KR100333492B1 - 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Classifications
-
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Abstract
일반식(II)로 표시되는 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)으로 표시되는 이소옥사졸 유도체를 용매와 환원제 존재하에 반응시켜 MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 신규의 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식들 중, R은 수소, 알킬, 브롬 또는 염소의 할로겐, 시아노, 알콜시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 산소, 황, 질소원자를 적어도 한 개 이상 포함하고 있는 티오펜, 티아졸, 아미노티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 테트라졸, 피리딘의 불포화 5환 또는 6환 헤테로고리 치환체, 알킬, 할로겐 알콕시, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 염의 메탄설폰산염, 퓨마렌산염, 브롬산염, 시트릭산염, 인산염, 황산염, 염산염 또는 염이 아닌 아민을 포함한다.
Description
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체와 이의 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 이는 MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, 메티실린 저항성 스태필러코커스 아우레우스) 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타낸다.
상기 식 중, R은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노,알콜시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 헤테로고리 또는 방향족고리 치환체를 나타내며, 약제학적으로 허용된 염을 포함하는데, 염으로서 메탄설폰산염, 퓨마렌산염, 브롬산염, 시트릭산염, 인산염, 황산염, 염산염의 형태 또는 염이 아닌 아민 상태를 포함하며, 할로겐은 브롬 또는 염소를 나타내며, 헤테로고리 치환기로는 불포화된 5 또는 6환 헤테로고리기를 말하며, 이때 헤테로고리에는 산소, 황,질소원자를 적어도 한 개 이상 포함하고 있는 구조로서, 이러한 예로는 티오펜, 티아졸, 아미노티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 테트라졸, 피리딘 등을 말하며, 방향족고리 화합물로는 알킬, 할로겐 알콕시, 시아노 또는 페녹시 등이 치환된 벤젠고리 화합물을 말한다.
페니실린의 발견 이후 세계의 많은 제약업계에서는 박테리아의 감염증에 대항하는 베타락탐계 항생제를 비롯하여 설폰아마이드, 테트라사이클린, 아미노글루코사이드, 마크로라이드, 퀴놀론 그리고 글리코펩타이드 등 수 많은 항생제에 대하여 내성을 갖는 균주들이 생겨나게 되었다. 최근에는 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스 (MRSA), 메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미스 (MRSE), 퀴놀론 저항성 스태필로코커스 아우레우스 (QRSA), 벤코마이신 저항성 엔테로콕사이 (VRE), 그리고 다제내성 마이코박테리옴 튜베르큐로시스 (MDRTB)와 같은 내성 균주들에 대한 제해제의 개발이 시급한 문제로 대두되고 있다.
옥사졸리디논계 항생제는 1987년 미국의 듀퐁사(Du Pont) (EP 127,902)에서 Dup-721과 Dup-105 화합물이 마이코박테리움 튜베르큐로시스 뿐만 아니라 MRSA (메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스), MRSE (메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미스)를 포함한 그람 양성균에 상당히 좋은 항균효과가 있다는 것을 보고하였다. 그러나 Dup-721은 임상 1단계에서 독성문제가 발생되어 개발이 중단 되었다. 그 이후 이와같은 새로운 구조의 향균제에 대한 연구가 한 제약회사(Pharmacia & Upjohn)에서 계속되어 U-100592 (Eperezolid)와 U-100766 (Linezolid) (35th Interscience Conference on Antimicrobial Agent and Chemotheraphy, 1995,Abstract)를 개발하게 되었다. 그러나 이와같은 옥사졸리디논계 항생제들의 항균효과가 밴코마이신에 비하여 2 ∼ 4배 정도 떨어지고, 물에 대한 용해도도 좋지 않은 것으로 알려져 있어 이를 해결하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다.
본 발명은 일반식(II)의 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)의 이소옥사졸 유도체를 반응시켜 MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명은 상기에 기술한 바와 같이 다제내성 균주에 효능이 높은 향균제인 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조공정을 살펴보면, 일반식(II)의 옥사졸리디논 유도체[J. Med. Chem., 39, 673 (1996)]에 환원적 아민도입 방법에 의해 여러 가지 알킬, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로고리 등이 치환된 일반식(III)의 이소옥사졸 유도체를 도입시켜 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명에서의 환원적 아민 도입 방법으로는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로리드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올 등의 용매하에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 [NaBH(OA)3] 또는 소디움 시아노 보로하이드라이드 (NaCNBH4), 보란-피리딘 등의 환원제를 사용할 수 있다. 알데히드나 키톤과의 반응에서의 촉매로서는 초산을 사용할 수 있으며, 알데히드의 경우는 초산을 사용하지 않아도 반응이 잘 진행된다. 반응중에 생성되는 물을 제거하기 위해 10 ∼ 50 몰%의 분자체(Molecular Sieve)를 사용하면 반응이 더 잘 진행된다. 반응시간은 1시간 ∼ 5시간 정도면 반응이 완결되며, 반응 온도는 실온에서 잘 진행된다.
