-se 25 mmoles de trietilamina e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo, adicionou-se, gota a g£ ta, 38,5 mmoles de cloroformato de metilo 5 temperatura de 0°-5°C e depois agitou-se a temperatura ambiente durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura novamente para 0°C e adicionou-se-lhe tão ra pidamente quanto possível (se possível numa só porção) uma solução arrefecida de 38,5 mmoles de azeto de sódio dissolvido numa quantidade mínima de agua ml) a uma temperatura <5°C, Agitou--se a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora e verteu-se em 500 ml de ãgua gelada. Filtrou-se o precipitado resultante ainda frio (<10 minutos), lavou-se com ãgua fria e secou-se sob uma corrente de azoto para proporcionar 4'-eti1-bifeni1-carbonilazida bruta. Utilizou-se a azida em vez de isocianato de 41-etil-bifenilo para as reacções subsequentes de acordo com procedimentos exactamente idênticos aos anteriormente descritos para os Exemplos 1 a 3, para proporcionar o desejado produto incolor no estado sólido; p.f. 223°-224°C.

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 113 e 114 preparou-se, ou e possível preparar, os compostos seguintes indicados no Quadro VΓΓ. 0 -79-

Quadro VII

Ex. Ar B Isõmero p.f. (°c) Π3 2'-5'-diOHCgH, nhcoch3 i 227°-228,5° 114 4'“C2H5C6H 4 nhcoch3 i 223°-224° 115 4'-(CH3)2NC6H4 nhcoch3 ài 116 4'-(CH3)2N(0)C6H4 nhcoch3 bt 1 25°-12 7° 117 4'-(9-fluorinol-2-il ) nhcoch3 l 237,5°-238 » 5 118 4‘-(9-fluorinol- 2 -i1 ) nhcoch3 l 214°-2210 119 3'-o2nc6k4 ch3 nhcoch3 i 140°-l410 120 V” N Et nhcoch3 èí 121 i N=_ N __ c_ NHC0CH3 èi 122 < N — Λ nhcoch3 e 123 N \ N _ 1 CH3 nhcoch3 i 124 nír\. K. H C C Πλ n5 2 3 NHC0CH3 i Εχ.

Ar Β I sõmero P.f- (°C)

nhcoc h3 λ

NHCOCH3 NHCOC Hg

I 128 Γ \

NHCOC H3 5-

129 N II w NHCOC H3 51 209-21 1

Exemplo 130

Preparação de (5L )-N-[3-[4-(5-isoxazol i 1 )-feni1]-2-oxo-oxazol idin--5-il-met i 1 ]-acetami da (I, Ar = 5-i soxazol i 10 , B = NHC0CH3)

Aqueceu-se durante a noite (16 horas) ã temperatura de 11 0 0 C uma mistura de (-t)-N-[ 3 - (4-acet i 1 f en i 1 )~2-oxo-oxazol i d i n- -81- -5-i1-meti 1-acetamida ( 500 mg; 1,8 mmole) em 2 ml de dimetoxifor mamida. Eliminou-se o excesso de dimetoxiformamida in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna para proporcionar 328 mg (55%) de {í)-N-[ 3-(4-(3-dimeti1amino-2-ete-ni1aceto )-feni1 )-2-oxo-oxazo1 idin-5-i1-meti1]-acetamida no estado solido e de cor branca; p. f. 191-192°C; RMN 1H (CDC1 3) : : 7,95 (D, J = 7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,58 (d,J = 7Hz, 2H), 6,50 (m, 1 H), 5,75 (d,J = 13Hz, 1 H), 4,83 (s largo, 1H), 4,12 (t, 1 H), 3,83 (dd, 1 H), 3,67 (m, 2H), 3,17 (s largo, 3H), 3,00 (s largo, 3H), 2,05 (s, 3H); EM: m/e 331,1537 (M+), Cale. para C17H21N3°4: 331>1530·

Tratou-se uma solução do composto anterior (325 mg; o,98 mmole) em metanol (3 ml ) com acido hidroxiamino-0-suifónico (125 mg; 1,08 mmole) ã temperatura ambiente durante 45 minutos. Verteu-se numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Re colheu-se o solido resultante e lavou-se com água para proporcio^ nar, apÕs a secagem, 167 mg (57%) de um produto solido branco, p. f. 1 750-1 78°C (dec); RMN 1H (dg-DMSO) S : 8,63 (s largo, 1 H), 8,28 (s largo, 1 H), 7,92 (d,J = 7Hz, 2 H), 7,72 ( d , J = 7 Hz., 2H),'7,00(s largo, 1 H), 4,77 (s largo, 1 H), 4,20 (t, 1H), 3,a<: (t, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 1,87 (s, 3H); EM: m/e 301 ,1 081 (M+), calc. para C15K15N3°4: 301’1061·

