HUT58062A

HUT58062A - Process for producing (aminometyl)-oxooxazolidinyl arylbenzene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT58062A
Application number: HU893901A
Authority: HU
Inventors: Randall Kent Carlson; Chung-Ho Park; Walter Adelman Gregory
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1992-01-28
Also published as: AU3911589A; NZ230108A; KR910002817A; JPH02124877A; US4948801A; JP2899319B2; NO893076D0; AU622465B2; ZA895778B; FI893618A; MY104096A; IL91129A0; PT91315A; CA1337526C; IE892438L; EP0352781A2; DK374389A; FI893618A0; EP0352781A3; DK374389D0

Description

A találmány tárgya eljárás (amino-metil)-oxo-oxazolidinil-aril-benzol-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak.

A jelenleg ismert antibakteriális hatású vegyületek nem rendelkeznek minden, az ilyen típusú vegyületeknél szükséges tulajdonságokkal. A bakteriális törzsek mindig rezisztenssé válnak bizonyos hatóanyagokkal szemben. így tehát szükség van olyan antibakteriális hatású vegyületekre, amelyek csökkentik az allergiás reakciókat, nem fejtenek ki irritáló hatást injekciós adagolás esetén, és nagyobb a biológiai felezési idejük (azaz hosszabb az in.vivő aktivitásuk).

A 4 128 654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között ismerteti a (XXXIII) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében A jelentése RS(O)_n általános képletű csoport,

X jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom,

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2.

Ezek a vegyületek hatásosak növények gombás és bakteriális fertőzéseinek a kezelésére.

A 26 607. számú, amerikai egyesült államokbeli Reissue szabadalmi leírás a (XXXIV) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-3-helyettesített-2-oxazolidinon• · ·· ····

- 3 -származékokat ismerteti, a képletben

R jelentése hidrogénatom,.fluoratom, metilvagy trifluor-metil-csoport.

Ezek a vegyületek depresszió-ellenes, nyugtató és gyulladásgátló hatásúak.

A 4 250 318. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XXXV) általános képletű, depreszszió-ellenes hatású vegyületeket ismerteti, a képletben

R' jelentése többek között lehet para-n-pentil-amino-csoport, vagy SR^ általános képletű csoport, ahol

R| jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-metil-tio-csoport.

340 606. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az antibakteriális hatású (XXXVI) általános képletű vegyületeket ismerteti. A képletben Rj jelentése CH^, C2H5, CF2H, CF^ vagy CF2CF2H képletű csoport, és

X jelentése OR2 általános képletű csoport (R2 jelentése hidrogénatom vagy különböző acilcsoportok).

A 3 687 965. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XXXVII) általános képletű vegyületeket ismerteti. A képletben az -N(Rp(R₂) általános képletü csoport jelentése dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilrészek 1-5 szénatomosak, vagy heterociklusos aminocsoport, amely helyettesítve lehet 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy pirrolidino-karbonil-metil-csoporttal, és

R^ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve lehet egyszeresen vagy többszörösen

1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal, amely észteresítve lehet .

A szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő, értágító, görcsoldó, nyugtató, izomrelaxáló, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak. A vegyületek antibakteriális hatásáról nem történik említés .

A 892 270. számú belga szabadalmi leírás a (XXXVIII) általános képletü monoamin-oxidáz gátló hatású vegyületeket ismerteti, a képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy propargilcsoport,

Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és

X jelentése -Ch^Cl·^-, -CH=CH- képletű csoport, acetiléncsoport vagy -CH^O képletű csoport.

A 4 461 773. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XXXIX) általános képletű antibakteriális hatású vegyületek 1 alakját, és a d és 1 sztereoizomerek elegyet ismerteti. A képletben R·^ jelentése R₂S0₂, (54), (55) általános képletű csoport,

R_? jelentése -NR-jR^, -N(0R₃)R₄, -N-j, -NHNH₂,

-NX₂, -NR₆X, -NXZ, (56), (57) vagy

-N=S(0)_nRgR2 általános képletű csoport,

R₃ és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R^ jelentése NR^R^ vagy OR^ általános képletű csoport,

R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Ry jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve,

Rg és R(? jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(CH₂)p- általános képletű csoport,

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, (58), (59, (60), (61), (62), (63) vág (64) általános képletű csoport, jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport,

R^2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, C^OH vagy Ch^SH képletű csoport,

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

Z jelentése fiziológiailag elfogadható kation, m értéke 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, és p értéke 3, 4 vagy 5, és ha R₁₀ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R^ jelenthet CH^S(O)_p általános képletű csoportot is, ahol q értéke 0, 1 vagy 2.

A szabadalmi leírás a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik.

A 4 705 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XL) általános képletű antibakteriális hatású vegyületek 1 alakját, és a d és 1 sztereoizomerek elegyét ismerteti. A képletben A jelentése -N0₂, -S(O)_r|R₁, -S(0)₂-N=S(0)_pR₂R₃,

-SH, (10), -COR₂₃, -C0R₂₅, -CONR₅R₆, (13), (14), 65), (15), (66), -CN, -0R₅ általános képletű csoport, halogénatom, -NR^R^, (71), (21), CR₂₃(OR₁₆)OR₁₇, (23) általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, hidroxilcsoport, oxocsoport, amely alfa-helyzettől eltérő helyzetben van, 8(0)^2^, NR^R^ általános képletű csosport, 2-5 szénatomos alkenilesöpört, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, hidroxilesöpört, cianocsoport, NR^R^ vagy CC^Rg általános képletű csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsosport, ^-NR^R|q általános képletű csoport, -N-j képletű csoport, (69), (70), -NX2, NR^X vagy -~NXZ⁺ általános képletű csoport,

R2 és R-j jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt

-(C^H ₂)_q általános képletű csoport,

jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogén atommal van helyettesítve,

R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szén atomos cikloalkilesöpört,

Ry jelentése -NR^R^, -0R^ vagy (71) általános képletű csoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos cikloalkilesöpört, -ORg vagy -^NR11^R11A általános képletü csoport,

R_n és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(01^^- általános képletü csoport,

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport vagy A és Y együtt -0- vagy (0^)^0- általános képletü csoportot alkot ,

Z jelentése fiziológiailag elfogadható kation,

n	értéke	0,	1 vagy	2,
P	értéke	0	vagy 1,
q	értéke	3,	4 vagy	5,
Γ	értéke	4	vagy 5,
t	értéke	1,	2 vagy	3,

B jelentése aminocsoport, (34), (35) általános képletü csoport vagy képletü csoport ,

R|2 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, -CF^ORj^, -CH(OR|^)OR|y, -CH₂S(0)_vR₁₄, (37), -0R_ig, -SR₁₄ általános képletű csoport, -Ch^N^ képletű csoport, alfa-aminosavból, így glicinből, L-alanin14 bői, L-ciszteinből, L-prolinból vagy D-alaninból származó amino-alkil-csoport, ^1^20 vagy -(^2^2^22 általános képletű csoport, jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R-p jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt (CF^) általános képletű csoportot alkotnak, ^R19 ^{és R}20 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy

7-11 szénatomos aralkilcsoport, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szén• · · * · * · · ^< • * · *··. ί*\ ’ * ·*

- 10 atomos cikloalkil-, fenilcsoport vagy együtt képletű csoportot alkotnak, u értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 2 vagy 3, s értéke 2, 3, 4 vagy 5, és

R23 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R24 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R25 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több -5(0)^2^, -ORg, (68), -NR^Rg általános képletű csoporttal van helyettesítve, vagy adott esetben CHO képletű csoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy

1) ha A jelentése CH-jS- képletű csoport,

B jelentése (80) kpletű csoporttól eltérő,

2) ha A jelentése CH^S0₂ képletű csoport,

B jelentése (81) és (82) képletű csoporttól eltérő,

3) ha A jelentése H2NSO2- képletű csoport és B jelentése (34) általános képletű ·♦·

- 11 csoport, akkor jelentése hidrogénatom,

4) ha A jelentése cianocsoport, B jelentése -N^ képletű csoporttól eltérő,

5) ha A jelentése (ΟΗρζ^Η képletű csoport, B jelentése NHCOCh^Cl képletű csoporttól eltérő,

6) ha A jelentése OR^ általános képletű csoport, B jelentése aminocsoporttól eltérő,

7) ha A jelentése fluoratom, B jelentése NHCOzCHj képletű csoporttól eltérő.

A szabadalmi leírás vonatkozik a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is.

Az előzőekben felsorolt szabadalmi leírások egyike sem ismerteti a találmányunk szerinti új, antibakteriális hatású vegyületeket.

A találmányunk tehát az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A találmányunk szerint a vegyületek 1 alakjait, és a d és 1 sztereoizomerek elegyet állítjuk elő. A képletben

Ar jelentése (1) vagy (2) általános képletű aromás csoport, adott esetben X és Y szubsztituenssel helyettesített diazinilcsoport, adott esetben

X és Y szubsztituenssel helyettesített triazi···· ««·· • · • ··· • · •· ♦·· • ·· • ·

- 12 nilcsoport, (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy NR^ általános képletü csoport,

W jelentése CH képletü csoport, nitrogénatom, vagy jelenthet oxigénatomot vagy kénatomot is, ha Z jelentése NR^ általános képletü csoport ,

X jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR^ általános képletü csoport, tetrazolilcsoport, (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16). (17), (18) általános képletü csoport, halogénatom, (19), (20), (21), (22), (23) általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, hidroxilcsoport, oxocsoport, amely alfa-helyzettől eltérő helyzetben van, S(0)_nR_2Zlvagy NR^R^ általános képleté csoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

Rj jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, vagy C0₂Rg általános képletü csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, -NR^R^q általános »· • * képletű csoport, -N^ képletű csoport, (24), (25), -NG₂, NR^G^_NGM⁺ általános képletű csoport,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(CH^^általános képletű csoport,

R^ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport ,

R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1- 8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (26), (27), vagy (28) általános képletű csoport, vagy jelentésük együtt (29), (30) vagy (31) általános képletű csoport,

Rη jelentése -NR^Rg, -OR^ vagy (67) általános képletű csoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R? jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R|q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

2- 4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, -ORg vagy általános képletű csoport,

Rn és Rjia jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(Ch^)- általános képletű csoport, • ·.·’·-:··.· · ·. ·· ··· ·. ..·

G	jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
Y	jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, ORg általános képletű csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport,

X és Y együtt

M	a) ha Ar jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport, akkor kondenzált gyűrűs 6-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, vagy b) ha Ar jelentése (32) képletű csoport, akkor (33) képletű csoportot alkot, jelentése fiziológiailag elfogadható kation,
n	értéke 0, 1 vagy 2,
P	értéke 0 vagy 1,
q	értéke 3, 4 vagy 5,
r	értéke 4 vagy 5,
t	értéke 1, 2 vagy 3,
B	jelentése aminocsoport, (34) vagy (35) álta-
^R12	lános képletű csoport vagy képletű csoport, jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
^R13	jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy -CF^OR^, -CH(0R₁₆)0R₁₇, (36), (37), -ORjg, “SR-^4 általános képletű csoport,

-Ch^N^ képletű csoport, ••·· ····

- 15 alfa-aminosavból, így glicinből, L-alaninból, L-ciszteinből, L-prolinból vagy D-alaninból származó amino-alkil-csoport, -NR^f^g vagy (3(ΝΗ2^2^22 általános képletű csoport,

R^^ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^5 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített

1-4 szénatomos alkilcsoport, ^16 ®^s ^17 jelenése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt általános képletű csoport,

R^g jelentése 1 - 4 szénatomos alkil- vagy 7-14 szénatomos aralkilcsoport,

R^ és R2Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R21 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport, vagy együtt “(Cetáltalános képletű csoportot alkotnak, u értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 2 vagy 3, s értéke 2, 3, 4 vagy 5,

R23 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos ciklo···· ««·· ..

• ¹ · . ·......

