CN112279815A - 一种氯法齐明盐类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氯法齐明盐类化合物及其制备方法和用途，该盐类化合物选自盐酸盐、苯甲酸盐、取代苯甲酸盐、烷基酸盐、烯酸盐、吡啶酸盐、L‑精氨酸盐、马尿酸盐、酰胺盐及甲磺酸盐；本发明提供的氯法齐明盐类化合物具有非常好得溶解度、溶出度，并且相对于氯法齐明，对狂犬病病毒得抑制作用有所提高且细胞毒性有所降低。

Description

一种氯法齐明盐类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于盐类化合物领域，特别涉及一种氯法齐明盐类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
氯法齐明化学名称为10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，其化学式如下：
Figure BDA0002139064870000011
氯法齐明用于治疗菌检阳性的各型麻风患者，能控制反复发作的麻风反应；此外，其对结核、结节性红斑、痤疮、坏死性皮肤病等也有疗效；还有证据表明氯法齐明可有效治疗狂犬病病毒感染或狂犬病。
氯法齐明为棕红色至红褐色的结晶或结晶性粉末；其在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中不溶；氯法齐明由于不溶于水，其溶解度和溶出度低，进而影响了其生物利用度；所以如何提高氯法齐明的溶解度或溶出度是目前急需解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种氯法齐明盐类化合物及其制备方法和用途。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种氯法齐明盐类化合物，该盐类化合物选自盐酸盐、苯甲酸盐、取代苯甲酸盐、烷基酸盐、烯酸盐、吡啶酸盐、L-精氨酸盐、马尿酸盐、酰胺盐及甲磺酸盐。
进一步改进的方案中，本发明涉及的盐类化合物为取代苯甲酸盐；所述取代苯甲酸盐为被一个或多个选自羟基、氯或氨基的取代基取代；优选地，所述取代苯甲酸盐选自阿司匹林盐、4-氯苯甲酸盐、3-羟基苯甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、2-氯苯甲酸盐、2，4-二羟基苯甲酸盐、2，3-二羟基苯甲酸盐、2，6-二羟基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、没食子酸盐或对羟基苯甲酸盐；所述取代苯甲酸盐优选为没食子酸盐、水杨酸盐、4-氨基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、3-羟基苯甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、2-氯苯甲酸盐；优选为没食子酸盐或4-氨基苯甲酸盐。
进一步改进的方案中，本发明涉及的烷基酸盐选自己二酸盐、月硅酸盐、肉豆蔻酸盐、硬脂酸盐、葵酸盐、辛酸盐或棕榈酸盐；优选为己二酸盐或肉豆蔻酸盐。
进一步改进的方案中，本发明涉及的烯酸盐选自山梨酸盐或顺丁烯二酸盐；优选为山梨酸盐。
进一步改进的方案中，本发明涉及的吡啶酸盐选自烟酸盐。
进一步改进的方案中，所述酰胺盐选自异烟酰胺盐、烟酰胺盐或糖精盐；优选为异烟酰按盐。
进一步改进的方案中，本发明涉及的氯法齐明盐类化合物有结晶型和无定型两种盐，均由摩尔比为1：1的氯法齐明和对应的酸组成，所述酸选自盐酸、苯甲酸、取代苯甲酸、烷基酸、烯酸、吡啶酸、L-精氨酸、马尿酸、酰胺及甲磺酸。
本发明另一方面提供了氯法齐明盐类化合物的制备方法，本发明涉及的制备方法包括如下步骤：
将氯法齐明分别与对应的酸以1:1的摩尔比混合放入研钵中，加3-5滴乙腈，研磨，制得。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，本发明涉及的药物组合物包括氯法齐明盐类化合物和药学上可接受的赋形剂和/或载体。在某些优选的实施方案中，所述药物组合物可以为医学领域已知的任何形式。例如，所述药物组合物可以是片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、吸入剂、喷雾剂等形式。
本发明涉及的氯法齐明盐类化合物可用于预防和/或治疗狂犬病病毒感染或由狂犬病病毒感染所导致的疾病。在某些优选的实施方案中，可以以1-2000mg/kg受试者体重的任何量施用如上所述的盐类化合物，例如以1-1500mg/kg体重/天，1-1000mg/kg体重/天，5-1000mg/kg体重/天，5-500mg/kg体重/天，5-200mg/kg体重/天，5-100mg/kg体重/天或10-100mg/kg体重/天的量施用如上所述的盐类化合物。在某些优选的实施方案中，可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次或每周1次的方式施用如上所述的盐类化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本发明中，所述盐类化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
本发明提供的氯法齐明盐类化合物具有非常好得溶解度、溶出度，并且相对于氯法齐明，对狂犬病病毒得抑制作用有所提高且细胞毒性有所降低。
附图说明
图1为结晶型氯法齐明的粉末X-射线衍射图；
图2为无定型氯法齐明的粉末X-射线衍射图；
