ES2870614T3 - Hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, métodos para su fabricación y sus usos - Google Patents

Abstract

Un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2- piridinil)fenil]acetamida que tiene la fórmula molecular C18H18N4O3S2 x 0,5 H2O.

Description

DESCRIPCIÓN

Hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, métodos para su fabricación y sus usos

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los agentes activos antivirales, en particular la forma de hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida (en lo sucesivo, también denominada “pritelivir” y/o “hemihidrato de la base libre”), así como a los métodos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso del anterior compuesto en el tratamiento de infecciones por virus del herpes en seres humanos y en la preparación de productos farmacéuticos que comprenden dicho compuesto.

Antecedentes

La N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es un conocido compuesto antiviral usado en el tratamiento de virus del herpes simplex (virus del herpes simplex 1 y 2, respectivamente), tal como se describe en el documento WO2006103011A1. Las infecciones por HSV-1 y/o 2 son la causa de enfermedades, tales como el herpes labial (calenturas debidas principalmente a infecciones por HSV-1), herpes genital (principalmente debidas a infecciones por HSV-2), pero, en ocasiones muy poco frecuentes, también pueden provocar enfermedades graves, tales que queratitis y encefalitis. Los virus están distribuidos de modo ubicuo a lo largo del planeta. Un fármaco muy conocido usado en el tratamiento de las infecciones por herpes simplex es el aciclovir (2-amino-1,9-dihidro-9-((2-hidroxietoxi)metil)-6H-purin-6-ona), que es un inhibidor específico de la ADN polimerasa viral.

Los fármacos antivirales contra los virus del herpes pueden administrarse a un paciente de múltiples formas, por ejemplo, por vía sistémica, tópica y parenteral. Como sucede con todos los fármacos, es muy importante la estabilidad durante la conservación y cuando se usa sobre los pacientes o dentro de estos. Aunque la estabilidad de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, de por sí, es buena, un objeto consiste en proporcionar compuestos aún más estables, por ejemplo, más estables durante la conservación y fotoestables, que proporcionen composiciones farmacéuticas que tengan un grado muy alto de pureza.

La estabilidad del compuesto de la invención asegura que las composiciones farmacéuticas que se formulan para que comprendan el hemihidrato de la base libre de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tengan una cantidad sustancialmente reducida de productos de la descomposición/degradación. En otras palabras, el ingrediente activo está presente a mayor pureza (es decir, hay una cantidad menor de productos de la degradación) o la dosis del compuesto activo por unidad de volumen es mayor. Esta característica permite reducir la cantidad inicial de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tras la formulación de composiciones farmacéuticas, porque se logra la concentración eficaz por unidad de volumen de un producto farmacéutico concreto a una respectiva cantidad más baja, y esta puede mantenerse durante un periodo de tiempo más largo, en comparación con formulaciones que no se basan en la forma de hemihidrato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Además, los procesos de fabricación de la invención descritos en la presente del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida aseguran que las impurezas que surgen de los procesos de producción, por ejemplo, de los disolventes, o los productos de la degradación del compuesto activo o de otros compuestos usados en los procesos de fabricación, estén fundamentalmente ausentes o no sean detectables mediante métodos analíticos. Por contraste, se sabe que las sales mesilato de compuestos activos son un ejemplo de una forma fundamentalmente estable, pero contienen impurezas potencialmente perjudiciales que surgen en los compuestos producidos de modo convencional que cargan, por ejemplo, con el riesgo potencial de impurezas genotóxicas o de productos de la degradación formados durante el proceso de fabricación o formados durante la conservación.

Por tanto, la presente invención proporciona formas inesperadamente estables de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida en forma del hemihidrato de la base libre que, per se, tienen un alto grado de pureza después de la fabricación y, debido a la estabilidad, pueden conservarse durante periodos de tiempo prolongados. Además, tras la formulación como productos farmacéuticos y la conservación, el ingrediente activo de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente a altas concentraciones fundamentalmente sin descomposición, o con una descomposición extremadamente baja, lo cual asegura que la concentración terapéuticamente eficaz por unidad de volumen del producto farmacéutico permanece alta sin que se produzca una disminución significativa del contenido en sustancia activa debida a procesos de degradación.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Análisis de difracción de polvo de rayos X ("X-ray powder diffraction", XRPD) del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Figura 2: Fotografías de microscopio que muestran que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida consiste en cristales similares a varillas que muestran birrefringencia al microscopio.

Figura 3: Espectro de RMN de 1H del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Figura 4: Espectro de RMN de 13C del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Figura 5: DSC del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Figura 6: El ciclo de DVS del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida demuestra que no se produce una pérdida/aumento de peso significativo e indica que la forma C es un hemihidrato estable. A): peso frente a humedad relativa, B): mediciones a lo largo del tiempo.

Figura 7: El TGA del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida indica pérdida del disolvente. El 2,1 % en peso se corresponde con la forma de hemihidrato. Figura 8: A) y B) muestran un diagrama Ortep de la forma C del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida desde diferentes ángulos.

Figura 9: Datos espectroscópicos de infrarrojo del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Descripción detallada de la invención

Antes de describir en detalle la invención, se considera conveniente proporcionar definiciones para ciertos términos y expresiones técnicos usados a lo largo de la descripción. Aunque la presente invención se describirá con respecto a realizaciones concretas, esta descripción no debe considerarse en un sentido limitante. Antes de describir en detalle los ejemplos de realizaciones de la presente invención, se ofrecen definiciones importantes para comprender la presente invención.

Definiciones

Tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "el/la" y "un/una" también incluyen los respectivos plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

En el contexto de la presente invención, el término "aproximadamente" indica un intervalo de precisión que los expertos en la técnica comprenderán que continúa asegurando el efecto técnico de la característica en cuestión. El término generalmente indica una desviación del valor numérico indicado del ±20 %, preferiblemente ±15 %, más preferiblemente ±10 %, y aún más preferiblemente ±5 %.

Se entenderá que el término "comprende" no es limitante. Para los objetivos de la presente invención, se considera que la expresión "que consiste en" es una realización preferida de la expresión "que comprende". Si, en lo sucesivo, un grupo se define como que comprende al menos cierto número de realizaciones, esto significa que también incluye un grupo que preferiblemente consiste solo en estas realizaciones.

Además, los términos "primero", "segundo", "tercero" o "(a)", "(b)", "(c)", "(d)", etc., y similares, en la descripción y en las reivindicaciones, se emplean para distinguir entre elementos similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico. Se entenderá que los términos usados de este modo son intercambiables en circunstancias apropiadas, y que las realizaciones de la invención descritas en la presente son capaces de funcionar en otras secuencias que las descritas o ilustradas en la presente.

En el caso de que los términos "primero", "segundo", "tercero" o "(a)", "(b)", "(c)", "(d)", etc., se refieran a etapas de un método o a su uso, no existe coherencia de tiempo o de un intervalo de tiempo entre las etapas, es decir, las etapas puede realizarse de modo simultáneo o puede haber intervalos de tiempo de segundos, minutos, horas, días, semanas, meses o incluso años entre dichas etapas, a menos que se indique lo contrario en la solicitud, tal como se mencionó en la presente anteriormente o se mencionará a continuación.

Según la presente invención, la expresión "cantidad eficaz antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, es decir, la curación de afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de una infección por el virus del herpes. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado por sí solo, la expresión se refiere a ese ingrediente por sí solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que provocan el efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación, en serie o de modo simultáneo.

Los términos "tratar", "tratamiento", tal como se usan en la presente y en las reivindicaciones, significan prevenir o mejorar enfermedades asociadas con una infección por un virus del herpes. Los términos “profilaxis" o "prevención”, tal como se emplean en la presente y en las reivindicaciones, se refieren a la administración o el uso de los compuestos o las composiciones descritos en la presente para proteger a un organismo no infectado o a una célula no infectada de un organismo frente a la infección, es decir, un organismo puede estar infectado por un virus, pero se previene la dispersión del virus en el organismo (desde una célula a otra) o dentro del entorno social de los organismos. El organismo puede ser un ser humano u otro mamífero. En un aspecto de la invención, el organismo al cual se administra el compuesto o la composición farmacéutica es un ser humano que está infectado por un virus del herpes, por ejemplo, HSV-1 y/o HSV-2, o un ser humano que está en peligro de ser infectado por dichos virus.

La caracterización física del hemihidrato de la base libre mencionado en la presente se realizó usando los métodos incluidos en compendios, como la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y/o la United States Pharmacopeial Convention (USP).

A continuación, se explican con más detalle diversas realizaciones de la invención. Cuando se mencionan alternativas respectivas en términos de ingredientes en las composiciones, tipos de composiciones farmacéuticas, concentraciones de ingredientes, periodos de tiempo de administración, frecuencias de administración, indicaciones médicas que se van a tratar, los expertos en la técnica entenderán inmediatamente que pueden realizarse combinaciones individuales, con la condición de que sean técnicamente posibles o si no se indica lo contrario de modo explícito.

En una realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que tiene la fórmula molecular C¹⁸H¹⁸N⁴O³S² x 0,5 H²O. Un diagrama Ortep del compuesto se muestra en las figuras 8A y B.

El hemihidrato de la base libre comprende dos moléculas de fórmula (I):

Estas dos moléculas de fórmula (I) están unidas entre sí mediante una molécula de agua que, de modo sorprendente, está localizada entre dos anillos aromáticos que se encuentran respectivamente en el extremo de los compuestos. Esta sorprendente conformación proporciona al hemihidrato una estabilidad inusualmente alta que no se ha encontrado en ningún otro polimorfo, sal, polimorfo de sal y solvato/hidrato identificado en una selección de polimorfos sobre la forma de monohidrato del compuesto anterior según la fórmula (I), como se describe en la sección de los ejemplos. En una realización, los sólidos que comprenden o que consisten en el hemihidrato son muy estables durante la conservación y también muestran una fotoestabilidad sorprendente.