. · · · ·* ··♦

- 16 alkilcsoport, adott esetben egy vagy több

-S(0)_n«₂₄, -or_b, (68), -NR^Rg általános képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben CHO képletű csoporttal, vagy CC^Rg általános képletű csoporttal helyettesített

2- 5 szénatomos alkenilcsoport,

R₂4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, és ^R25 jelentése azonos R^ jelentésével, vagy jelentése NR^R^ általános képletű csoport, azzal a kikötéssel, hogy

1) ha B jelentése aminocsoport, Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil

-csoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő.

A találmányunk szerint az X és Y szubsztituenssel helyettesített diazinil-csoport lehet a (38) , (39), (40), (41) vagy (42) általános képletű csoport.

Az X és Y szubsztituenssel helyettesített triazinil-csoport lehet a (43) (44), (45), (46), (47) és (48) általános képletű csoport.

A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. A készítmények a hatóanyagon kívül megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítmények emlősöknél bakteriális fertőzések ···: .··. . * *·· • * · ·« ·· ··

··

- 17 leküzdésére alkalmasak.

A találmányunk szerinti eljárást a későbbiekben ismertetjük.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek képletében

1) Ar jelentése (1), (49) vagy (50) általános képletű csoport, ahol X és Y jelentése a megadott.

Külön előnyösek azok az előnyös Ar csoportok, amelyeknek képletében Y jelentése hidrogénatom.

Legelőnyösebbek azok az előnyös Ar csoportok, amelyeknek képletében Y jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alakilcsoport, -SCH-j, -SOCH-j, -S0₂CH^, (72) képletű csoport, OR^, -Cb^NR^R^., RgR^hKCh^^CHÍOH)- általános képletű csoport, vagy cianocsoport.

2) Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyeknek képletében B jelentése (51) általános képletű csonnrt. és ebben R^ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -OR^g általános képletű csoport, CH₂C1, CH₂0H vagy Cb^OCH-j képletű csoport.

Előnyös B csoportok az (51), (52) és (53) képletű csoportok, különösen előnyös az (51) képletű csoport.

Külön megemlítjük a következő vegyületeket: (l)-N-/3-(4-fenil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(l)-N-/3-(4-/4'-metil-szulfinil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

··': :··· . \ ···.

• · * ··

-18(l)-N-/3-(4-/4'-acetil-fenil)-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(l)-N-/3-(4-/5'-metil-szulfonil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(l)-N-/3-(4-/4'-ciano-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(l)-N-/3-(4-/4'-dietil-amino-metil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(l)-N-/3-(4-/4'-di-n-propil-amino-metil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid;

(1)-N- 0-^4-/4'-(3-N,N-/dimetil-amino/-l-hidroxi-propil)-fenil7-fenilJ -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil) -acetamid;

(l)-N-C 3-.£ 4-/4 '-(lrhidroxi-3-/4-morfolinil/-propil)-fenil7-fenilj -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_/)-acetamid; (l)-N-/3-(4-/4'-piridil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid-hidroklorid;

(l)-N-/3-(44-/3'-piridil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid-hidroklorid.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis központot tartalmaznak, és így két különböző izomerként vagy ezek elegyeként fordulhatnak elő. A találmányunk magában foglalja a balra forgató izomereket (a), amelyeket a leírásunkban (S)-izomerként jelölünk, valamint a (d) vagy (R) és (S) izomereket tartalmazó elegyeket. Az Ar és/vagy B csoportokban további királis központok lehetnek jelen, találmányunk az ezekben a csoportokban ’··: :··· .·· • *· ···. ί··.

·· ··’ ..·

létrejövő összes lehetséges sztereói zömért magában foglalja.

A találmányunk értelmében az (I) általános képletü vegyületek 1-izomerje az (I¹) általános képletnek felel meg, ha B jelentése NHAc vagy ezzel rokon csoport, a vegyületet a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúra szerint (S)-izomerként jelöljük.

Az (I) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk az 1. reakcióvázlat szerint.

Az 1. reakcióvázlatban R23 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal vagy terminális karbonsavval, vagy ennek sójával helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, R^, R^ és B jelentése az előzőekben megadott, Rg jelentése hidrogénatom vagy adott esetben terminális karbonsavval vagy ennek sójával helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületekké a 4 705 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint alakítjuk át. Az (I) általános képletben a B szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, és ezeket a csoportokat az említett szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

A (III) általános képletü vegyületet ecetsavanhidriddel, propionsav-anhidriddel, klór-ecetsavanhidriddel vagy borostyűnkősav-anhidriddel acilezzük az elő·*·ϊ ···· ·· « \ ··· ··· ··· ...· ·..· ί : .·· ·· ·· zőekben említett szabadalmi leírásban leírtak szerint a (IV) általános képletű vegyületekké.

A (IV) általános képletű vegyületet helyettesített hidrazinnal reagáltatjuk oldószerben, így etanolban, metanolban vagy tetrahidrofuránban 20 °C hőmérséklet, és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, és így állítjuk elő az (V) általános képletű hidrazont, amelyet ezután a (VI) általános képletű hidrazin-származékká redukálunk bór-hidriddel, így nátrium-ciano-bór-hidriddel, metanolban, 25 - 55 °C hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyületet jód-monokloriddal jódozzuk ecetsav/trifluor-ecetsav elegyében 40 - 70 °C hőmérsékleten a (VII) általános képletű vegyületté, amelyet ezután a (VIII) általános képletű ciano-vegyületté alakítunk réz-cianiddal, A (VIII) általános képletű vegyület cianocsoportját a (IX) általános képletű tetrazol-származékká alakíthatjuk trimetil-szilil-aziddal való reagáltatással dimeti1-formamidban 120 - 145 °C hőmérsékleten. A (VII) általános képletű jódvegyületet a (X) általános képletű aldehiddé is átalakíthatjuk, szén-monoxidnak megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, glimben és dimetil-formamidban vagy ezek elegyében 40 - 70 °C hőmérsékleten katalizátor, így tributil-ón-hidrid és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében történő addíciójával. A (X) általános képletű aldehidet a megfelelő (XI) általános képletű karbon···· ·«·· . · ··· • · · ·· ··· ·· ·· ;·· · ί ·· « ·· ·« savvá alakíthatjuk oxidálással, különböző oxidálószereket, így krómsavat alkalmazva. A (X).általános képletű aldehidet reduktív aminezhetjük alki1-aminokkal, így dietil-aminnal, etil-metil-aminnal vagy metil-piperidinnel, alkoholos oldószerben, redukálószer, így nátrium-ciano-bór-hidrid és cink-klorid felhasználásával 0 - 35 °C hőmérsékleten, és így a (XII) általános képletű amint állítjuk elő.

A (IV) általános képletű ketonoknak különböző, az előzőekben leírt alkil-aminokkal lefolytatott Mannich-reakciója során a (XIII) általános képletű Mannich-bázist kapjuk, amelyet a (XIV) általános képletű alkohollá redukálhatunk bór-hidrid redukálószerrel, így nátrium-ciano-bór-hidriddel metanolban. A (XIV) általános képletű alkoholt a (XV) általános képletű kétbázisú sav félészterévé alakíthatjuk kétbázisú savanhidriddel, így borostyánkősav-anhidriddel vagy glutársav-anhidriddel való kezeléssel. Ha a Mannich-reakciót olyan (IV) általános képletű ketonnal folytatjuk le, amelynek képletében R₂₃ jelentése etilcsoport, akkor dimetil-aminnal a (XVI) általános képletű telítetlen ketont is előállíthatjuk.

Ha a (IV) általános képletű ketont hidroxi-aminnal vagy karboxi-metil-oxi-aminnal reagáltatjuk etanolban, piridin jelenlétében, a megfelelő, (XVII) általános képletű oximot kapjuk. A (XVII) általános képletű oximot a (XVIII) általános képletű kétbázisú karbonsav oximino-félészterévé alakíthatjuk kétbázisú • · · · · · • ·

- 22 savanhidriddel, így borostyánkősav-anhidriddel vagy glutársavanhidriddel.

A (IV) és (X) általános képletű ketont, illetve aldehidet a megfelelő (XIX) általános képletű alkohollá redukálhatjuk redukálószerrel,így nátrium-bór-hidriddel. A (XIX) általános képletű alkoholt monovagy dibázisú savanhidriddel észterezhetjük, és így a megfelelő (XX) általános képletű észtert kapjuk.

A 2. reakcióvázlatban ismertetett képletekben Ar jelentése az előzőekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy nem tartalmaz aktív hidrogént (azaz jelentése NH, OH vagy SH csoporttól eltérő), M jelentése cink-klorid, trialkil-ón vagy bórsav-csoport, és a katalizátor palládium- vagy nikkel koordinációs vergyületek, így bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid, tri(2-tolil)-foszfin és palládium(II)-acetát, vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-klorid. A (XXI) általános képletű aromás bromid-vegyületet a megfelelő Grignard reagenssé alakítjuk magnéziummal vagy pedig a lítium reagenssé alakítjuk alkil-lítiummal irodalomból ismert módon. A (XXII) általános képletű reagenst szerves cink-klorid-származékká alakítjuk cink-kloriddal, trialkil-ón-származékká alakítjuk trialkil-ón-kloriddal, vagy bórsav származékká alakítjuk triizopropil-boráttal, ezeket a reakciókat követően megfelelő oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy glimben bázisos hidrolízist folytatunk le. Ha az Ar szubsztituens tartalmaz aktív hidrogént, • ·

- 23 a (XXIII) általános képletű szerves ónvegyületet állíthatjuk elő palládiummal katalizált reakcióban bisz-trialkil-ón-reagenssel. A kapott (XXIII) általános képletű szerves fémvegyületet a (XXIV) általános képletű 3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-származékkal kapcsoljuk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, az előzőekben felsorolt megfelelő katalizátor jelenlétében. A kapcsolási reakciót lefolytathatjuk aril-jodiddal és 3-(4-trialkil-ón-fenil)-2-oxo-oxazolidinil-származékkal is, és így ugyanahhoz a termékhez jutunk. A (XXIV) általános képletű jódvegyületet az (l)-N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidnak jóddal és ezüst-trifluor-acetáttal vagy jód-monokloriddal oldószerben, így kloroformban, acetonitrilben, ecetsavban vagy ezek elegyében

- 60 °C hőmérsékleten lefolytatott jódozásával, és a reakcióelegy ismert módon történő feldolgozásával állítjuk elő.

Más kapcsolási reakciókat is lefolytathatunk

- bár korlátozott mértékben - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ar jelentése dihidroxi-fenil-csoport. Ilyen reakciót ismertet a 3. reakcióvázlat.

Eszerint kinont a 3-(4-amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-származékból előállított (XXV) általános képletű diazónium-sóval reagáltatunk, és így állítjuk elő a (XXVI) általános képletű adduktumot, ame24 lyet ezután bór-hidrid redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel redukálunk a (XXVII) általános képletű dihidroxi-vegyületté. A hidroxilcsoportokat ismert módon a megfelelő éterekké alakíthatjuk.

A 4. reakcióvázlat szerinti reakció jól alkalmazható a legtöbb (I) általános képletű vegyület előállítására, feltéve, hogy nincs aktív hidrogénatom Ar helyén (azaz Ar jelentése NH, OH és SH csopporttól eltérő). Ezeket a kizárt csoportokat tartalmazó vegyületeket az 1., 3. és 5. reakcióvázlat szerint lehet előállítani. A (XXVIII) általános képletű vegyületet különböző módon állíthatjuk elő. így például a vegyületek nagy része előállítható a D. J. Byron, és a G. W. Gray és R. C. tilson, 0. Chem. Soc. (C), 840 (1966) szakirodalmi helyen leírt eljárás szerint. A (XXVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő savkloridokká alakíthatjuk, majd nátrium-aziddal ismert szerves kémiai eljárások szerint a (XXIX) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (XXIX) általános képletű vegyületeket ezután az 1. reakcióvázlatnak megfelelően a (II) általános képletű vegyületek helyett alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására.

