CN116283925A - 一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍生偶联分子及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，具有通式I所示的结构：
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍 生偶联分子及其应用。更具体地，本发明涉及具有抗微生物活性的亚胺吩嗪衍生 物的化合物、及其药物组合物，以及在治疗和预防微生物感染中的应用。
背景技术
亚胺吩嗪类抗生素能有效治疗分枝杆菌感染如麻风病，常与其他药物如利 福平和氨苯砜联合使用。然而，现有亚胺吩嗪类抗生素化合物具有不尽理想的理 化性质并引起严重的副作用，因此仍然是一种潜在有效但相对未尽开发的药物类 别。
氯法齐明(CFZ)于1960年代首次被引入用于治疗麻风病，是唯一获得临床 批准的亚胺吩嗪类抗生素。2010年在孟加拉国进行的一项临床试验报道，含氯 法齐明的方案可有效治疗耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)，持续时间为9至 12个月。因此，世界卫生组织推荐CFZ作为新的耐多药结核病短疗程方案的重 要组成部分。
目前，包括皮肤和粘膜着色在内的各种副作用阻碍了氯法齐明在患者中的 使用。此外，麻风分枝杆菌(麻风病的病原体)和结核分枝杆菌对氯法齐明的耐 药性不断增加。
多靶点偶联抗生素是解决抗生素耐药性或使耐多药细菌敏感的有效方法。 迄今为止，尚未报道具有亚胺吩嗪药效团或抗菌活性的多靶点偶联化合物。 Saravanan等人报道了同时包含抗生素药物利福平和氯法齐明的前体的化合物 (Sci.Rep.2021,11,1029-1035)，并具有出与利福平相当的抗菌和细胞毒性。然而该 分子不包含亚胺吩嗪药效团，作者也没有进行机制研究来阐明是否保留了亚胺吩 嗪类药物靶点相关的特异性抗菌活性，因而并无证据表明该分子具有多靶点的特 性。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍生偶联分子，通 过亚胺吩嗪部分的C-3亚胺(3-异丙基亚氨基碳)共价连接到连接基团，并且连接 基团还与其它抗菌治疗药物或药效团通过共价连接组成偶联分子，用于解决亚胺 吩嗪耐药性问题。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶 剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，具有通式I所示的结构：
其中，
A是通过连接基团X共价偶联的一种抗菌治疗药物或其药效团；
X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2-5个的组合的连接基团：
1)C1-C8亚烷基；
2)C3-C8环烷基；
3)芳烯；
4)亚芳基；
5)任选不饱和的含1-3个杂原子的C3-C8杂环亚烷基；
6)—C(＝O)—；
7)—O—；
8)—S(O)n—,n＝0,1,或2；
9)—N(R3)—；
10)─C(R4)＝C(R5)─；
11)─C＝N—；
其中R1和R2分别独立地选自未被取代或被取代的芳基、杂芳基的基团；
R3、R4和R5分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧 基、芳基、杂芳基或C3-C8杂环烷基；或者，R4和R5相互连接成环。
优选的，其中：
R1和R2分别独立地选自苯基或至少一个选自N、O、S的原子的5元或6 元芳族杂环基，或者苯基或芳族杂环基被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自卤素原子、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6卤代烷基氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6卤 代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6链烯基氨基、C2-C6卤代链烯 基氨基、C2-C6炔基氨基、C2-C6卤代炔基氨基、C2-C6链烯基氧基、C2-C6卤 代链烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C2-C6卤代炔基氧基；
更优选的，R1、R2选自
优选的，其中：
X的左侧通过C-N或C-C键连接到亚胺吩嗪分子的C-3亚胺部分，右侧通 过C-N或C-C键与A相连。
更优选的，其中：
X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2-5个的组合的连接基团：
1)C1-C8亚烷基；
2)C3-C8环烷基；
3)芳烯；
4)任选不饱和的含1-3个杂原子的C3-C8杂环亚烷基；
5)—C(＝O)—；
6)—O—；
7)—N(R3)—；
R3独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳 基或C3-C8杂环烷基。
优选的，其中：
A为利福霉素，恶唑烷酮，喹诺酮及其生物等排体，硝基咪唑，大环内酯， 乙胺丁醇，氨基糖苷类抗生素或其药效团。
更优选的，其中：亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘 代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，选自下列化 合物的任一种：
N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲 基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩 嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸酯；
(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-基4-((((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
(S)-N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(4-(((2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪 -6-基)氧基)甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1- 基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸；
(R)-3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基) 哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基) 甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(R)-3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙 基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基) 乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)-N-(2-(2-甲基 -5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺；
(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑-2-基)甲基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基))吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
(R)-3-(3-氟-4-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩 嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(R)-3-(3-氟-4-(4-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基) 吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
3-[[[4-[2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪 -2(10H)-亚基)氨基)乙基]-1-哌嗪基]亚氨基]甲基]利福霉素SV；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基) 吩嗪-2(10H)-亚基))氨基)哌啶-1-羧酸酯；
N,5-双(4-氯苯基)-3-((2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-3,5-二氢 吩嗪-2-胺；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基) 吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
8-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶 -1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-(5-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
1-环丙基-7-氟-8-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基) 吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；