Tal como se emplean en la presente, la expresión “estable durante la conservación” o el término “fotoestable” y los correspondientes términos indican que el hemihidrato no se descompone ni se degrada durante periodos de tiempo prolongados. Esto significa que la concentración del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida permanece constantemente muy alta, tal como puede medirse usando un método de medición convencional que permita la identificación de dicho compuesto y/o de sus productos de descomposición, por ejemplo, HPLC, XRPD, y métodos de espectroscopía de RMN de 13C y de 1H que muestran el perfil convencional de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Tal como se mencionó anteriormente, la caracterización física del hemihidrato de la base libre mencionado en la presente se realizó usando los métodos incluidos en compendios, como la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y/o la United States Pharmacopeial Convention (USP).

Debido a la ausencia general de impurezas (procedentes del proceso de fabricación o debidas a la descomposición de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida o del hemihidrato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida), la pureza de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida en el producto fabricado y tras la formulación de composiciones o medicamentos que comprenden inicialmente el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es muy alta, es decir, se logra una alta concentración de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida por unidad de volumen. Esto resulta muy beneficioso cuando el compuesto de la invención se usa en la formulación de productos farmacéuticos y medicamentos, porque la concentración eficaz del compuesto activo por unidad de volumen es muy alta. Esto permite reducir la cantidad del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida de la invención tras su formulación, al mismo tiempo que se mantiene una dosis eficaz adecuadamente alta del compuesto activo. Esto resulta particularmente deseable para productos farmacéuticos usados como composiciones tópicas (a diferencia de las formas de dosificación de unidades individuales, por ejemplo, productos farmacéuticos fundamentalmente sólidos en forma de comprimidos, etc., o (como otro ejemplo) formas de dosificación para la reconstitución en un medio o vehículo farmacéuticamente aceptable para un uso inmediato, tal como entienden los expertos en la técnica, por ejemplo, para un uso sistémico o parenteral), porque el ingrediente activo en los productos farmacéuticos de aplicación tópica está sometido a unas condiciones ambientales rigurosas, en términos de cambios en la temperatura, exposición a la luz, tal como irradiación UV, humedad, tensión mecánica tras la aplicación a áreas afectadas de la piel o mucosas, y similares. Bajo dichas condiciones rigurosas, es importante que se logre una concentración terapéuticamente eficaz y lo suficientemente alta del compuesto activo lo más rápido posible sobre las superficies tratadas y en las células que forman las superficies (por ejemplo, las capas epidérmicas de la piel en las que los virus del herpes dañan a las células afectadas). Cuando se alcanza la concentración antiviral eficaz en el área tratada (células, órganos, por ejemplo, la piel, o sus partes) de forma rápida, el número de virus del herpes en el área tratada disminuye. Esto también reduce el número de virus, en particular de virus del herpes simplex, en el área afectada, que pueden infectar células nerviosas, en las que estos virus pueden persistir en un estado latente, para ser reactivados por un estímulo fisicoquímico, por ejemplo, cambios en las células debidos a un estrés psicológico, estrés por UV, o cualquier otro factor que desplace el equilibrio en la célula afectada desde la latencia del virus del herpes (y la expresión de polipéptidos y/o polinucleótidos codificados respectivamente por el virus) a la reactivación del virus del herpes. La reactivación provoca que el virus del herpes salga del estado de latencia y abandone las células que forman el reservorio de latencia para infectar y proliferar productivamente en células que, más tarde, son destruidas por los propios virus o por los mecanismos de defensa del huésped, por ejemplo, por las células inmunitarias.

Otra realización de la presente invención es un método para el tratamiento o la supresión de la incidencia de una infección por un virus del herpes simplex del subtipo 1 o 2, o para la supresión de la transmisión de una infección por un virus del herpes simplex del subtipo 1 o 2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composición del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida cristalino.

Los términos o la expresión "profilaxis y/o prevención" o términos o expresiones similares en la técnica pertinente a la presente invención claramente significan para los expertos en la técnica la supresión o la reducción de la recurrencia de una infección o la supresión o la reducción de la transmisión de la infección por un virus del herpes simplex virus de subtipo 1 o 2. En el contexto de la invención, los términos o la expresión "profilaxis y/o prevención" no significan, incluso en la más amplia interpretación razonable, la ausencia completa y total de cualquier partícula del virus infecciosa o de células infectadas de un paciente. Con los antecedentes de la presente invención, esta posición es razonable en la técnica pertinente al contenido descrito. En apoyo de estas definiciones de los términos o la expresión "profilaxis y/o prevención", se citan las siguientes publicaciones:

Abdool Karim, S.S., et al. (2015), Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection, N. Engl. J. Med., 373, 530-539.

Andrei, G. et al. (2011), Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus-2 replication, Cell Host. Microbe, 10, 379-389.

Corey, L., et al. (2004), Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes, N. Engl. J. Med., 350, 11-20.

Kleymann, G., et al. (2002), New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease, Nat. Med., 8, 392-398.

Mertz, G.J., et al. (1985), Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts, Sex Transm. Dis., 12, 33-39.

Reitano, M., et al. (1998), Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a largescale dose range-finding study, International Valaciclovir HSV Study Group, J. Infect. Dis., 178, 603-610.

Schiffer, J.T., et al. (1997), Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment, J. Clin. Invest., 99, 1092-1097.

Wald, A., et al. (2014), Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection, N. Engl. J. Med., 370, 201-210.

Wald, A., et al. (2000), Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons, N. Engl. J. Med., 342, 844-850.

Zhu, J., et al. (2007), Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation, J. Exp. Med., 204, 595-603.

Gold, D., y Corey, L., MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, marzo de 1987, pp. 361-367.

Tyring, S., Baker, D., Snowden, W., Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years’ Experience with Acyclovir, The Journal of Infectious Diseases, 2002, 186 (supl.

1):S40-6.

Estos documentos apoyan la correlación entre la inhibición de la helicasa-primasa y la prevención o la prevención de la transmisión de una infección por el virus del herpes simplex como se ha demostrado en la técnica. Además, Kleymann, 2002, mencionado anteriormente, indica en la página 396, al final de la columna izquierda, que la enfermedad recurrente y la emisión de virus asintomática son casi completamente suprimidos por inhibidores de helicasa-primasa, lo cual debería disminuir la transmisión de una persona a otra, es decir, prevenir de modo eficaz la transmisión de HSV. La descripción mencionada anteriormente en Corey, 2004, indica, al final de la página 11 y en la página 17, primera columna, que una terapia supresiva una vez diaria con valaciclovir reduce significativamente el riesgo de transmisión, es decir, previene la transmisión del herpes genital entre parejas heterosexuales HSV-2-discordantes. El estudio logra estos resultados con un fármaco que ha demostrado que suprime la emisión de HSV de tipo 2 (HSV-2) en las superficies de las mucosas genitales. Véase la parte superior de la página 11. Además, se ha descubierto que la frecuencia y la cantidad de HSV que se emiten subclínicamente en las superficies mucósicas genitales es la principal fuente de las infecciones transmitidas. Véanse las citas 20-22, con las fechas de 1997, 1998 y 1997 en el orden indicado. Así, una estrategia para reducir la frecuencia y la cantidad de HSV que se emiten subclínicamente en las superficies mucósicas genitales es una forma de lograr la prevención de la transmisión del herpes.

Karim, 2015, indica, al final de la página 530 que, basándose en el estudio contenido en el artículo, se demostró que la aplicación pericoital de un gel de tenofovir reduce la adquisición de HSV-2 en mujeres, es decir, evita contraer HSV. La eficacia consistió en una reducción del 51 %. Véase la página 534, segunda columna. En un estudio anterior del mismo grupo con fecha de 2010 (véase la cita 6 en esta referencia), se demostró que la aplicación pericoital de una formulación en gel vaginal tópica de tenofovir reduce la adquisición del VIH. Aunque el VIH es un virus diferente, no resulta descabellado para los expertos en la técnica, a la vista de lo anterior, que un fármaco sea capaz de prevenir la adquisición de una infección viral. Además, Karim ha confirmado explícitamente que esto ocurre en el caso del HSV. Gold y Corey, en marzo de 1987, apoyan la profilaxis eficaz muy conocida del aciclovir (es decir, un inhibidor de ADN polimerasa viral). Además, Tyring et al. en 2002 apoyan la eficacia del profármaco valaciclovir (es decir, un inhibidor de ADN polimerasa viral).

Los expertos en la técnica son conscientes de que, en el caso de una infección por HSV-1 y HSV-2, aunque los virus están presentes dentro del cuerpo debido a una infección, no hay un brote sintomático, porque la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida suprime de modo eficaz la emisión de virus y los brotes, lo cual significa la "profilaxis" o la “supresión” de los síntomas resultantes de una infección por HSV-1 y HSV-2. Para apoyar aún más el aspecto de profilaxis = supresión de la invención, se reiteran las citas mencionadas anteriormente para el valaciclovir (es decir, Tyring et al. 2002) y el aciclovir (es decir, Gold et al., 1987), lo cual también demuestra que está bien establecido que las infecciones por HSV, en individuos normales, son asintomáticas y lo que significa una terapia profiláctica/supresora en esta técnica. Además, se ha demostrado clínicamente una profilaxis del HSV eficaz en ensayos humanos. A este respecto, un póster de ICAAC 2014 para la indicación del herpes genital HSV-2 se incorpora como referencia (Wald et al., 2014, supra). Por último, los expertos en la técnica saben que, por analogía con el tenofovir, se sabe que la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, como inhibidor de helicasa-primasa, tiene una eficacia antiviral aún mayor que el tenofovir en el caso del VIH y, así, los expertos en la técnica también esperarían que la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tenga una eficacia profiláctica más pronunciada. A este respecto, son particularmente pertinentes las publicaciones de Andrei et al. y Kleymann et al. mencionadas anteriormente. Los valores de CI50 mostrados en estos últimos para el tenofovir son significativamente mayores cuando se comparan con la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en la realización anterior, que tiene una masa molecular relativa de Mr 411,50.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en las realizaciones anteriores, que tiene unos picos de XRPD en 5,940, 11,880 y 17,8402theta. Un ejemplo del análisis del hemihidrato de la base libre se proporciona en la sección experimental.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en las realizaciones anteriores, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 204 °C a 212 °C, en particular de 205 °C a 211 °C, en particular de 206 °C a 210 °C, en particular de 207 °C a 209 °C, por ejemplo, aproximadamente 208,2 °C. Los expertos en la técnica saben que la determinación del punto de fusión puede depender de diversos otros parámetros ambientales, tales como la humedad, etc.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en las realizaciones anteriores, que tiene un valor de pKa calculado de 4,53.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, que tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de 0,911 ± 0,891 a 25 °C.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que tiene una estabilidad a un pH en el intervalo de 4,5 a 7,0 del 90 al 100 %.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende o que se formula para comprenda inicialmente hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que dicha composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación de un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que puede obtenerse según la realización anterior puede comprender además otros compuestos activos, por ejemplo, compuestos activos seleccionados del grupo que comprende agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, analgésicos de acción central y periférica, anestésicos (locales), etc.