Az 5. reakcióvázlat szerint előállítható (I) általános képletű vegyoletek olyan vegyületek, amelyekben az Ar szubsztituens jelentése 5-6-tagú heterociklusos gyűrű.

A (XXX) általános képletű 3-(4-acetil-fenil)25

-2-oxo-oxazolidin-5-il-származékot a 4 705 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint alakítjuk a (XXXI) általános képletű vegyületekké dimetoxi-dimetil-formamiddal 100 - 120 °C hőmérsékleten lefolytatott reakcióban. A (XXXI) általános képletű vegyületeket különböző aminokkal reagáltatva kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Ar jelentése heteroaromás csoport.

A (XXXII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében B jelentése azidcsoport (N^), előállíthatok a (XXX) általános képletű vegyületek brómozásával, és ezek a vegyületek különböző amidokkal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületeket szolgáltatnak, amelyeknek képletében Ar jelentése heteroaromás csoport.

Az azideket a 4 705 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint redukálhatjuk az aminokkal.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit különböző ismert módokon állíthatjuk elő. Ha B jelentése aminocsoport, a gyógyászatilag elfogadható sókat ásványi savakkal vagy szerves savakkal, így ecetsavval, hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, borostyűnkősavval, fumársavval, aszkorbinsavval és glutársavval állítjuk elő.

Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be, ezekben a rész- és százalék értékek tömegrészt és tömeg%-ot jelentenek, ha másként nem adjuk meg.

1. Példa (1)-5-( Azido-metil)-3-(4-f eni 1-f eni D-2-oxazolidinon (I, Ar = C^H^, B = N^) előállítása

A) (1)-5-(Hidroxi-metil)-3-(4-feni1-fenil)-2-oxazolidinon (I, Ar = C^H^, B = OH) előállítása g (51,2 mmól) 4-(fenil-fenil)-izocianátot és 7,5 g (52,0 mmól) (1)-glicidi1-butiratot 20 ml száraz xilolban tartalmazó oldatot hozzácsepegtetünk forrás közben 160 ml xilolhoz, amely 0,30 g lítium-bromidot és 0,75 g tributi1-foszfin-oxidot tartalmaz, 30 perc alatt. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot hexánnal trituráljuk, és a kapott szilárd anyagot feloldjuk 150 ml metanolban. Az így kapott oldathoz 0,7 ml, 25 %-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és a kiváló fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 13 g (95 %) kívánt alkoholt kapunk.

0p. : 236 - 240 °C.

A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a termék 99 %-os tisztaságú.

Az alkoholt metanolból való átkristályosítással tisztíthatjuk.

B) (1)-5-(Hidroxi-met11)-3-(4-fenil-fenil)-2-oxazolidinon-p-toluol-szulfonát (I, Ar^^H^, B=0Ts) előállítása

12,94 g (48,05 mmól) (l)-5-(hidroxi-metil)-3-(4-fenil-fenil)-2-oxazolidinonnak 100 ml száraz piridinben készített oldatához hozzáadunk 10,6 g (15 %-os felesleg) p-toluol-szulfonil-kloridot 0 - 5 °C hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 10 - 15 °C hőmérsékleten addig keverjük, míg az összes alkohol toziláttá (Ts) alakul, amit nagynyomású folyadékkromatográfiásán követtünk. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, és erélyesen keverjük, a kiváló fehér csapadékot összegyűjtjük és etanol:acetonitri1 elegyéből átkristályosítjuk. így 16,2 g tozilátot kapunk.

0p.: 157,7 - 158,5 °C.

C)

15,3 g (37,4 mmól) (l)-5-(hidroxi-metil)-3-(4-fenil-fenil)-2-oxazolidinon-p-toluol-szulfonátnak, 0,2 g 18-korona-6-nak és 2,7 g (41,1 mmól, 10 %-os felesleg) nátrium-azidnak 60 ml száraz dimetil-formamidban (DMF) készített elegyét 5 órán át 70 °C hőmérsékleten (+^ 5 °C) melegítjük, majd a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, így fehér csapadék válik ki. A csapadékot • · · · « · · • · • ··· • · ·· szűréssel összegyűjtjük, így 10,4 g azidot kapunk színtelen szilárd anyagként.

Op.: 163,5 - 164,5 °C.

2. Példa (1)-5-(Amino-meti1)-3-(4-feni1-fenil)-2-oxazolidinon (I, Ar^^H^, B=NH£) előállítása (l)-5-(azidometil)-3-(4-fenil-fenil)-2-oxazolidinont (10,4 g) 200 ml 95 Vos etanolban szuszpendálunk, és 0,7 g platina-oxid jelenlétében 45 percig (2,76 x 10^ - 3,45 x 10^ Pa) hidrogéngáz nyomás mellett hidrogénezünk. A katalizátort Celit-ágyon való szűréssel eltávolítjuk, az ágyat tetrahidrofuránnal (THF) mossuk, és az egyesített etanolos szűrletet és tetrahidrofurános mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 9,2 g kívánt amint kapunk színtelen szilárd anyagként.

0P.: 140 - 141 °C.

3. Példa (l)-N-/3-(4-Fenil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=C₆H_5> B=NHC0CH-j) előállítása

9,2 g (l)-5-(amino-metil)-3-(4-fenil-fenil)-2-oxazolidinonnak és 8 ml trietil-aminnak 200 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához hozzácsepegtetjük 0 - 10 °C hőmérsékleten 3,5 ml acetil-kloridnak 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet * 4 ···· ···· ·· ·· • · · · • ··· · · · · • · · · · ·

- 29 csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel trituráljuk. így szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk, így 8,7 g tiszta amidot kapunk színtelen szilárd anyagként.

Op. : 226 - 227 °C.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított:	C %	= 69,66,	H % =	5,85,	N %	= 9,03;
talált:	C %	= 69,44,	H % =	5,94,	N %	= 9,03.
		69,48		5,85		9,04.

4. Példa (l)-N-/3-(4-/4¹-acetil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidiR-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=CH₃C0C₆H₄, B^NHCOCHj) előállítása g trifluor-metánszulfonsavhoz hozzácsepegtetünk 0 - 5 °C hőmérsékleten 7,5 ml ecetsavanhidridet, majd 2,5 g (l)-N-/3-(4-fenil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 500 ml jeges vizet. A kapott sárgás csapadékot összegyűjtjük, és etanolból átkristályosítjuk. így

2,6 g terméket kapunk halványsárga -fehéres szilárd anyagként.

Op: : 261-262,5 °C.

Elemzési eredmények a ^20^0^2% képlet alapján:

számított:	C %	= 68,17,	H % = 5,72,	N %	= 7,	95;
talált:	C %	= 67,87,	H % = 5,73,	N %	= 7,	92.
		67,93	5,79		7,	84.

- 30 Az 1-4. példákban leírtak szerint állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.

I. Táblázat (la) általános képletü vegyületek

Pl.	X	Y	B	Izomer	0.p.(‘C)
1	w	H	n₃	£	163.5-164.5
2	H	H	nh₂	£	140-141
3	r.	H	NHCOCH3	£	226-227
4	t,' -CH3CO	H	NHCOCH3	£	261.5-262.5
5	4'-CH3CO	H	NHCG2CH3	£
6	4' -c:-:₃co	H	NHSQ2CH₂C1	£
7	4 ’-CH₃CH₂CO	' H	NHCOCH3	£	253
8	4'-C1C-₂CO	Ή	NHCOCH3	£	225
9	4’-H3₂C(CH₂)₂CO	H	NHCOCH3	£	240-241
20	4'-H0₂CC(CH₃)₂CH₂CO	H	NHCOCH3	£	222 (bomlik)
Λ 7 4 1	n-C₃H₇	H	-HH₂	£
12	r.-C₃H₇	H	-NHCOCH3	£
13	n-C₅P_n	H	-nhcoch₃	£
14	c₂h₅	3*-CH₃	-n₃	£
15	c₂h₅	3'-CH₃	-nhcoch₃	£
16	H	3’-Cl	-NHCOCH3	£
17	Cl	3’-CH₃	-nhcoch₃	£	•
18	c₂h₅	3’-F	-WHCOCH3	£
19	ch₃	3'-F	-NHCOCH3	£

• · · ···· • · *♦ ·· • · · · · » • ··· ··· · · ·« * · · · · · ··

20. Példa (1)-Ν-/3-(4-/4'-Jőd-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, AR=4'-ICgH^, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-fenil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (20 g, 0,064 mól) trifluor-ecetsav (170 ml) és ecetsav (570 ml) elegyében 60 °C hőmrsékleten melegítünk, és közben 6-7 óra alatt hozzácsepegtetjük jód-monokloridnak (139,2 g, 0,86 mól) ecetsavban (225 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten keverjük 1 éjszakán át, lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrőpogácsát éterrel mossuk (a felesleges jód eltávolítására), és szárítjuk, így a kívánt jód vegyületet kátrányos szilárd anyagként kapjuk (20,8 g, 74 %), amelynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 94 %.

A szűrletet vízzel hígítjuk és szűrjük, így további 3,4 g terméket kapunk. A fő frakciót feloldjuk dimetil-formamidban (200 ml), és vékony Darco vagy Celite^ ágyon szűrjük. A szűrletet vízzel (30 ml) hígítjuk és lehűtjük, így a tiszta terméket (9,1 g) kapjuk.

0p.: 265 - 267 °C.

···· ··«· ·· *· ·· • · « · · » • ··· ··· · · ·4 • · ·· ·· ··

21. Példa (D-N-/3-(4-/4'-Formil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar = 4'-HC0C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-/4'-jód-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (4,41 g, 0,01 mól) száraz tetrahidrofuránban (500 ml) visszafolyatás közben forralunk, és alaposan átöblítünk szénmonoxid gázzal. A reakcióelegyhez tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t (2,35 g, 0,002 mól) adunk, és a kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten keverjük melegítés közben enyhe pozitív szénmonoxid nyomás közben (ballon), és közben 6 óra alatt beadagolunk tributil-ón-hidridet (2,94 g, 0,01 mól) száraz toluolban (50 ml) bezárva. A reakcióelegyet egy éjszakán át tovább melegítjük és keverjük szénmonoxid nyomás alatt. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadjuk petroléterhez (600 ml), és szűrjük, így a kívánt aldehidet elválasztjuk (3,33 g, 97 %). Acetonitrilből való átkristályosítás után a tiszta aldehidet kapjuk szálas fehér tűkristályokként.

Op.: 210 °C.

Az aldehidet könnyen alakíthatjuk krómsavval ecetsavban végzett oxidálással a megfelelő karbonsavvá.

···· ···· • ·

22. Példa (l)-N-{3-/4-(4'-/l-Hidroxi-imino-etil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil/ -acetamid (I, Ar = 4’-CH₃C(=N0H)C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása

2,8 g (l)-N-/3-(4-/4 '-acetil-fenil/-fenil)-

-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid, 5,6 g hidroxil-amin-hidroklorid és 11,2 ml piridin elegyét 560 ml abszolút etanolban melegítjük 3 órán át visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, és etanollal mossuk, így 2,58 g kívánt nyers oximot kapunk.

0p.: 268 - 272 °C.

A terméket etanolból való átkristályosításal tovább tisztíthatjuk.

23. Példa (1)-N- j3-/4-(4'-/l-Hidroxi-imino-etil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7 -acetamid

-szukcinát-hemiészter nátriumsója (I, Ar=4'-CH₃C(=N0C0CH₂CH₂C0₂Na)C₆H₄,

B=NHC0CH₃) előállítása g (2,72 mmól) (1)-N- f3-/4-(4¹-/1-hiudroxi-imino-etil/-fenil)-fenil/_2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamidnak 30 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához hozzáadunk 135 mg (2,8 mmól) nátrium-hidridet (50 %-os, • ·· · ···· ·· ·· ·· • · ♦ · · · • · · · «·· * · «· • · ·· ·« ··

- 34 ásványolajban készített diszperzió), és a reakcióelegyet lassan 40 °C hőmérsékletűre melegítjük, ekkor pillanatok alatt sűrű csapadék jön létre, ekkor a reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni 40 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,272 g (2,72 mmól) borostyánkősav-anhidridet minimális térfogatú dimetil-formamidban oldva. A sűrű fehér csapadék ekkor opálossá válik, és könnyen keverhető. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten, lehűtjük szobahőmérsékletre, és a kiváló csapadékot szűrjük, és egymást követően dimetil-formamiddal, glimmel és éterrel mossuk. így 1,05 g nátriumsót kapunk színtelen fehér szilárd anyagként.

