CN109996798A - N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物、其制造方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗病毒活性剂的领域，具体地，N‑[5‑(氨基磺酰基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基]‑N‑甲基‑2‑[4‑(2‑吡啶基)‑苯基]‑乙酰胺的游离碱半水合物形式及其制造方法。本发明还涉及上述化合物在治疗人类疱疹病毒感染中的用途以及在制备包含所述化合物的药品中的用途。

Description

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4- (2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物、其制造方法和 用途
技术领域
本发明涉及抗病毒活性剂的领域，具体地，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的游离碱半水合物形式(下文亦被称作“普瑞利伟(Pritelivir)”和/或“游离碱半水合物”)及其制造方法。本发明还涉及上述化合物在治疗人类疱疹病毒感染中的用途及在制备包含所述化合物的药品中的用途。
背景技术
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺为如WO2006103011A1中所公开的用于治疗单纯疱疹病毒(分别为单纯疱疹病毒1及单纯疱疹病毒2)的已知抗病毒化合物。HSV-1和/或HSV-2感染为诸如唇部疱疹(主要由于感染HSV-1的唇疱疹)、生殖器疱疹(主要由于HSV-2感染)的疾病的起因，但还可罕见地引起严重的疾病，诸如角膜炎及脑炎。所述病毒广泛分布于全世界。用于治疗单纯疱疹感染的熟知药物为阿昔洛韦(acyclovir)(2-氨基-1,9-二氢-9-((2-羟基乙氧基)甲基)-6H-嘌呤-6-酮)，该药物为病毒DNA聚合酶的特异性抑制剂。
抗疱疹病毒的抗病毒药物可以以多种方式给药至患者，例如全身性、局部及肠胃外。如同所有药物一样，储存后及对患者使用时或在患者中的稳定性是最重要的。尽管N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的稳定性已经良好，但目标是提供甚至更稳定如更储存稳定和光稳定的化合物，所述化合物提供具有极高纯度的药物组合物。
本发明化合物的稳定性确保经配制以包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的药物组合物具有显著减少量的分解/降解产物。换句话说，活性成分以较高纯度存在(即，较低量的降解产物)或每单位体积的活性化合物的剂量较高。这种特征准许在配制药物组合物时减小活性N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的初始量，因为给定药品的每单位体积的有效浓度在相应较低量下实现且与不基于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的半水合物形式的配制物相比可维持更长时间段。
此外，本文中描述的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的创造性制造过程确保由生产过程产生的杂质，例如，来自溶剂的杂质，或用于制造过程的活性化合物或其他化合物的降解产物基本上不存在或通过分析方法不可检测。相比之下，已知活性化合物的甲磺酸盐为基本上稳定形式的实例，但它们含有常规生产的化合物中所产生的潜在有害杂质，所述常规生产的化合物携带例如在制造过程期间形成或在储存期间形成的遗传毒性杂质或降解产物的潜在风险。
因此，本发明提供在制造后本身具有高纯度且由于稳定性可储存延长的时间段的呈游离碱半水合物形式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的出乎意料地稳定形式。此外，在配制为药品且储存后，活性成分N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺以基本上没有或极低分解的高浓度存在，其确保药品的每单位体积的治疗有效浓度保持较高而没有由于降解过程的活性物质含量的任何显著减少。
附图说明
图1：对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的X射线粉末衍射(XRPD)分析。
图2：显微镜图像显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物由在显微术下展示双折射的棒状晶体组成。
图3：N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的1H-NMR频谱。
图4.N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的13C-NMR频谱。
图5-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的DSC。
图6-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的DVS周期显示无显著重量减轻/增加且指示形式C为稳定半水合物。A)：重量相对于相对湿度，B)：随时间变化的测量值。
图7-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的TGA指示溶剂损失。2.1重量％对应于半水合物形式。
图8A)及B)从不同角度显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的形式C的Ortep图。
图9-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的红外线光谱数据。
具体实施方式
在详细描述本发明的前，认为提供贯穿本说明书使用的某些技术术语的定义为有利的。虽然将根据特定实施方式描述本发明，但不应在限制性意义上理解本说明书。在详细描述本发明的例示性实施方式之前，提供对理解本发明而言至关重要的定义。
定义
如本说明书及随附权利要求中所使用，除非上下文另外明确指定，否则不带具体数目的单数形式亦包括对应的复数。
在本发明的上下文中，术语“约”及“大约”表示本领域普通技术人员将理解又确保所讨论的特征的技术效果的准确性的区间。术语典型地指示相比于指定数值的±20％，优选±15％，更优选±10％且甚至更优选±5％的偏差。
应理解术语“包含”不具有限制性。出于本发明的目的，将术语“由……组成”视为术语“由……构成”的一种优选实施方式。如果在下文中定义一群组包含至少一定数量的实施方式，那么这意味着也包涵优选仅由这些实施方式组成的群组。
此外，说明书中及权利要求中的术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等及其类似者用于在类似要素之间进行区分并且不必定描述顺序或时间次序。应理解，如此使用的术语在适当情况下可互换，且本文所描述的本发明的实施方式能够以除本文所描述或说明的顺序之外的其他顺序操作。