아래 표 1은 본 발명의 일부 화합물들을 MRSA를 포함한 그람 양성균주에 대한 항균활성 시험 결과 (MIC)를 나타낸 것이다.
생체외 항균활성 시험 :
본 발명에서 제조된 대표적인 화합물들의 생체외 항균력은 뮐러 힌튼 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천 희석(Agar Dilution)방법에 의해 37℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도 (MIC, ㎍/ML)를 정하였다. 그 시험결과를 다음 표에 요약하였다.
| 화합물균주 | 1 | 5 | 6 | 9 | 10 | Linezolid |
| MRSA 88E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 121E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 208E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 3.125 | 1.563 |
| MRSA 256E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 690E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 692E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 693E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 694E | 3.125 | 1.563 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 695E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 3.125 |
| MRSA 697E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 3.125 |
| MRSA 701E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| MRSA 703E | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 |
| S. aureus SG511 | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 |
| S. aureus 285 | 6.250 | 3.125 | 3.125 | 6.250 | 1.563 | 1.563 |
| S. aureus 503 | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 1.563 |
| S. pyogenes 308A | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 |
| S. pyogenes 77A | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 |
| S. faecium MD Bb | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 3.125 | 1.563 | 3.125 |
Linezolid:J. Med. Chem., 39,673 (1996)
다음 화합물들은 본 발명에서 얻어진 일반식(I)의 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 중에서 대표적인 화합물들을 나타낸 것이다.
화합물 1
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-플루오로)페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 2
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-클로로페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 3
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-시아노페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 4
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-메틸페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 5
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(3-메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 6
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 7
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-페녹시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 8
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-페닐에테닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 9
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-피리딘닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 10
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-티오페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 11
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
화합물 12
]N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메톡시-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그의 염산염.
[실시예 1]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-플루오로)페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (19.5 mg, 58.0 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (11.1 mg, 58.1 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (15.6 mg. 73.6 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml 녹이고 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(18.2 mg, 35.5 mmol, 61.3%)의 염산염을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.80 (dd, J = 8.3 Hz, J = 5.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 14.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (t J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.1Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 9.2 Hz, J = 6.7Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.14 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 2.80(t, J = 4.1 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H).
IR (CHC13, cm-1): 1728, 1654, 1522, 1432, 1236, 834, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ23.06 (-NHCOCH3), 53.11(CH2), 161.55 (옥사족리디논 카르보닐), 162.13 (이소옥사졸 카르보닐), 165.46 (Ph, C-F), 171.69 (-NHCOCH3).
[실시예 2]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-클로로페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (19.5 mg, 58.0 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (12.8 mg, 61.7 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (16.0 mg, 75.5 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (16.4 mg, 29.2 mmol, 50.4%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.10 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.17 (s, br, 4H), 2.81 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H).
IR (CHC13, cm-1): 1728, 1654, 1522, 1430, 1236.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.12, 169.35, 136.05, 161.49, 157.06, 35.13, 23.06.
[실시예 3]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-시아노페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (20.6 mg, 61.3 mmol), 3-(4-시아노페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (12.2 mg, 61.1 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (15.6 mg, 73.6 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (16.0 mg, 30.8 mmol, 50.3%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 14.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1H), 6.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 6.7, Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.12 (s, br, 4H), 2.80 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H).
IR (CHC13, cm-1): 2229, 1728, 1656, 1520, 1430, 1234, 810, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.07, 169.60, 161.04, 157.08, 52.82, 23.08
[실시예 4]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-메틸페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (21.5 mg, 64.0 mmol), 3-(4-메틸페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (12.0 mg, 64.1 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (16.3 mg, 76.9 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17.9 mg, 35.5 mmol, 35.3%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.42 (dd, J = 14.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.12 (s, br, 4H), 2.78 (s, br, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.05, 169.18, 162.18, 162.35, 157.06, 53.29, 21.38
[실시예 5]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(3-메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (22.4 mg, 66.7 mmol), 3-(3-메톡시페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (13.5 mg, 66.4 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (17.0 mg, 80.2 mmol)을 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (25.4 mg, 35.5 mmol, 73.0%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.41 (dd, J = 14.3 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.75(dd, J = 8.9 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.12 (s, br, 4H), 2.78 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1748, 1516, 1234, 756.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.18, 169.13, 162.35, 159.91, 157.01, 55.36, 53.16, 23.01
