JP6978501B2 - N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物、製造方法およびその用途 - Google Patents
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)−フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物、製造方法およびその用途 Download PDFInfo
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Description
本発明を詳細に説明する前に、本明細書を通じて使用される特定の技術用語の定義を提供することが好都合であると考えられる。本発明は特定の実施形態に関して説明されるが、この説明は限定的な意味で解釈されるべきではない。本発明の例示的な実施形態を詳細に説明する前に、本発明を理解するために重要な定義が与えられる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形の「a」および「an」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、それぞれの複数形も含む。
Andrei,G. et al (2011). Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus−2 replication. Cell Host. Microbe 10, 379−389.
Corey, L., et al., (2004). Once−daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med. 350, 11−20.
Kleymann, G., et al. (2002). New helicase−primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat. Med. 8, 392−398.
Mertz, G.J., et al., (1985). Frequency of acquisition of first−episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm. Dis. 12, 33−39.
Reitano, M., et al., (1998). Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large−scale dose range−finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis. 178, 603−610.
Schiffer, J.T., et al., (1997). Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J. Clin Invest 99, 1092−1097.
Wald, A., et al. (2014). Helicase−primase inhibitor pritelivir for HSV−2 infection. N Engl. J Med 370, 201−210.
Wald, A., et al. (2000). Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N. Engl. J. Med. 342, 844−850.
Zhu, J., et al. (2007). Virus−specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV−2 reactivation. J. Exp. Med. 204, 595−603.
Gold, D., and Corey,L., MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1987, p. 361−367.
Tyring, S., Baker,D., Snowden, W., Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long−Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years’ Experience with Acyclovir. The Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 1):S40−6.
a) N−メチルピロロリドン(NMP)中で4−ピリジン−2−イル−フェニル)−酢酸とアミノチオチアゾールスルホン酸アミドを混合する工程;
b) a)で得られた混合物を冷却する工程;
c) N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC×HCl)をb)の前記混合物に添加する工程;
d) c)で得られた溶液を撹拌し、精製H2Oに追加する工程;
e) d)で得られた溶液をろ過する工程;
f) e)で得られた生成物濾滓をH2Oで洗浄する工程;
g) f)で得られた生成物を乾燥する工程;
h) g)で得られた溶液に精製H2Oを追加する工程;
i) h)で得られた懸濁液を撹拌する工程;
j) i)で得られた懸濁液を冷却する工程;
k) j)で得られた懸濁液を撹拌する工程;
l) k)で得られた懸濁液のろ過により生成物を単離する工程;
m) l)で得られた生成物を水で洗浄する工程;
n) m)で得られた生成物を乾燥する工程。
a) (温度約15〜25℃、たとえば20℃)においてN−メチルピロロリドン(NMP)(6.5〜7.5L、たとえば7L)およびTHF(34〜39L、たとえば36.5L)中で4−ピリジン−2−イル−フェニル)−酢酸(5.5〜6.3kg、たとえば5.905kg)とアミノチオチアゾールスルホン酸アミド(5.855kg)を混合する工程;
b) a)で得られた混合物を約−2℃〜2℃、たとえば0℃に冷却する工程;
c) N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC×HCl)をb)の前記混合物に6.2〜6.8kg(たとえば、6.538kg)の量で(たとえば、約4回に分けて約1.6kgずつ徐々に添加)添加する工程;
d) c)で得られた溶液をゆっくり1.5〜2.5時間、たとえば2時間撹拌し、精製H2O70〜76L、たとえば73Lに追加する工程;
e) d)で得られた溶液を1000〜1400mbar、たとえば1200mbarの圧力下でろ過する工程;
f) e)で得られた生成物濾滓を(精製H2Oで、たとえば2.5〜3.5、たとえば3Lずつ3回の洗浄(8.5〜9.5L、たとえば9L))洗浄する工程;