图3为氯法齐明盐酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图4为氯法齐明己二酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图5为氯法齐明阿司匹林的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图6为氯法齐明月桂酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图7为氯法齐明4-氯苯甲酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图8为氯法齐明3-羟基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图9为氯法齐明2，5-二羟基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图10为氯法齐明水杨酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图11为氯法齐明2-氯苯甲酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图12为氯法齐明2，4-二羟基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图13为氯法齐明2，3-二羟基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图14为氯法齐明2，6-二羟基苯甲酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图15为氯法齐明异烟酰胺的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图16为氯法齐明山梨酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图17为氯法齐明烟酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图18为氯法齐明没食子酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图19为氯法齐明马尿酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图20为氯法齐明苯甲酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图21为氯法齐明4-氨基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图22为氯法齐明马来酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图23为氯法齐明肉豆蔻酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图24为氯法齐明糖精的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图25为氯法齐明硬脂酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图26为氯法齐明甲磺酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图27为氯法齐明葵酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图28为氯法齐明4-羟基苯甲酸的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图29为氯法齐明L-精氨酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图30为氯法齐明棕榈酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图31为氯法齐明烟酰胺的无定型盐的粉末X-射线衍射图；
图32为氯法齐明辛酸的结晶型盐的粉末X-射线衍射图；
图33为第一次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果，图中A表示对照组和CF 48h组的小鼠体内抗RV活性评价结果，B表示对照组和没食子酸盐1h组的小鼠体内抗RV活性评价结果，C表示对照组和没食子酸盐48h组的小鼠体内抗RV活性评价结果，D表示对照组和烟酸盐1h组的小鼠体内抗RV活性评价结果；E表示对照组和T-7051h组的小鼠体内抗RV活性评价结果；
图34为第二次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果；
图35为第三次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果；
图36为第四次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果。
具体实施方式
下面结合附图和以下实施例对本发明作进一步详细说明。
试剂和仪器：
氯法齐明(纯度98％，上海思域化工)；其余的酸均为市售(纯度大于98％)；乙腈(分析纯)；分析天平(梅特勒-托利多MS105DU)；傅里叶红外光谱仪(Frontier/Spectrum，中国PerkinElmer)；紫外分光光度计；粉末X-射线衍射仪(德国BRUKER公司D2型)；RC-6型溶出度测试仪。
实施例1
一种氯法齐明盐酸的无定型盐(CF8)，该盐的粉末X-射线衍射图如图3所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和盐酸9.125mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例2
一种氯法齐明己二酸的无定型盐(CF19)，该盐的粉末X-射线衍射图如图4所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和己二酸36.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例3
一种氯法齐明阿司匹林的无定型盐(CF21)，该盐的粉末X-射线衍射图如图5所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和阿司匹林45mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例4
一种氯法齐明月桂酸的结晶型盐(CF20)，该盐的粉末X-射线衍射图如图6所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000051
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和月桂酸50mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例5