[실시예 6]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (24.8 mg, 73.8 mmol), 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (17.2 mg, 73.8 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (18.8 mg, 88.7 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (31.9 mg, 57.6 mmol, 78.0%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.47-7.40(m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87(s, 2H), 3.74 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz,1H), 3.68 (dd, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 (s, br, 4H), 2.81 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1730, 1656, 1520, 1432, 1236, 810, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.13, 169.09, 162.11, 157.01, 52.84, 23.00
[실시예 7]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(4-페녹시페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (21.6 mg, 64.3 mmol), 3-(4-페녹시페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (21.9 mg, 64.2 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (16.4 mg, 77.4 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (26.0 mg, 44.4 mmol, 69.0%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.58-7.34 (m, 6H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.05 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.74 (dd, J = 9.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.5 Hz, 1H) 3.62 (6, t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.12 (s, br, 4H), 2.79 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.08, 169.63, 161.93, 157.79, 53.27, 23.06
[실시예 8]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-페닐에테닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (21.0 mg, 62.5 mmol), 3-(2-페닐에테닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (12.4 mg, 62.3 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (17.2 mg, 81.2 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (23.6 mg, 45.5 mmol, 72.8%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.79-7.73 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 7.9 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22 (s, br, 4H), 2.92 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1746, 1658, 1490, 1234, 882, 810, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.15, 168.11, 161.75, 157.01, 53.01, 23.01
[실시예 9]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-피리딘닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 염산염의 합성
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (19.5 mg, 58.0 mmol), 3-(2-피리딘닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (11.7 mg, 67.0 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (18.0 mg, 84.9 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (17.2 mg, 30.1 mmol, 51.9%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.70 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (t, 5.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.01 (t, J = 8.9 Hzm 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 8.9 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.14 (s, br, 4H), 2.81 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1750, 1662, 1518, 1432, 1232, 1140, 1024, 754.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.13 169.40, 157.05, 53.16, 23.04
[실시예 10]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-티오페닐)-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (25.7 mg, 71.4 mmol), 3-(2-티오페닐)-5-포르밀-이소옥사졸 (16.5 mg, 91.1 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (19.5 mg, 92.0 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (27.1 mg, 55.5 mmol, 77.7%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.50-7.40 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 5.1 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, br, 4H), 2.83 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1730, 1652, 1520, 1434, 1234, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ171.20 169.01, 157.63, 157.00, 52.77, 23.00
[실시예 11]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 그 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (8.5 mg, 25.3 mmol), 3-메틸-5-포르밀-이소옥사졸 (2.8 mg, 25.2mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (6.4 mg, 30.4 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 감압 농축시킨 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (4.0 mg, 9.3 mmol, 36.8%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.45 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.92 (t, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.06 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (t, 1H), 3.15 (s,br, 4H), 2.78 (br,s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
IR(CHC13, cm-1): 1720, 1656, 1520, 1432, 1236, 790.
[실시예 12]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메톡시-5-이소옥사졸릴메틸렌)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 및 염산염의 제조
질소대기하에서 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (25.0 mg, 74.4 mmol), 3-메톡시-5-포르밀-이소옥사졸 (16.9 mg, 133 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드 (19.0 mg, 89.6 mmol)를 메틸렌클로리드 4 ml에 녹이고 그 혼합액을 실온에서 1 시간에서 3 시간 정도 교반한 후 메틸렌클로리드 용액을 물과 소금물로 닦아준 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 (29.9 mg, 89.9 mmol, 61.3%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.42 (dd, J = 14.3 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.79-3.57 (m. 6H), 3.10 (s, br, 4H), 2.73 (s, br, 4H), 2.01(s, 3H)
IR (CHC13, cm-1): 1748, 1658, 1518, 1456, 1414, 1232, 752.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ172.30, 171.21, 169.56, 156.98, 52.71, 22.98.
MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 신규의 일반식 (I)로 표시되는 옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체가 개발되었으므로 이의 활용이 기대된다.
Claims (6)
- 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염.상기 식 중, R은 수소, 알킬, 브롬, 염소, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 티오펜 또는 티아졸 헤테로고리 치환체, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 염산을 포함한다.
- 일반식(II)로 표시되는 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)으로 표시되는 이소옥사졸 유도체를 용매와 환원제 존재하에 반응시키는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.상기 식들 중, R은 수소, 알킬, 브롬, 염소, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 티오펜 또는 티아졸 헤테로고리 치환체, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 염산염을 포함한다.
- 제 2 항에 있어서, 환원제가 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 소디움 시아노 보로하이드라이드 또는 보란-피리딘인 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 용매가 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로리드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메타놀 또는 에탄올을 사용하는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 반응중 생성되는 물을 제거하기 위해 10 ∼ 50 몰%의 분자체를 사용하는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법
- 제 2 항에 있어서, 20 ∼ 40℃의 온도에서 1 ∼ 5시간 반응시키는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
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| KR1019990019241A KR100333492B1 (ko) | 1999-05-27 | 1999-05-27 | 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 |
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| KR1019990019241A KR100333492B1 (ko) | 1999-05-27 | 1999-05-27 | 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 |
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-
1999
- 1999-05-27 KR KR1019990019241A patent/KR100333492B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000074954A (ko) | 2000-12-15 |
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