Exemplo 131

Preparação de (¢.)-0 3-(4-(2-meti 1 -4-tiazol il )-fenil )-2-oxo-oxazo-1idin-5-i1-meti 1]-azida (I, Ar=2-meti1-4-tiazoli1 o , BLN^ )

Tratou-se uma solução de (£L )-5-azido-meti 1 -N-[ 3-(4-aceti 1 -fenil-2-oxo-oxazolidin] . (2,47 g; 9,5 mmole) em clorofórmio (30 ml) com bromo (0,53 ml; 10,45 mmoles) ã temperatura ambiente durante 15 minutos. Remo_ veu-se o dissolvente e extraíu-se o resíduo com 10¾ de metanol/ /cloreto de metileno. Filtrou-se o solido resultante e removeu--se o dissolvente do filtrado para proporcionar o produto bruto, o qual se purificou por cromatografia rápida em coluna para pro porcionar 2,15 g (68%) do composto de bromo-aceti1 o. RMN 1H (CDC13) § : 8,00 (d,J=7Hz, 2H), 7,67 (d,J = 7Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,70 (2dd, 2H).

Durante 6 horas submeteu-se a refluxo uma mistura do anterior composto de bromo-aceti1 o (200 mg; 0,59 mmole) e de tio--acetamida (55 mg; 0,7 mmole) em tolueno (3 ml). Elimino.u-se o dissolvente, diluiu-se o resíduo com metanol a 10%/cloreto de me^ tileno, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se (NagSO^). Purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida em coluna para proporcionar 140 mg (76%) do composto em epígrafe, RMN 1H (d6-acetona) S : 8,00 (d,J=7Hz, 2H), 7,70 (d,J= = 7Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,73 (s, 3H).

Converteu-se o composto em epígrafe no seu derivado de acetamida (I, Ar=2-meti1-4-tiazoli1 o, B=NHC0CH3) utilizando o procedimento descrito na patente de invenção norte-americana NQ 4 705 799.

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos 130 e 131, preparou-se, ou i possível preparar, os compostos indicados a seguir no Quadro VIII. 0 Q u a d ro VIIΓ

0

B r s 5—

Ex. Ar B mero p.f. f°C) 130 5-isoxazolilo nhcoch3 i 1 7 5 0 — 1 78° 131 2-meti1-4-ti azolilo N3 i RMN 132 2-meti1-4-ti azoli1 o nhcoch3 i 179°-180° 133 1H-pirazol NHC0CH3 i 235°-236° (dec) 134 2-ami no-4-tiazoli1 o nhcoch3 í 171°-l74° (dec) 135 2-ami ηο-4-pi ri mi di ni1 o nhcoch3 i 258° (dec) 135 5-oxazoli 1 o nhcoch3 l 200° (dec)

Formas de Dosagem

Os agentes antíbacterianos da presente invenção Dodem ser administrados por quaisquer meios que proporcionem o contacto do agente activo com o local onde devem actuar no corpo de um mamTf£ ro. Podem ser administrados por quaisquer meios convencionais efi_ cazes para utilização em conjunto com outros fãrmacos, quer venham a ser utilizados como agentes terapêuticos individuais, quer em as_ sociação com outros agentes terapêuticos. Podem ser administrados isoladamente, mas de um modo geral faz-se a sua administração com um veiculo farmacêutico escolhido tendo em consideração a via de administração escolhida e de acordo com a pratica farmacêutica nor mali zada. -8 4- s %

Como e evidente, a dosagem administrada variara de acordo com factores conhecidos tais como as caracterTsticas farmacodinâ-micas do agente particular, com o modo e via de administração, com a idade, saude e peso do paciente; com a natureza e gravidade dos sintomas; com a espécie de tratamento concorrente; com a frequência do tratamento e com o efeito desejado. Normalmente uma dosagem diária de ingrediente activo pode estar compreendida entre 5 e 20 mg por quilograma de peso do corpo, Vulgarmente, quando se utiliza os compostos mais poderosos da presente invenção, para se obter o efeito desejado é eficaz uma dose compreendida entre 5 e 15 e oreferencialmente entre 5 e 7,5 miligramas por quilograma de peso do corpo por dia, administrada em sub-doses divididas duas a quatro vezes por dia ou numa forma de libertação controlada, Estes fãrmacos também podem ser administrados por via parentérica,

Os níveis terapêuticos previstos para os seres humanos são atingidos com a administração oral de 5-20 mg/kg de peso do coroo, administrados em doses divididas duas a quatro vezes por dia. As dosagens podem ser acrescidas nos casos de infecções muito graves ou que ponham em risco a vida.