4-脱氧-3,4-[2-螺-[1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯 基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)-哌啶-4-基]]-(1H)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S。
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及 其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接 受的盐、前药。
优选的，上述药物组合物的组分还包括至少一种的抗菌剂。这类抗菌剂可以 现用的抗菌剂。
本发明还提供上述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、 氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，或者上述 的药物组合物，在制备治疗或预防金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构 体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前 药，或者上述的药物组合物，能够用于治疗或预防微生物感染。
具体实施方式
如本文所用，术语和短语具有本领域已知的含义和定义。下面更详细地描 述了一些更常用的短语。
各种含烃部分的碳原子含量由指定部分中最小和最大碳原子数的前缀表 示，即前缀Ci-Cj表示整数“i”到整数的部分“j”个碳原子。因此，例如C1-C6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和、直链或支链烃基的一价基团。烷基 的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基和正 己基。本发明的烷基任选地被取代。本发明优选的烷基具有1至8个碳。本发明 的烷基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个C＝C双键的不饱和、直链 或支链烃基的一价基团。烯基的实例包括烯丙基或丙烯基、丁烯基、异丁烯基、 戊烯基等。本发明的烯基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个C≡C三键的不饱和、直链 或支链烃基的一价基团。炔基的实例包括炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基等。 本发明的炔基是任选取代的。
如本文所用，术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指如上定义的 烷基、烯基或炔基的二价基团。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、异 亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、正亚己基等。亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙 烯基等。亚炔基的实例包括亚乙炔、亚丙炔等。本发明的“亚烷基”、“亚烯基” 或“亚炔基”可以任选地被取代。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指氨基(-NH2)，其中一个氢原子被烷基 取代。烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指连接至氧原子的如先前定义的烷基。烷 氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新 戊氧基和正己氧基。本发明的烷氧基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“芳基”是指碳环芳族基团的一价基团，包括苯基、萘 基和蒽基。本发明的芳基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“亚芳基”是指如上定义的芳基的二价基团，包括亚苯 基。本发明的亚芳基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至八个碳的饱和碳环基团的一价 基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷 基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“亚环烷基”是指具有三至八个碳的饱和碳环基团的二 价基团。本发明的亚环烷基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘原子，而术 语“卤素”是指作为取代基的-F、-Cl、-Br和-I。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有五个或六个环原子的环状芳族基团， 其中至少一个环原子选自由氧、硫和氮组成的组，其余环原子是碳。本发明的杂 芳基包括衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异恶唑、恶唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、 嘧啶、吡咯、喹啉、噻唑、1,3,4-噻二唑、三唑和四唑的那些。本发明的杂芳基 可以任选地被取代。
如本文所用，术语“杂原子”是指氧、氮或硫原子。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个独立地选自氧、硫和 杂原子的杂原子的非芳族五元、六元、七元或八元环或双环或三环基团。其中每 个5元环具有0到1个双键，每个6元环具有0到2个双键。氮和硫杂原子任选 地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且任何上述杂环可以稠合至芳基或 杂芳基环。代表性的杂环烷基包括但不限于：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、 咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑 烷基、吗啉基、异噻唑烷基、和四氢呋喃基。本发明的杂环烷基任选地被一个、 两个或三个独立地选自-F、-Cl、-OH、-NO2、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基，-C(O)- 杂芳基，-CO2-烷基，-CO2-芳基，-CO2-杂芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基， -C(O)NH-芳基，-C(O)NH-杂芳基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基、 -OC(O)NH2、-OC(O)NH-烷基、-OC(O)NH-芳基、-OCONH-杂芳基、-NHC(O)- 烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2- 杂芳基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂 芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH- 芳基、-SO2NH-杂芳基、-烷基、-环烷基、-环杂烷基、-CF3、-CH2OH、-CH2NH2、 -芳基、-杂芳基、-苄基、-苄氧基、-芳氧基、-杂芳氧基、-烷氧基、-甲氧基甲氧 基、-甲氧基乙氧基、-氨基、-苄基氨基、-芳基氨基、-杂芳基氨基、-烷基氨基、 -硫基、-芳硫基、-杂芳硫基、-苄基硫基、-烷硫基或-甲硫基甲基。
如本文所用，术语“杂环亚烷基”是指如上定义的二价杂环烷基。本发明 的杂环亚烷基可以任选地被取代。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文所用，术语“取代的”是指具有一个或多个共价连接的取代基。
如本文所用，术语“前药”是指本发明化合物的前药，其适用于人类和动 物，具有可接受的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益风险比相称， 并对其预期用途有效。如本文所用，术语“前药”代表可在体内转化为上文定义 的母体化合物的化合物。
如本文所用，术语“盐”是指适合用于人类和动物的具有可接受的毒性、 刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益风险比相称的那些盐。药学上可接受的 盐是本领域众所周知的。盐可以通过使本发明的化合物与酸或碱(药学上可接受 的盐形成剂)反应来制备，或者在分离的最后步骤期间原位制备。药学上可接受 的盐的例子是与无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠等形成的酸基的盐。药学上 可接受的盐的例子是与无机酸如盐酸、氢硼酸、磷酸、硫酸或与有机酸如乙酸、 草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐。其他金属盐 包括锂、钾、钙和镁。另外的药学上可接受的盐包括与抗衡离子如卤化物、氢氧 化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的 铵阳离子。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本文公开的化合物，其以分子形式与 溶剂缔合，即其中溶剂配位结合，并且可以例如由式R·(溶剂)表示，其中R是 本文公开的化合物。给定的化合物可以形成多于一种的溶剂化物，包括例如单溶 剂化物(R·溶剂)或多溶剂化物(R·n(溶剂))，其中n是大于1的整数，包 括例如二溶剂化物(R·2(溶剂))、三溶剂化物(R·3(溶剂))等，或半溶剂化物，例 如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等，其中n为整数。本文中的溶剂包 括混合溶剂，例如甲醇/水，因此，溶剂化物可在溶剂化物中掺入一种或多种溶 剂。