0p.: 297 - 300 °C (bomlik).

24. Példa (1)-N- £3-/4-(4'-/1-Karboxi-metoxi-imino-etil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamid (I, Ar=4'-CH₃C(=N0CH₂C0₂H)C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása g (l)-N-/3-(4-/4'-acetil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil7-acetamidnak, 2 g karboxi-metoxil-amin-hidrokloridnak és 4 ml piridinnek 180 ml abszolút etanolban készített elegyét · 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a kivált fehér csapadékot összegyűjtjük, és etanollal • · · · *··· • · ·· * » · · · · • ··· *·· · · ·· • · · · ·· ··

- 35 mossuk. így 0,8 g kívánt terméket kapunk.

Op.: 232 °C (bomlik).

A sav nátriumsóját könnyen előállíthatjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és a víz eltávolításával.

25. Példa (l)-N-/3-(4-/4'-Acetil-feni1/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid-4-metil-piperazinil-hidrazon (I, Ar = 4 ' -ΟΗ^Ο^ΝΝζΟΗ^ΟΙ^^ΝΟΗ^)C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-/4'-acetil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (2,5 g, 0,0071 mól) és l-amino-4-metil-piperazint (2,04 g, 0,018 mól) száraz dioxánban (350 ml) bór-trifluorid-éteráttal (0,30 ml) visszafolyatás közben forralunk egy éjszakán át. Az oldószert rotációs bepárló berendezésben eltávolítjuk, és a terméket szárítjuk (80 °C/0,l mm), így a cím szerinti hidrazint kapjuk (3,19 g, 100 %).

Op.: 200 °C (bomlik).

26. Példa (1)-N- ¢3- £4-/4'—(1—!4-Metil-piperazinil-amino/-etil)7-fenil] -fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil/ -acetamid (I, Ar=4'-CH^CHÍNHN(CH₂CH₂)₂NHC₃)C₆H₄, B-NHCOCH^) előállítása (l)-N-/3-(4-/4'-acetil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid 4-metil-piperaziniI• · • ♦·· ···· ·· • · · · · V • ··« • · ·· «· · ·

- 36 -hidrazont (3,57 g, 0,0079 mól) metanolban (250 ml), visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk NaBH^CNnak (0,5 g, 0,0079 mól) és ZnC^-nak (0,5 g, 0,004 mól) metanolban (20 ml) készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután telített Na2C0-j-oldathoz (75 ml) és vízhez (200 ml) adjuk, és Ch^C^/MeOH (9/1, 5 x 100 ml) elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, (MgSO^), és az oldószert rotációs bepárlóberendezésben eltávolítjuk. A kapott terméket (2,91 g, Θ2 %) feloldjuk 1 π HC1oldatban (10 ml), és-vízben (200 ml) és szűrjük, így a szilárd anyagot (0,24 g.) elválasztjuk. A tiszta szűrletet két egyenlő részre osztjuk. Az egyik részt nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és CF^C^/CH^OH (9/1, 3x 100 ml) elegyével extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott termék (1,26 g) olvadáspontja

120 °C.

A második részt fagyasztva szárítjuk, így a termék hidroklorid-sóját (1,2 g) kapjuk.

Op.: 168 °C (bomlik).

27. Példa (l)-N-£3-/4-(4'-/l-Hidroxi-etil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamid (I, Ar = 4 '-CH₃CH(0H)C₆H₄, B=NHCOCH-j) előállítása ···· ···· ·« ··ti • · · ·· · • *·· ··» · ··· · · · ·· · ·

0,39 g (1)-N-/3-(4-/4¹-aceti1-fenil/-feni1)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidnak 100 ml 95 %-os etanolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,2 g NaBH^-t. A reakcióelegyet lassan forrásáig melegítjük, ekkor homogénné válik. A reakcióelegyet 15 percig tovább melegítjük, 100 ml vízzel hígítjuk, ismét felforraljuk, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és szárazra sztrippeljük. A kapott szilárd anyagot vízzel trituráljuk, így 0,36 g fehér szilárd anyagot kapunk. 0p.: 203 - 208,5 °C.

A kapott terméket egyszer átkristályosítjuk etanolból, így 0,6 g kívánt alkoholt kapunk fehér szilárd anyag formájában.

0p.: 207,5 - 212,5 °C.

Elemanalízis:

^20^22^2^4 képlet alapján számított: 354,1577 (M⁺) Talált m/e HRMS: 354,1567.

A 20-27. példákban leírtak szerint állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt vegyületeket.

···· ···· ·· ·· ·· • · · *· c • ·.·· ··· · ··· • © · · 9 9··

II. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

Pl,	X	B	Izo- mer o.p. (^eC)
20	4 '-I	nhcoch₃		265-267
21	4'-HCO	nhcoch₃	L	210
22	4'-CH₃C(=NOH)	nhcoch₃	t	268-272
23	4'-CH₃C(=NCCOCH2CH₂CO2Na)	NHCOCH3	t	297-300 (bomlik)
24	4’-c:-:₃c(=noch₂co₂h)	NHCOCH3	ε	232 (bomlik)
25	4'-CH₃C(=NN (Cn₂CH₂) 2^3)	NHCOCH3	t	200 (bomlik)
26	4 ’-CH₃CH(N:íN’(CH₂CH2)2NCH₃)	NHCOCH3	L	168 (bomlik)
27	4’-CH₃CH(OH)	NHCOCH3	L	207.5-212.5
23	4 ’ -HOCH₂	NHCOCH3	t	235
29	4' -CH₃CH(OCOCH₂CH₂CO₂H)	nhcoch₃	t	156
30	4'-CH₃CH(OCOCH₂ ^ra2^co2^Na)	nhcoch₃	£.
31	4'-CH(=NOH)	nhcoch₃	ε
32	4'-CH(=NOCH₂CO₂H)	NHCOCH3	ε
33	4 ' -CH ((CH₂CH₂) ₂NCH₃)	nhcoch₃	ε
34	4'-CH₃CH₂C(=NOH)	NHCOCH3	ε
35	4'-ch₃ch₂c(=nococh₂ch₂co₂h)	nhcoch₃	ε
36	4’-CH₃CH₂CH(OH)	nhcoch₃	ε

• · « · · • · • ·

37. Példa (1)-N-/3-(4-/4'-Ciano-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=4'NCC₆H₄, B=NHCOCH₃) előállítása (1 )-N-/3-(4-/4'-jód-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (20,10 g, 0,046 mól) és réz-cianidot (16,0 g, 0,16 mól) N-metil-pirrolidinonban (270 ml) keverünk, és 24 órán át 125 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, jeges vízbe öntjük és szűrjük, így barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilicium-dioxiddal töltött oszlopra (84 g) visszük, és CHCl^/CH^OH (9:1, 1000 ml) és metanollal (750 ml) eluáljuk. Az egyesített eluátumot rotációs bepárló berendezésben szárazra pároljuk, így 12,6 g (81 %) terméket kapunk, amely a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 96 %-os tisztaságú. A kapott terméket kloroformból átkristályo-

sítjuk, így a tiszta ciano-vegyületet kapjuk. Op. : 208 - 209 °C.
Elemanalízis:
számított: C % =	68,05,	H % = 5,11,	N % =	12,53;
talált: C % =	68,14,	H % = 5,14,	N % =	12,40;
	68,05,	5,06,		12,49.
HRMS m/e számított	: 335,	1270, kapott:	335,1268.

• · * · ·

38. Példa (l)-N-’f3-/4-(4'-/5-Tetrazolil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil/ -acetamid (I, Ar = 4'-N₄CC₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-/4'-ciano-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (2,68 g, 0,0080 mól) dimetil-formamidban (25 ml) trimetil-szilil-aziddal (1,89 g, 0,016 mól) melegítünk 140 °C hőmérsékleten 5,5 órán át. A reakcióelegyhez további azidot (1,8 g, 0,016 mól) adunk, és 140 °C hőmérsékleten további 45 órán át melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, és centrifugáljuk, így barna szilárd anyagot választunk el, amelyet vízzel mosunk és szárítunk (2,71 g, 90 %). A kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, és eluálószerként CHCl^/CH^OH (9:1) elegyét, majd metanolt alkalmazunk. A metanolos frakció a tiszta termék, op.: 244 °C (bomlik). A termék nátriumsóját könnyen előállíthatjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a víz eltávolításával .

39. Példa (1)-N- ¢3-f4-/4’-(/N,N-Metil-etil-amino/-metil) -fenil7-fenil} -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil_/> -acetamid (I, Ar=4'-CH₃CH₂N(CH₃)CH₂C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-/4'-formil-fenil/-fenil)-2-oxooxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (1,7 g, 0,005 mól) • · · · ·

- 41 és éti1-meti1-amint (1,48 g, 0,025 mól) metanolban (170 ml) visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük 25 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk nátrium-ciano-bór-hidridnek (0,315 g, 0,005 mól) metanolban (12,1 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz (25 ml) és vízhez (100 ml) adjuk, és ΟΗ^Ο^/ΜεΟΗ (9:1, 3 x 100 ml) elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk (MgSO^), szűrjük, és az oldószert rotációs bepárló berendezésben eltávolítjuk. így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és szárítunk, így 5,65 g (86 %) terméket kapunk. A kapott terméket feloldjuk 1 n sósav-oldatban (10 ml), és vízben (150 ml), így tiszta oldatot kapunk. Az oldat felét nátrium-karbonáttal meglűgosítjuk, és CI^C^/CH-jOH (9:1, 3 x 100 ml) elegyével extraháljuk.

Az extraktumot szárítjuk (MgSO^), szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így a tiszta amint (0,84 g) kapjuk, op.: 162 - 164 °C. A visszamaradó savas oldatot fagyasztva szárítjuk, így az amin hidroklorid-sóját kapjuk (0,32 g), op.: 145 -147 °C (bomlik).

Primer aminokkal a reakciót leállíthatjuk az imin lépésnél, a redukálást szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet 1-3 órán át kis feleslegben alkalmazott NaBH-jCN-val vagy NaBH^-vel visszafolyatás közben forraljuk, és így a redukció teljessé válik.

··«····· · · · · ·· • · · · · • «·* · « « · · ·« • · « · ·· ··

- 42 A ketonokat NaBH-jCN/ZnCl₂ elegyével általában nem lehet reduktív alkilezni, de az intermedier hidrazonok előállíthatok és redukálhatok a 27. példában leírtak szerint.

A 37-39. példában leírtak szerint állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket.

III. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

Izo-

Pl.	X	B	mer	o.p. (*C)
37	4'-N0	NHCOCH3	t	208-209
38	4'-N₄C	NHCOCH3	t	244 (bomlik)
39	4'-CH₃CH₂N(CH3)CT₂	NHCOCH3	L	162-164
40	4' -CH3NHCH2	NHCOCH3	l	197 (bomlik)
41	4'-(CH3)₂bCH₂	NHCOCH3	t	197
42	4'-GH₃CH₂NHaí₂	NHCOCH3	t	180
43	4'-(CH₃CH₂)2NCH2	NHCOCH3	L	137 (bomlik)
44	4'-(n-Pr)₂NCH₂	NHCOCH3	£.	128
45	4'-n-C₄H9NHCH2	NHCOCH3	t	200
46	4'-(n-C₄H₉)₂NCT₂	NHCOCH3	L	107
47	4--(11-05^^2^2	NHCOCH3	t	142
48	4'-n-C8H₁₇N=CH	NHOOCH3	£	210
49	4'-n-C₈H₁₇NHCH₂	NHCOCH3	t	209
50	4’-(HOCH2CH₂)2NCH2	NHOOCH3	L	123
51	4 '-CH3N(CH2CH2)	NHCOCH3	t	194 (bomlik)
52	4 '-CH3COCH-NCH₂*HC1 u	NHCOCH3	L	100
53	4 ’-é NCH?	NHCOCH3	L
54	4'-CH3OCH2CH2CH2NHCH2	NHCOCH3	ε
55	4'-(CH3)2NCH2CH2NHCH2	NHCOCH3	£
56	/—\ 4 ' -CH3N NCH₂	NHCOCH3	L

» · · · « • ·

57. Példa (l)-N-£ 3-/4-(4¹-/3-N,N-Oimetil-amino-propionil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamid (I, Ar=4’-(CH₃)₂NCH₂CH₂COC₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása

N,N,N',N'-tetrameti1-diamino-metánt (0,29 g, 0,0028 mól) hozzácsepegtetünk -10 °C hőmérsékletre hűtött trifluor-ecetsavhoz (5 ml), és a reakcióelegyet 10 percig keverjük.

A kapott reakcióelegyhez -10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk szilárd anyagként az (1)-N-/3-(4-/4'-acetil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (1,0 g, 0,0028 mól). A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet lassú szobahőmérsékletre való felmelegedés közben keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan 60 - 65 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán át. A kapott reakcióelegyet hozzácsepegtetjük telített nátrium-karbonát-oldathoz (50 ml), és jégfürdőn hűtjük, az így kapott reakcióelegyet szűrjük, és a kapott sárga szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,12 g (97 %) terméket kapunk. 0p.: 192 - 149 °C.

A kapott termék egy részét (0,5 g) feloldjuk n sósav-oldatban (10 ml) és vízben (50 ml), szűrjük, és a tiszta sárga oldatot fagyasztva szárítjuk. így a keto-amin hidroklorid-sóját kapjuk (0,4 g), op.: 150 °C gázfejlődés közben, 195 °C (bomlik).

• ·

- 44 Ha a Mannich reakciót bisz(N-metil-piperidinil)-metánnal és propionil-származékkal (I, Ar=4'CH^CH^COCgH^, B = NHCOCH^) hajtjuk végre, elimináciős terméket is I, Ar = 4'-CH₂ = C(CH₃)COC^H^-, B=NHCOCH}) kapunk (63. példa).

58. Példa (1)—N— £3-/5-(4'-/3-N,N-Dimetil-amino-1-hidroxi-propil/-fenil)-feni17-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj -acetamid (I, Ar=4’-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH(OH)C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-£3-/4-(4¹-/3-N,N-dimetil-amino-propionil/-fenil)-fenil7-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamidot (3,14 g, 0,0077 mól) ecetsavban (35 ml) keverünk NaBH^CN-vel (1,93 g) szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A kapott oldatot hozzácsepegtetjük telített nátrium-karbonát-oldathoz (400 ml), és pH értékét 9-10-re állítjuk be. Az így kapott reakcióelegyet CH₂C1₂/CH₃OH (9:1, 4 x 150 ml) elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így a redukált amint (2,74 g, 87 %) kapjuk. A vegyületet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként CHCl^/CH^OH (9:1) elegyét alkalmazva, és így a tiszta amint kapjuk. 0p.: 194 °C.

A kapott amin egy részét feloldjuk híg sósav-oldatban, és fagyasztva szárítjuk, így a hidroklorid-sót kapjuk.

- 45 Az 57. és 58. példában leírtak szerint állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt vegyületeket.

IV. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

Pl.	X	B	Izomer	o.p.(’C)
57	4'-(C~:3)₂NCH2CH₂CO	nhcoch₃	z	192-194
58	4 ' -(CH₃)₂NCH₂CH₂CH(OH)	nhcoch₃	z	194
59	4'-0(CH₂CH₂)₂NCH₂CH2CH(OH)	NHCDCH3	z	165
60	4'-CH₃N(CH₂CH₂) 2NCH2CH2CO	NHCCCH3	z	221
61	4 ' -CH3N(CH₂CÍ2) 2NCH2CH2CH (OH )	nhcoch₃	z	151 (bomlik)
62	4 ' -CH₃N(CH₂CH2 )2NGÍ₂CH(CH3 )C0	nhcdch₃	z	105
63	4'-CH₂=C(CH₃)CO	nhcoch₃	z	216
64	4 '-CH₃N(CH2CH₂)2^H2CH(CH3)CH(OH) KHCOCH3	z	180

• ·

65. Példa (1)-Ν-/3-(4-/3’-Metil-szulfenil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar = 3’-CH₃S0C₆H₄, B=NHCOCH₃) előállítása

23,4 g (0,1 mól) (l)-N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidnak és 29 g (0,13 mól) ezüst-trifluor-acetátnak, valamint 300 ml acetonitrilnek és 200 ml kloroformnak az elegyéhez hozzáadunk 27 g jódot egyszerre, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson barna szilárd anyaggá pároljuk be, amelyet desztillált vízzel tritürálunk, szűrünk, és alaposan mosunk desztillált vízzel. A kapott szilárd anyagot 200 ml acetonitrilből átkristályosítjuk (aktivált csontszenet használunk), így 27,5 g (77 %) (1)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot (XXIV) kapunk színtelen szilárd anyagként.

0p.: 194,5 - 199,5 °C.

g (0,123 mól) m-bróm-tio-anizolból és 3,59 g (0,148 mól) magnéziumból 125 ml tetrahidrofuránban Grignardreagenst készítünk. A kapott oldatot hozzáadjuk 56,8 ml (0,246 mól) triizopropil-boráthoz tetrahidrofuránban -70 °C hőmérsékleten. A borát-észtert 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, majd megsavanyítjuk, így a bórsavat kapjuk. Vízből való átkristályosítás után 11,0 g bórsavat kapunk.

Op.: 162 - 163 °C.

• ·

- 47 2,5 g (0,015 mól) előzőek szerint kapott bórsavnak 40 ml dimetil-formamidban készített elegyét

4,2 ml trietil-amint, 3,6 g (l)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot, 0,2 g tri-2-tolil-foszfint és 80 mg palládium-acetátot négy Firestone ciklusnak vetünk alá. A kapott homogén oldatot 100 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogén légkörben 62 órán át, lehűtjük és szűrjük. A dimetil-formamidot 70 °C hőmérsékleten (0,5 Hgmm) eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban, és 10 %-os ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így 2,31 g nyersterméket kapunk, amelyet 70 g szilikagélen kromatografálunk eluálószerként metilén-klorid/aceton elegyét alkalmazva. így 1,24 g terméket kapunk. Acetonitrilből való átkristályosítás után 0,8 g nyers (l)-N-/3-(4-/3 '-metil-tio-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-6-il-metil7-acetamidot kapunk.

0,51 g (0,0014 mól) szulfidnak 155 ml kloroformban készített elegyét visszafolyatás közben forraljuk a szilárd anyag feloldása céljából, majd lehűtjük -30 °C hőmérsékletre, és -30 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,30 g (0,0014 mól) 82 %-os m-klór-perbenzoesavnak 15 ml metilén-kloridban készített oldatát, majd a reakcióelegyet hagyjuk -20 C-ra felmelegedni. 0,1 ml dimeti1-szulfid beadagolása után a reakcióelegyet felmelegítjük 20 °C hőmérsékletre, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot ···· ·«·« • * • ♦ · · • · ·

- 48 kloroformban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/aceton elegyét alkalmazva. A kapott terméket feloldjuk vízben, szűrjük (0,2 mikron méretű membránszűrő), és a vizet eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, így 180 mg szulfoxidot kapunk.

Op. : 162 - 167 °C ^XH-NMR (dg-DMSO) (Γ: 8,27 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 4,73 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,83 (s, 3H);

IR (KBr): 3280, 1750, 1665, 1610, 1520, 1050 cm¹.

A kapott szulfoxidot tovább oxidálhatjuk feleslegben alkalmazott MCPBA-val kloroformban visszafolyatás közben 3 órán át való reagáltatással.

66. Példa (1)-N-/3-(4-/4'-N,N-Dimetil-amino-etil-oxi-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=4'-(CH₃)₂NCH₂CH₂0C₆H₄, B=NHC0CH₃) előállítása

5-benzil-oxi-fenil-magnézium-bromidnak (21,05 g

4-benzil-oxi-bróm-benzolból és 2,2 g fém-magnéziumból ·«···«·* ·· ·» ·· « · · ♦ · * » ··· · · ♦ · · ·♦ ·· ·*· ·♦ ♦♦ *·

- 49 állítjuk elő) tetrahidrofuránban (80 ml) frissen készített oldatát óvatosan keverés közben hozzáadjuk 0 - 5 °C hőmérsékleten frissen előállított cink-kloridnak (17,14 g) tetrahidrofuránban készített oldatához.

A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd (l)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il7-metil-acetamiddal (14,4 g) kezeljük, amelyet egyszerre adagolunk be, majd hozzáadunk a reakcióelegyhez bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-kloridot (4,0 g). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig, majd felesleges mennyiségű jégre és 1 mól sósav-oldatra öntjük, és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel - mossuk, tetrahidrofuránnal felforraljuk és szűrjük. Az így kapott szilárd anyagot kis mennyiségű tetrahidrofuránnal, majd hexánnal mossuk, és levegőn szárítjuk, így 9,72 g (l)-N-/3-(4-/4'-benzil-oxi-fenil)-fenil/-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot kapunk színtelen szilárd anyagként.

Op.: 235 - 237 °C (bomlik).

A kapott termék megfelelően tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz. Analitikai mintát készítünk kis mennyiségű terméknek ecetsavból való átkristályosításával.

Op.: 243 - 245 °C (bomlik).

• · ·· ···· ·· • * • · ♦ ♦ · · • ··· ·· · « · *» • » · · · ♦ · · • · *·« ·· ·» *·

67. Példa (l)-N-/3-(/4-4'-Meti1-tio-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=4'CH₃SC₆H₄-, B=NHC0CH₃) előállítása

Grignard reagenst készítünk 12,2 g (0,06 mól) p-bróm-tio-anizolból és 1,7 g (0,07 mól) magnéziumból 70 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot hozzáadjuk 22,7 ml triizopropil-boráthoz tetrahidrofuránban -70 °C hőmérsékleten. A kapott borát-észtert 150 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, és a reakcióelegyből a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott bázisos oldatot 10 %-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, így 9,28 g nyers bórsavat kapunk. Vízből való átkristályosítás után 3,8 g tiszta p-metil-merkapto-fenil-bórsavat kapunk színtelen kristályos szilárd anyagként.

0p.: 211,5 - 212 °C.

Az előzőekszerint kapott 2,52 g (0,015 mól) bórsavnak 40 ml dimetil-formamidban készített elegyet

4,2 ml trietil-amint, 3,6 g (l)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot, 0,2 g tri-2-tolil-foszfint és 80 mg palládium-acetátot nitrogén légkörben melegítünk 100 °C hőmérsékleten 72 órán át, majd lehűtjük, 40 ml éterrel hígítjuk. A kapott szilád csapadékot szűrjük, egymástkövetően éterrel, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, így a nyersterméket kapjuk. A nyersterméket egyszer etanaolból át- ···· ·»·· ·· ·« ·· • · · · · * « ··· ··· · · ·♦ • · » · · · ··

- 51 kristályosítjuk, így 1,3 g tiszta (l)-N-/3-(4-/4'-metil-tio-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot kapunk.

Op. : 244,5 - 246,5 °C.

HRMS: számított: 356,1195;

kapott: 356,1168.