As formas de dosagem (composições) adequadas para adminis_ tração interna contêm entre cerca de 1,0 e cerca de 600 miligramas de ingrediente activo por unidade, Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo estará normalmente oresente numa quantidade compreendida entre 0,5 e 95% em peso tomando como base o peso total da composição. 0 ingrediente activo pode ser administrado oralmente em -ss-formas de dosagem solida, tais como cápsulas, pastilhas e pôs, ou em formas de dosagem 1íquidas,tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administrado por via parentêrica em for^ mas de dosagem liquidas e esterilizadas.

As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e os veículos pulverizados tais como a lactose, sacarose, manitol, ami do, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. E possível utilizar diluentes idênticos para preparar pastilhas comprimidas. Tanto as pastilhas como as cápsulas podem ser preparadas como produtos de libertação controlada para proporcionar a libertação continua do medicamento durante um período de diversas horas. As pastilhas comprimidas podem ser revestidas Dor açúcar ou revestidas por película para disfarçar o sabor desagradável e para proteger a pastilha do contacto com a atmosfera, ou podem possuir revestimento entérico para desintegração selectiva no tracto gastrointestinal.

As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter agentes corantes ou aromatizantes para aumentar a acei tação pelo paciente.

Em geral, a água, um Õleo adequado, uma solução salina , dextrose aquosa (glucose] e outras soluções açucaradas e glicõis tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol constituem veí culos adequados para as soluções parentêricas. As soluções oara administração parentêrica contêm,de preferencia , um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizadores adequados e, se necessário, substancias tamoão. Os anti-oxidantes tais co -86- mo o bissulfato de sodio, o sulfito de sodio ou o ácido ascorbico, isoladamente ou associados, constituem agentes estabi1izadores adequados. Também se utiliza o ácido cTtrico e os seus sais e EDTA de sodio. Alem disso, as soluções parentericas podem conter conservantes tais como o cloreto de benzalcõnio, metil- ou propil--paraben, e clorobutanol.

Os veículos farmacêuticos adequados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um manual de referência essencial neste campo.

As formas de dosagem farmacêuticas Citeis para administração dos compostos da presente invenção podem ser ilustradas do mo do seguinte:

Capsulas

Prepara-se um grande numero de cápsulas unitárias enchendo capsulas de gelatina dura normalizadas de duas oartes contendo cada uma 75 miligramas de ingrediente activo oulverizado, 150 miligramas de lactose, 24 miligramas de talco e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Macia

Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em Õleo de soja e, utilizando uma bomba de deslocamento Dositivo, injecta-se em gelatina para formar cápsulas de gelatina contendo 75 miligramas de ingrediente activo. Procede-se ã lavagem e à secagem das -3 7- capsulas.

Pastilhas

Prepara-se um grande numero de pastilhas utilizando proce_ dimentos convencionais, de tal modo que a unidade de dosagem contenha 75 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de di5-xido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio , 250 miligramas de celulose microcrístalina, 11 miligramas de.amido de cereais e 98,8 miligramas de lactose. £ possTvel aplicar revestimentos apropriados para aumentar o sabor ou para retardar a absorção.

Injecções

Prepara-se uma composição parentirica adequada para administração por injecção agitando 1,5¾ em peso de ingrediente activo em 10% em volume de propilenoglicol e agua. Torna-se a solução isotonica utilizando cloreto de sodio e depois esteriliza-se.

Suspensões

Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral de modo que cada 5 mililitros contenham75 miligramas de ingrediente activo finamente dividido, 200 miligramas de carboximeti1celulose de sõdio, 5 miligramas de benzoato de sodio, 1,0 grama de uma solução de sorbitol, U.S.P. e 0,925 mililitros de vanilina.