Tal como se emplea en la presente, la expresión "agente antiinflamatorio" se refiere, en general, a cualquier compuesto o combinación de compuestos que, tras su administración a un individuo que está sufriendo una inflamación, tiende a reducir dicha inflamación, por ejemplo, esteroides, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), tal como se define también en la sección anterior.

Tal como se emplean en la presente, los “analgésicos de acción central y periférica” comprende analgésicos opioides, por ejemplo, buprenorfina, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de esta, y los analgésicos opioides adecuados incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, butorfanol, clonitazeno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalbufina, nalorfina, naloxona, naltrexona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profadol, propheptazina, promedol, properidina, propiramo, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol. También se incluyen ésteres, sales y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Tal como se emplea en la presente, un analgésico no opioide comprende, por ejemplo, FAINE, un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina), un anticonvulsivo (por ejemplo, gabapentina) o un compuesto antimigraña (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano). El FAINE puede ser un inhibidor de ciclooxigenasa (COX) COX-1 o COX-2. Los ejemplos específicos de FAINE incluyen ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indometacina, piroxicamo, cetoprofeno, etodolaco, diflusinal, meloxicamo, aclofenaco, fenoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, tolmetina, celecoxib y rofecoxib, y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas son sales de adición de álcalis, tales como la sal potasio o sodio.

En las composiciones de la invención pueden usarse anestésicos volátiles y local de acción a corto y a largo plazo seleccionados del grupo que comprende bupivacaína, lidocaína, xiclocaína, tetrodotoxina (TTX), saxitoxina (STX), etc.

En una realización, una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida comprende un anestésico local.

En una realización, una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida comprende un anestésico local, en la que el anestésico local es lidocaína.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, que comprende además o que se formula para que inicialmente comprenda un principio activo seleccionado del grupo que comprende agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, analgésicos de acción central y periférica, anestésicos (locales).

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, que comprende además un agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es octisalato. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es dióxido de titanio. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es óxido de cinc. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es PABA. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es homosalato. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es salicilato de trolamina. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es dioxibenzona. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es sulisobenzona. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es oxibenzona. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es avobenzona. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es ecasmula. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es meradimato. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es cinoxato. En una realización, el agente de bloqueo solar o de bloqueo de UV es octocrileno.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que dicha composición se selecciona del grupo que comprende formulaciones tópicas para la administración con parche, cremas, ungüentos, bálsamos, geles, lociones para la piel, formulaciones de cera, barras de labios, tónicos y/o mousses, pulverizados, aceites tópicos, disoluciones, películas, etc.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tiene una fotoestabilidad, en términos de porcentaje promedio de recuperación, de aproximadamente 102 al 105 % (de 103,61 a 105,11), medida según la directriz de ICH Q1B.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tiene una fotoestabilidad, en términos de promedio de pureza de aproximadamente 100 % en área/área, medida según la directriz de ICH Q1B.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, medido mediante HPLC en una célula de difusión de Franz con una disolución de 2 % en p/v de Brij 98 en PBS como fluido receptor, tiene un porcentaje de recuperación de aproximadamente 90 al 110 % (de 92,24 a 114,49) at t = 0, aproximadamente 102 al 105 % (de 103,16 a 103,71 %) a t = 24 desde 2 a 8 °C, y aproximadamente 100 a 102 (de 101,47 a 101,70) a 37 °C a t = 25 horas, aproximadamente 102 a 108 (de 103,57 a 106,24) a t = 48 horas desde 2 a 8 °C, y de 104 a 118 (105,42-116,70) a t = 48 horas a 37 °C; aproximadamente 102 a 107 (de 103,78 a 105,69) a t = 120 horas desde 2 a 8 °C, y aproximadamente 84 a 98 (85,85-96,40) a t = 120 horas a 37 °C.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en p/p. La cantidad de la base libre en los productos farmacéuticos puede determinarse usando los métodos descritos anteriormente, por ejemplo, HPLC, espectroscopia de RMN, métodos de XRPD, etc.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,5 % en p/p.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6,0 % en p/p.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica o composición farmacéutica tópica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad de aproximadamente 5,0 % en p/p.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se formula inicialmente para estar contenido en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,5 % en p/p, en particular de aproximadamente 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra de 1 a 10 veces diarias, o de 2 a 10 veces diarias, o de 3 a 8 veces diarias, o de 3 a 7 veces diarias, o de 4 a 6 veces diarias, o 5 veces diarias. Es evidente que cada una de las concentraciones puede administrarse según cualquiera de las frecuencias mencionadas anteriormente. Cada combinación representa una realización de la invención, tal como entenderán los expertos en la técnica.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 1,0 al 7,5 % en p/p, en particular al 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra de 1 a 10 veces diarias, o de 2 a 10 veces diarias, o de 3 a 8 veces diarias, o de 3 a 7 veces diarias, o de 4 a 6 veces diarias, o 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 2 a 14 días, de 3 a 10 días, de 3 a 7 días, de 4 a 5 días, o a lo largo de 5 días, o a lo largo de 4 días. Es evidente que cada una de las concentraciones puede administrarse según cualquiera de las frecuencias mencionadas anteriormente y cada uno de los respectivos periodos de tiempo. Por tanto, cada posible combinación extraída de las listas de concentraciones/cantidades, frecuencias de administración y periodos de tiempo representa una respectiva realización de la invención, tal como entenderán los expertos en la técnica.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 4 días.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un gel, y en la que el gel se administra 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 4 días.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es una crema, y en la que la crema se administra 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 4 días.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a la composición farmacéutica, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración >10 nM en la epidermis o la dermis de un individuo sometido a un tratamiento con dicha composición.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en las realizaciones anteriores, para su uso como un medicamento.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes, en el que dichos virus del herpes se seleccionan del orden de los virus simplex.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes, según se definió en las realizaciones anteriores, en el que dicho virus simplex se selecciona del virus del herpes simplex 1 (HSV-1) y el virus del herpes simplex 2 (HSV-2).

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en una formulación farmacéutica oral en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus del herpes, en particular de infecciones por virus del herpes simplex, en un sujeto que lo necesita.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en una formulación farmacéutica tópica en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus del herpes, en particular de infecciones por virus del herpes simplex, en un sujeto que lo necesita.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- t¡azol-2-¡l]-N-met¡l-2-[4-(2-p¡r¡d¡n¡l)fenil]acetam¡da para su uso en la administración tópica a un sujeto que lo necesita, en el que dicha administración tópica es para la aplicación a la piel y a superficies mucósicas, por ejemplo, la aplicación a la piel en general, de modo más específico, la aplicación facial, la aplicación a la boca, los genitales y/o los ojos.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en la administración sistémica a un sujeto que lo necesita.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento del herpes labial recurrente. En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento del herpes labial recurrente seleccionado del grupo de pacientes que muestran señales del estadio prodromal del herpes labial, pacientes que tienen eritema, pacientes que muestran pápulas labiales, pacientes que tienen vesículas labiales, pacientes con úlceras y/o costras blandas labiales, pacientes que tienen costras duras labiales, pacientes que tienen eritema labial residual.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento del herpes genital.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento de la queratitis herpética.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento de la meningitis y/o encefalitis herpética.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento de infecciones por herpes en recién nacidos.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento de infecciones por herpes en individuos inmunocompetentes y/o inmunocomprometidos.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1.3- tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida para su uso en el tratamiento de infecciones por herpes en individuos inmunocomprometidos, en el que los individuos inmunocomprometidos se seleccionan del grupo que comprende receptores de un trasplante de órgano, individuos que presentan una infección por otro virus o bacteria, en particular una infección por VIH y/u otro virus del herpes, e individuos infectados por un virus del herpes simplex que es resistente al menos a un principio activo antiviral.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un método de tratamiento y/o profilaxis de una infección por virus del herpes que comprende administrar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida a un sujeto que lo necesita.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a un método para fabricar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que dicho método comprende las siguientes etapas:

a) mezclar ácido (4-piridin-2-il-fenil)acético y amida del ácido amionotiazolsulfónico en N-metoilpirorrolidona (NMP); b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa a);

c) añadir clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC x HCl) a dicha mezcla en b);

d) agitar la disolución obtenida en c) y añadir a H²O purificada;

e) filtrar la disolución obtenida en d);

f) lavar la torta del producto obtenida en e) con H²O;

g) secar el producto obtenido en f);

h) añadir H²O purificada a la disolución obtenida en g);

i) agitar la suspensión obtenida en h);

j) enfriar la suspensión obtenida en i);

k) agitar la suspensión obtenida en j);

l) aislar el producto mediante filtración a partir de la suspensión obtenida en n);

m) lavar el producto obtenido en o) con agua;

n) secar el producto obtenido en p).

