KR100333493B1 - 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일반식(II)로 표시되는 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)으로 표시되는 카르복실산 유도체를 활성화제, 염기 및 용매 존재하에 아실화 반응시켜 MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 신규의 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식들 중, R은 수소, 알킬, 브롬 또는 염소의 할로겐, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 산소, 황, 질소원자를 적어도 한 개 이상 포함하고 있는 티오펜, 티아졸, 티아디아졸, 아미노티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘의 불포화 5환 또는 6환 헤테로고리 치환체, 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 염의 메탄설폰산염, 퓨마렌산염, 브롬산염, 시트릭산염, 말레인산염, 인산염, 황산염, 나트륨염, 염산염 또는 염이 아닌 아민을 포함한다.
Description
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체와 이의 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 이는 MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, 메티실린 저항성 스태필러코커스 아우레우스) 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타낸다.
상기 식 중, R은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 헤테로고리 또는 방향족고리 치환체를 나타내며, 약제학적으로 허용된 염을 포함하는데, 염으로서 메탄설폰산염, 퓨마렌산염, 브롬산염, 시트릭산염, 말레인산염, 인산염, 황산염, 나트륨염, 염산염의 형태 또는 염이 아닌 아민 상태를 포함하며, 할로겐은 브롬 또는 염소를 나타내며, 헤테로고리 치환기로는 불포화된 5환 또는 6환 헤테로고리기를 말하며, 이때헤테로고리에는 산소, 황, 질소원자를 적어도 한 개 이상 포함하고 있는 구조로서, 이러한 예로는 티오펜, 티아졸, 티아디아졸, 아미노티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘 등을 말하며, 방향족고리 화합물로는 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 페녹시 등이 치환된 벤젠고리 화합물을 말한다.
페니실린의 발견 이후 세계의 많은 제약업계에서는 박테리아의 감염증에 대항하는 베타락탐계 항생제를 비롯하여 설폰아마이드, 테트라사이클린, 아미노글루코사이드, 마크로라이드, 퀴놀론 그리고 글리코펩타이드 등 수 많은 약품들이 개발되어 왔다. 최근에는 메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스 (MRSA), 메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미스 (MRSE), 퀴놀론 저항성 스태필로코커스 아우레우스 (QRSA), 벤코마이신 저항성 엔테로콕사이 (VRE), 그리고 다제내성 마이코박테리움 튜베르큐로시스 (MDRTB)와 같은 내성 균주들에 대한 제해제의 개발이 시급한 문제로 대두되고 있다.
옥사졸리디논계 항생제는 1987년 미국의 듀퐁사(Du Pont) (EP 127,902)에서 Dup-721과 Dup-105 화합물이 마이코박테리움 튜베르큐로시스 뿐만 아니라 MRSA (메티실린 저항성 스태필로코커스 아우레우스), MRSE (메티실린 저항성 스태필로코커스 에피더미스)를 포함한 그람 양성균에 상당히 좋은 항균효과가 있다는 것을 보고하였다. 그러나 Dup-721은 임상 1단계에서 독성문제가 발생되어 개발이 중단 되었다. 그 이후 이와같은 새로운 구조의 향균제에 대한 연구가 한 제약회사(Pharmacia & Upjohn)에서 계속되어 U-100592 (Eperezolid)와 U-100766 (Linezolid) (35thInterscience Conference on Antimicrobial Agent and Chemotheraphy, 1995, Abstract)를 개발하게 되었다. 그러나 이와같은 옥사졸리디논계 항생제들의 항균효과가 밴코마이신에 비하여 2 ∼ 4배 정도 떨어지고, 물에 대한 용해도도 좋지 않은 것으로 알려져 있어 이를 해결하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다.
본 발명은 일반식(II)의 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)의 카르복실산 유도체를 반응시켜 MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명은 상기에 기술한 바와 같이 다제내성 균주에 효능이 높은 향균제인 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 항균활성은 대조 화합물로서 업젼사의 리네졸리드에 비해서 선택된 MRSA 및 그람 양성균주에 대하여 4배 이상의 높은 항균활성을 보이고 있다. 본 발명의 제조공정을 살펴보면, 일반식(II)의 옥사졸리디논 유도체[J. Med. Chem., 39, 673 (1996)]에 여러 가지 알킬, 아릴, 헤테로고리 등이 치환된 일반식(III)의 카르복실산 유도체를 아실화 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명의 아실화 반응의 제조공정을 보면, 먼저 일반식(III)으로 표시되는 카르복실산을 활성화 시키는 과정이 필요하다. 바람직한 활성화 유도체로는 산 클로리드, 활성화 에스테르 또는 활성화된 아미드등이 가능하며, 활성화 보조제로서는 티오닐 클로리드, 옥살릴 클로리드, 포스포러스 펜타클로리드, p-톨루엔 설포닐클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 1,3-디시클로헥실 카보디아미드등이 가능하다. 아실화 반응에 사용 가능한 염기로는 트리-(저급)알킬아민, 피리딘, N-저급알킬 모르폴린, N,N'-(저급)알킬벤질아민, N,N'-디-(저급)알킬아닐린 등을 들 수 있으며, 사용가능한 용매로는 메틸렌클로리드, 테드라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 또는 피리딘 등이 있다. 반응온도는 일반적으로 -20 ∼ 40℃정도가 적당하다.