Uti1i dade

Os resultados dos testes indicam que os compostos da presente invenção são biologicamente activos contra bactérias gram--positivas incluindo diversas estirpes de estafi1ococos e de es-treptococos resistentes aos antibióticos. Estes compostos são po^ tencialmente úteis para o tratamento de infecções Bacterianas nas pessoas e nos animais, incluindo as doenças dos sistemas respiratório, gastroi ntestinal e genito-urinario; doenças sanguíneas ; doenças dos fluidos intersticiais e dos tecidos moles.

Conforme se mostra no Quadro IX, os compostos de fórmula geral (Γ) exercem um efeito antibacteriano _ín vitro . Utiliza-se um método de microdiluição normalizado ÇNational Commfttee for Clinicai Standards. Tentative Standard M7-T) Utilizam-se métodos nor malizados para a diluição de testes de susceptiBi'1 idade antimicro biana para bactérias que se desenvolvem aerobicamente, (National Commitee for Clinicai Laboratory Standards, Vfllanova, PA, 1982] com caldo de Mueller-Hinton para se determinar as concentrações inibidoras mTnimas em 24 horas (CIM)_ para as estirpes ensaiadas de Staphy1ococcus aureus e Escherichi a coli, A potência in vivo destes compostos esta exemplificada pelos dados· apresentados no Quadro X. As determinações de eficã-cia j_n vi vo são realizadas inoculando murganhos i ntraoeritoneal-mente com culturas de organismos infecciosos diluTdas para proporcionar 100¾ de mortalidade nos animais de controlo decorridas 24 horas. A cultura de S, aureus utilizada para infectar os ani_ mais foi diluTda até ã densidade bacteriana requerida utilizando -89 - /

mucina gástrica de porco aquosa a 5%. Os compostos são dissolvi- -

dos ou colocados em suspensão em Methocer^ aquoso a 0,25¾ (Meth(D (S) cel . hidroxipropi1 meti 1celulose, E15 Premium, Dow Chemical Compa^ ny) para administração oral, ou em agua destilada esterilizada contendo 5¾ de dimetilsulfoxido fFisher Scientiffc Comoany, Fair-lawn, NJ) para administração subcutânea. Os murganhos são dosea-dos decorrida 1 hora e decorridas 4 horas aDÕs a infecção. Regis_ ta-se a mortalidade diariamente ate o teste terminar, sete dias apos a infecção. Utiliza-se o numero de sobreviventes em cada grupo de tratamento ao fim do sétimo dia apos a infecção oara cal^ cular os valores DE^q, isto é, a dose de composto que protege 50% dos murganhos (Litchfield, J. T. e lifldoxon . Um método simulado para avaliar os resultados experimentais dose/efeito. J, Pharma-οο1_Ε_χρ_^ Ther. , 98; 1949 , pp, 99-113).

Quadro IX

Microdi1 uição em caldo de cultura ijn vi tro Concentração inibidora mínima (C Γ M)

Exemplo N9

Concentração Inibidora Mínima (jig/ml)

Staphylococcus aureus Escherichia co 1i 3 0,5 >128 4 0,5 >1 28 7 2 >128 8 «20,1 3 >128 9 •<0,13 >128 10 0,5 >128 20 8 >128 21 <0,13 >128 22 0,25 >128 23 1 >128 24 8 >128 25 2 >128 26 1 >128 27 0,5 >128 28 <0,13 >128 29 4 >128 30 4 >128 37 0,25 >128 38 64 >128 43 4 >128 44 4 >128 -91-/

Quadro IX (Continuação]

Exemplo

NP

Concentração inibidora mínima

C/g/ml J

Staphyl ococcus aureujs__EscPieri cfíi a coli 45 0,5 >128 46 4 >128 47 0,5 >1 28 48 <0,13 >1 28 49 1 >128 50 0,5 >128 57 1 >128 58 1 >128 59 2 >128 60 1 >128 61 2 >128 62 2 >128 63 0,25 >128 64 4 >128 65 2 >128 66 0,5 >1 28 67 0,25 >128 68 0,25 >1 28 69 0,25 >128 70 2 >1 28 71 2 >1 28 73 0,5 >128 -92

Quadro IX (Continuação)

Concentração inibidora mTnima

Staphylococcus aureus Escherichia coli

Og/mi) 8 >1 28 <0,13 >128 <0,13 >128 2 >128 32 >128 <0,13 >128 2 >128 2 >128 16 >1 28 0,5 >128 16 >128 16 >128 4 >128 4 >128 <0,13 >128 1 >128 4 >128 4 >1 28 8 >1 28 4 >128 1 >128 -9 3-