如本文所用，术语“氘交换化合物”是指其中包含的一个或多个氢原子被 氘原子替换的化合物。氘化化合物可以通过使用氘化氧化物的化学反应或通过在 含有氧化氘的介质或植物中生长生物体(例如细菌)来制备，其中水源被氧化氘 替代。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐形成剂”是指可与本发明的化合物 反应形成药学上可接受的盐的酸或碱。碱的实例是无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或 磷酸钠，和有机碱如吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基甲胺。酸的实例是无机酸如 盐酸、氢硼酸、磷酸或硫酸和有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、 琥珀酸或丙二酸。
具有相同分子式但在它们的原子的键合的性质或顺序或它们的原子在空 间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。空间中原子排列不同的异构体称为 “立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此不 可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时， 例如，一个碳原子连接到四个不同的基团时，可能会出现一对对映异构体。对映 异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R和S测序 规则描述，或通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋的方式(即，分别作 为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物 存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。本发明的化合物 可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立 体异构体或其混合物生产。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物 的描述或命名旨在包括单独的对映异构体和混合物，外消旋的或其它的。
“药学上可接受的载体”是指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或 其他方面均无不良作用的药物组合物的载体，并且包括可用于兽医用途以及人类 药物的载体用。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种 和多于一种这样的载体。
疾病的“治疗”或“治疗”包括：预防该疾病，即导致该疾病的临床症状 不在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病的哺乳动物中发展疾 病的症状，抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或缓解疾病，即 引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当给予哺乳动物以治疗疾病时足以实现对疾病的这种 治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治 疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域 普通技术人员熟知的缩写(例如，“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et” 代表乙基，“h”代表小时或小时，“rt”代表室温)。
结合它们的合成方案可以更好地理解本文描述的优选实施方案的化合物。 化学反应式1-2所示的方案A至B中的合成方法是为了说明目的，并不旨在限 制本发明的范围。对本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的化合物可以通 过多种合成途径来制备，包括但不限于适当试剂、溶剂或催化剂的取代、反应顺 序的改变、保护基团的变化。
化学反应式1合成方案A
化学反应式2合成方案B
本文所述的优选实施方案还包括药物组合物，其包含药学有效量的式I的 亚胺吩嗪衍生偶联化合物与药学上可接受的载体任选地与其他抗菌剂组合。
根据使用本文所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物的治疗方法，通过向患者施 用治疗有效量的本发明化合物，在患者例如人或动物中治疗或预防细菌感染。
本发明化合物的优选实施方案是以上确定的式I的亚胺吩嗪衍生偶联化合 物。一方面，本发明的化合物包含几个不对称和几何中心。在某些情况下，一个 或多个不对称和几何中心可以转换为它们的相反配置。这些立体异构体在本发 明的范围内。实施例仅用于说明目的，并不用于限制本发明的范围。
本文所用的缩写具有本领域技术人员已知的含义。特别地，Ac代表乙酰 基，Boc代表叔丁氧基羰基，Bn代表苄基，Cbz代表苄氧基羰基，DCM代表二 氯甲烷，DMAP代表4-N，N-二甲氨基吡啶，DMF代表N，N-二甲基甲酰胺， DMSO代表二甲亚砜,EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐， Et代表乙基，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBT代表1-羟基苯并三 唑，Me代表甲基，NCS代表N-氯代琥珀酰亚胺，NMM代表N-甲基吗啉，OMe 代表甲氧基，PE代表石油醚，PMB代表对甲氧基苄基，Ph代表苯基，Pr代表 丙基，TEA代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四面体呋喃。还使用以 下缩写：毫摩尔(mmol)、毫升(mL)、毫克(mg)、微升(μL)、微克(μg)。
以下实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法，并 且将被解释为仅是说明性的，而不以任何方式对前述公开内容进行限制。试剂以 及反应条件和技术的方法的适当变化应当被认为是对本领域技术人员可以预见 的。
表1实施例1-21中化合物的名称汇总表
实施例1
N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基) 甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺：
化学反应式1显示了制备该化合物的合成方案。步骤1：叔丁酯((1-(2-(2- 甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯。向(哌啶-4-基甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.215g，1.00mmol)和碳酸钾(0.276g，2.00mmol)的乙腈(5mL) 溶液中加入2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基甲磺酸酯(0.249g，1.00mmol)。 反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液倒入水中并用DCM萃取。合并的有机层用 无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速色谱纯化得到白色固体状标题 产物(0.300g,yield 82％)。LC-MS(ESI):m/z＝386(M+H)+。
步骤2：(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。 向((1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.817mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.0M， 4.0mL，8.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜。过滤收集固体，用二氯甲烷(15mL) 洗涤，真空干燥，得到白色固体状标题产物(0.218g,100％)。LC-MS(ESI):m/z ＝268(M+H)+。
步骤3：N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺。N,5-双(4-氯苯基)-3-亚氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺(0.086g,0.20mmol)，(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基) 甲胺盐酸盐(0.218g，0.817mmol)和三乙胺(0.165g,1.63mmol)在DMF(10mL) 中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM萃取。合并的有机 层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黑色固体状标题产 物(0.030g,22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.4-10.20(br m,1H),8.16-8.09 (m,1H),7.91(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,1H), 7.52-7.46(m,2H),7.42-7.34(m,5H),7.02-6.95(m,1H),5.69(s,1H),4.44-4.32(m, 2H),3.19-3.11(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.53(s,3H),2.21-2.12 (m,2H),1.34-1.08(m,5H)。LC-MS(ESI):m/z＝681(M+H)+。