一种氯法齐明4-氯苯甲酸的结晶型盐(CF11)，该盐的粉末X-射线衍射图如图7所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000052
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和4-氯苯甲酸39.125mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例6
一种氯法齐明3-羟基苯甲酸的无定型盐(CF4)，该盐的粉末X-射线衍射图如图8所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和3-羟基苯甲酸34.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例7
一种氯法齐明2，5-二羟基苯甲酸的无定型盐(CF15)，该盐的粉末X-射线衍射图如图9所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和2,5-二羟基苯甲酸38.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例8
一种氯法齐明水杨酸的无定型盐(CF1)，该盐的粉末X-射线衍射图如图10所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和水杨酸34.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例9
一种氯法齐明2-氯苯甲酸的结晶型盐(CF16)，该盐的粉末X-射线衍射图如图11所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000061
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和2-氯苯甲酸39.125mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例10
一种氯法齐明2，4-二羟基苯甲酸的无定型盐(CF5)，该盐的粉末X-射线衍射图如图12所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和2,4-二羟基苯甲酸38.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例11
一种氯法齐明2，3-二羟基苯甲酸的无定型盐(CF17)，该盐的粉末X-射线衍射图如图13所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和2,3-二羟基苯甲酸38.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例12
一种氯法齐明2，6-二羟基苯甲酸的结晶型盐(CF13)，该盐的粉末X-射线衍射图如图14所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000071
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和2,6-二羟基苯甲酸38.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例13
一种氯法齐明异烟酰胺的结晶型盐(CF22)，该盐的粉末X-射线衍射图如图15所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000072
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和异烟酰胺30.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例14
一种氯法齐明山梨酸的结晶型盐(CF2)，该盐的粉末X-射线衍射图如图16所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000081
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和山梨酸28mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例15
一种氯法齐明烟酸的结晶型盐(CF7)，该盐的粉末X-射线衍射图如图17所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000082
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和烟酸30.75mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例16
一种氯法齐明没食子酸的无定型盐(CF18)，该盐的粉末X-射线衍射图如图18所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和没食子酸42.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例17
一种氯法齐明马尿酸的无定型盐(CF12)，该盐的粉末X-射线衍射图如图19所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和马尿酸44.75mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例18
一种氯法齐明苯甲酸的结晶型盐(CF6)，该盐的粉末X-射线衍射图如图20所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000091
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和苯甲酸30.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例19