Quadro X

Actividade i n Vivo dos compostos contra Staphylococcus Aureus num Modelo Letal Agudo de Murganho

Exemplo NQ DE50 (mg/Kg) Administração Admini stração Oral Subcutânea 3 2,9 2 4 22 39,7 7 NT >90 8 >90 >90 9 >90 16,8 10 NT NT 20 >90 >90 21 44,7 >90 22 >90 >90 23 17,3 24,3 24 >90 >90 25 13,9 '5,8 26 NT NT 27 6,6 "7 ,'6 28 52,6 '30 29 16,1 •9;s 30 16,1 9 ; 8 37 <1,2 0,6 38 NT >90 43 6,4 3,7 •*9

Quadro X (Continuação)

Exemplo NQ DE50 (mg/Kg) Admi nistração Administração Oral Subcutânea 44 8,6 3,7 45 NT 13,9 46 NT 30 47 NT NT 48 NT NT 49 65,2 >90 50 NT 6,5 57 18 10 58 13,8 2 59 7 2,7 60 30 5,5 61 47,4 2,7 62 51 ,9 10 63 >90 >90 64 50 11 65 NT 4,3 66 NT NT 67 4,5 30 68 2,2 0,7 69 4 1 ,2 70 17 10 71 51 ,9 >90 _Q ?5-

Quadro X (Continuação)

Exemplo NQ DE50 (mg/Kg) Admi nistração Admi ni stração Oral Subcutânea 73 11 ,8 5 74 NT 17,1 75 NT NT 85 1 ,3 0,5 86 NT 15,5 87 16,1 9,8 88 1 ,6 0,5 89 2 <3,3 92 NT NT " 113 >90 68,3 114 8,1 >100 115 NT NT 116 NT 6,4 117 NT NT 118 NT NT 119 6,2 5 130 6 6 132 NT 17 133 22 22 134 56,5 47 135 68 NT 136 14,8 51,9' NT = Nao testado

Claims (24)

1. / REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de uma aril-benzeno-oxazoli-dinona da fórmula geral 0

   na qual, para o estereoisõmero H , e misturas dos estereo isõmeros d e Ido composto. Ar representa um grupo aromático seleccionado entre o gru po constituído por X

   um grupo diazinilo eventualmente substituído por X e Y, um grupo triazinilo eventualmente substituído por X e Y,

   N

   \ R 5 Z representa um átomo de 0,S ou um grupo NR^; W representa um grupo CH ou um átomo de N, ou também pode ser um átomo de S ou 0 quando Z representa um grupo NR^? X representa independentemente um átomo de H, um grupo -NO-, -S(0) R, , tetrazoilo 2 η l b 4- £

   ί Ο ·« _S(0)2-N=s(°)íR2R3* -SCR4, -COR23/ Ο Μ NR7 CRr 0°¾ . t I -CONR^' -C"r23» -£~r23' "^23* R* *6 CRg ^5^(052)^-» -CN» -ORô/halogéneo, -NRgRg, *6 r5 Rs *^*25 -NCOR^, -NS(0)^t -CR23^®16>®17' "^23, alkyl R9 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogineo, um grupo OH, = Onuma posição diferente da alfa, S (0) R_ ., ou NR-R-, n 24 d o alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono ou ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R^ representa um grupo alquilo (C^-C^) ' eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogeneo, um grupo OH, CN, NRCR. ou C0_Ro; um o b 6 0 28 grupo alquenilo; -NR^R^g; -N3; -NHCR^; -NMCR^; -NG2; NR^G; -NGM ; R^ e R^ representam independentemente um grupo alquilo (C^-C2) ou, considerados em conjunto, representam um grupo -(CH2)g-; R^ representa um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, substituído eventualmente por um ou mais átomos de halo- géneo; R^ e Rg representam independentemente vun átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -99- ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)tORg, - (CH2) tNRllRlla' OU (CH2) tNRllRlla; OU consiáerados em conjunto representam -(CH.)n0(CH.).-, jL u £ -(CH2) tCH(C0R4)- ou -(CH2)2N(CH2)2-; 4 0 ii R-, representa um grupo -NR^Rg, -OR^ ou NHCR^; Rg representa um átomo de H ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R^ representa um átomo de H, um grupo alquilo (C^-C^) ou ciclo-alquilo (C^-Cg); R^q representa um átomo de H, um grupo alquilo (C^C^, alquenilo (C2~C4) , ciclo-alquilo {C^-C^), -0Rg ou NR11R11A? R11 e R11A rePresentam independentemente um átomo de H ou um grupo alquilo (C^-C4), ou considerados em conjunto, representam um grupo -(CH_) -; G repre ^ 2Γ r senta um átomo de Cl, Br ou I; Y representa independentemente um átomo de H, F, Cl, Br ou um grupo 0R-, al- O quilo de 1 a 3 átomos de carbono, ou N02; X e Y considerados em conjunto (a) quando Ar representa um grupo