아래 표 1은 본 발명의 일부 화합물들을 MRSA를 포함한 그람 양성균주에 대한 항균활성 시험 결과 (MIC)를 나타낸 것이다.
생체외 항균활성 시험 :
본 발명에서 제조된 대표적인 화합물들의 생체외 항균력은 뮐러 힌튼 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천 희석(Agar Dilution)방법에 의해 37℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도 (MIC, ㎍/mL)를 정하였다. 그 시험결과를 다음 표에 요약하였다.
| 화합물균주 | 1 | 2 | 3 | 6 | 7 | 8 | 14 | Linezolid |
| MRSA 88E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 121E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 208E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 |
| MRSA 256E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 690E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 1.563 |
| MRSA 692E | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 1.563 |
| MRSA 693E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 694E | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 695E | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 | 0.781 | 0.391 | 3.125 |
| MRSA 697E | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 0.391 | 3.125 |
| MRSA 701E | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| MRSA 703E | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| S. aureus SG511 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.195 | 1.563 |
| S. aureus 285 | 1.563 | 1.563 | 3.125 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.195 | 1.563 |
| S. aureus 503 | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 0.391 | 1.563 |
| S. pyogenes 308A | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 0.391 | 0.391 | 0.391 | 0.391 | 1.563 |
| S. pyogenes 77A | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 0.391 | 0.931 | 0.391 | 0.781 | 1.563 |
| S. faecium MD 8b | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 1.563 | 1.563 | 0.781 | 0.781 | 3.125 |
Linezolid:J. Med. Chem., 39,673 (1996)
다음 화합물들은 본 발명에서 얻어진 일반식(I)의 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체 중에서 대표적인 화합물들을 나타낸 것이다.
화합물 1
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화합물 2
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 3
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-플루오로에톡시)-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 4
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메톡시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 5
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-트리플루오로메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 6
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-시아노-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 7
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르바모일-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 8
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-티오펜닐-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 9
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르바모일옥시메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 10
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-N,N-메틸-5-디메틸카르바모일옥시메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 그의 염산염
화학식 11
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르복실-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 나트륨 염
화학식 12
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-클로로-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염
화학식 13
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-브로모-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염
화학식 14
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-티아졸릴-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염
화학식 15
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염
[실시예 1]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
이소옥사졸-5-카르복실산 (59.8 ㎎, 0.53 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (133.0 ㎎, 0.64 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml에 녹이고 상온에서 1.5 시간 동안 교반 한 후 40℃에서 1시간 동안 교반하고 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (148.2 ㎎, 0.44 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (73 μ1, 0.52 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화학물(100.7 ㎎, 0.23 mmol, 53.04%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.29 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 14.1 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.95 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.88 (s, br, 4H), 3.72 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, br, 4H), 1.92 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1732, 1644, 1432, 1328, 1242, 980, 814, 756.
[실시예 2]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-메틸-이소옥사졸-5-카르복실산 (67.6 ㎎, 0.53 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (137.0 ㎎, 0.66mmol)을 메틸렌클로리드 8 ml에 녹이고 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 40℃에서 1시간 동안 교반하고 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (149 ㎎, 0.44 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (74 μ1, 0.53 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화학물(70.7㎎, 0.23 mmol, 35.78%)물을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.49 (dd, J = 14.3 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 4.03(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, br, 4H), 3.78 (dd, J = 19.3 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.14 (s, br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1734, 1644, 1518, 1412, 1248, 848, 822, 756.