实施例2
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸酯：
化学反应式2显示了制备该化合物的合成方案。步骤1：(2-((10-(4-氯苯 基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。N,5-双(4- 氯苯基)-3-亚氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺(0.200g,0.464mmol),(2-氨基乙基)氨基甲 酸叔丁酯(0.375g,2.32mmol)的DMF(5mL)溶液在100℃下搅拌过夜。将混合 物倒入水中并用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过
步骤2：3-((2-氨基乙基)亚氨基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐。向(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.365mmol)的DCM(5mL)溶液加入氯化氢的乙酸乙酯溶液 (2.0M，1.5mL，3.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜。过滤收集固体，用二氯甲 烷(15mL)洗涤，真空干燥，得到黑色固体状标题产物(0.16g,100％)。LC-MS (ESI):m/z＝474(M+H)+。
步骤3：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。3-((2-氨基乙基)亚氨基)-N,5-双 (4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐(0.080g，0.16mmol)、2-(2-甲基-5-硝基-1H- 咪唑-1-基)乙基1H-咪唑-1-羧酸酯(0.090g，0.34mmol)和三乙胺(0.035g，0.34 mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倒入水中并用 DCM萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速 色谱纯化得到黑色固体状标题产物(0.022g,yield 22％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.25(br,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.80(m,3H),7.72-7.65(m, 1H),7.64-7.57(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.45-7.34(m,6H),7.00(d,J＝8.0Hz, 1H),5.77(s,1H),4.53-4.47(m,2H),4.41-4.35(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.22-3.16 (m,2H),2.48(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝671(M+H)+。
实施例3
(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-基4-((((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和(S)-2-硝基-6,7-二 氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-基1H-咪唑-1-羧酸酯代替3-((2-氨基乙基)亚氨 基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 乙基1H-咪唑-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20-11.08(br m,1H), 8.16-8.11(m,1H),7.92-7.79(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.62-7.56(m,1H), 7.50-7.34(m,8H),7.03-6.97(m,1H),5.71-5.63(m,1H),4.73-4.60(m,1H), 4.47-4.41(m,1H),4.34-4.20(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.93-3.82(m,1H), 3.19-3.10(m,2H),2.81-2.71(m,2H),2.36-2.11(m,2H),1.86-1.76(m,2H), 1.30-1.23(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝739(M+H)+。
实施例4
(S)-N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(4-(((2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶 嗪-6-基)氧基)甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和(S)-6-(4-(氯甲基) 苄氧基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪代替3-((2-氨基乙基)亚氨 基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 乙基1H-咪唑-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(br s,1H),8.11-8.05 (m,1H),7.85-7.80(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.33(m,8H), 7.29-7.27(m,2H),6.97-6.89(m,1H),5.65(s,1H),4.74-4.69(m,1H),4.62-4.56(m, 2H),4.37-4.31(m,1H),4.17-4.08(m,3H),3.73-3.63(m,2H),3.17-3.11(m,2H), 3.05-2.95(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.86-1.76(m,3H),1.28-1.23(m,2H)。LC-MS (ESI):m/z＝815(M+H)+。
实施例5
8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1- 基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸:
步骤1：8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯。使用如实施例2 中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4-氯苯基)-3-(吡咯烷-3-亚 氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3- 羧酸乙酯代替3-((2-氨基乙基)亚氨基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸 盐和2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基1H-咪唑-1-羧酸酯。LC-MS(ESI):m/z ＝787(M+H)+。
步骤2：8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸。8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯(0.130g,0.165mmol)的THF(5mL)和水(2mL) 的混合溶液中加入1M NaOH溶液(0.50mL,0.50mmol)。反应混合物在室温搅 拌3小时，加入10％稀盐酸，有白色固体生成。混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。 合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速色谱纯化得到 黄色固体状标题产物(0.037g,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.74(s, 1H),9.03-9.01(m,1H),7.93-7.86(m,3H),7.71-7.65(m,3H),7.45-7.42(m,5H), 7.25-7.19(m,2H),6.75-6.72(m,1H),6.51-6.45(m,1H),5.26(s,1H),4.02-3.97(m, 3H),3.69-3.68(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.64(s,3H),2.32-2.27(m,1H),2.16-2.10 (m,1H),1.00-0.93(m,2H),0.62-0.58(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝759(M+H)+。