   X OU N X Y para formar um anel carbocíclico hexagonal fundido, ou (b) quando Ar representa N ff .11\\ para formar V -ίο ο

   M representa um catião fisiologicamente aceitável; n representa 0,1 ou 2; ?12 ° P representa 0 ou 1; q representa 3,4 ou 5; r representa 4 ou 5; t representa 1, 2 ou 3; ,12 B representa um grupo -NH^, -N-C-Ri3' _N"S^0^UR14/ ou N3; representa um átomo de H,um grupo alquilo ou ciclo-alquilo (C^-Cg); R^g representa um átomo de H; um grupo alquilo (C^-C^) eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; alquenilo (C2~C4); ciclo-alquilo (Cg-C^); fenilo; -CHgOR·^; -CH(OR^g)0R17 -CH2S(0)vR14; -Cri5; -0R18; -SR14; -CHjNj; os grupos amino-alquilo derivados de CC -aminoácidos tais como glicina, L-alanina; L-cisteína, L-prolina, e D-alanina; NR^^R^q; ou -C(NH2)R2, R22; R14 representa um grupo alquilo (C^-C^), eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R^g representa um átomo de H ou um grupo alquilo (C^-C^) , eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogé- neo; R. , e R. _ representam independentemente um grupo alquilo (C^-C^) ou considerados em conjunto, representam -(CH^)^; representa um grupo alquilo (C^-C^) ou aralquilo (C^—); R^ e R2Q representam independentemente um átomo de H ou um grupo alquilo (C^-C2); R2i e R22 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^)/ ciclo-alquilo (C^-Cg) fenilo ou, considerados em conjunto, representam -(CH2) n representa 1 ou 2; v representa 0,1 ou 2; m representa 2 ou 3; s representa 2, 3, 4 ou 5; R22 representa um átomo de hidrogéneo, um grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogineo, vim grupo ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais grupos -S(O) R_., -OR , -0$ro, ou NR R ; ou um grupo alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono eventualmente substituídos por CHO ou C02R8; R24 representa um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; e R2^ representa Rg ou um grupo NRgRg; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; na condição de quando B for NH2, então Ar não representa um grupo fenilo even-

   tualmente substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo CF^/ caracterizado pelo facto: 1) de se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral

   (XXVII) na qual Ar ê como definido anteriormente, com cloroformato de metilo e em seguida com azida de sódio para se preparar uma acilazida da fórmula geral Ar CN. (XXIX) 2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (XXIX) com azida de glicidilo para se preparar uma oxazolidinona de fórmula geral 0

   na qual B representa um grupo N^, e, eventualmente, 3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I) do passo 2) com um átomo de hidrogénio para preparar o composto correspon dente em que B representa NE^; -103-

   e, eventualmente, 4) de se fazer reagir um composto como preparado no passo 3) com cloreto de acetilo para se preparar um composto correspondente em que B representa NHCCH,. II J O
2. 2. - Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de B representar um grupo -NH^R^3 em que R^3 representa um átomo de H, um grupo ch3, ch2ci, ch2oh, ou ch2och3.
3. 3. - Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de B representar o grupo -NH^CHj .
4. 4. - Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ar representar um grupo