一种氯法齐明4-氨基苯甲酸的无定型盐(CF23)，该盐的粉末X-射线衍射图如图21所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和4-氨基苯甲酸34.25mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例20
一种氯法齐明马来酸的无定型盐(CF24)，该盐的粉末X-射线衍射图如图22所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和马来酸29mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例21
一种氯法齐明肉豆蔻酸的结晶型盐(CF25)，该盐的粉末X-射线衍射图如图23所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000092
Figure BDA0002139064870000101
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和肉豆蔻酸57mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例22
一种氯法齐明糖精的结晶型盐(CF26)，该盐的粉末X-射线衍射图如图24所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000102
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和糖精45.75mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例23
一种氯法齐明硬脂酸的结晶型盐(CF3)，该盐的粉末X-射线衍射图如图25所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000103
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和硬脂酸71mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例24
一种氯法齐明甲磺酸的无定型盐(CF10)，该盐的粉末X-射线衍射图如图26所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和甲磺酸24mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例25
一种氯法齐明葵酸的结晶型盐(CF27)，该盐的粉末X-射线衍射图如图27所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000111
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和葵酸43mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例26
一种氯法齐明4-羟基苯甲酸的无定型盐(CF9)，该盐的粉末X-射线衍射图如图28所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和4-羟基苯甲酸34.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例27
一种氯法齐明L-精氨酸的结晶型盐(CF28)，该盐的粉末X-射线衍射图如图29所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000112
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和L-精氨酸43.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例28
一种氯法齐明棕榈酸的结晶型盐(CF14)，该盐的粉末X-射线衍射图如图30所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000121
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和棕榈酸64mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例29
一种氯法齐明烟酰胺的无定型盐(CF29)，该盐的粉末X-射线衍射图如图31所示，该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和烟酰胺30.5mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
实施例30
一种氯法齐明辛酸的结晶型盐(CF30)，该盐的粉末X-射线衍射图如图32所示，2θ表示的X-射线衍射的特征峰及其峰强度如下：
Figure BDA0002139064870000122
该盐的制备方法如下：
称取氯法齐明118.25mg(0.25mmol)和辛酸36mg(0.25mmol)，放入研钵，加入5滴乙腈，室温下研磨120分钟，得到样品。
氯法拉明盐类化合物性质测定
1.溶解度测试
分别精密称取氯法齐明(CF)30mg或氯法齐明盐(以氯法齐明30mg计算)，分别加入到含有10mL溶剂(水)的玻璃小瓶中，将玻璃小瓶置于水浴中，磁力搅拌，悬浮液在37℃下搅拌24h，然后通过0.22μm膜过滤器过滤，用UV-7504分光光度计在454nm有效波长下进行测量，计算得到溶解度，各样品溶解度见表1。
表1各盐类化合物的水溶解度(μg/mL)
Figure BDA0002139064870000131
从表中可以看出，氯法齐明没食子酸盐的溶解度最高，其溶解度相比结晶型氯法齐明提高了约153倍，其次是山梨酸盐、甲磺酸盐、4-氨基苯甲酸盐和己二酸盐，溶解度分别提高了约69倍、64倍、61倍和54倍，从上表中可以看出，本发明提供的氯法齐明盐类化合物具有非常好的溶解性。
2.溶出度测试
采用《中华人民共和国药典(2015年版)》附录2中的XC第二方法装置进行。以900mL60％乙醇为溶出介质，采用溶出度测定仪，在37℃，150rpm条件测定。