实施例6
(R)-3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (R)-3-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮代替(1-(2-(2- 甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.56(s,1H),8.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.7-7.64(m, 1H),7.62-7.56(m,1H),7.55-7.48(m,3H),7.46-7.37(m,6H),7.08-6.98(m,2H), 6.93(t,J＝9.1Hz,1H),4.77-4.70(m,1H),4.03-3.90(m,4H),3.76(dd,J＝12.4,4.1 Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),3.27-3.31(m,2H),2.71-2.62(m,2H),1.89-1.82(m,2H), 1.48-1.36(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝737.2(M+H)+。
实施例7
(S)-N-((3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基) 甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (S)-N-((3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺代 替(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.22(t,J＝5.8Hz,2H),8.03-7.95(m,2H),7.82-7.74(m,2H), 7.58-7.51(m,3H),7.48-7.43(m,6H),7.20-7.15(m,2H),7.08(t,J＝9.4Hz,2H), 4.74-4.66(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.70(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),3.42-3.38(m, 2H),3.19-3.15(m,1H),2.63-2.53(m,2H),1.83(s,3H),1.70-1.62(m,1H),1.42-1.33 (m,2H),1.28-1.23(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝778.2(M+H)+。
实施例8
(R)-3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基) 乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (R)-3-(4-(4-(氨基乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮代替(1-(2-(2- 甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.13-8.07(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.58-7.47 (m,4H),7.47-7.34(m,7H),7.07(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.97-6.87(m,2H), 4.76-4.68(m,1H),4.00-3.93(m,3H),3.76(dd,J＝12.6,4.0Hz,1H),3.54-3.43(m, 3H),3.12-3.00(m,4H),2.87-2.78(m,2H),2.66-2.57(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝ 752.2(M+H)+。
实施例9
(S)-N-((3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨 基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (S)-N-((3-(4-(氨基乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺代 替(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝5.7Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.78-7.69(m,1H), 7.54-7.46(m,3H),7.45-7.40(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.07(t,J＝9.3Hz,1H), 4.75-4.67(m,1H),4.08(t,J＝9.0Hz,1H),3.71(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.44-3.37 (m,4H),3.31(m,3H),3.03-2.94(m,4H),2.69-2.56(m,6H),1.84(s,3H)。LC-MS (ESI):m/z＝793.2(M+H)+。
实施例10
4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)-N-(2-(2-甲基 -5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-(哌啶-4-亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和N-(2-(2-甲基-5-硝基-1H- 咪唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺代替3-((2-氨基乙基)亚氨基)-N,5-双(4-氯苯 基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基1H-咪唑-1- 羧酸酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝8.6 Hz,2H),7.68-7.63(m,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.49-7.41(m,4H),7.28-7.17(m, 2H),6.76-6.68(m,2H),6.53-6.46(m,1H),5.16(s,1H),4.32(t,J＝5.7Hz,2H), 3.72-3.63(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.86-2.75(m,2H),2.39(s, 3H),1.55-1.45(m,2H),1.38-1.27(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝710.6(M+H)+。
实施例11
(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑-2-基)甲基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基))吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和(2-甲基-6-硝基 -2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸盐代替3-((2-氨基乙基)亚 氨基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐和2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1- 基)乙基1H-咪唑-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.71 (s,1H),8.24-8.12(m,1H),8.12(s,1H),8.00-7.89(m,2H),7.84-7.70(m,3H),7.54 (d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.39-7.28(m,1H),7.22-7.12(m,1H), 5.62(s,1H),4.80(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.58(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),4.43(d, J＝11.6Hz,1H),4.17(d,J＝13.2Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.74-3.62(m,1H), 3.12-3.01(m,2H),2.68-2.57(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.57(s,3H),1.55-1.47(m, 1H),1.45-1.33(m,1H),1.07-0.74(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝753(M+H)+。
实施例12