g) f)で得られた生成物を窒素流中で(真空中で20〜25℃、たとえば22℃で、より高い温度、たとえば35〜40℃で乾燥してもよい)乾燥する工程;
h) g)で得られた溶液に高い(たとえば、50〜55℃)温度で精製H2O(73+7L)を追加する工程;
i) h)で得られた懸濁液を少なくとも2〜6、たとえば4時間、撹拌する工程;
j) i)で得られた懸濁液を0〜10℃、たとえば5℃まで冷却する工程;
k) j)で得られた懸濁液を少なくとも15〜45分、たとえば30分間、撹拌する工程;
l) k)で得られた懸濁液のたとえば1200〜6000mbarの圧力下でのろ過により生成物を単離する工程;
m) l)で得られた生成物を約6000mbarの圧力下で精製H2Oで15〜20L、たとえば18Lで約3回洗浄する工程;
n) m)で得られた生成物を乾燥する工程(60〜70℃、たとえば65℃で、たとえば真空中で)。
実施例1− N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物の同定
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物は、式I(N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド)のメシレートの遊離塩基)中の上記化合物の好適なまたは最も安定な形態を同定するために、式(I)による上記化合物の一水和物形態のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドから出発する広範な多形体水和物スクリーニングによって同定された:
蒸発実験のために、約100mgの一水和物形態Bは、下記の表1に列挙した各溶媒(最大4mL)に懸濁/溶解された。溶媒は高い多様性、たとえば極性、プロトン性/非プロトン性、ICHガイドラインに準拠した許容性、およびメシラート遊離塩基の特定の溶解性をとるものを有するように選択された。室温で溶解が起こらない実験は最高60℃に加熱され、それでも溶解が起こらない場合は高温でろ過してより濃縮された出発溶液が得られた。溶液は25℃および850mbarで開始する乾燥炉中で、3日間750mbar後に真空を減少させる一定流量の窒素で蒸発させられた;5日後、残りの溶液は窒素流を用いて濃縮された。得られた固体は視覚的に調べられ、そして十分な量の固体が得られた場合には粉末X線回折が行われた。全部で15の異なる多形体形態が同定された(初期形態Bを含む)。
冷却実験のために、約100mgの一水和物多形体形態Bは、下記の各溶媒中でスラリー化され(最大4mL)、そして得られた懸濁液は最大65℃まで加熱された。それでも溶解が起こらない場合は、懸濁液はろ過またはデカントされ、そしてそれから懸濁液が得られるまで母液を氷浴中(約−10℃)で衝撃冷却された。低温で約15分後、自然核形成を伴わない溶液は下記の表2に示されるように貧溶媒で処理された。得られた懸濁液はろ過され、固体は少し乾燥させられ、そしてXRPDにより試験された。
スラリー実験は、約100mgの一水和物の形態Bを取り、そしてマグネチックスターラーを使用して以下の表に詳述されるように各溶媒混合物中でスラリー化することによって行われた。注目が水和物形態に設定されたので、表3に示されるように主に水性溶媒混合物が使用された。
原理:パワー補正付き示差走査熱量測定。
機器:DSCシステム(DSC 822e−Mettler Toledo)/分析用マイクロバランス。
手順:正確に秤量された量のサンプル(通常1〜5mg)は、清潔で乾燥したアルミニウム製るつぼに入れ、そして穴のあいたアルミニウム製キャップで閉じられる。第二のるつぼは基準るつぼである。
条件:
開始温度:20℃
加熱速度:10℃/分
最終温度:300℃
雰囲気:N2(流量20mL/分)
原理:熱重量分析。
装置:炉、炉温度センサーおよび試料温度センサー/酸化アルミニウム皿/分析用微量天秤を含むTGA851e装置。
手順:空の酸化アルミニウムパンを用いてバックグラウンド曲線を集める。その後、正確に秤量された量のサンプル(通常10mg)が清潔で乾燥した皿に入れられる。測定は分析説明書に記載されているように行われる。
条件:
開始温度:25℃
加熱速度:5℃/分
最終温度:300℃
雰囲気:N2(流量50mL/分)
装置:Bruker AVANCE 400MHz
溶媒:DMSO−D6またはCDCl3
内部標準:テトラメチルシラン(TMS)または溶媒ピーク
デカップリング:逆ゲートデカップリング
アッセイ:化合物の積分面積と内部標準(通常hydrochinondimethylether)の積分面積とを比較することにより、ACD/Spec Manager 9用のマクロを用いてアッセイが決定される。
ホットステージ装置を備える光学顕微鏡:
Di−Li 5MPカメラとグラブ&測定ソフトウェアを搭載したOlympus BX41
FP 82加熱テーブル付きHotstage Mettler Toledo FP 90
方法:試料はブラシで対象物ホルダー上に準備される。観察は、非偏光または偏光を使用して、二つの偏光フィルターを使用して40、100、200または400倍の倍率で行われる。写真はソフトウェアによって撮影され、JPEGとしてエクスポートされる。スケールは概算であり、検証されていない。
装置:シリコン低バックグラウンドサンプルホルダー(直径24mm、ピット0.2mm)を使用するリガク社製のMiniFlex。チューブ:Cu,l=1.54056Å,15kV
方法:角度:2θ=2°から2θ=40°;サンプリング幅0.02[2θ];測定時間:75分。
調製:十分な量が単離されたら、サンプルは乳鉢と乳棒で粉砕された;これは、より一貫した結果、あまり好ましくない配向および巨大な粒子サイズを有する材料のより良い取り扱いをもたらす。
グリースで調製され、ガラスの円盤で平らにされたサンプルホルダー上に固体が配置される。
以下の方法は、濃度を迅速に決定するための実験室的方法であり、C−019998の合成を追跡するために使用される方法とは異なる。
カラム:Phenomenex Luna 3μm C18(50×4.6mm)、検出:DAD検出器、240nmで記録;希釈剤:ACN/H2O 1:9+1%TFA中0.2mg/mL;溶離液:A=「H2O+0.05%CF3COOH」;B=「CH3CN+0.05%CF3COOH」;方法:注入:5μL;流量:1.0mL/分
0.00 %A=90.0
%B=10.0
0.10 %A=90.0
%B=10.0
10.1 %A=10.0
%B=90.0
12.1 %A=10.0
%B=90.0
12.1 %A=90.0
%B=10.0
15.1 %A=90.0
%B=10.0
−形態B:既に周囲温度よりわずかに高い温度で水を放出する一水和物。
−形態F:メタノール溶媒和物。
−形態G:エタノール溶媒和物。
−形態H:メタノールとジクロロメタンを大量に含む形態。