En otra realización, el método para fabricar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores, es un método que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar ácido (4-piridin-2-il-fenil)acético (5,5-6,3 kg, por ejemplo, 5,905 kg) y amida del ácido amionotiazolsulfónico (5,855 kg) en N-metoilpirorrolidona (NMP) (6,5-7,5 L, por ejemplo, 7L) y THF (34-39 L, por ejemplo, 36,5 L) a una temperatura de aproximadamente 15-25 °C, por ejemplo, 20 °C;

b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa a) hasta aproximadamente -2 a 2 °C, por ejemplo, 0° C;

c) añadir clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC x HCl) - (adición gradual, por ejemplo, en aproximadamente 4 porciones de aproximadamente 1,6 kg cada vez) en una cantidad de 6,2 a 6,8 kg, por ejemplo, 6,538 kg) a la mezcla obtenida en la etapa b);

d) agitar la disolución obtenida en c) lentamente a lo largo de aproximadamente 1,5-2,5 h, por ejemplo, durante 2 h, y añadir a H²O purificada (70-76 L, por ejemplo, 73 L;

e) filtrar la disolución obtenida en d) bajo una presión de 1000-1400 mbar, por ejemplo, 1200 mbar;

f) lavar la torta del producto obtenida en e) con H²O purificada, por ejemplo, con tres lavados de 2,5-3,5, por ejemplo, 3 L cada uno (8,5-9,5 L, por ejemplo, 9 L);

g) secar el producto obtenido en la etapa f) en una corriente de nitrógeno al vacío a 20-25 °C, por ejemplo, 22 °C, secar a una temperatura mayor, tal como 35-40 °C, si también es posible;

h) añadir H²O purificada (73 7 L) a una temperatura elevada (por ejemplo, 50-55 °C) al producto obtenido en la etapa g);

i) agitar la suspensión obtenida en la etapa h) durante al menos 2-6, por ejemplo, 4 horas;

j) enfriar la suspensión obtenida en la etapa i) hasta 0-10 °C, por ejemplo, a 5 °C;

k) agitar la suspensión obtenida en la etapa j) durante al menos 15-45 min, por ejemplo, 30 min;

l) aislar el producto obtenido en la etapa k) mediante filtración bajo una presión, por ejemplo, de 1200-6000 mbar; m) lavar el producto obtenido en la etapa l) con H²O purificada aproximadamente 3 veces con 15-20 L, por ejemplo, con 18 L, a una presión de aproximadamente 6000 mbar;

n) secar el producto obtenido en la etapa m) (a 60-70 °C, por ejemplo, a 65 °C, por ejemplo, al vacío).

En otra realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse con un método según la realización anterior.

En otra realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse mediante con un método según las realizaciones anteriores, con al menos un excipiente farmacéutico.

En otra realización, la presente solicitud se refiere al uso del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse con un método según la realización anterior, como un medicamento.

El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según la invención es un compuesto útil para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades infecciosas y/o la prevención de la transmisión de enfermedades infecciosas.

El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es muy activo contra los virus del herpes y las infecciones provocadas por virus del herpes y/o la transmisión de uno o más virus del herpes. Por tanto, el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es especialmente útil para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que son provocadas por virus del herpes o provocadas por la transmisión de uno o más virus del herpes.

El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es especialmente útil para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones que son provocadas por virus del herpes simplex, o para la prevención de la transmisión de uno o más virus del herpes.

Las infecciones por virus del herpes simplex (HSV, subtipo 1 y 2) se clasifican en uno de varios trastornos diferenciados basándose en el sitio de la infección. En la infección orofacial por herpes simplex, los síntomas visibles de lo que se denomina coloquialmente calenturas o ampollas de fiebre, afectan a la cara y la boca. El herpes orofacial es la forma más común de infección. El herpes genital es la segunda forma más común de infección por herpes simplex. Aunque en gran medida se cree que el herpes genital está provocado solo por HSV-2, las infecciones por HSV-1 genital están aumentando. Otros trastornos, tales como el uñero herpético, herpes del gladiador, herpes ocular (queratitis), encefalitis por infección con herpes cerebral, meningitis de Mollaref, herpes neonatal y, posiblemente, perlesía de Bell, también son provocados por virus del herpes simplex.

Por tanto, el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones que son provocadas por virus del herpes simplex y/o para la prevención de la transmisión de virus del herpes simplex.

El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida de la invención puede combinarse y administrarse junto con otros principios activos, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, tales como ácido acetilsalicílico y acetaminofeno, o con anestésicos (locales), otros agentes antivirales, etc.

Las combinaciones del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida de la invención con anestésicos, así como las composiciones farmacéuticas que contienen dicha combinación, son una realización de la presente invención.

Además, el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida de la invención puede combinarse y puede usarse en combinación con un agente antiviral. La combinación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida de la invención y otro agente activo, tal como un agente antiinflamatorio, inmunomodulador o antiviral, tales como vacunas terapéuticas, ARNip, oligonucleótidos antisentido, nanopartículas o inhibidores de la captación de virus, tales como n-docosanol, puede administrarse de modo simultáneo en una sola composición farmacéutica o en más de una composición farmacéutica, en la que cada composición comprende al menos un agente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse en un sólido convencional y un adyuvante preparado farmacéuticamente convencional al nivel de dosificación adecuado de cualquier modo conocido. Las preparaciones preferidas pueden adaptarse para la aplicación oral. Estas formas de administración incluyen, por ejemplo, píldoras, comprimidos, comprimidos de película, comprimidos revestidos, formulaciones de liberación sostenida y cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender del 1 al 70 % en peso, más preferiblemente del 1 al 30 %, por ejemplo, del 1 al 10 % en peso de un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida (todos los datos de porcentajes son porcentajes en peso basándose en el peso de la preparación farmacéutica).

Una composición farmacéutica según la invención puede formularse de modo adecuado para la administración sistémica, oral, tópica o parenteral.

Como vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, pueden usarse vehículos, tales como, preferiblemente un vehículo inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (cápsulas rellenas de líquido); los ligantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras, azúcares, tales como sacarosa, almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata, gomas naturales, tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto, derivados de algas, tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio, materiales celulósicos, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y compuestos inorgánicos, tales como silicato de magnesio y aluminio; lubricantes, tales como ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, o estearato de potasio, ácido esteárico, ceras de punto de fusión elevado, y otros lubricantes hidrosolubles, tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y D,L-leucina; agentes disgregantes (disgregantes), tales como almidón, metilcelulosa, goma de guar, almidones modificados, tales como carboximetilalmidón sodio, gomas naturales y sintéticas, tales como goma de algarrobilla, de karaya, de guar, tragacanto y agar, derivados de la celulosa, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodio, celulosas microcristalinas, y celulosas microcristalinas reticuladas, tales como croscarmelosa sodio, alginatos, tales como ácido algínico y alginato de sodio, arcillas, tales como bentonitas, y mezclas efervescentes; agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes; deslizantes, por ejemplo, dioxido de silicio y talco; los adsorbentes adecuados son arcilla, óxido de aluminio, los diluyentes adecuados son agua o disoluciones de agua/propilenglicol para inyecciones parenterales, zumo, azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol, almidones derivados del trigo, maíz, arroz y patata, y celulosas, tales como celulosa microcristalina.