(R)-3-(3-氟-4-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基) 吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (R)-3-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮和3-亚氨基 -N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺代替(1-(2-(2- 甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐和N,5-双(4-氯苯基)-3-亚 氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.44(s, 1H),8.23-8.16(m,2H),8.00-7.90(m,4H),7.83-7.73(m,3H),7.50(dd,J＝14.8,2.4 Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.06(t,J＝9.4Hz,1H),6.65(s,1H),5.69(s,1H),5.22(t, J＝5.6Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),4.04(t,J＝9.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J ＝8.9,6.2Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.32-3.24(m,2H), 3.22-3.17(m,1H),2.60-2.50(m,2H),1.71-1.55(m,3H),1.40-1.27(m,2H)。LC-MS (ESI):m/z＝784(M+H)+。
实施例13
(R)-3-(3-氟-4-(4-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基) 吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用 (R)-3-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮和3-亚氨基 -N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺代替(1-(2-(2- 甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐和N,5-双(4-氯苯基)-3-亚 氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(br s,1H), 8.04-7.73(m,7H),7.55-7.35(m,2H),7.52(dd,J＝15.0,2.5Hz,1H),7.22-7.17(m, 1H),7.12(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),7.04(t,J＝9.4Hz,1H),6.92-6.60(m,1H),6.83 (s,1H),5.19(s,1H),4.72-4.65(m,1H),4.04(t,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.79 (dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.40-3.32(m,2H), 3.00-2.93(m,3H),2.68-2.54(m,5H)。LC-MS(ESI):m/z＝799(M+H)+。
实施例14
3-[[[4-[2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪 -2(10H)-亚基)氨基)乙基]-1-哌嗪基]亚氨基]甲基]利福霉素SV：
步骤1：3-((2-(4-氨基哌嗪-1-基)乙基)亚氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-3- 基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺。向N-(2-甲氧基吡啶-3- 基)-3-((2-(哌嗪-1-基)乙基)亚氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺 (300mg,0.51mmol)的丙酮(2.5mL)溶液中加入氢氧化钠(480mg,12.0mmol) 的水(6mL)溶液。反应液冷却到10℃，在氩气保护下，分四批加入羟胺-O-硫酸 (288mg,2.55mmol)。反应液在10℃继续搅拌1小时得到标题化合物的粗品溶液， 直接用于下一步反应。
步骤2：3-[[[4-[2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基]-1-哌嗪基]亚氨基]甲基]利福霉素SV。将3-甲酰基 利福平霉素(333mg,0.46mmol)的二氯甲烷(2.5mL)和丙酮(1.5mL)混合溶液 冷却到10℃，30分钟滴加入甲醇(2mL)，乙酸(1.5mL)和15％L-(+)-狂坏血酸 水溶液(0.5mL)的混合物。然后滴加步骤1中的粗品溶液。反应混合物回温到室 温并搅拌过夜，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。合并的有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速色谱纯化(乙酸乙酯到甲 醇/二氯甲烷1/25)得到黄色固体状标题产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.14 (s,1H),12.01(s,1H),8.27(s,1H),8.18-8.03(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.76-7.64(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.98-6.67(m,1H),6.59-6.50(m,1H), 6.41-6.35(m,1H),6.25-6.18(m,1H),5.95-5.87(m,1H),5.14-5.07(m,1H), 4.97-4.91(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.97(s,3H),3.78-3.72(m,1H),3.61-3.56(m, 1H),3.50-3.37(m,4H),3.16-2.98(m,8H),2.95-2.86(m,2H),2.72-2.59(m,4H), 2.38-2.30(m,1H),2.22(s,3H),2.09-2.03(m,8H),1.83-1.76(m,1H),1.79(s,3H), 1.57-1.49(m,2H),1.38-1.32(m,2H),1.30-1.22(m,4H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H), 0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.59(d,J＝6.7Hz,3H),-0.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS (ESI):m/z＝1312(M+H)+。
实施例15
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基) 吩嗪-2(10H)-亚基))氨基)哌啶-1-羧酸酯：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐代替3-((2-氨基乙基)亚氨 基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),9.11(s,1H),8.14(s,1H),8.25-8.21(m,1H),8.05(s,1H),8.01-7.96(m, 1H),7.84-7.77(m,3H),7.60-7.54(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.38(s,1H),7.25-7.18 (m,1H),5.81(s,1H),4.63-4.58(m,2H),4.38-4.34(m,2H),3.96-3.64(m,2H), 3.61-3.53(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.46(s,3H),1.86-1.75(m, 2H),1.60-1.49(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝711(M+H)+。
实施例16
N,5-双(4-氯苯基)-3-((2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-3,5-二 氢吩嗪-2-胺：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙胺代替(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.86-7.72(m,3H),7.39-7.29 (m,9H),7.10-6.91(m,1H),6.74-6.48(m,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.67-3.50(m, 2H),2.56(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝584(M+H)+。
实施例17
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