−形態K:おそらくメタノール溶媒和物。
−形態L:40〜160℃の間で水を放出する二水和物。
−形態M:イソプロパノール溶媒和物。
−形態N:アセトニトリル溶媒和物。
−形態O:メタノール溶媒和物。
−形態P:TBME溶媒和物。
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物のXRPD解析
試料調製:得られた固体の粉末回折パターンを得るために、約20mgの白色粉末サンプルは二枚のポリ酢酸塩を用いて標準試料ホルダーに調製され、続いて以下に記載するように分析された。
データ収集:透過型幾何学においてCuKα1−放射(1.54060Å)を使用して、Bruker D8 Advance Series 2θ/θ粉末回折システムで粉末回折パターンが得られた。このシステムには、VANTEC−1単光子計測PSD、ゲルマニウム単色光分光器、90ポジションオートチェンジャーサンプルステージ、固定発散スリットおよびラジアルソーラが装備されている。使用したプログラム:DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1によるデータ収集ならびにEVA V.12.0およびMicrosoft Excelによる評価。サンプルは2θで4°〜40°の範囲(ステップサイズ:0.016°)で20分のスキャンで測定された。
遊離塩基半水和物の粉末X線回折パターン(図1)は、高度に結晶性の固体のものである。特徴的なピークはラベル付けされている。以下の表7は、図1に表される遊離塩基半水和物のPXRDパターンのピークリストを示す。特徴的なピークは太字で強調されている。
形態安定性の分析のために、水和物および無溶媒形態は別々に研究された。
半水和物形態Cは大規模に単離された。スクリーニングのための出発物質(形態B)は一水和物であった。さらに、潜在的な二水和物(形態L)が同定された。DVSは、一水和物(形態B)が形態C(半水和物)よりも急速に水を放出および吸着するようであることを示した。DVS実験時間中(形態Cでは<600分)、25℃ではほとんど変化が観察されなかった。異なる相対湿度(RH)値への曝露を拡大するために、固体/飽和溶液を含む小さいバイアルの上に形態Cが上にあるオープンパンが乗せられ、密封されたバイアルは5日間保持された(異なる湿度レベルについては以下のデータを参照)。得られた半水和物はXRPDにより確認(check)され、そして全てのサンプルは形態C(遊離塩基半水和物)であることが確認(confirm)された。
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物の一般的な特性 表9:
出発物質(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−酢酸(PP−酢酸;C−023930)およびアミノチアゾールスルホン酸アミド(C−023936)は、標準的反応条件(N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物(C−023931)を供給するためのN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC×HCl)、テトラヒドロフラン(THF)/N−メチルピロリドン(NMP))を用いてカップリングされた。半水和物を得るために、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド半水和物遊離塩基はTHF/水から再結晶された。N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドの合成を示すフローチャートは、下記の反応スキーム1において以下に提供される。
PP−酢酸およびアミノチアゾールスルホン酸アミドはTHF/NMP中で混合され、混合物は冷却され、そしてそれからEDC×HClが分割して加えられる。反応混合物は数時間撹拌され、そしてそれから精製水にゆっくり加えられる。懸濁液は撹拌され、そしてろ過される;生成物濾滓は精製水で洗浄され、そして室温で窒素流中でそしてそれから真空下で乾燥される。精製水がゆっくりと高温で添加され、懸濁液は数時間撹拌される。懸濁液は5℃に冷却され、そしてさらに数時間撹拌される。生成物はろ過により単離され、そして精製水で洗浄される。含水量の基準に達するまで、生成物は真空下65℃で乾燥される。N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド半水和物の遊離塩基の合成の主な利点は、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドメシル酸塩中に存在し得るメシレートエステルの存在に関連する不純物が存在しないことである。
遊離塩基半水和物は、遊離塩基と比較して主要溶媒中で同様のまたはわずかに高い溶解度を示した;したがって、任意の遊離塩基の物理化学データは遊離塩基半水和物に外挿されることができる。
製剤O1v3は、以下の賦形剤および活性成分(%w/w単位)を含む。
−PEG 400(超精製) 55.00
−0.5M NaOH/HCl pH4〜5にする
−PEG 400(超精製)(2回目の添加) 最終組成物が約67.62%までのSR PEG 400を含むように、適量100%。
−プロピレングリコール 9.78
−BHT 0.10
−PEG 4000 17.50
−プリテリビル半水和物 5.0
1. 分子式C18H18N4O3S2×0.5H2Oを有する、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
2. Mr 411.50の相対分子量を有する、実施形態1に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
3. 5.9、11.7、15.5および18.7の2θにXRPDのピークを含む、実施形態1および2のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
4. 205℃〜211℃の融点を有する、実施形態1〜3のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
5. pKa計算値4.53を有する、実施形態1〜4のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
6. 25℃で0.911±0.891のオクタノール/水分配係数を有する、実施形態1〜5のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
7. pH4.5〜7.0の範囲で90〜100%の安定性を有する、実施形態1〜6のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