分别精密称取氯法齐明(CF)50mg或氯法齐明盐(以氯法齐明50mg计算)，置于溶出介质中，在第2min、5min、10min、20min、30min、45min、60min、75min、90min时提取溶出液5mL，再加入5mL溶出介质保持恒定体积。0.22μm尼龙过滤器过滤，滤液用UV-7504分光光度计在454nm有效波长下进行测定，计算溶出度，各样品的溶出度见表2。
表2各盐类化合物的溶出度
Figure BDA0002139064870000141
从表中可以看出，本发明提供的氯法齐明盐类化合物均具有非常好的溶出度，相比氯法齐明本身，溶出度均有显著提高。其中4-氯苯甲酸盐提高了6.46倍，2，5-二羟基苯甲酸盐提高了6.5倍，2-氯苯甲酸盐提高了6.6倍，2，3-二羟基苯甲酸盐提高了6.5倍，2，6-二羟基苯甲酸盐提高了5.5倍，4-氨基苯甲酸盐提高了6.3倍，马来酸盐提高了6.3倍，甲磺酸盐提高了5.8倍，4-羟基苯甲酸盐提高了4.0倍，辛酸盐提高了3.3倍，己二酸盐提高了4.1倍，水杨酸盐提高了4.5倍，月桂酸盐提高了2.7倍。
3.油水分配系数测定
分别精密称取氯法齐明(CF)10mg或氯法齐明盐(以氯法齐明10mg计算)，各自溶解于3mL水饱和的正辛醇，磁力搅拌4小时至完全溶解，离心，取0.05mL上清液，用60％乙醇稀释，紫外454nm测吸光度得浓度C0。另取1mL与等体积的正辛醇饱和的水混合，磁力搅拌24小时，离心取0.05mL正辛醇层，用60％乙醇稀释，紫外454nm测吸光度得浓度C。根据公式
Figure BDA0002139064870000142
计算油水分配系数，结果见表3。
表3各盐类化合物的油水分配系数
Figure BDA0002139064870000143
Figure BDA0002139064870000151
从表中可以看出，本发明提供的氯法齐明盐较氯法齐明相比，油水分配系数有所降低，表明本发明提供的氯法齐明盐类化合物具有很好的亲水性。
4.氯法齐明盐类化合物对狂犬病毒的体外抑制活性评价和细胞毒性评价
本实施例中，使用狂犬活病毒以评价氯法齐明或其盐对狂犬病病毒的中和活性。
参照RFFIT操作方法，将30mM的CF稀释150倍后进行连续的3倍稀释，共8个稀释度(200μM、66.7μM、22.2μM、7.4μM、2.5μM、0.8μM、0.3μM、0.1μM)，在37℃将氯法齐明或其盐与50μL狂犬病病毒CVS株(为中国食品药品检定研究院建库保存)(6.25×105荧光滴度/ml)孵育1小时，PBS和DMSO对照组分别将狂犬病病毒CVS株与PBS和DMSO孵育1小时；之后，各孔加入BSR细胞(为中国食品药品检定研究院建库保存)混合接种，37℃继续细胞培养24h。细胞培养结束后，弃去细胞培养上清，PBS清洗1遍，以尽可能去除细胞上清中残余的病毒，丙酮固定，荧光染色观察细胞内病毒感染情况，并计算氯法齐明或其盐等化合物的IC50值、50％细胞毒性浓度(CC50)及治疗指数(SI＝CC50/IC50)，结果表4。
表4各盐类化合物对狂犬病毒的抑制活性和细胞毒性评价结果
Figure BDA0002139064870000152
Figure BDA0002139064870000161
从表中可以看出，本发明提供的氯法齐明盐化合物对狂犬病毒的抑制作用较氯法齐明有所提高，且大部分盐类化合物的细胞毒性显著降低，其中，2-氯苯甲酸盐、3-羟基苯甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、2-氯苯甲酸盐、2，6-二羟基苯甲酸盐、山梨酸盐的活性提高近1倍，毒性降低近2.8倍；而异烟酰胺盐的细胞毒性降低近5.3倍；4-氨基苯甲酸盐的细胞毒性降低8.6倍。
5.氯法齐明盐类化合物对狂犬病毒的体内抑制活性评价
本实施例中，以经狂犬病病毒(RV)攻击后的BALB/c小鼠为模型，考察了氯法齐明或其盐的体内抗狂犬病病毒活性。
参照现有方法，将6-7周龄BALB/c小鼠(由中国食品药品检定研究院动物资源中心提供)，采用标准攻击毒株CVS肌肉注射，最小攻击量为1.6×105LD50，最大攻击量为2.4×105LD50，设对照组(Control)、T-705组、实验组。
T-705 1h组：在攻毒后1h给药，给药剂量300mg/kg/天，每天给药两次，溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
其中，各实验组包括：
CF 24h组和48h组：分别在攻毒后24h和48h给药，给药剂量150mg/kg/天，每天给药一次；溶剂为药用大豆油；
没食子酸盐1h组和48h组：分别在攻毒后1h和48h给药，给药剂量204mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
烟酸盐1h组、24h组和48h组：分别在攻毒后1h，24h和48h给药，给药剂量189mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
马尿酸盐1h组和48h组：分别在攻毒后1h，48h给药，给药剂量207mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
阿司匹林盐组：在攻毒后24h给药，给药剂量207mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
2，3-二羟基苯甲酸盐组：在攻毒后24h给药，给药剂量199mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
盐酸盐低剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量162mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
盐酸盐高剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量323mg/kg/天(其中CF含量为300mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
甲磺酸盐低剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量180mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