[실시예 3]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-(2-플루오로에톡시)-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-(2-플루오로에톡시)-이소옥사졸-5-카르복실산 (57.4 ㎎, 0.33 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (82.0 ㎎, 0.39 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml에 녹이고 상온에서 2 시간 동안 교반 한 후 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (91.8 ㎎, 0.27 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (76μ1, 0.55 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 5% 메탄올-에틸아세테이트를 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 목적 화학물(17.5 ㎎, 0.04 mmol, 13.06%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.48 (dd, J = 14.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.77 (td, J = 47.4 Hz, J = 3.8 Hz, 2H), 4.55 (td, J = 28.4 Hz, J = 3.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.12 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H).
[실시예 4]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-메톡시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-메톡시-이소옥사졸-5-카르복실산 (50.9 ㎎, 0.36 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (88.9 ㎎, 0.43 mmol)을 메틸렌클로리드 8 ml에 40 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (99.6 ㎎, 0.30 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (99 μ1, 0.71 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화학물(37.9 ㎎, 0.08 mmol, 27.9%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.44 (dd, J = 14.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.49 (s, br, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.87 (s, br, 4H), 3.75 (dd, J = 8.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.01 (s, 3H).
[실시예 5]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-트리플루오로메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-트리플루오로메틸-이소옥사졸-5-카르복실산 (65.5 ㎎, 0.36 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (90.4 ㎎, 0.43 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml에 녹이고 상온에서1.5 시간 동안 교반 한 후 40℃에서 1시간 동안 교반하고 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (103.3 ㎎, 0.32 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (100.8 μ1, 0.72 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화학물(90.7 ㎎, 0.19 mmol, 60.24%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.49 (dd, J = 13.5 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.03(t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 18.8 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 8.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.01 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1734, 1646, 1518, 1246, 976, 840, 756.
13H NMR (300 MHz, CDC13): δ 171.13, 166.40, 157.29, 155.41, 154.26, 51.16, 23.06
[실시예 6]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-시아노-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-시아노-이소옥사졸-5-카르복실산 (45.2 ㎎, 0.33 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (81.4 ㎎, 0.39 mmol)을 메틸렌클로리드 녹이고 상온에서 2 시간 동안 교반 한 후 N-[(5S)-3-[플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (100 ㎎, 0.30 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (83 ㎕, 0.60 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압농축하여 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리 정제한 결과 목적화합물 (60 ㎎, 0.14 mmol, 45%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.47 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (t, 1H) 6.25 (t, br, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.97 (s, br, 2H), 3.88 (s, br, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.16 (s, br, 4H), 2.03 (s, 3H).
[실시예 7]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르바모일-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-카르바모일-이소옥사졸-5-카르복실산 (46.53 ㎎, 0.33 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (81.4 ㎎, 0.39 mmol)을 메틸렌 클로리드 3ml에 녹이고 상온에서 2 시간 동안 교반 한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (100 ㎎, 0.30 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (83 μ1, 0.60 mmol)을서서히 적가하고 상온에서 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌 클로리드로 추출하였다. 추출한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압농축하여 생성된 고체를 에틸아세테이트로 닦아주면서 여과하여 목적화합물 (60 ㎎, 0.13 mmol, 42%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD): δ 7.41 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H) 6.89 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.88 (s, br, 2H), 3.80 (s, br, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (s, br, 4H), 1.95 (s, 3H).
[실시예 8]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-티오펜닐-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-티오펜닐-이소옥사졸-5-카르복실산 (63.0 mg, 0.35 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (88.0 mg, 0.42 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml 녹이고 상온에서 2 시간동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘] 메틸아세타미드 (98.5 ㎎, 0.29 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (82 μ1, 0.59 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화학물(99.3 ㎎, 0.19 mmol, 65.95%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.49 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.27 (t, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.09 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.18 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H)
IR (KBr, cm-1): 1748, 1632, 1518, 1418, 1324, 848, 750.
13C NMR (300 MHz, CDC13): δ 171.18, 164.44, 157.76, 157.24, 156.64, 156.45, 51.22, 23.03.