El compuesto y la composición de la presente invención también pueden administrarse usando parches que se aplican sobre partes del cuerpo de un organismo, por ejemplo, de un ser humano, que está infectado por un virus del herpes, por ejemplo, HSV-1 y/o HSV-2. Más en concreto, estos parches de la invención comprenden una capa adhesiva a la piel, una capa de refuerzo y un papel antiadherente, y la capa adhesiva comprende el hemihidrato de la invención y/u otros compuestos activos disueltos en un disolvente de baja volatilidad y un adhesivo polimérico soluble en disolventes muy volátiles. El agente antiviral puede incorporarse en la capa adhesiva en una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz, por ejemplo, del 0,1 al 10 % en peso de la capa adhesiva secada, disuelto en un disolvente de baja volatilidad. Los disolventes pueden clasificarse en función de sus propiedades fisicoquímicas. Las propiedades clave, entre otras, incluyen la densidad, viscosidad, constante dieléctrica, momento de dipolo, punto de fusión y de ebullición. Los disolventes pueden clasificarse a grandes rasgos como disolventes de punto de ebullición bajo, intermedio o alto, según la temperatura de ebullición a 1 bar: punto de ebullición bajo: la ebullición está en el intervalo por debajo de 100 °C; punto de ebullición intermedio: la ebullición está en un intervalo entre 100 °C y 150 °C; punto de ebullición alto: la ebullición está en el intervalo por encima de 150 °C. Un disolvente de punto de ebullición bajo es un disolvente muy volátil, mientras que un disolvente con punto de ebullición alto es un disolvente con poca inclinación a evaporarse, de modo que puede definirse como un disolvente de baja volatilidad. Un ejemplo de un disolvente de baja volatilidad según la invención es dimetilsulfóxido, que puede estar presente en una cantidad del 10 al 50 % en peso de la capa adhesiva secada. El polímero adhesivo se selecciona de pectina, goma de agar, goma arábiga, goma de xantano, poli(alcohol vinílico), poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, copolímeros de acrilatos/metacrilatos de alquilo, cualquier copolímero de éster acrílico, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, polivinilpirrolidona, celulosa o derivados de la celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o sus mezclas. La capa adhesiva puede formarse a partir de una disolución del polímero adhesivo en un disolvente muy volátil, es decir, que tiene un punto de ebullición bajo (en el intervalo de 40 °C-100 °C) y una presión de vapor alta. Dicho disolvente después habitualmente se evapora durante el proceso de fabricación, aunque puede quedar cierta cantidad, hasta 15 % en peso, en la capa adhesiva después del secado. El polímero adhesivo o la mezcla de polímeros adhesiva puede estar presente en una cantidad del 20 al 50 % en peso de la capa adhesiva secada. El parche puede contener además ácido cítrico, ácido succínico, ácido láctico y sus ésteres, como inhibidores de la cristalización no poliméricos, en una cantidad, por ejemplo, del 0,5 al 15 % en peso de la capa adhesiva secada. El parche también puede contener otros excipientes, tales como reticulantes, potenciadores de la penetración, plastificantes, conservantes, antioxidantes, aromas y emolientes. La capa de refuerzo puede ser transparente, semioclusiva u oclusiva, permeable al oxígeno, por ejemplo, consistente en una película de poli(éter o éster de uretano), una película de polietileno, etileno-acetato de vinilo o poliolefina con una velocidad de transmisión de vapor de humedad (MVTR, "moisture vapor transmission rate") de 50 a 3500 g/m2/día y un espesor de 20 a 150 gm. La capa de refuerzo debe ser muy flexible y blanda, transparente o coloreada, y puede ser oclusiva o transpirable, proporcionando un efecto de enmascaramiento de la calentura. Además, protege a la piel dañada y las lesiones virales del contacto externo, reduciendo así el dolor del paciente y la posibilidad de posteriores contaminaciones o infecciones y mejorando el proceso de reepitelización. La capa adhesiva está protegida del entorno externo mediante un papel antiadherente, que debe retirarse antes de aplicar el parche al sitio del cuerpo afectado por las lesiones virales. Tras haber aplicado el parche, a través de la capa autoadhesiva, aquel puede mantenerse en su sitio hasta 6 a 24 horas, administrando el ingrediente activo a través de la piel y hacia su interior. Los parches se preparan mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar la disolución de polímeros adhesivos en disolventes muy volátiles junto con los otros componentes, y después vaciar la mezcla sobre papel antiadherente revestido de silicona, antes de secar y de la laminación final. Los disolventes muy volátiles se evaporan, dejando la película adhesiva sobre el papel antiadherente, mientras que el disolvente de baja volatilidad permanece en la capa adhesiva evitando la cristalización del fármaco. Los polímeros usados según la invención son los que se emplean normalmente para producir adhesivos piezosensibles ("pressure sensitive adhesives", PSA) o películas bioadhesivas en una disolución orgánica o acuosa, en una concentración que varía del 20 % al 80 %, preferiblemente del 20 al 50 % de la composición de la mezcla adhesiva, mientras que las concentraciones del disolvente muy volátil son del 10 % al 50 %. Otros componentes de la capa adhesiva o de la capa de depósito incluyen agentes espesantes, potenciadores de la permeación químicos, inhibidores de la cristalización no poliméricos, aromas, tensioactivos, reticulantes, agentes tamponantes, plastificantes, conservantes, antioxidantes, pigmentes. Por supuesto, los disolventes y polímeros seleccionados deben ser compatibles y formar una disolución homogénea que pueda vaciarse uniformemente. Los disolventes de punto de ebullición bajo, es decir, disolventes muy volátiles con un punto de ebullición no mayor que 100 °C, son preferiblemente agua, etanol, metanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo, más preferiblemente agua. Por tanto, es posible producir un parche antiherpes que contiene una cantidad eficaz del fármaco de hemihidrato eficaz que puede administrarse continuamente al sitio de aplicación. Los disolventes de baja volatilidad ayudan a evitar la cristalización manteniendo disueltas las sustancias activas en la matriz, y afectan a la difusividad del fármaco a través de la matriz para alcanzar la piel y el sitio de acción. La matriz debe elegirse según las propiedades fisicoquímicas de los disolventes de baja volatilidad o la mezcla de disolventes. El polímero debe proporcionar una buena coheslvldad al producto final. La composición cuantitativa de la mezcla adhesiva se elige para obtener una película aceptable en términos de espesor, propiedades de cohesión, resistencia mecánica, adhesión a la piel, propiedades de desprendimiento y manipulación. El intervalo de la mezcla de polímeros en la matriz seca es del 5 %-50 %, más preferiblemente del 20 %-35 %, solubilizada en un disolvente de punto de ebullición bajo o mezcla de disolventes. El porcentaje de disolvente varía del 20 % al 70 %, preferiblemente del 35 % al 55 % en la mezcla que se va a vaciar para producir la capa adhesiva o la capa de depósito. En la matriz seca, la cantidad de disolvente de punto de ebullición bajo no debe ser mayor que 15 % en peso. Por el contrario, los disolventes de baja volatilidad se incluyen en la matriz seca, mezclados con el polímero, y disuelven los ingredientes activos. La cantidad de estos disolventes en el estado seco está en el intervalo del 10 %-50 %, pero preferiblemente en el intervalo del 30 %-55 %.

Se incluyen los siguientes ejemplos para demostrar las realizaciones preferidas de la invención. Los expertos en la técnica apreciarán que las técnicas descritas en los siguientes ejemplos representan las técnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la invención y, por tanto, deben considerarse como modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción, deben apreciar que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y aún obtener un resultado similar o parecido sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.

Otras modificaciones y realizaciones alternativas de diversos aspectos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de esta descripción. Por consiguiente, esta descripción debe considerarse solo ilustrativa y su objetivo es enseñar a los expertos en la técnica la manera general de realizar la invención. Debe entenderse que las formas de la invención mostradas y descritas en la presente deben tomarse como ejemplos de realizaciones. Los elementos y los materiales ilustrados y descritos en la presente pueden sustituirse por otros, las partes y los procesos pueden invertirse, y ciertas características de la invención pueden utilizarse independientemente, todo lo cual será evidente para los expertos en la técnica que aprovechen esta descripción de la invención. Pueden realizarse cambios en los elementos descritos en la presente sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención como se describe en las siguientes reivindicaciones.

Experimentos

Ejemplo 1: Identificación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se identificó mediante una selección exhaustiva del hidrato de polimorfo comenzando a partir de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida en la forma monohidrato del anterior compuestos según la fórmula (I) para identificar una forma adecuada o la forma más estable de dicho compuesto en la fórmula I (la base libre del mesilato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida):

Se identificaron varios polimorfos/solvatos y se caracterizaron mediante una única XRPD y DSC, y contenido en agua de Karl Fischer. De modo sorprendente, el hemihidrato de la base libre fue el único polimorfo estable. La selección del polimorfismo se realizó usando una estrategia para descubrir los polimorfos cinéticamente preferidos, así como los termodinámicamente preferidos o, en otras palabras, los polimorfos más estables. Los polimorfos cinéticamente preferidos se estudiaron usando cristalización por evaporación y enfriamiento, y los polimorfos termodinámicamente preferidos se estudiaron usando experimentos de tipo suspensión. La nomenclatura usada para la clasificación de las diferentes formas es la siguiente: generalmente, las formas se asignan cronológicamente a letras mayúsculas. El primer material aislado y analizado mediante difracción de polvo de rayos X se denomina la forma A. Para la selección, se usaron dos lotes diferentes de materiales de partida, y ambos contenían la misma forma según XRPD: la forma B, que es un monohidrato.

Método de selección por evaporación

Para los experimentos de evaporación, aproximadamente 100 mg de la forma B de monohidrato se suspendieron/disolvieron en cada uno de los disolventes listados (máximo 4 mL) en la siguiente tabla 1. Los disolventes se eligieron para que fueran muy diversos, por ejemplo, en polaridad, próticos/apróticos, aceptabilidad según las directrices de ICH, y suponiendo cierta solubilidad de la base libre de mesilato. Los experimentos en los que no se produjo disolución a temperatura ambiente se calentaron hasta un máximo de 60 °C, y en el caso de que aún no se produjese la disolución, se filtraron a temperatura elevada para obtener una disolución de partida más concentrada. Las disoluciones se evaporaron en una estufa de secado comenzando a 25 °C y 850 mbar con un flujo constante de nitrógeno, disminuyendo el vacío después de 3 días a 750 mbar; después de 5 días, las disoluciones remanentes se concentraron empleando una corriente de nitrógeno. Los sólidos resultantes se estudiaron de modo visual, y en los casos en que se obtuvo una cantidad suficiente del sólido, se realizó una difracción de polvo de rayos X. Se identificó un total de 15 formas polimórficas diferentes (incluyen la forma B inicial).

Método de selección con enfriamiento y precipitación:

Para los experimentos de enfriamiento, aproximadamente 100 mg de la forma B del polimorfo monohidrato se suspendieron en cada uno de los disolventes listados a continuación (máximo 4 mL) y las suspensiones resultantes se calentaron hasta un máximo de 65 °C. En el caso de no se produjese la disolución, las suspensiones se filtraron o se decantaron y después el licor madre se enfrió instantáneamente en un baño de hielo (aproximadamente -10 °C) hasta que se obtuvo una suspensión. Después de aproximadamente 15 minutos a baja temperatura, las disoluciones sin nucleación espontánea se trataron con un antidisolvente como se indica en la siguiente tabla 2. Las suspensiones resultantes se filtraron, los sólidos se secaron ligeramente y se ensayaron mediante XRPD.

Tabla 1: Resultados de la selección por evaporación. La forma X indica otros reflejos que no se corresponden con cualquier otra forma observada.

Experimento: NE-023931-Z-0-3 (serie A)

Cristalización por evaporación BXR2KVE/001123

Aproximadamente 100 mg disueltos en 3 mL de disolvente. En el caso de que no se obtuviese una disolución, se calentó hasta 50 °C y se retiraron los sólidos mediante filtración, y los licores madre se evaporaron durante un máximo de una semana.

Tabla 2: Resultados de la selección con enfriamiento/precipitación. Tmax en °C

Método de selección de suspensión

Los experimentos de suspensión se realizaron tomando aproximadamente 100 mg de la forma B monohidrato y suspendiéndolos en cada una de las mezclas de disolventes, tal como se detallan en la siguiente tabla, usando una barra de agitación magnética. Puesto que el enfoque se centró en las formas de hidrato, se usaron mezclas de disolventes fundamentalmente acuosas tal como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3: Resultados de la selección de suspensión

Las formas identificadas después se caracterizaron aún más mediante varios métodos: XRPD, microscopía óptica, RMN de 1H, DSC, TGA, y DVS. La caracterización física del hemihidrato de la base libre mencionado en la presente se realizó usando los métodos incluidos en compendios, como la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y/o la United States Pharmacopeial Convention (USP).