甲磺酸盐高剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量361mg/kg/天(其中CF含量为300mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
烟酸盐低剂量组(即为烟酸盐24h组)：在攻毒后24h给药，给药剂量189mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
烟酸盐高剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量378mg/kg/天(其中CF含量为300mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
水杨酸盐低剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量194mg/kg/天(其中CF含量为150mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
水杨酸盐高剂量组：在攻毒后24h给药，给药剂量388mg/kg/天(其中CF含量为300mg/kg/天)，每天给药一次；溶剂为0.5％的甲基纤维素水；
测试对照组及各实验组在小鼠体内色素沉积情况，结果见表5。
表5对照组及各实验组在小鼠体内色素沉积情况
Figure BDA0002139064870000181
从表中可以看出，各氯法齐明盐在小鼠体内均为色素沉积。
根据不同的攻毒剂量，分别对对照组及各实验组进行了四次实验，测量各小鼠体内抗RV活性评价，结果见表6至表9，及图33至图36。表6第一次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果
Figure BDA0002139064870000182
Figure BDA0002139064870000191
表7第二次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果
Figure BDA0002139064870000192
从表中可以看出，水杨酸盐表现出强于氯法齐明的抗RV活性，其可能由于改造后使药物溶解性提高，其血脑屏障穿透性升高，从而更好地发挥抗病毒活性。
表8第三次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果
Figure BDA0002139064870000193
从表和图中可以看出，在对照组全部死亡的情况下，水杨酸盐对小鼠的保护率为33％，阿司匹林盐的保护效果与T-705相当(25％)，氯法齐明对小鼠的保护率为11％。
表9第四次实验中对照组及各实验组小鼠体内抗RV活性评价结果
Figure BDA0002139064870000194
Figure BDA0002139064870000201
从表中和图中可以看出，水杨酸盐的两个剂量均有2只动物存活，盐酸盐低剂量组全部死亡，高剂量存活2只，烟酸盐、甲磺酸盐的两个剂量均没有动物存活，证明了水杨酸盐的活性好于氯法齐明及其他盐。由此得出，在狂犬病病毒感染体内模型中氯法齐明水杨酸盐较氯法齐明本身可明显延缓BALB/c小鼠的发病和死亡时间，提高感染狂犬病病毒的BALB/c小鼠的存活率，可用于预防和/或治疗狂犬病病毒感染以及由狂犬病病毒感染所导致的疾病。

Claims (10)

1.一种氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述盐类化合物选自盐酸盐、苯甲酸盐、取代苯甲酸盐、烷基酸盐、烯酸盐、吡啶酸盐、L-精氨酸盐、马尿酸盐、酰胺盐及甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述盐类化合物为取代苯甲酸盐；所述取代苯甲酸盐为被一个或多个选自羟基、氯或氨基的取代基取代；优选地，所述取代苯甲酸盐选自阿司匹林盐、4-氯苯甲酸盐、3-羟基苯甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、2-氯苯甲酸盐、2，4-二羟基苯甲酸盐、2，3-二羟基苯甲酸盐、2，6-二羟基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、没食子酸盐或对羟基苯甲酸盐；所述取代苯甲酸盐优选为没食子酸盐、水杨酸盐、4-氨基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、3-羟基苯甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、2-氯苯甲酸盐；优选为没食子酸盐或4-氨基苯甲酸盐。
3.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述烷基酸盐选自己二酸盐、月硅酸盐、肉豆蔻酸盐、硬脂酸盐、葵酸盐、辛酸盐或棕榈酸盐；优选为己二酸盐或肉豆蔻酸盐。
4.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述烯酸盐选自山梨酸盐或顺丁烯二酸盐；优选为山梨酸盐。
5.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述吡啶酸盐选自烟酸盐。
6.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述酰胺盐选自异烟酰胺盐、烟酰胺盐或糖精盐；优选为异烟酰按盐。
7.如权利要求1所述的氯法齐明盐类化合物，其特征在于，所述盐类化合物包括结晶型或无定型，所述盐类化合物由摩尔比为1：1的氯法齐明和对应的酸组成，所述酸选自盐酸、苯甲酸、取代苯甲酸、烷基酸、烯酸、吡啶酸、L-精氨酸、马尿酸、酰胺及甲磺酸。
8.一种权利要求1-7任一项所述的氯法齐明盐类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将氯法齐明分别与对应的酸以1:1的摩尔比混合放入研钵中，加3-5滴乙腈，研磨，制得。
9.一种药物组合物，包括权利要求1-7任一项所述的氯法齐明盐类化合物和药学上可接受的赋形剂和/或载体。
10.权利要求1-7任一项所述的氯法齐明盐类化合物在制备用于预防和/或治疗狂犬病病毒感染或由狂犬病病毒感染所导致疾病的药物中的应用。
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