使用如实施例2中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐代替3-((2-氨基乙基) 亚氨基)-N,5-双(4-氯苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ11.07(s,1H),10.53(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.4 Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.53(m,2H), 7.44-7.40(m,5H),7.03(t,J＝4Hz,1H),5.73(s,1H),4.67-4.62(m,2H),4.45(s, 1H),4.19-4.16(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.18-3.17(m,2H),2.78(m,2H),2.51(s, 3H),2.24(m,1H),1.79(m,2H),1.09(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝725(M+H)+。
实施例18
8-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸
使用如实施例5中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N,5-双(4- 氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐代替N,5-双(4-氯苯 基)-3-(吡咯烷-3-亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.87(s,1H),9.73(s,1H),9.37(s,1H),9.20(d,J＝8.8Hz,1H), 8.28-8.21(m,1H),8.05-7.97(m,3H),7.86-7.78(m,3H),7.59-7.53(m,2H), 7.49-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.81-5.74(m,1H), 3.61-3.53(m,3H),2.76(s,3H),3.75-2.72(m,1H),2.44-2.37(m,2H),1.93-1.83(m, 2H),1.74-1.66(m,2H),1.43-1.32(m,2H),1.05-0.96(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。 LC-MS(ESI):m/z＝787(M+H)+。
实施例19
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-(5-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺：
使用如实施例1中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用2-(2-甲基-5- 硝基-1H-咪唑-1-基)乙胺和3-亚氨基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺代替(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲 胺盐酸盐和N,5-双(4-氯苯基)-3-亚氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.00(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.81-7.76(m,3H), 7.73-7.63(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.86(s,1H),6.49-6.43(m, 1H),4.58-4.52(m,2H),3.98(s,3H),3.53–3.48(m,2H),2.46(s,3H)。LC-MS(ESI): m/z＝631(M+H)+。
实施例20
1-环丙基-7-氟-8-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯 基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸：
使用如实施例18中所述的类似方法制备标题化合物。其中使用N-(2-甲氧 基吡啶-3-基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2- 胺盐酸盐代替N,5-双(4-氯苯基)-3-((哌啶-4-基甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺盐 酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.86(s,1H),9.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(s, 1H),8.20-7.95(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.74-7.63(m,2H),7.55-7.47(m,1H), 7.00-6.95(m,1H),6.88-6.68(m,1H),3.98(s,3H),3.56-3.48(m,2H),3.41-3.32(m, 2H),3.26-3.12(m,2H),2.76(s,3H),2.29-2.22(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.55-1.45 (m,2H),1.04-0.98(m,2H),0.91-0.85(m,1H),0.71-0.65(m,2H)。LC-MS(ESI): m/z＝834(M+H)+。
实施例21
4-脱氧-3,4-[2-螺-[1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基) 苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)-哌啶-4-基]]-(1H)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素 S：
步骤1：3-((2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)亚氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺。使用如实施例1中所述 的类似方法制备标题化合物。其中使用2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)乙 胺和3-亚氨基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺 代替(1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐和N,5-双(4- 氯苯基)-3-亚氨基-3,5-二氢吩嗪-2-胺。
步骤2：1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌啶-4-酮。3-((2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)亚氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺的浓 硫酸溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用冰水淬灭，碳酸钠水溶液中和至中性， 用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到棕色固 体状标题产物。
步骤3：4-脱氧-3,4-[2-螺-[1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟 甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)-哌啶-4-基]]-(1H)-咪唑并-(2,5-二氢)利 福霉素S。向1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪 -2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌啶-4-酮(1.00g,1.66mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液 加入3-氨基-4-脱氧-4-亚氨基-利福霉素S(5.69g,1.83mmol)和乙酸铵(0.258g, 3.34mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。合 并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速色谱纯化得到紫 色固体状标题产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.66(s,1H),8.95(s,1H),8.22 (s,1H),7.98-7.81(m,3H),7.69-7.60(m,2H),7.53-7.44(m,2H),6.98-6.86(m,2H), 6.36(dd,J＝15.2,10.4Hz,1H),6.24(d,J＝10.4Hz,1H),6.13(d,J＝12.4Hz,1H), 6.00(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),5.55-5.30(m,1H),5.11(dd,J＝12.4,7.2Hz,1H), 4.79-4.72(m,1H),4.00(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.55-3.42(m, 2H),3.33-3.28(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.16-2.90(m,8H),2.43-2.31(m,2H),2.32(s,3H),2.08-1.96(m,7H),1.79-1.68(m,6H),1.47-1.40(m,1H),1.29(s,12H), 1.03(d,J＝6.6Hz,3H),0.91-0.84(m,2H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.59(d,J＝6.4 Hz,3H),-0.08(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝1295(M+H)+。