8. 実施形態1〜7のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物を含む医薬組成物であって、ここで上記組成物は少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
9. 上記の実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを処方することによって得られる医薬組成物。
10. 抗炎症薬、抗ウイルス薬、中枢性および末梢性作用型鎮痛薬、麻酔薬を含む群から選択される活性成分をさらに含む、実施形態8および9のいずれか一つに記載の医薬組成物。
11. 紫外線遮断剤をさらに含む、実施形態8〜10のいずれか一つに記載の医薬組成物。
12. 実施形態8〜11に定義の医薬組成物であって、ここで上記組成物がパッチ投与のための局所製剤、クリーム剤、軟膏、膏薬、ゲル剤、スキンローション剤、ワックス製剤、口紅、トニック、ムース、フォーム、スプレー、フィルム、エマルジョン、ペースト、液剤、オイル、リポゲル、およびパッチを含む群から選択される、医薬組成物。
13. 実施形態8〜12のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、ICHガイドラインQ1Bに従って測定されて約95〜107%、特に約103.61〜105.11%の平均回収率に関して光安定性を有する、医薬組成物。
14. 実施形態8〜13のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約95〜105%面積/面積、有利には98〜102%の範囲の面積/面積の平均純度に関してICHガイドラインQ1Bによる光安定性を有する、医薬組成物。
15. 実施形態8〜14のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでレシーバ流体としてPBS中2%w/vのブリジ98の溶液を用いたフランツ拡散セル内でのHPLCによって測定されるN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、t=0で約90〜110%(92.24〜114.49)、2〜8℃でt=24で約102〜105%(103.16〜103.71%)、および37℃でt=25時間で約100〜102(101.47〜101.70)、2〜8℃でt=48時間で約102〜108(103.57〜106.24)、および37℃でt=48時間で約104〜118(105.42〜116.70);2〜8℃でt=120時間で約102〜107(103.78〜105.69)、および37℃でt=120時間で約84〜98(85.85〜96.40)の回収率を有する、医薬組成物。
16. 実施形態8〜14のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約0.1〜約10%w/wの量で存在する医薬組成物。
17. 実施形態8〜16のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約1.0〜約7.5%w/wの量で存在する医薬組成物。
18. 実施形態8〜17のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約2.5〜約6.0%w/wの量で存在する医薬組成物。
19. 実施形態8〜18のいずれか一つに定義の医薬組成物または局所医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約5.0%w/wの量で存在する医薬組成物。
20. 実施形態8〜19のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約5.0%w/wの量で存在し、ここで医薬組成物が軟膏である、医薬組成物。
21. 実施形態8〜20のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約1.0〜約7.5%w/w、特に約5.0%w/wの量で存在し、ここで医薬組成物が軟膏であり、そしてここで軟膏は一日に1〜10回、または一日に2〜10回、または一日に3〜8回、または一日に3〜7回、または一日に4〜6回、または一日に5回投与される、医薬組成物。
22. 実施形態8〜21のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約1.0〜約7.5%w/w、特に約5.0%w/wの量で存在し、ここで医薬組成物が軟膏であり、そしてここで軟膏は一日に1〜10回、または一日に2〜10回、または一日に3〜8回、または一日に3〜7回、または一日に4〜6回、または一日に5回投与され、そしてここで軟膏は2〜14日間、3〜10日間、3〜7日間、4〜5日間、または5日以上、または4日以上の期間にわたり投与される、医薬組成物。
23. 実施形態8〜22のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、約5.0%w/wの量で存在し、ここで医薬組成物は軟膏であり、そしてここで軟膏は一日に5回投与され、そしてここで軟膏は4日間の期間にわたり投与される、医薬組成物。
24. 実施形態8〜23のいずれか一つに定義の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物が、上記組成物による治療を受ける個体の表皮または真皮中において>10nMの濃度に達するのに十分な量で存在する、医薬組成物。
25. 薬剤としての使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
26. ヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
27. ヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、ここで上記ヘルペスウイルスはシンプレックスウイルス目から選択される、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
28. 実施形態27に記載のヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、ここで上記シンプレックスウイルスは単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)および単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)から選択される、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