Punto de fusión mediante DSC

Principio: Calorimetría de barrido diferencial con compensación de potencia.

Equipo: Sistema de DSC (DSC 822e - Mettler Toledo)/microbalanza analítica.

Procedimiento: Una cantidad de la muestra pesada de modo preciso (generalmente 1-5 mg) se coloca en un crisol de aluminio limpio y seco y se cierra con una tapa de aluminio con un orificio. Un segundo crisol es el crisol de referencia.

Condiciones:

- temperatura inicial: 20 °C

- velocidad de calentamiento: 10 °C/min

- temperatura final: 300 °C

- atmósfera: N2 (flujo de 20 mL/min)

Componentes volátiles por TGA

Principio: Termogravimetría.

Equipo: Un aparato TGA 851e que comprende estufa, detector de temperatura de la estufa y detector de la temperatura de la muestra/bandeja de óxido de aluminio/microbalanza analítica.

Procedimiento: Se usa una bandeja de óxido de aluminio vacía para registrar la curva de fondo. Después, se coloca una cantidad de la muestra pesada de modo preciso (generalmente 10 mg) en una bandeja limpia y seca. La medición se realiza como se describe en las instrucciones analíticas.

Condiciones:

- temperatura inicial: 25 °C

- velocidad de calentamiento: 5 °C/min

- temperatura final: 300 °C

- atmósfera: N2 (flujo de 50 mL/min)

RMN de H

Equipo: Bruker AVANCE 400 MHz

Disolvente: DMSO-D6 o CDCl3

Patrón interno: Tetrametilsilano (TMS) o pico de disolvente

Desacoplamiento: Desacoplamiento restringido inverso

Ensayos: Los ensayos se determinaron usando una macro para el ACD/Spec Manager 9 mediante comparación de las áreas de integración del compuesto con las de un patrón interno (generalmente, hidroquinona dimetil éter). Microscopía óptica con equipo de etapa caliente:

Olympus BX41 con cámara Di-Li 5MP y software de grabación y medición

Hotstage Mettler Toledo FP90 con tabla de calentamiento FP 82

Método: Las muestras se preparan con cepillos sobre portaobjetos. La observación se realiza bajo luz no polarizada o luz polarizada usando dos filtros de polarización a un aumento de 40, 100, 200 o 400x. El software toma fotos y las exporta como JPEG, la escala solo es aproximada y no está validada.

Difracción de polvo de rayos X (XRPD)

Equipo: MiniFlex de Rigaku Corporation que emplea portadores de muestra de efecto de fondo bajo de silicio (diámetro; 24 mm; profundidad, 0,2 mm); Tubo: Cu, 1 = 1,54056 Á, 15 kV.

Método: ángulo: 20 = 2° hasta 20 = 40°; anchura de la toma de muestras 0,02 [20]; tiempo de medición: 75 minutos. Preparación: Las muestras se trituraron con un mortero y una mano de mortero cuando se aisló una cantidad suficiente; esto conduce a resultados más coherentes, una orientación menos preferida y una mejor manipulación del material con tamaño de partícula muy grande. El sólido se coloca sobre el portador de muestras preparado con aceite y se aplana con un disco de vidrio.

HPLC

El siguiente método es un método de laboratorio para determinar con rapidez la concentración, y es diferente del método usado para rastrear la síntesis de C-019998.

Columna: Phenomenex Luna 3 pm C18 (50 X 4,6 mm); detección: detector DAD, registro a 240 nm; diluyente: 0,2 mg/mL en ACN/H2O 1:9 TFA al 1%; eluyentes: A - "H²O CF³COOH al 0,05 %"; B = "CH³CN CF³COOH al 0,05 %"; método: inyección: 5 pL; flujo: 1,0 mL/min

Min Eluyentes

0,00 % de A = 90,0

% de B = 10,0

0,10 % de A = 90,0

% de B = 10,0

_{10 ,1} % de A = 10,0

% de B = 90,0

12,1 % de A = 10,0

% de B = 90,0

12,1 % de A = 90,0

% de B = 10,0

15,1 % de A = 90,0

% de B = 10,0

La selección identificó un total de 14 formas diferentes; se descubrió una forma adicional durante la fase de escalada. De la mayoría de las formas identificadas mediante XRPD, seguían estando disponibles cantidades suficientes, procedentes de la fase de selección, para realizar ensayos analíticos adicionales. En primer lugar, se realizó una microscopía (hábito, aspecto) y RMN (confirmación de la estructura, disolventes residuales) y, si había más material disponible, también se realizaron una DSC y TGA para tener una idea de cómo se incluyen los disolventes residuales y qué tipo de conversión de forma se produciría. Las siguientes tablas muestran un resumen de los datos analíticos que se recogieron después de la fase de selección, así como durante la fase de escalada.

Tabla 4: Resumen de las formas identificadas durante la fase de selección/escalada, muestra usada para el patrón de XRPD de referencia, número de apariciones (aciertos) durante la selección y disolvente empleado para la preparación de la muestra caracterizada.

Forma Referencia para XRPD LIMS, Aciertos (n.2) Caracterizado Disolvente tarea/ID

A A2_7 304832227 6 A2_7 iPrOAc

B BXR2KVE 304760695 7 BXR2KVE desconocido C N E-023932-A-3-30 stabi1#1 304781778 9 A-3-30 crist THF/agua D A1_1 304832215 1 A1_1 TBME

E A1_3 304832219 24 A2_6 EtOAc

F A1_9 304832229 3 B2_1 MeOH

G A1_10 304832231 2 A1_10 etanol

H A3_4 304832255 2 A3_4 DCM/MeOH I A3_7 304835561 1 A3_7 tolueno/THF K A3_10 304832267 1 A3_10 TBME/MeOH L B1_1 304848202 2 B2_5 EtOAc húmedo M B1_6 304848212 1 B1_6 IPA

N 304848216 2 ACN

O B2_2 304848224 1 B2_2 MeOH/agua P NE-023931 -Z-0-3 VV1 304885619 - Z-0-3-VV1 TBME

Tabla 5: Resumen de los resultados de RMN de 1H de diferentes formas de la forma B monohidrato.

Forma Caracterizado Disolvente RMN** RMN, % en p/p A A2_7 iPrOAc sin disolvente -B BXR2KVE ? sin disolvente -C A-3-30 crist THF/agua sin disolvente -D A1_1 TBME < 0,1 eq* 2,19 (TBME) E A2_6 EtOAc 029 eq EtOAc 5 94 (EtOAc) F B2_1 MeOH 0,90 eq MeOH 6,70 (MeOH) G A1_10 etanol 0,93 eq EtOH 961 (EtOH) H A3_4 DCM/MeOH 0,96 eq MeOH/0,4 eq DCM 7,1/7,3 (MeOH/DCM) I A3_7 tolueno/THF 0 02 eq tolueno* 0 55 (tolueno) K A3_10 TBME/MeOH 0,72 eq MeOH 5,44 (MeOH) L B2_5 EtOAc húmedo < 01 eq -M B1_6 IPA 1,1 eq IPA 14,18 (IPA) N ACN 0,83 eq ACN 779 (ACN) O B2_2 MeOH/agua 0,75 eq MeOH 5,76 (MeOH) P Z-0-3-VV1 TBME 042 eq TBME 825 (TBME) ** Se usó DMSO-D6 como disolvente y puede contener grandes cantidades de agua, de modo que no es posible el cálculo en el contenido en agua.

Tabla 6: Resumen de los resultados del análisis térmico de diferentes formas de la forma B monohidrato.

Forma Caracterizado Disolvente TGA, % en p/p DSC (+endo, -exo) Disolventes (temp.) [°C] (TGA+RMN)

A A2_7 iPrOAc 0 pf: 208,8 -B BXR2KVE desconocido 3,76 (20-402C) 54, 130, -136, pf: 3,8 % de agua 207,3

C A-3-30 crist THF/agua 214 (80-140 °C) 140 (b), pf: 2082 2 14 % de agua D A1_1 TBME n/a n/a n/a

E A2_6 EtOAc 6 10 (120-160 °C) 142 (d), pf: 2058 (d) 59 % de EtOAC F B2_1 MeOH 8,72 (40-130 °C) 121, pf: 2076 6,7 % de MeOH, 2 % de agua

G A1_10 etanol 997 (60-120 °C) 120, pf: 2068 96 % de EtOH, 0,3 % de agua

H A3_4 DCM/MeOH 14,89 (60-100 °C) 92, pf: 205,8 7,1 % de MeOH/7,3 % de DCM

I A3_7 tolueno/THF n/a n/a 06 % de tolueno K A3_10 TBME/MeOH n/a n/a 5,4 % de MeOH L B2_5 EtOAc húmedo 895 (40-140 °C) 103, pf: 2076 89 % de agua M B1_6 IPA n/a n/a 14,2 % de IPA N B1_8 ACN 831 (110-160 °C) 145, 159, pf: 2084 78 % de ACN, 0,5 % de agua

O B2_2 MeOH/agua n/a n/a 5,8 % de MeOH P Z-0-3-VV1 TBME 8 22 (60-100 °C) 93, pf: 2027 8 2 % de TBME

Para la pérdida de peso por TGA, se indica un intervalo de temperatura. Los datos de DSC muestran los acontecimientos endotérmicos y exotérmicos, así como los puntos de fusión; la temperatura indicada representa la temperatura pico. Los datos recogidos sobre contenido en disolvente, juntos con los datos de TGA, se usaron para excluir una serie de forma de una posterior caracterización, puesto que se supone que estas formas son solvatos o al menos formas que incluyen gran cantidad de disolventes. Se excluyeron las siguientes formas:

- Forma B: un monohidrato que ya libera agua a una temperatura ligeramente mayor que la ambiental.

- Forma F: un solvato de metanol.