   •i t t ί-104
5. 5.- Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de Y representar um átomo de H.
6. 6. - Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de X representar um átomo de H, um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -S (0) CH, em que n representa 0, 1 ou 2, -CCH,, -ORj-, «3 !f <3 3 -CH2NR5Rg, RgR5N(CH2)2, CH(OH)-, ou -CN. 0
7. 7. - Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de Ar representar um grupo
8. 8,- Processo para a preparação de uma oxazolidinona de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de Y repre sentar um átomo de H.
9. 9,- Processo para a preparaçao de uma oxazolidinona de

   acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de X repre sentar um átomo de H, um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -S (0) CH-, em que n representa 0,1 ou 2, -CCH-, -0RC, n J || o o -ch2nr5r6, r6r5n(ch2)2, CH(OH)-, ou -CN. 0
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-N-/- 3-(4-fenil-fenil)-2-oxo--oxazolidin-5-il-metil_/-acetamida.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-N-/" 3-(4-(4'-acetil-fenil) fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil y-acetamida.
12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-H-f 3-(4-(4'-metil-sul-finil-fenil) fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil y-acetamida.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-N-y 3-(4-(4'-metil-sulfonil--fenil) fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil y-acetamida.
14. 14, - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-N-y 3-(4(4’-ciano-fenil) fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil y-acetamida. o *. + -106-
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 7. caracteriza-do pelo facto de a oxazolidinona ser (1)(4-(4 '-dietil-ami-nometil-fenil)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_7-acetamida.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1) -Ν-/"3-(4-(4'-di-n-propila- mino-metil-fenil) -fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil J7-acetamida.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser (1)-Ν-/Γ3-(4-(4'-(3-N,N-dimetil-amino-l-hidroxipropil) fenil) fenil) -2-oxo-oxazolidin-il-metilJ7-ace-tamida.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo facto de a oxazolidinona ser (1) -N-Z* 3—(4—(4' — (1-hidroxi--3-(4-morfolinil)-propril)fenil)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-me-til J7-acetamida.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo facto de a oxazolidinona ser o cloridrato de (l)-N-Z 3— (4 — - (4 ' -piridil-fenil) fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_/-acetamida.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a oxazolidinona ser o cloridrato de (1)-N- Z" 3-(4--(3'-piridil-fenil)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilZ7-acetamida. -107-
21. 21.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, em associação com um veiculo farmaceuticamente adequado .
22. 22. - Método para tratar uma infecção bacteriana num mamífero, caracterizado pelo facto de se administrar ao mamífero uma quantidade antibacteriana compreendida entre 5 e 20 miligramas/ /quilograma de peso do corpo de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1.
23. 23. - Método para tratar uma infecção bacteriana num mamífero, caracterizado pelo facto de se administrar ao mamífero uma quantidade antibacteriana compreendida entre 5 e 20 miligramas/ /quilograma do peso do corpo de um composto preparado de acordo com a reivindicação 7.
24. 24. - Método para tratar uma infecção bacteriana num mamífero, caracterizado pelo facto de se administrar a um mamífero uma quantidade antibacteriana eficaz compreendida entre 5 e 20 mg/Kg de peso do corpo de um composto seleccionado entre o grupo constituído por: a) (1) -N-/“ 3- (4-fenil-fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil J- -108- * -acetamida. b) (1) -N-/~ 3- (4- (4 1 -acetil-fenil) fenil) -2-axo-oxazolidin-5-il--metil J7-acetaraida. c) (1)-N-/^3-(4-(4'-metil-sulfinil-fenil)fenil)-2-oxo-oxazoli-din-5-il-metil_/-acetamida. d) (1)-N-/' 3-(4-(4'-metil-sulfonil-fenil)fenil)-2-oxo-oxazoli-din-5-il-metil_7-acetamida. e) (1) -Ν-/Γ 3- (4- (4 ' -ciano-fenil) feni])-2-oxo-oxazolidin-5-il--metil J7-acetamida- f) (1)-N-/~ 3—(4 —(4'-dietilamino-metilfenil)-fenil)-2-oxo-oxazo-lidin-5-il-metil_/-acetamida. g) (1) -Ν-/Γ 3- (4- (4 ' -di-n-propil-amino— metil-fenil) -fenil) -2--oxo-oxazolidin-5-il-metil_7~acetamida. h) (1) -N-/~3- (4- (4 ' - (3-N,U,dimetil-amino-l-hidroxi-propil) fenil) fenil) -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil__7-acetamida. 1) cloridrato de (1)-N-/. 3-(4-(4'-(l-hidroxi-3-(4-morfolinil)--propil)fenil)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_7-acetamida. j) (1)-N-^_ 3-(4-(4'-piridil-fenil)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5--il-metil_7-acetamida. k) cloridrato de (1)-Ν-/Γ3-(4-(3'-piridil-fenil)fenil)-2-oxo-oxa--zolidin-5-il-metil_7-acetaraida, sa:

    Lisboa, 28 de Julho de 1989