29. それを必要とする対象におけるヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における経口医薬製剤における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
30. それを必要とする対象におけるヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における局所医薬製剤における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
31. それを必要とする対象における治療および/または予防治療における局所医薬製剤における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物であって、ここで上記対象はヘルペスウイルス感染を有する、またはヘルペスウイルス感染を有すると疑われる、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
32. それを必要とする対象における治療および/または予防治療における局所的投与における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物であって、ここで上記局所的投与は一般に、皮膚投与、顔面投与、ならびに/または口、性器、および/もしくは目への投与のためのものである、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
33. それを必要とする対象における治療および/または予防治療における全身投与における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物であって、ここで上記対象はヘルペスウイルス感染を有する、またはヘルペスウイルス感染を有すると疑われる、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
34. 再発性口唇ヘルペスの治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
35. 口唇ヘルペスの前駆期の徴候を示す患者、紅斑を有する患者、口唇丘疹を示す患者、口唇小胞(labial vesicles)を有する患者、口唇潰瘍(labial ulcers)および/または軟痂皮(soft crusts)を有する患者、口唇硬痂皮(labial hard crusts)を有する患者、残存口唇紅斑を有する患者の群から選択される再発性口唇ヘルペスの治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
36. 性器ヘルペスの治療および/または予防に使用するための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
37. ヘルペス角膜炎の治療および/または予防における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
38. ヘルペス髄膜炎および/または脳炎の治療における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
39. 新生児のヘルペス感染の治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
40. 免疫応答性のおよび/または免疫不全の個体のヘルペス感染の治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
41. 免疫不全の個体のヘルペス感染の治療および/または予防における使用のための、実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物であって、ここで免疫不全の個体は、臓器移植のレシピエント、別のウイルスまたは細菌、特にHIVおよび/または別のヘルペスウイルスの感染を有する個体、および少なくとも一つの抗ウイルス活性物質に対し耐性のある単純ヘルペスウイルスに感染した個体を含む群から選択される、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
42. それを必要とする対象に実施形態1〜7のいずれか一つに記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染の治療および/または予防の方法。
43. 実施形態1〜7のいずれか一つに定義のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物の製造方法であって、ここで上記方法が下記の工程を含む方法:
a)N−メチルピロロリドン(NMP)中で4−ピリジン−2−イル−フェニル)−酢酸とアミオノチアゾールスルホン酸アミドを混合する;
b)工程a)で得られた混合物を冷却する;
c)工程b)で得られた混合物にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC×HCl)を加える;
d)工程c)で得られた溶液を撹拌し、精製H2Oに添加する;
e)工程d)で得られた溶液をろ過する;
f)工程e)で得られた生成物濾滓を洗浄する;
g)工程f)で得られた生成物を乾燥する;
h)工程g)で得られた溶液にH2Oを添加する;
i)工程h)で得られた懸濁液を撹拌する;
j)工程i)で得られた懸濁液を冷却する;
k)工程j)で得られた懸濁液を撹拌する;
l)工程k)で得られた懸濁液のろ過により生成物を単離する;
m)工程l)で得られた生成物をH2Oで洗浄する;
n)工程m)で得られた生成物を乾燥する。
44. 実施形態43に記載の方法で得られるN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドの宇友里塩基半水和物を含む医薬組成物。
45. 実施形態43に記載の方法で得られるN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドの宇友里塩基半水和物を少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とともに製剤することによって得られる医薬組成物。
46. 実施形態43に記載の方法で得られるN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミドの宇友里塩基半水和物の薬剤としての使用。
Claims (10)
- 分子式C18H18N4O3S2×0.5H2Oを有する、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- 5.9、11.7、15.5および18.7にXRPDのピークを含む、請求項1に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- 請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物を含む医薬組成物であって、ここで前記組成物は少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物。