- Forma G: un solvato de etanol.

- Forma H: una forma que incluye metanol y diclorometano en grandes cantidades.

- Forma K: probablemente un solvato de metanol.

- Forma L: un dihidrato, que libera agua de 40 a 160 °C.

- Forma M: un solvato de isopropanol.

- Forma N: un solvato de acetonitrilo.

- Forma O: un solvato de metanol.

- Forma P: un solvato de TBME.

A partir de las restantes formas, solo la forma C, es decir, el hemihidrato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, se llevó a la siguiente fase como la única forma de hidrato. La forma E no puede clasificarse claramente como una forma de solvato o no solvatada, pero se supone que es un solvato de canal. En el caso de que se suponga que la forma E es una forma no solvatada que incluye los disolventes presentes en la presente en el experimento de cristalización, debe considerarse como una forma bastante estable que concurre con la forma A, que es la forma no solvatada más estable. En este caso, depende mucho de la composición del sistema de cristalización; se puede concluir que la forma A probablemente no se convierta en la forma A cuando no están presentes disolventes. Algunas formas contienen disolventes de 0,5 a 1 equivalentes y se clasificaron como solvatos. Según DSC/TGA, los hidratos parecen tener un claro orden de estabilidad: C > L > B, pero los experimentos para producir la forma L (dihidrato) indican que la forma L es bastante inestable. La mayoría de las formas proporcionan suficiente espacio en el látice del cristal para incluir agua o un disolvente. Es preferible la inclusión de agua en los huecos potenciales y la reducción del riesgo de altos niveles de disolventes residuales. De modo ventajoso, la forma C hemihidrato proporciona suficiente estabilidad con un riesgo bajo de deshidratación cuando se conserva en un recipiente cerrado a temperatura ambiente.

Ejemplo 2: Análisis de XRPD del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Preparación de las muestras: Para adquirir un patrón de difracción de polvo del sólido obtenido, se prepararon aproximadamente 20 mg de la muestra de polvo blanco en portadores de muestras convencionales usando dos láminas de poliacetato, y después se analizaron como se describe a continuación.

Recogida de datos: Los patrones de difracción de polvo se adquirieron en un sistema de difracción de polvo Bruker D8 Advance Series 2Theta/Theta usando radiación CuKa1 (1,54060 Á) en una geometría de transmisión. El sistema está equipado con un PSD de recuento de un único protón VÁNTEC-1, un monocromador de germanio, una etapa de cambio automático de muestras de noventa posiciones, ranuras de divergencia fijas y una ventana Soller radial. Programas usados: Recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 y evaluación con EVA V.12.0 y Microsoft Excel. Las muestras se midieron en barridos de 20 minutos en un intervalo de 4° a 40° en 20 (tamaño de la etapa: 0,016°).

Patrones de difracción de polvo de rayos X

Los patrones de difracción de polvo de rayos X del hemihidrato de la base libre (figura 1) son los de un sólido muy cristalino. Los picos característicos se marcan. La siguiente tabla 7 muestra el listado de picos del patrón de PXRD del hemihidrato de la base libre representado en la figura 1. Los picos característicos se han destacado en negrita. Tabla 7

Solubilidad y estabilidad relativa de las formas.

Para el análisis de la estabilidad de las formas, los hidratos y las formas sin disolvente se investigaron por separado. Hidratos

La forma C hemihidrato se aisló a mayor escala. El material de partida para la selección (forma B) fue un monohidrato. Además, se identificó un dihidrato potencial (forma L). Una DVS indica que el monohidrato (forma B) parece liberar y adsorber agua con más rapidez que la forma C (hemihidrato). Durante el tiempo del experimento de DVS (< 600 min para la forma C), no se observó apenas cambio a 25 °C. Para extender la exposición a diferentes valores de humedad relativa (HR), se cargaron viales pequeños con disoluciones saturadas/sólidos con una bandeja abierta con la forma C en la parte superior, y los viales sellados se mantuvieron durante 5 días (véanse los siguientes datos para diferentes niveles de humedad). El hemihidrato resultante se comprobó mediante XRPD y todas las muestras confirmaron ser la forma C (el hemihidrato de la base libre).

Tabla 8: Sales y disoluciones para simular diferentes valores de humedad relativa

Combinados con los resultados de TGA y DSC, en los que puede observarse una diferencia de aproximadamente 60 °C entre las temperaturas de deshidratación para las formas B y C, la estabilidad para el hemihidrato es mucho mayor, en comparación con las otras formas de hidratos.

Caracterización detallada de la forma C hemihidrato

Las propiedades generales del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se indican en la tabla 9.

Table 9

En la figura 2 se muestran fotografías de microscopio que demuestran que la forma C consiste en cristales similares a varillas que muestran birrefringencia al microscopio.

Se realizó una selección por cristalización usando 3 disolventes diferentes (etanol/agua 8:2, acetonitrilo/agua 8:2 y THF/agua 9:1), para obtener cristales adecuados para un análisis de difracción de rayos X de un único cristal. Procedimiento general: El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida (50 mg) se disolvió en la cantidad mínima del disolvente a 60 °C, y la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó lentamente. Resultados: Se obtuvieron cristales individuales usando etanol/agua y acetonitrilo/agua como disolventes. Sin embargo, solo los cristales obtenidos en etanol/agua se correspondían con la forma C (P067-01-EOH-H2O-01). Una muestra se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X de un único cristal (SCXRD). La unidad asimétrica contiene dos moléculas independientes del compuesto orgánico y una molécula de agua. El cristal medido en la siguiente tabla 10 se corresponde con un hemihidrato, tal como se muestra en la figura 1.

Vía sintética - Fabricación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Los materiales de partida, ácido (4-piridin-2-il-fenil)acético (ácido PP-acético; C-023930) y amida del ácido aminotiazolsulfónico (C-023936), se acoplaron usando condiciones de reacción convencionales con clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC x HCl), tetrahidrofurano (THF)/N-metilpirrolidona (NMP) para producir el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida (C-023931). Para obtener el hemihidrato, la base libre del hemihidrato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida se recristaliza en THF/agua. Se proporciona un diagrama de flujo que muestra la síntesis de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida en el siguiente esquema de reacción 1.

hemihidrato de pritelivir

C1gHiaN403S2 x 0.5 H20

Mr 411,50

Descripción del proceso de fabricación del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Se mezclaron ácido PP-acético y amida del ácido aminotiazolsulfónico en THF/NMP, la mezcla se enfría y después se añade EDC x HCl en porciones. La mezcla de reacción se agita durante varias horas y después se añade lentamente a agua purificada. La suspensión se agita y se filtra; la torta del producto se lava con agua purificada y se seca a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno y después al vacío. Se añade lentamente agua purificada a una temperatura elevada, y la suspensión se agita durante varias horas. La suspensión se enfría hasta 5 °C y se agita otra vez durante varias horas. El producto se aísla mediante filtración y se lava con agua purificada. El producto se seca a 65 °C al vacío hasta que se alcanza el criterio para el contenido en agua. Una ventaja principal de la síntesis de la base libre del hemihidrato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida es la ausencia de impurezas relacionadas con la presencia del éster mesilato, que pueden estar presentes en el mesilato de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2 piridinil)fenil]acetamida.

Según el espectro de RMN de 1H de la forma C hemihidrato de la base libre (figura 3), los disolventes no son visibles.

Los datos espectroscópicos de infrarrojo obtenidos son coherentes con la estructura química, tal como se demuestra mediante la asignación de los máximos de banda a los grupos funcionales de la molécula (figura 9).

Solubilidad comparativa de la base libre y el hemihidrato de la base libre en excipientes individuales

El hemihidrato de la base libre muestra una solubilidad similar o ligeramente mayor en los principales disolventes, en comparación con la base libre; por tanto, cualquier dato fisicoquímico para la base libre puede extrapolarse al hemihidrato de la base libre.

La solubilidad saturada (% en p/p) de dos formas de pritelivir (lotes BXR2KVE para la base libre y M023862-CA15-033 para pritelivir hemihidrato) en PEG 400 y propilenglicol, promedio (intervalo, n = 3) se muestran en la siguiente tabla 11.

Tabla 11

Ensayo de la fotoestabilidad de la formulación clínica de la presente O1v3

La formulación O1v3 comprende los siguientes excipientes e ingredientes activos (en % en p/p)

- PEG 400 (superrefinado): 55,00

- NaOH 0,5 M/HCI: para llegar a pH 4-5

- PEG 400 (superrefinado) (segunda adición): c.s. 100 %, de modo que la formulación final comprende aproximadamente hasta 67,62 % de SR PEG 400

- Propilenglicol: 9,78

- BHT: 0,10

- PEG 4000: 17,50

- Pritelivir hemihidrato: 5,0

El ensayo de la fotoestabilidad de la formulación de partida O1v3 que contiene pritelivir hemihidrato para confirmar la formulación preparada usando esta forma de pritelivir resultó estable después de la exposición a la luz. Se expusieron a la luz muestras de viales rellenos con borosilicato que contenían O1v3 según las directrices de ICH Q1B, y la recuperación del pritelivir y los niveles de pureza se resumen en las tablas 12 y 13, respectivamente. La formulación se expuso a luz UV bajo condiciones de ICH (1,2 millones de lux/hora y más de 200 vatios/hora por metro cuadrado).

Los datos ilustran que, después de la exposición a la luz UV, el pritelivir en la formulación (O1v3) parece estable debido a que se han producido pocos cambios en el porcentaje de recuperación y la pureza del pritelivir desde t = 0. Tabla 12: Promedio de porcentaje de recuperación del pritelivir hemihidrato (%) a t = 0 y después de la exposición a luz UV según las directrices de ICH Q1B, promedio (intervalo, n = 3)

*En este caso, “T0” representa la formulación antes de la exposición a condiciones de fotoestrés, mientras que “fotoestabilidad” indica las muestras después de la exposición a condiciones de fotoestrés.