68.Példa (1)-N-/3-(4-/4’-Metil-szulfenil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7~acetamid (I, Ar=4’-CH₃S0C₆H₄-, B=NHCOCH₃) előállítása

0,6 g (1,68 mmól) 67. példa szerinti szulfidnak

250 ml kloroformban készített elegyét a szilárd anyag felolvadása céljából melegítjük, majd lehűtjük -30 °C hőmérsékletre, és -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,36 g (1,68 mmól) 82 Vos m-klór-perbenzoesavat, majd a reakcióelegyet lassan hagyjuk -10 °C hőmérsékletre felmelegedni. Az oldhatatlan anyagok nyomait szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet éterrel hígítjuk, így 0,59 g szulfoxid válik ki.

Op. : 217 - 219 °C.

A kapott termék legalább 99 %-ban tiszta nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján.

Az NMR spektrum (CDC1₃) szulfon rezonancia sávot nem mutatott.

HRMS: számított: 372,1144;

kapott: 372,1156.

«··· ···· ·· ·· ·· • · · · · • ··· ·♦· · · ··

69. Példa (l)-N-/3-(4-/4'-Metil-szulfonil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar = 4 '-CH₃S0₂C₆H₄-, B = NHCOCH-j) előállítása

0,4 g (1,1 mmól) 67. példa szerinti szulfidnak és 0,53 g (2,45 mmól) 82 %-os m-klór-perbenzoesavnak 200 ml kloroformban készített elegyét 2,5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, és éterrel hígítjuk, így a kívánt szulfon válik ki, ez a termék 0,4 g, op.: 259 - 260,5 °C (bomlik). A kapott termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján homogén.

HRMS: számított: 338,1089;

kapott: 338,1126.

A 65-69. példákban leírtak szerint állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt vegyületeket.

··*·.

• · · · ·* • ··· ··· ♦ ··· «··* ·♦·· ♦ ♦

V. Táblázat (la) általános képletű vegyületek

Pl.	X	Y	B	Izomer	op. (*C)
65	3'-CH₃SO	H	nhcoch₃	£.	162-167
66	4'-(CH₃)₂NCH₂CH₂O	H	nhcoch₃	A	202-204
67	4'-CH₃S	H	nhcoch₃	A	244.5-246.	5
68	4'-CH₃SO	H	nhcoch₃	A	217-219
69	4'-CH₃SO2	H	nhcoch₃	A	259-260.5	(bomlik)
70	3'-CH₃CH₂	H	nhcoch₃	A	121-122
71	2'-CH₃	H	nhqoch₃	A	181-183
72	3'-HOO	H	nhcoch₃	A	146-147
73	3'-NH₂	H	nhcoch₃	A	220-221
74	3'-(CH₃)₂N	H	nhcoch₃	A	163-163.5 ·
75	4'-CH₃O	H	nhooch₃	A	239-241	(bomlik)
76	4'-(CH₃)₂S’(CH₂)₃O	H	nhcoch₃	A	191-193
77	4' -C₆H₅C-!₂OCOC“₂O	u	NHCOCK3	A	186-187
78	4’-HO2CCH₂O	H	nhooch₃	A	228-230	(bomlik)
79	4'-F	H	nhooch₃	A	229-230	(bomlik)
80	4’-Cl	H	NHCCCH3	A	249-250	(bomlik)
81	4'-CH₃	5'-CH₃ NHCOCH₃	A	168-169
82	3'-CH₃	5'-CH₃ NHC0CH₃	A	106-107
83	4'-F	5'-F	nhcoch₃	A	201.5-203
84	3'-F	5'-F	nhooch₃	A	204-204.5

··«· ·««· ·· ·· ♦ · • · · · · » • «·· ··« ♦ · ·* ···«««··

- 54 85. Példa (l)-N-/3-(4-/4-Piridil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=4'-NC₃H^, B=NHC0CH₃) előállítása g (0,386 mól) 4-bróm-piridin-hidrokloridnak

400 ml éterben és 200 ml vízben készített oldatához (kétfázisú rendszer) keverés közben hozzáadunk több részletben 40 g nátrium-karbonátot (0,38 mól). A vizet elválasztjuk, az éteres fázist egyszer sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO^), és az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Amikor a vákuum megnövekedik, jelezve, hogy az éter nagy részét eltávolítottuk, a reakcióelegyhez 200 ml friss vízmentes étert adunk, és az oldószert ismét eltávolítjuk. Ezt az eljárást mégegyszer megismételjük a jelenlévő nedvesség minimalizálása céljából. A visszamaradó anyaghoz, amely még mindig tartalmaz kismennyiségű étert, azonnal hozzáadunk 750 ml étert. A kapott oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 185 ml (0,462 mól, 20 % felesleg) 2,5 n n-butil-lítium-oldatot (hexános) olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -65 °C alatt maradjon (körülbelül 20 perc). Amikor a hőmérséklet ismét -70 °C lesz, 92,2 g (0,463 mól) trimetil-ón-kloridot 200 ml éterben oldva adagolunk be -65 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük -75 °C hőmérsékleten, majd a hűtőfördőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet lassan hagyjuk emelkedni. Amikor a • · · 4 ·· φ 444 ··· · ··* ♦ ··♦♦··· ·* ··· 44 ····

- 55 reakcióelegy hőmérséklete elérte a -20 °C hőmérsékletet, 10 ml metanolt, majd 200 ml vizet adagolunk be, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az éteres fázist egyszer sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO^), és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 114 g világos színű kátrányos folyadékot kapunk. A nyersterméket 30 cm Vigreux oszlopon izoláljuk .

Fp.: 40 - 42 °C (0,1 mm) /fp. : 32 - 34 °C (0,07 mm)7.

Szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, ezen a nyomáson n-butil-trimetil-ón melléktermék desztillál, és válik el a 30 cm-es Vigreux oszlopon való desztillálás során.

74,5 g (0,207 mól) (l)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot, 60 g (0,248 mól) 4-piridil-trimetil-ónt, 23 g (0,033 mól) frissen készített bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 71 ml trietil-amint 1300 ml száraz dimetil-formamidban tartalmazó elegyet 50 - 60 °C hőmérsékleten melegítünk addig, míg az összes jód-fenil-oxazolidinon elhasználódik a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján (24 - 28 óra).Az oldhatatlan katalizátort Celite® ágyon való szűréssel eltávolítjuk, és az illékony anyagokat, és az összes oldószert (DMF) a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk (< 40 °C). A kapott olajat felveszszük 500 ml kloroformban és 1,5 liter éterrel hígítjuk, így kátrányos csapadékot kapunk. A csapadékot szűrjük *······· · · · · • · · · · « 4*« ·< ·· · * • « · · · · ·

- 56 és nitrogén légkörben szárítjuk, 1 liter 1 n sósav-oldattal elegyítjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából szűrjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal

- 20 °C hőmérsékleten pH = 8 értékre semlegesítjük. A kapott szürkésfehér csapadékot a szűrőn összegyűjtjük, feloldjuk 400 ml forró 95 %-os etanolban, csontszénnel kezeljük és 700 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így az etanol nagy részét eltávolítjuk és szürkésfehér csapadékot kapunk. A csapadékot szűrőn összegyűjtjük, kis mennyiségű jeges vízzel mossuk és szárítjuk, így 26 g (40,3 %) terméket kapunk.

Op. : 188 - 190 °C.

Azonos körülmények között több párhuzamos kísérletet is végzünk, a kitermelés ezekben a kísérletekben 40 - 45 %. A kapott anyagot abszolút etanolból való átkristályosítással, vagy ismételt feldolgozással tisztíthatjuk, így az analitikailag tiszta (l)-N-/3-(4-/4-piridil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot kapjuk színtelen fehér anyagként.

0p.: 191 - 192 °C.

Elemzési eredmények a C^H	17^N3°3	képlet	alapján:
számított: C % = 68,58,	H % =	5,50,	N % = 13,50;
talált: C % = 65,33,	H % =	5,67,	N % = 13,37;
65,35,		5,53,	13,38.

A 65. példában leírtak szerint állítjuk elő a piridil vegyület amin-oxi-származékát feleslegben alkalmazott mennyiségű MCPBA-vel való kezeléssel.

·««··*·· « * ·* ·· • '· · « · * • «·« ·>·* Λ · ♦· ··»««-«**

- 57 Az (l)-N-/3-(4-Tri-n-butil-ón-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot a következők szerint állítjuk elő.

7,0 ml hexabutil-diónnak, 3,60 g (l)-N-/3-(4-jód-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot és ml DMF-t tartalmazó elegyet nitrogén légkörben többször Firestone ciklusnak vetünk alá az oxigén eltávolítása céljából, és a kapott reakcióelegyhez hozzáadunk keverés közben 0,16 g (PhCN)2PdCl₂-t, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk (MgSO^), Celite® rétegen szűrjük a Pd-és az MgSO^ eltávolítására, és vákuumban bepároljuk.. A kapott reakcióelegyet szilikagélen kromátografáljuk kloroformmal, így a tiszta (1)-N-/3-(4-tri-n-butil-ón-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot kapjuk, amely mentes a tributil-ón-jodid mellékterméktől. 3,21 g terméket kapunk.

A 85. példában leírtak szerint állítjuk elő a VI. táblázatban felsorolt vegyületeket.

«··· ···· *·

VI. Táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

Ar	B	Izomer	o.p.(’C)
4'-NC₅H₄	NHOOCH3	í	191-192
2'-NC₅H₄	NHCOCH3	t	170-173
2'-CN2₅H₄	NHCOCH3	L	110 (bomlik)
3'-NC₅H₄	NHCOCH3	t	183-185
3'-CNC₅H₄	NHCOCH3	t	220 (bomlik)
4'-CNC₄H₄	NHCOCH3	t	•
4'-ClC£H₄	NHOOCH3	ε	249-250
Q	NHCOCH3	ε	221-222 (bomlik)

;> CH/	NHOOCH3	ε	196 (bomlik)
	NHCOCH3	ε
CiH,^Z
°·Ο· CH,'	NHCOCH3	d£
CH, _>	NHOOCH3

···· ···· ·· • ·· • ·

- 59 VI. Táblázat (folytatás)

NHCOCHjCl £

Izomer o-P»(*^c)

NHSOCH3 £

99	HO.C CjHjO^	NHOOC3H7 £
100	ö- COjH	NHSO2C2H5	£
101	<3-	NHOOCH3	£
102	<3-	«3	£
103	NC	nh₂	£

104 C₄H₉SO2N_a^^. NHCOCH3 £ ···· ···· • · • ··· • · · ·· ·· • · · ··· ♦ · • · · ·

- 60 VI. Táblázat (folytatás)

Pl	Ar	B	Izomer
105	-Ό-	NHCOCH3	L
106	0 ^so-Q-	NHCOCH3	t
107	c₃h₇nh-/^-	NHCOCH3	L
108	O-	NHCOCH3	L
109	Q-	NHCOCH3	£
110	O- N	NHCOCH3	t
	1 CH₃
111		NHOOCH3	L
112	fV	NHCOCH3	L

···· ···· ·· ·· ♦· * · · · · · • ··· ··· · · ·· • · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· ··

113. Példa (l)-N-/3-(4-/2',5'-Dihidroxi-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar = 2',5'-(H0)₂C₆H₄, B=NHCOCH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot állítunk elő a 4 705 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A kapott nitrovegyuletet a megfelelő aminoszármazékká redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel 95 %-os etanolban platina-oxid jelenlétében 40 psi hidrogéngáz nyomás mellett.

g (4 mmól) (l)-N-/3-(4-amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-meti-17-acetamidot, 1 ml 28 %-os sósav-oldatot és 4 g jeget tartalmazó elegyhez 0 - 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,28 g nátrium-nitritnek 1 ml vízben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keményítő/jód papírral vizsgáljuk, és határozzuk meg, hogy a reakció befejeződött-e. Ezután a reakcióelegyet semlegesítjük (pH = 6-7), nátrium-karbonátnak óvatos adagolásával, majd hozzácsepegtetjük 0,65 g (50 % felesleg) benzokinonnak minimális mennyiségű (kb.

ml) 95 %-os etanolban készített oldatához erélyes keverés közben 10 - 15 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 1 órán át keverjük és 200 ml vízzel hígítjuk. A kívánt, benzokinonnal kapcsolt fenil-oxazolidinont téglavörös színű szilárd anyagként kapjuk (0,95 g), op.: 218 - 219,5 °C. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így • ·

- 62 0,4 g tiszta kinonszármazékot kapunk, aranysárga szilárd anyagként.