- 請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を製剤化することによって得られる医薬組成物。
- 請求項3および4のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、ここでN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物は約0.1〜約10%w/wの量で存在する医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- ヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- 前記ヘルペスウイルスはシンプレックスウイルス属から選択される、ヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- 再発性口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、ヘルペス性角膜炎、ヘルペス髄炎および/または脳炎、ならびに新生児のヘルペス感染からなる群から選択される、請求項8に記載のヘルペスウイルス感染の治療および/または予防における使用のための、請求項1および2のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のN−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド遊離塩基半水和物の製造方法であって、ここで前記方法が下記の工程を含む方法:
a)N−メチルピロロリドン(NMP)中で4−ピリジン−2−イル−フェニル)−酢酸とアミオノチアゾールスルホン酸アミドを混合する;
b)工程a)で得られた混合物を冷却する;
c)工程b)で得られた混合物にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC×HCl)を加える;
d)工程c)で得られた溶液を撹拌し、精製H2Oに添加する;
e)工程d)で得られた溶液をろ過する;
f)工程e)で得られた生成物濾滓を洗浄する;
g)工程f)で得られた生成物を乾燥する;
h)工程g)で得られた溶液にH2Oを添加する;
i)工程h)で得られた懸濁液を撹拌する;
j)工程i)で得られた懸濁液を冷却する;
k)工程j)で得られた懸濁液を撹拌する;
l)工程k)で得られた懸濁液のろ過により生成物を単離する;
m)工程l)で得られた生成物をH2Oで洗浄する;
n)工程m)で得られた生成物を乾燥する。
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---|---|---|---|---|
US5496820A (en) * | 1988-10-20 | 1996-03-05 | Peraelampi; Markku | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate |
DOP2000000109A (es) * | 1999-12-23 | 2002-08-30 | Gerald Kleymann | Derivados de tiazolilamida |
DE10129714A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Topische Anwendung von Thiazolylamiden |
DE102005014248A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
EP2573086A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
EP2573085A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range |
PL3544976T3 (pl) | 2016-11-28 | 2021-11-02 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Hemihydrat wolnej zasady n-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-n-metylo-2-[4-(2-pirydynylo)fenylo]acetamidu, sposoby jego wytwarzania i zastosowania |
HUE054845T2 (hu) * | 2016-11-28 | 2021-10-28 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Az N-[5-(amino-szulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid szabad bázis maleát sója, gyógyászati készítmények, elõállítási eljárások és Herpes vírusok kezelésére történõ alkalmazások |
US20230124969A1 (en) * | 2020-03-26 | 2023-04-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Ophthalmic formulation comprising n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide hemihydrate |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2022024043A (ja) * | 2016-11-28 | 2022-02-08 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミド遊離塩基半水和物、製造方法およびその用途 |
JP7289891B2 (ja) | 2016-11-28 | 2023-06-12 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミド遊離塩基半水和物、製造方法およびその用途 |
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