Tabla 13: Promedio de los niveles de pureza del pritelivir hemihidrato (% en a/a) a t = 0 y después de la exposición a luz UV según las directrices de ICH Q1B, promedio (intervalo, n = 3)

*En este caso, “T0” representa la formulación antes de la exposición a condiciones de fotoestrés, mientras que “fotoestabilidad” indica las muestras después de la exposición a condiciones de fotoestrés.

Resumen de algunas realizaciones:

1. Un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que tiene la fórmula molecular C¹⁸H¹⁸N⁴O³S² x 0,5 H²O.

2. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según la realización 1, que tiene una masa molecular relativa de Mr 411,50.

3. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 y 2, que comprende picos de XRPD a 5,9, 11,7, 15,5 y 18,72theta.

4. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, que tiene un punto de fusión de 205 °C a 211 °C.

5. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, que tiene un valor de pKa calculado de 4,53.

6. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, que tiene un coeficiente de reparto octanol/agua de 0,911 ± 0,891 a 25 °C.

7. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, que tiene una estabilidad a un pH en el intervalo de 4,5 a 7,0 del 90-100 %.

8. Una composición farmacéutica que comprende un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que dicha composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación de un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las realizaciones anteriores 1 a 7, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 8 y 9, que comprende además un ingrediente activo seleccionado del grupo que comprende agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, analgésicos de acción central y periférica, anestésicos.

11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 8 a 10, que comprende además un agente de bloqueo de UV.

12. Una composición farmacéutica, según se definió en las realizaciones 8 a 11, en la que dicha composición se selecciona del grupo que comprende formulaciones tópicas para la administración con parche, cremas, ungüentos, bálsamos, geles, lociones para la piel, formulaciones de cera, barras de labios, tónicos, mousses, espumas, pulverizados, películas, emulsiones, pastas, disoluciones, aceites y lipogeles, y parches.

13. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 12, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tiene una fotoestabilidad, en términos de porcentaje promedio de recuperación, de aproximadamente 95 al 107 %, en particular de aproximadamente 103,61 al 105,11 %, medida según la directriz de ICH Q1B.

14. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 13, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida tiene una fotoestabilidad según la directriz de ICH Q1B, en términos de promedio de pureza, de aproximadamente 95 al 105 % en área/área, de modo ventajoso en el intervalo del 98 al 102 % en área/área.

15. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 14, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, medido mediante HPLC en una célula de difusión de Franz con una disolución de 2 % en p/v de Brij 98 en PBS como fluido receptor, tiene un porcentaje de recuperación de aproximadamente 90 al 118 % (de 92,24 a 114,49) at t = 0, aproximadamente 102 al 105 % (de 103,16 a 103,71 %) a t = 24 desde 2 a 8 °C, y aproximadamente 100 a 102 (de 101,47 a 101,70) a 37 °C a t = 25 horas, aproximadamente 102 a 108 (de 103,57 a 106,24) a t = 48 horas desde 2 a 8 °C, y de 104 a 118 (105,42-116,70) a t = 48 horas a 37 °C; aproximadamente 102 a 107 (de 103,78 a 105,69) a t = 120 horas desde 2 a 8 °C, y aproximadamente 84 a 98 (85,85-96,40) a t = 120 horas a 37 °C.

16. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 15, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en p/p.

17. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 16, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,5 % en p/p.

18. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 17, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6,0 % en p/p.

19. La composición farmacéutica o composición farmacéutica tópica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 18, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 5,0 % en p/p.

20. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 19, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento.

21. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 20, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,5 % en p/p, en particular de aproximadamente 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra de 1 a 10 veces diarias, o de 2 a 10 veces diarias, o de 3 a 8 veces diarias, o de 3 a 7 veces diarias, o de 4 a 6 veces diarias, o 5 veces diarias.

22. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 21, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 1,0 al 7,5 % en p/p, en particular al 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra de 1 a 10 veces diarias, o de 2 a 10 veces diarias, o de 3 a 8 veces diarias, o de 3 a 7 veces diarias, o de 4 a 6 veces diarias, o 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 2 a 14 días, de 3 a 10 días, de 3 a 7 días, de 4 a 5 días, o a lo largo de 5 días, o a lo largo de 4 días.

23. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 22, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad del 5,0 % en p/p, en la que la composición farmacéutica es un ungüento, y en la que el ungüento se administra 5 veces diarias, y en la que el ungüento se administra a lo largo de un periodo de 4 días.

24. La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las realizaciones 8 a 23, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración >10 nM en la epidermis y la dermis de un individuo sometido a un tratamiento con dicha composición.

25. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso como un medicamento.

26. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes.

27. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes, en el que dichos virus del herpes se seleccionan del orden de los virus simplex.

28. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes según la realización 27, en el que dicho virus simplex se selecciona del virus del herpes simplex 1 (HSV-1) y el virus del herpes simplex 2 (HSV-2).

29. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en una formulación farmacéutica oral en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus del herpes en un sujeto que lo necesita.

30. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en una formulación farmacéutica tópica en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus del herpes en un sujeto que lo necesita.

31. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en una formulación farmacéutica tópica en el tratamiento y/o el tratamiento preventivo de un sujeto que lo necesita, en el que dicho sujeto tiene una infección por virus del herpes o es sospechoso de tener una infección por virus del herpes.

32. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en la administración tópica a un sujeto que necesita un tratamiento y/o un tratamiento preventivo, en el que dicha administración tópica es para la aplicación a la piel en general, la aplicación facial y/o la aplicación a la boca, los genitales y/o los ojos.

33. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en la administración sistémica a un sujeto que necesita un tratamiento y/o un tratamiento preventivo, en el que dicho sujeto es sospechoso de tener una infección por virus del herpes o es un sujeto que tiene una infección por virus del herpes.

34. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del herpes labial recurrente.

35. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del herpes labial recurrente seleccionado del grupo de pacientes que muestran señales del estadio prodromal del herpes labial, pacientes que tienen eritema, pacientes que muestran pápulas labiales, pacientes que tienen vesículas labiales, pacientes con úlceras y/o costras blandas labiales, pacientes que tienen costras duras labiales, pacientes que tienen eritema labial residual.

36. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del herpes genital.

37. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la queratitis herpética.

38. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la meningitis y/o encefalitis herpética.

39. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por herpes en recién nacidos.

40. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por herpes en individuos inmunocompetentes y/o inmunocomprometidos.

41. El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por herpes en individuos inmunocomprometidos, en el que los individuos inmunocomprometidos se seleccionan del grupo que comprende receptores de un trasplante de órgano, individuos que presentan una infección por otro virus o bacteria, en particular una infección por VIH y/u otro virus del herpes, e individuos infectados por un virus del herpes simplex que es resistente al menos a un principio activo antiviral. 42. Un método de tratamiento y/o profilaxis de una infección por virus del herpes que comprende administrar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, a un sujeto que lo necesita.

43. Un método para fabricar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en el que dicho método comprende las siguientes etapas:

a) mezclar ácido (4-piridin-2-il-fenil)acético y amida del ácido amionotiazolsulfónico en N-metilpirorrolidona (NMP);

b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa a);

c) añadir clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC x HCl) a dicha mezcla obtenida en la etapa b);

d) agitar la disolución obtenida en la etapa c) y añadir a H²O purificada;

e) filtrar la disolución obtenida en la etapa d);

f) lavar la torta del producto obtenida en la etapa e);

g) secar el producto obtenido en la etapa f);

h) añadir H²O purificada a la disolución obtenida en la etapa g);

i) agitar la suspensión obtenida en la etapa h);

j) enfriar la suspensión obtenida en la etapa i);

k) agitar la suspensión obtenida en la etapa j);

l) aislar el producto mediante filtración de la suspensión obtenida en la etapa k);

m) lavar el producto obtenido en la etapa l) con H²O;

n) secar el producto obtenido en la etapa m).

44. Una composición farmacéutica que comprende un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse con un método según la realización 43.

45. Una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación de un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse mediante con un método según la realización 43, con al menos un excipiente farmacéutico.

46. El uso del hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse con un método según la realización 43, como un medicamento.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. - Un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que tiene la fórmula molecular C¹⁸H¹⁸N⁴O³S² x 0,5 H²O.

2. - El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según la reivindicación 1, que comprende picos de XRPD a 5,9, 11,7, 15,5 y 18,7.

3. - Una composición farmacéutica que comprende un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. - Una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante la formulación de un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 y 2, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. - La composición farmacéutica según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en la que el hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en p/p.

6. - El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, para su uso como un medicamento.

7. - El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes.

8. - El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus del herpes, en el que dichos virus del herpes se seleccionan del orden de los virus simplex.

9. - El hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus del herpes según la reivindicación 8 seleccionado del grupo que comprende herpes labial recurrente, herpes genital, queratitis herpética, meningitis y/o encefalitis herpética, e infecciones por herpes en recién nacidos.

10. - Un método para fabricar un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho método comprende las siguientes etapas:

a) mezclar ácido (4-piridin-2-il-fenil)acético y amida del ácido amionotiazolsulfónico en N-metilpirrolidona (NMP);

b) enfriar la mezcla obtenida en la etapa a);

c) añadir clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC x HCl) a dicha mezcla obtenida en la etapa b);

d) agitar la disolución obtenida en la etapa c) y añadir a H²O purificada;

e) filtrar la disolución obtenida en la etapa d);

f) lavar la torta del producto obtenida en la etapa e);

g) secar el producto obtenido en la etapa f);

h) añadir H²O purificada a la disolución obtenida en la etapa g);

i) agitar la suspensión obtenida en la etapa h);

j) enfriar la suspensión obtenida en la etapa i);

k) agitar la suspensión obtenida en la etapa j);

l) aislar el producto mediante filtración de la suspensión obtenida en la etapa k);

m) lavar el producto obtenido en la etapa l) con H²O;

n) secar el producto obtenido en la etapa m).

11.- Una composición farmacéutica que comprende un hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida que puede obtenerse con un método según la reivindicación 10.