Op.: 235 - 236 °C.

A kapott sárga szilárd anyagot (1,6 g, 4,7 mmól) 45 ml 95 %-os etanolban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 0,5 g nátrium-bór-hidridet. Enyhén exoterm játszódik le, és a reakcióelegy 10 perc alatt homogén lesz. A kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk, és felmelegítjük 50 °C hőmérsékletre. Ezután hagyjuk lehűlni, az etanol nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott vizes oldatot 6 m sósav-oldattal megsavanyítnuk (pH = 1), így a termék kiválik. A terméket halványszürkés szilárd anyagként kapjuk (1,03 g).

0p. : 227 - 228,5 °C.

114. Példa (l)-N-/3-(4-/4'-Etil-fenil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=4'-CHjCE^CgH^, B=NHC0CH₃) előállítása

4'-etil-bifenil-karbonsavhoz (20 mmól) 50 ml száraz dimetil-formamidban oldva hozzáadunk 25 mmól trietil-amint és a reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, 0 -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 38,5 mmól metil-klór-formátot, és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk, amilyen gyorsan csak lehetséges 5 °C alatti hőmérsékleten 38,5 mmól nát• ·

- 63 rium-azidnak minimális mennyiségű vízben ( 8 ml) készített hideg oldatát (lehetőség szerint egy részletben). A reakcióelegyet egy órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük még hidegen ( 10 perc), hideg vízzel mossuk és nitrogén légkörben szárítjuk, így a nyers 4'-etil-bifenil-karbonil-azidot kapjuk. Az azidot a 4'-etil-bifenil-izocianát helyett alkalmazzuk a következő reakciókban az 1-3. példában leírt eljárások szerint, és így a kívánt terméket színtelen szilárd anyagként nyerjük.

Op.: 223 - 224 °C.

A 113. és 114. példában leírtak szerint állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt vegyületeket.

VII. Táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

Izo-

Pl.	Ar	B	mer	op- CC)
113	2',5'-diOHC₆H₃	1WOOCH₃	L	227-228.5
114	4^2¾^	nhooch₃	L	223-224
115	4'-(CH3)₂N26H4	nhooch₃	dl
116	4'-(CH₃)₂N(O)C₆H₄	NHCOCH₃	dl	125-127
117	4'-(9-fluorinon-2- 1)	nhcoch₃	l	237.5-238.5
118	4'-(9-fluorinol-2- 1)	nhooch₃	t	214-221
119	3'-O2NC6H4	nhooch₃	l	140-141

• NHOOCH3 dt

IWOCH₃ dl

NHCOCH3 £.

122

VII. Táblázat (folytatás)

Pl.	Ar	B	^Izo o.p.(*C) mer
123	ν'ΊΓ CH,	NHCOCH3	t
124	/¾ h₅c₂	NHCOCH3	£

125		NHOOCH3	£
126	O	• NHCOCH3	£
127	<V- N	NHOOCH3	£
128	rv N-	NHCOCH3	£

NHOOCH3 L 209-211

N129 • ·

- 66 130. Példa (l)-N-/3-(4-/5-Izoxazolil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamid (I, Ar=5-izoxazolil, B=NHC0CH₃) előállítása (l)-N-/3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidnak (500 mg, 1,8 mmól) 2 ml dimetoxi-formamidban készített elegyét egy éjszakán át (16 óra) 110 °C hőmérsékleten melegítjük. A felesleges dimetoxi-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, így 328 mg (55 %) (l)-N-/3-(4-/3-dimetil-amino-2-etenil-keto/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-acetamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op. : 191 - 192 °C.

¹H-NMR (CDC1₃) (Γ: 7,95 (d, 3 = 7 Hz, 2H), 7,83 (d, = 13 Hz, 1H), 7,58 (d, 3 = 7 Hz, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,75 (d, 3 = 13 Hz, 1H), 4,83 (széles s, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,17 (széles s, 3H), 3,00 (széles s, 3H), 2,05 (s, 3H);

MS: m/e 331,1537 (M⁺); C17^h2i^N3⁰4 képletre számított: 331,1530.

Az előzőek szerint kapott vegyületnek (325 mg, 0,98 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát hidroxil-amin-0-szulfonsavval (125 mg, 1,08 mmól) kezeljük szobahőmérsékleten 45 percig. A kapott reakcióelegyet telített * ·

- 67 nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk, szárítás után 167 mg (57 %) terméket kapunk fehér szilárd anyagként.

Op. : 175 - 178 °C (bomlik).

¹H-NMR (dg-DMSO) (Γ : 8,63 (széles s, 1H), 8,28 (széles s,

1H), 7,92 (d, 3 = 7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,00 (széles s, 1H), 4,77 (széles s, 1H) , 4,20 (t, 1H), 3,82 (t, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).

MS: m/e 301,1081 (M⁺) ^15^15^3^4 képlet alapján számított: 301,1061.

131. Példa (1)-/3-(4-/2-Meti1-4-tiazolil/-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil7-azid (I, Ar=2-metil-4-tiazolil, B=Nj) előállítása (1)-5-(azido-metil)-N-/3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin7-nek (2,47 g, 9,5 mmól) kloroformban (30 ml) készített oldatát brómmal (0,53 ml, 10,45 mmól) kezeljük szobahőmérsékleten 15 percig. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 10 %-os metanol/metilén-klorid elegyében. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és az oldószert a szűrletből eltávolítjuk, így a nyersterméket kapjuk, amelyet flash-kromatográfiásan tisztítunk. így 2,15 g (68 %) bróm-acetil-származékot kapunk.

¹H-NMR (CDClj) í: 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,67 (d, = 7 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,40 (s, 2H),

4,15 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,70 (2dd, 2H) .

Az előzőek szerint kapott bróm-acetil-származéknak (200 mg, 0,59 mmól) és tio-acetamidnak (55 mg, 0,7 mmól) toluolban (3 ml) készített elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 10 %-os metanol/metilén-klorid elegyével hígítjuk, telített sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2S0₄). A kapott nyersterméket flahs-kromatográfiásan tisztítjuk, így 140 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kapun-k.

^H-NMR (d^-aceton) (Τ': 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,70 (d, j = 7 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 5,00 (m, 1H),

4,30 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H),

2,73 (s, 3H).

A cím szerinti vegyületet acetamid-származékává (I, At = 2-metil-4-tiazolil, B=NHC0CH₃) alakítjuk a 4 706 799. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint.

A 130. és 131. példában leírtak szerint állítjuk elő a VIII. Táblázatban felsorolt vegyületeket.

• ·

VIII. Táblázat (Ic) általános képletű vegyületek

Izo-

Pl.	Ar	B	mer	op.(^eC)
130	5-izoxazolil	NBCOCH3	Z.	175-178
131	2-metil-4-tiazolil	n₃	Z.	NMR
132	2-metil-4-tiázolil	NHCOCH3	Z.	179-180
133	1H-pj rázni	NHCOCH3	Z.	235-236 (bomlik)
134	2-amino-4-tiazolil	NHCOCH3	z.	171-174 (bomlik)
135	2-amino-4-pirimidinil	NHCOCH3	z.	258 (bomlik)
136	5-oxazolil	NHCOCH,	1	200 (bomlik)

Adagolási formák

A találmány szerinti antibakteriális készítményeket különböző módon adagolhatjuk emlősöknek. A készítményeket adagolhatjuk a gyógyászatban ismert módon vagy önmagában, vagy pedig más gyógyászati hatóanyaggal együtt. Adagolhatjuk magukat a hatóanyagokat, de általában ezeket gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk. A hordozóanyagokat az adagolási módnak megfelelően választjuk ki.

Az adagolási mennyiség több tényezőtől függ, így a hatóanyag farmakodinamikai jellemzőitől, az adagolás módjától és útjától, a beteg korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a tünetek természetétől és terjedelmétől, a kezelés fajtájától, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. A napi adagolási mennyiség általában 5-20 mg/kg testtömeg. Általában a hatásosabb vegyületeket 5 - 15, előnyösen 5 - 7,5 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk naponta, napi 2-4 adagra osztva, vagy pedig késleltetett hatóanyag leadási formában, és így érjük el a kívánt hatást. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk parenterálisan is.

Megfelelő hatóanyag szintet érhetünk el embereknél 5-20 mg/testtömeg kg mennyiségű hatóanyag orális adagolásával, 2-4 részre osztva naponta. Az adagolási mennyiség komolyabb esetekben vagy életveszélyes fertőzések esetén növelhető.

A belső adagolásra alkalmas adagolási formák (készítmények) mintegy 1,0 mg - mintegy 600 mg hatóanyagot *·

- 71 tartalmaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mintegy 0,5 - 95 tömeg mennyiségben van jelen a készítmény össztömegére számítva.

A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan szilárd adagolási formában, így kapszulákként, tablettákként és porokként, vagy folyékony adagolási formákban, így elixírenként, szirupokként és szuszpenziókként. A hatóanyagokat adagolhatjuk parenterálisan is steril, folyékony adagolási formákban.

A zselatin-kapszulák hatóanyagot és poralakú hordozóanyagokat, így laktózt, cukrózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló hígítóanyagokat alkalmazhatunk a sajtolt tablettáknál is. Mind a tabletták, mind a kapszulák előállíthatok késleltetett hatóanyagleadású készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot egy bizonyos idő alatt adják le.

A sajtolt tabletták lehetnek cukorbevonatúak vagy filmbevonatúak a kellemetlen íz elkerülése céljából, és a tablettáknak a légköri hatásaitól való védelme céljából, vagy tartalmazhatnak enterikus bevonatot, amely a gasztrointesztinális traktusban szelektív bomlik szét.

Az orális adagolásra szánt folyékony adagolási formák színezőanyagot és ízjavító anyagokat tartalmazhatnak .

Parenterális oldatokban általában vizet, megfelelő olajokat, sóoldatot, vizes dextróz-oldatot (glükóz72

-oldatot) és hasonló cukoroldatokat, valamint glikolokat, propilén-glikolt vagy polietilén-glikolt alkalmazunk hordozóanyagként. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok előnyösen a hatóanyagnak vízoldható sóját tartalmazzák, ezen kívül tartalmaznak megfelelő stabilizálószert és kívánt esetben pufferanyagokat. Az antioxidánsokat, így a nátrium-hidrogén-szulfátot, a nátrium-szulfitot és az aszkorbinsavat magukban, vagy megfelelő stabilizálószerekkel kombinálva alkalmazzuk.

Alkalmazhatunk citromsavat, és ennek sóját, vagy nátrium-EDTA-t is. A parenterális oldatok tartalmazhatnak konzerválóanyagokat is, így benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént és klór-butanolt.

Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat ismertet Remington: Pharmaceutical Sciences, A. Osol. irodalmi hely is.

A találmány szerinti készítmények előállítását a következőkben mutatjuk be:

Kapszulák

Nagyszámú kapszulát állítunk elő úgy, hogy standard kétrészes kemény zselatinkapszulákba 75 mg poralakú hatóanyagot, 150 mg laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.

Lágyzselatin kapszulák

A hatónyagnak szójaolajban készített elegyét • ··

- 73 pozitív elmozdulása szivattyúval zselatinba pumpáljuk, és így 75 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselatin kapszulákat állítunk elő. A kapszulákat mossuk és szárítjuk .

Tabletták

Nagyszámú tablettát állítunk elő ismert módon úgy, hogy az adagolási egység 75 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg búzakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. A tablettákon alkalmazhatunk megfelelő bevonatot az íz javítására, vagy pedig a hatóanyagleadás késleltetésére.