[실시예 9]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르바모일옥시에틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-카르복바모일옥시메틸-이소옥사졸-5-카르복실산 (123.6 mg, 0.66 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (149 mg, 0.71 mmol)을 메틸렌클로리드에 녹이고 상온에서 2 시간동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘] 메틸아세타미드 (148 ㎎, 0.44 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (136 ㎕, 0.97 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 1 시간동안 교반시켰다. 반응종결후 포화탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압농축하고 농축액을 소량의 메틸렌클로리드에 녹이고 교반하면서 에틸에테르로 고체화하였다. 생성된 고체를 에탄올로 닦아주면서 여과하여 묵적 화합물 (100 ㎎, 0.20 mmol, 45%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13+CD3OD): δ 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.15 (m, 4H) 1.98 (s, 3H)
[실시예 10]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-N,N-디메틸카르바모일옥시메틸-이소옥사졸-5-카르복실산 (68.0 mg, 0.32 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (56 mg, 0.39 mmol)을 메틸렌클로리드에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘] 메틸아세타미드 (89 ㎎, 0.26 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (74 μ1, 0.53 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 감압증류한 후 농축액을 소량의 메탄올에 녹이고 교반하면서 에틸아세테이트와 헥산으로 고체화하였다. 생성된 고체를 에탄올로 닦아주면서 여과하여 목적화합물 (60 ㎎, 0.12 mmol, 45%)을 얻었다. 얻어진 염산을 사용하여 염산으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.50 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.09(m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03 (t, br, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.93(m, 4H), 3.56-3.79 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (m, 6H) 2.05 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 염산염): δ 7.30, (d, 1H, Ph), 7.18 (d, 1H, Ph), 7.14 (d, 1H, Ph), 6.98 (s, 1H, 이소옥사졸) 5.22 (s, 2H, -CH2CON(CH3)2), 4.80 (m, 1H, C5) 4.11 (t, 1H, C4), 3.96-3.83 (m, 4H, 피페라진), 3.79 (t, 1H, C4) 3.54 (m, 2H, C5'), 3.22-3.12 (m, 4H, 피페라진), 2.92 (d, 6H,-N(CH 3)2) 2.05 (s, 3H,-NHCOCH 3).
[실시예 11]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르복실-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 나트륨 염의 제조
[실시예 11-1]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-알릴옥시카르보닐-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드의 제조
3-알릴옥시카르보닐-이소옥사졸-5-카르복실산 (70 mg, 0.36 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (87 mg, 0.42 mmol)을 메틸렌클로리드에 녹이고 상온에서 1 시간동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘] 메틸아세타미드 (89 ㎎, 0.26 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (83 μ1, 0.59 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류하고 농축액을 소량의 메탄올에 녹이고 교반하면서 에실아세테이트와 헥산으로 고체화하였다. 생성된 고체를 에탄올로 닦아주면서 여과하여 목적화합물 (116 ㎎, 0.20 mmol, 76%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.00 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.90 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)
[실시예 11-2]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-카르복실-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 나트륨 염의 제조
N-[(5S)-3-[플루오로-4-{N-(3-알릴옥시카르보닐-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 (54 mg, 0.11 mmol)과 2-에틸헥산 나트륨염 (28.4 mg, 0.17 mmol), 트리페닐포스핀 (4.4㎎, 0.02 mmol),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11.23 ㎎, 0.01 mmol)을 넣고 반응온도를 0℃로 내린 후 테트라히드로퓨란을 넣고 상온으로 올려 1 시간 동안 교반시켰다. 반응종결후 테트라히드로퓨란을 감압증류하여 제거하고, 소량의 메탄올에 녹이고 에틸아세테이트로 고체화하였다. 생성된 고체를 소량의 물에 녹여 동결건조하여 목적화합물 (50 ㎎, 0.11 mmol, 96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.15 (s, br, 4H), 2.03 (s, 3H)
[실시예 12]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-클로로-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-클로로-이소옥사졸-5-카르복실산 (52.6 mg, 0.36 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (89.1 mg, 0.43 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml에 녹이고 40℃에서 1.5시간 교반하고 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (99.8 ㎎, 0.30mmol)을 넣고 트리에틸아민 (83 μ1, 0.60 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화합물 (70.5 ㎎, 0.15 mmol, 50.44%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.42 (dd, J = 14.1 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, br, 4H),3.70 (dd, J = 8.7 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.05 (s, br, 4H), 1.92 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1732, 1650, 1518, 1448, 1246, 1028, 820, 754.
[실시예 13]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-브로모-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-브로모-이소옥사졸-5-카르복실산 (54.6 mg, 0.29 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (71.4 mg, 0.34 mmol)을 메틸렌클로리드 10 ml에 녹이고 40℃에서 1.5시간 교반하고 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (80.8 ㎎, 0.24 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (66 μ1, 0.47 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 1 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화합물 (57.9 ㎎, 0.11 mmol, 47.23%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.51 (dd, J = 15.0, Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.99 (t, J = Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.92 (s, br, 4H), 3.77 (dd, J = 8.3 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.15 (s, br,4H), 2.03 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1734, 1646, 1518, 1448, 1412, 1246, 822, 754.