本领域技术人员应容易理解所公开的发明非常适合于实现所提及的和内 在目标。在此描述的连接物、药效团及其功能等效物、药物组合物、治疗、方法、 程序和技术被呈现为优选实施方案的代表并且不旨在限制本发明的范围。因此， 本领域包含在所述发明的精神和原则内的其他用途应视为对本领域的技术人员 容易想到的。
实验例：
生物活性
最小抑菌浓度测试
最小抑菌浓度(MIC)是根据临床和实验室标准协会(CLSI)的推荐并稍加修 改通过肉汤微量稀释法确定。属于金黄色葡萄球菌ATCC 29213最初来自美国 菌种保藏中心(ATCC)并用于化合物的MIC测定。测试中的细菌接种量约为5× 105CFU/孔。MIC定义在37℃下孵育18-20小时以未肉眼可见细菌生长后的最 小浓度。结果如下表2中所示。
表2.亚胺吩嗪衍生偶联分子和对照药物对金黄色葡萄球菌ATCC 29213菌株的MIC(μg/mL)
由上表可见，本系列偶联分子的抗金黄色葡萄球菌活性与临床上 使用的抗生素利奈唑胺和万古霉素相比，有类似或者更好的活性，基 本达到2倍以上，显示出了良好的抑菌效果。
上述实验结果表明：本发明的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立 体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学 上可接受的盐、前药，或者上述的药物组合物，能够用于治疗或预防 微生物感染。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目 的，基于其的各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些 修改或改变包括在本申请的精神主旨以及所附权利要求书的范围内。
Claims (10)
1.一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，具有通式I所示的结构：
其中，
A是通过连接基团X共价偶联的一种抗菌治疗药物或其药效团；
X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2-5个的组合的连接基团：
1)C1-C8亚烷基；
2)C3-C8环烷基；
3)芳烯；
4)亚芳基；
5)任选不饱和的含1-3个杂原子的C3-C8杂环亚烷基；
6)—C(＝O)—；
7)—O—；
8)—S(O)n—,n＝0,1,或2；
9)—N(R3)—；
10)─C(R4)＝C(R5)─；
11)─C＝N—；
其中R1和R2分别独立地选自未被取代或被取代的芳基、杂芳基；
R3、R4和R5分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基或C3-C8杂环烷基；或者，R4和R5相互连接成环。
2.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：
R1和R2分别独立地选自苯基或至少一个选自N、O、S的原子的5元或6元芳族杂环基，或者苯基或芳族杂环基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6链烯基氨基、C2-C6卤代链烯基氨基、C2-C6炔基氨基、C2-C6卤代炔基氨基、C2-C6链烯基氧基、C2-C6卤代链烯基氧基、C2-C6炔基氧基、C2-C6卤代炔基氧基。
3.根据权利要求2所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：
R1、R2各自独立地选自
4.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：
X的左侧通过C-N或C-C键连接到亚胺吩嗪分子的C-3亚胺部分，右侧通过C-N或C-C键与A相连。
5.根据权利要求4所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：
X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2-5个的组合的连接基团：
1)C1-C8亚烷基；
2)C3-C8环烷基；
3)芳烯；
4)任选不饱和的含1-3个杂原子的C3-C8杂环亚烷基；
5)—C(＝O)—；
6)—O—；
7)—N(R3)—；
R3选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基或C3-C8杂环烷基。
6.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：
A为以下任选的一种：利福霉素，恶唑烷酮，喹诺酮及其生物等排体，硝基咪唑，大环内酯，乙胺丁醇，氨基糖苷类抗生素或其药效团。
7.根据权利要求1-6所述的任意一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，选自下列化合物的任一种：
N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)氨基甲酸酯；
(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-基4-((((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
(S)-N,5-双(4-氯苯基)-3-(((1-(4-(((2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-基)氧基)甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
8-(3-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸；
(R)-3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
(R)-3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(S)-N-((3-(4-(4-(2-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧恶唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；
4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)-N-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺；
(2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑-2-基)甲基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基))吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
(R)-3-(3-氟-4-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
(R)-3-(3-氟-4-(4-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮；
3-[[[4-[2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基]-1-哌嗪基]亚氨基]甲基]利福霉素SV；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基))氨基)哌啶-1-羧酸酯；
N,5-双(4-氯苯基)-3-((2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯；
8-(4-(((10-(4-氯苯基)-3-((4-氯苯基)氨基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-(5-甲基-2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)亚氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,5-二氢吩嗪-2-胺；
1-环丙基-7-氟-8-(4-(((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；
4-脱氧-3,4-[2-螺-[1-(2-((3-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)吩嗪-2(10H)-亚基)氨基)乙基)-哌啶-4-基]]-(1H)-咪唑并-(2,5-二氢)利福霉素S。
8.一种药物组合物，其组分包含权利要求1-7任一项所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的组分还包括至少一种的抗菌剂。
10.权利要求1-7任一项所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，或者权利要求8所述的药物组合物，在制备治疗或预防金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。
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