Injektálható készítmények

Injekcióval adagolható parenterális készítményt állítunk elő 1,5 tömeg% hatóanyagnak 10 tömeg% propilén-glikolban és vízben való elkeverésével. Az oldatot nátrium-kloriddal izotonizáljuk és sterilizáljuk.

Szuszpenziók

Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk, amelynek 5 ml-re 75 mg finom eloszlású hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot, U.S.P. és 0,025 ml vanillint tartalmaz.

***· ···· «· ·· ♦ · · ♦ » · ♦ ♦·· ·♦« · · ·· • * ·· * · c · • - 74 A vegyületek hasznossága

A vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek biológiailag aktívak olyan gram-pozitív baktériumokkal szemben is, amelyek antibiotikumokkal szemben többszörösen rezisztenssé váltak, ilyen baktériumok a Staphylococcus és a streptococcus törzsekbe tartozó baktériumok. A vegyületek potenciálisan alkalmazhatók mind a humán, mind az állatgyógyászatban bakteriális fertőzések leküzdésére, mégpedig a légzőrendszer, a gasztrointesztinális rendszer, a genito-urináriás rendszer, a vér, a szövetközi folyadék és a lágyszövetek fertőzései esetén .

A IX. táblázat adatai mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatásúak. A vizsgálatban standard mikrohígításos módszert (National Committee fór Clinical Standards. Kísérleti standard M7-T. Standard módszerek az antimikróbás érzékenység hígításos vizsgálatára aerob úton növekedő baktériumoknál. National Committee fór Clinical Laboratory STandards, Villanova, PA, 1982) alkalmaztunk, és Müller-Hinton táptalajt használtunk a 24 órás minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzseknél.

A vegyületek in vivő hatásosságát a X. táblázat adataival mutatjuk be. Az in vivő hatásosságot úgy határoztuk meg, hogy egereket intraperitoneálisan beoltottunk a fertőző organizmusok hígított tenyészeteivel úgy, hogy a kontroll állatoknál 24 óra alatt 100 %-os mortalitást • · * · ♦ * • · ♦ · ··« ♦ · ·<

* ·'« · · érjünk el. Az S. aureus tenyészetet használtuk állatok megfertőzésére, ezt a kívánt bakteriális sűrűségre hígítottuk 5 %-os vizes sertés gyomor nyálkának a felhasznáp lásával. A vegyületeket 0,25 %-os vizes Methocel -ben oldottuk vagy szuszpendáltuk (Methocel : hidroxi-propil-metil-cellulóz, E15 Prémium, Dow Chemical Company terméke) orális adagolás esetén, vagy pedig 5 % dimetil-szulfoxidot tartalmazó steril desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk (Fischer Scientific Company, Fairlawn, NO) szubkután adagolás esetén.Az adagolást az egereknek a fertőzést követően 1 órával és 4 órával végeztük. Naponta határoztuk meg a mortalitást, összesen a fertőzést követően 7. napig. Minden kísérleti csoportban meghatároztuk a fertőzést követő 7. napon a túlélőknek a számát·, és ezt használtuk az Εϋ^θ érték kiszámításához, ez azt a hatóanyag-mennyiséget adja, amely 50 %-ban védi az egereket (Litchfield, J. ÍF. és-Wildoxon. A Simulated method fór evaluating dose-effect experiments. J. Pharmacol Exp. Ther. , 98:99-113, 1949).

« <

• «

IX. Táblázat

In Vitro táptalaj mikrohígítás minimális gátló koncentráció (MIC)

Példa száma	Minimális gátló koncentráció (yug/ml)
	Staphylococcus aureus	Escherichia coli
3	0,5	>128
4	0,5	>128
7	2	>128
8	<0,13	>128
9	<0,13	>128
10	- 0,5	>128
20	8	>128
21	<0,13	>128
22	. 0,25	>128
23	1	>128
24	8	>128
25	2	>128
26	1	>128
27	0,5	>128
23	<0,13	>128
29	4	>128
30	4	>128
37	0,25	>128
38	64	>128
43	4	>128
44	4	>128
45	0,5	>128
46	4	>128
47	0,5	>128

*·*····· ·♦ · · ·4 • · ♦ · · · • ··· ··* 9 9 tt • · ·»«··

- 77 IX. Táblázat (folytatás)

Példa száma	Minimális	gátló (yug/m	koncentráció il)
	Staphylococcus aureus	Escherichia coli
48	<0,13		>128
49	1		>128
50	0,5		>128
57	1		>128
58	1		>128
59	2		>128
60	1		>128
61	2		>128
62	2		>128
63	0,25		>128
64	4		>128
65	2		>128
66	0,5		>128
67	0,25		>128
68	0,25		>128
69	0,25		>128
70	2		>128
71	2		>128
73	0,5		>128
74	8		>128
75	<0,13		>128
85	<0,13		>128
86	2		>128
87	32		>128
8B	<0,13		>128
89	2		>128
92	2		>128
113	16		>128

» »·· • · • ♦*

- 78 IX. Táblázat (folytatás)

Példa s?án?3	Minimális	gátló koncentráció (yug/ml)
	Staphy1ococcus	aureus Escherichia coli
114	0,5	>128
115	16	>128
116	16	>128
117	4	>128
118	4	>128
119	<0,13	>128
130	1	>128
132	4	>128
133	4	>128
134	8	>128
135	4	>128
136	1	>128

• · · · · · • · · • ··· ··· · · ·· **······

X. Táblázat

A vegyületek in vivő aktivitása

Staphylococcus Aureus-szal szemben akut letális egér kísérletben

Példa

száma	EDso· (ng/kg)
	Orális ; adagolás	Szubkután adagolás
3	2,9	2
4	22	39,7
7	NT	>90
8	>90	>90
9	>90	16,8
10	NT	NT
20	>90 .	>90
21	44,7	>90
22	>90	>90
23	17,3	24,3
24	>90	>90
25	13,9	5,8
26	NT	NT
27	6,6	7,5
28	52,6	30
29	16,1	9,8
30	16,1	9,8
37	<1,2	0,6
38	NT	>90
43	6,4	3,7
44	8,6	3,7
45	NT	13,9
46	NT	30
47	NT	NT
48	NT	NT

·· ·« • · ·· • · ·· ·»··

4« ····· »r • ··

- 80 X. Táblázat (folytatás)

Példa száma	ED50 (mg/kg)
	Orális	Szubkuxán
	adagolás	adagolás
49	65,2	>90
50	NT	6\|⁵
51	18	10
58	13,8	2
59	7	2,7
60	30	5,5
61	47,4	2,7
62	51,9	10
63	>90	>90
64	50	11
65	NT	4,3
66	NT	NT
67	4,5	30
68	2,2	°r⁷
69	4	l,²
70	17	10
71	51,9	>90
73	11,8	5
74	NT	17,1
75	NT	NT
85	1_T3	Ο»⁵
86	NT	15,5
87	16,1	9.8
88	1,6	0,5
89	2	<3,3
92	NT	NT
113	>90	68,3

···· ·♦·* ·· «444 • · · ♦4 ··« 4♦C · 4<4 • 4 4 · · · 4♦

- 81 X. Táblázat (folytatás)

Példa száma ED50 (mg/kg)

	Oráli S adagolás	Szubkután adagolás
1Γ4	8,1	>100
115	NT	NT
116	NT	6,4
117	NT	NT
118	NT	NT
119	6,2	5
130	6	6
132	NT	17
133	22	22
134	56,5	47
135	68	NT
136	14,8	51,9

NT = nem vizsgált

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű aril-benzol-oxazolidinon-származékok 1 alakjainak és d és 1 sztereo izomerjeik elegyének - a képletben

Ar jelentése (1) vagy (2) általános képletű aromás csoport, adott esetben X és Y szubsztituenssel helyettesített diazinilcsoport, adott esetben X és Y szubsztituenssel helyettesített triazinilcsoport, (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű csoport,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy NR^ általános képletű csoport,

W jelentése CH képletű csoport, nitrogénatom, vagy jelenthet oxigénatomot vagy kénatomot is, ha Z jelentése NR^ általános képletű csoport,

X jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR^ általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16). (17), (18) általános képletű csoport, halogénatom, (19), (20), (21), (22), (23) általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van helyettesítve, hidroxilcsoport, oxocsoport, amely alfa-helyzettől eltérő helyzetben van, S(O)_nR2₄ ···· ···« ·· ·· «· • · · t · · • ··· ··· · « .* • * ·· ·· · « vagy NR^R^ általános képletű csoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R^ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, NR^R^ vagy CO₂Rg általános képletű csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, -NR^R^q általános képletű csoport, -N^ képletű csoport, (24), (25), -NG?, NR^G NGM⁺ általános képletű csoport ,

R₂ és R-j jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(0Η₂)^általános képletű csoport,

R^ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport ,

R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (26), (27), vagy (28) általános képletű csoport, vagy jelentésük együtt (29), (30) vagy (31) általános képletű csoport,

Ry jelentése -NR^R^, -0R^ vagy (67) általános képletű csoport,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ···· ···« ··

- 84 Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R|q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

2-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, -ORg vagy ^_NR|jRj^^ általános képletű csoport,

Rn és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentésük együtt -(Ch^^- általános képletű csoport,

G jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

Y jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, ORg általános képletű csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport,

X és Y együtt

a) ha Ar jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport, akkor kondenzált gyűrűs

6-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, vagy

b) ha Ar jelentése (32) képletű csoport, akkor (33) képletű csoportot alkot,

M jelentése fiziológiailag elfogadható kation,

n értéke 0, 1 vagy 2, P értéke 0 vagy 1, q értéke 3, 4 vagy 5, Γ értéke 4 vagy 5, t értéke 1, 2 vagy 3,

·*·· ···· ·· ·· «· • · · · · · • ··· ··· · · ·· * * ♦ · ·· ··

B jelentése aminocsoport, (34) vagy (35) általános képletű csoport vagy képletű csoport,

R^2 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R^} jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy -Ch^OR^, -CH( 0R ) 0R , (36), (37), -OR^g, ~SRj4 általános képletű csoport, -Ch^N-j képletű csoport, alfa-aminosavból, így glicinből, L-alaninból,

L-ciszteinből, L-prolinból vagy D-alaninból származó amino-alkil-csoport, -NR^gR2Q vagy -^(^2^2^22 általános képletű csoport, ^R14 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcso port,

R^5 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ^R16 és

R^-y jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt (C^) - ál talános képletű csoport,

Rjg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 7-14 szénatomos aralkilcsoport, *··· ···· • · • ··· ·· ··· ·· • · • · ·· ··

R₁₉ és ^R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,

R₂| és R₂₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, u

v m s

1- 4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenilcsoport, vagy együtt -(CH₂)_sáltalános képletű csoportot alkotnak, értéke 1 vagy 2, értéke 0, 1 vagy 2, értéke 2 vagy 3, értéke 2, 3, 4 vagy 5, jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több -S(O)_nR₂₄, -0R_b, (68), -NR^Rg általános képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben CHO képletű csoporttal, vagy CO₂Rg általános képletű csoporttal helyettesített

2- 5 szénatomos alkenilcsoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, és jelentése azonos R^ jelentésével, vagy jelentése NR^R^ általános képletű csoport, azzal a kikötéssel, hogy

1) ha B jelentése aminocsoport, Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-meti187 ···· ···· ·· ·· • · · · · · — · ♦·· ··· · · ·· * · · · ·· ··

-csoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

1) a (XXVII) általános képletű karbonsavat - a képletben Ar jelentése a megadott - metil-klór-formáttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet nátrium-aziddal reagáltatjuk, és így a (XXIX) általános képletű acil-azidot állítjuk elő,
2) a (XXIX) általános képletű vegyületet glicidil-aziddal reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű oxazolidinon-származékot - a képletben B jelentése azidocsoport - állítjuk elő, és kívánt esetben
3) a 2) lépés szerint kapott (I) általános kép- letű vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk, és így a B helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, és kívánt esetben
4) a 3) lépés szerint kapott vegyületet acetil-kloriddal reagáltatjuk, és így a megfelelő,

B helyén NHCOCH^ képletű csoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos hordozó vagy