[실시예 14]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-티아졸릴-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
3-(티아졸-2-일)-이소옥사졸-5-카르복실산 (53.9 mg, 0.28 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (68.7 mg, 0.45 mmol)을 테트라히드로퓨란 2 ml에 녹이고 상온에서 30분 동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (77.0 ㎎, 0.23 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (64 μ1, 0.46 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하여 감압증류한 후 진공건조하여 목적 화합물 (35.8 ㎎, 0.07 mmol, 30.38%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 14.1 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.08(dd, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, br, 4H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.10 (s, br, 4H), 2.01 (s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 1748, 1658, 1518, 1420, 1226, 982, 928, 750.
[실시예 15]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
[실시예 15-1]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-p-메톡시벤질옥시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드의 제조
3-p-메톡시벤질옥시-이소옥사졸-5-카르복실산 (148 mg, 0.60 mmol)과 포스포러스 펜타클로리드 (155 mg, 0.74 mmol)을 테트라히드로퓨란 4 ml에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-(피페라지닐)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘]메틸아세타미드 (100 ㎎, 0.30 mmol)을 넣고 트리에틸아민 (210 μ1, 1.49 mmol)을 서서히 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응완결후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 유기층을 닦아주고 메틸렌클로리드로 추출하였다. 추출유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압증류한 후 농축액을 소량의 메탄올에 녹이고 교반하면서 에틸아세테이트와 헥산으로 고체화시켰다. 생성된 고체를 에탄올로 닦아주면서 여과하여 목적 화합물 (160 ㎎, 0.28 mmol, 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H, PMB), 7.09 (d, 1H), 6.92 (m, 3H, PMB+Ph), 6.39 (s, 1H, 이소옥사졸), 6.18 (t, 1H, NHAc), 5.23 (s,2H, 벤질), 4.77 (m, 1H, C5-H), 4.02 (t, 1H), 3.92 (m, 2H, 피페라진), 2.02 (s, 3H, NHCOCH3).
[실시예 15-2]
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘닐]메틸아세트아미드 및 염산염의 제조
N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-{N-(3-p-메톡시벤질옥시-5-이소옥사졸릴카르보닐)피페라지닐}페닐]-옥소-옥사졸리딘닐]메틸아세타미드 (50 ㎎, 0.08 mmol)를 m-크레졸에 녹이고 60℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 반응이 완결된 후 물과 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압증류하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=10:1)로 분리하여 목적 화합물 (30 ㎎, 0.06 mmol, 74%)을 얻었다. 얻어진 화합물을 에테르에 포화된 염산을 사용하여 염산염으로 만들었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.27 (t, 1H, NHAc), 7.49 (dd, 1H, Ph), 7.26 (dd, 1H, Ph), 7.08 (t, 1H, Ph), 6.03 (s, 1H, 이소옥사졸), 4.69 (m, 1H, C5-H), 4.18 (t, 1H), 3.90-3.50 (7H, C4, C5', 피페라진), 2.95 (m, 5H, 피페라진), 1.82 (s, 3H, NHCOCH3).
MRSA 균주를 포함한 그람 양성균에 우수한 신규의 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체가 개발되었으므로 이의 활용이 기대된다.
Claims (6)
- 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염.상기 식 중, R은 수소, 알킬, 브롬, 염소, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 티오펜 또는 티아졸 헤테로고리 치환체, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 나트륨염 또는 염산염을 포함한다.
- 일반식(II)로 표시되는 옥사졸리디논 유도체와 일반식(III)으로 표시되는 카르복실산 유도체를 활성화제, 염기 및 용매 존재하에 아실화 반응시키는 것이 특징인 일반식(I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.상기 식들 중, R은 수소, 알킬, 브롬, 염소, 시아노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N,N'-디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 티오펜 또는 티아졸 헤테로고리 치환체, 시아노 또는 페녹시가 치환된 벤젠고리 치환체, 약제학적으로 허용되는 나트륨염 또는 염산염을 포함한다.
- 제 2 항에 있어서, 활성화제가 티오닐 클로리드, 옥살릴 클로리드, 포스포러스 펜타클로리드, p-톨루엔 설포닐클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 또는 1,3-디시클로헥실 카보디이미드인 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 용매가 메틸렌클로리드, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 또는 피리딘을 사용하는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 염기가 트리-(저급)알킬아민, 피리딘, N-저급알킬 모르폴린, N,N'-저급(알킬벤질아민 또는 N,N'-디-(저급)알킬아닐린을 사용하는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법
- 제 2 항에 있어서, -20 ∼ 40℃의 온도에서 반응시키는 것이 특징인 일반식 (I)로 표시되는 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
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