在术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等涉及方法或用途的步骤的情况下，除非在本文上文或下文中阐释的应用中另外指示，否则所述步骤之间不存在时间或时间间隔一致性，即步骤可同时进行或这些步骤之间可存在数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间间隔。
根据本发明，术语“抗病毒有效量”意味着足以展示有意义的患者益处的各活性组分的总量，所述患者益处即由疱疹病毒感染的抑制表征的病况的治愈。当应用于单独给药的个别活性成分时，该术语仅指该成分。当应用于组合时，无论连续或同时以组合方式给药，该术语都是指产生治疗效应的活性成分的组合量。
如本文及权利要求中所使用的术语“治疗”意味着预防或减轻与疱疹病毒感染相关联的疾病。如本文及权利要求中所使用的术语“防治或预防”是指给药或使用本文中所公开的化合物或组合物以便保护非感染生物体或生物体的非感染细胞免受感染，即生物体可感染病毒，但预防病毒在生物体中(从细胞到细胞)或生物体的社会环境内的扩散。生物体可为人类或其他哺乳动物。在本发明的一个方面中，向其给药化合物或药物组合物的生物体为感染疱疹病毒如HSV-1和/或HSV-2的人类或处于感染此类病毒的危险中的人类。
本文所提及的游离碱半水合物的物理表征使用按照欧洲药典(Ph.Eur.)和/或美国药典委员会(USP)的药典方法来执行。
在下文中，更详细地解释本发明的各种实施方式。无论如何，提及了就组合物中的成分、药物组合物的类型、成分的浓度、给药的时段、给药的频率、待治疗的医学病症而言的相应可替选方案，但本领域的普通技术人员将立刻理解，只要这些单独的组合在技术上是可能的或如果没有另外明确指示，则可进行单独的组合。
在一个实施方式中，本申请涉及具有分子式C18H18N4O3S2×0.5H2O的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。化合物的Ortep图展示于图8A及图8B中。
所述游离碱半水合物包含两个式(I)的分子：
这两个式(I)的分子通过一个水分子彼此结合，该水分子出人意料地位于分别存在于化合物的末端处的两个芳环之间。此出人意料的构形为半水合物提供异常高的稳定性，该高稳定性不见于任何其他多晶型物、盐、盐的多晶型物及如实施例部分中所描述对上文式(I)的化合物的单水合物形式进行的多晶型物筛选中所识别的溶剂化物/水合物。在一个实施方式中，包含半水合物或由半水合物组成的固体高度储存稳定且也展示出人意料的光稳定性。
如本文中所使用，术语“储存稳定”或“光稳定”及对应术语指示半水合物在延长的时间段内不分解或降解。这意味着N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物浓度恒定地保持极高，如使用允许鉴定该化合物和/或其分解产物的标准测量方法如HPLC、XRPD，及显示N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的标准曲线的13C-及1H-NMR-频谱方法可测量的。如上文所提及，使用按照欧洲药典(Ph.Eur.)和/或美国药典委员会(USP)的药典方法来执行本文所提及的游离碱半水合物的物理表征。
由于一般不存在杂质(来自制造过程或由于N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱或N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物的分解)，制造产物及配制最初包含N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的组合物或药物时的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的纯度极高，即每单位体积的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的高浓度得以实现。当本发明化合物用于配制药品及药物时这是极有利的，因为每单位体积的活性化合物的有效浓度极高。这允许在配制时减少本发明的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的量同时保持活性化合物的适当高的有效剂量。这对于用作局部组合物的药品来说尤其需要(不同于单个单位剂量形式，例如呈片剂等形式的基本上固体药品，或作为另一实例，例如用于全身或肠胃外用途的如本领域普通技术人员所理解的用于立即使用的在药学上可接受的介质或载剂中重构的剂量形式)，因为局部施用的药品中的活性成分在施用至皮肤或黏膜及类似者的受影响区域后经受就温度变化、诸如UV辐射的曝光、湿度、机械应力而言的恶劣环境条件。在这些恶劣条件下，在经处理表面上及形成所述表面的细胞(例如，皮肤的表皮层，在此表皮层中疱疹病毒损害受影响细胞)中尽可能快地达到活性化合物的足够高及治疗有效浓度是重要的。当快速达到经处理区域(细胞、器官，例如皮肤或其部分)中的有效抗病毒浓度时，经处理区域中的疱疹病毒的数目减少。这也减少可感染神经细胞的受影响区域中的病毒、尤其是单纯疱疹病毒的数目，在所述神经细胞中，这些病毒可保持呈潜伏状态，仅通过物理-化学刺激再活化，所述物理-化学刺激例如是由于心理压力、UV应力或将受影响细胞的平衡从疱疹病毒潜伏(和相应的经病毒编码的多肽和/或多核苷酸的表达)转移至疱疹病毒再活化的任何其他因素造成的细胞中的变化。再活化使得疱疹病毒退出潜伏状态且离开仅形成潜伏储库的细胞以在随后通过病毒自身或通过宿主防御机制如通过免疫细胞被毁坏的细胞内感染且多产性地增殖。
本发明的另一实施方式为治疗或抑制单纯疱疹病毒亚型1或2感染的发病率，或抑制单纯疱疹病毒亚型1或2感染的传播的方法，其包含向有需要的个体给药有效量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物的组合物。
在与本发明相关的领域中的术语“防治和/或预防”或类似术语对于本领域普通技术人员清楚地意味着抑制或减少感染的复发或抑制或减少单纯疱疹病毒亚型1或2感染的传播。在本发明的上下文中，即使在最广泛合理的解释下，术语“防治和/或预防”也不意味着患者完全不存在及彻底不存在任何感染性病毒颗粒或受感染细胞。在本发明的背景下，这种观点在与所公开主题相关的领域中是合理的。为支持术语“防治和/或预防”的定义，以下公布以引用的方式并入本文中：
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Gold,D.及Corey,L.，小综述：阿昔洛韦预防单纯疱疹病毒感染(MINIREVIEWAcyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection).AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1987年3月，第361至367页。
Tyring,S.,Baker,D.,Snowden,W.，用于单纯疱疹病毒感染的伐昔洛韦：使用阿昔洛韦20年后的长期安全性和持续疗效(Valacyclovir for Herpes Simplex VirusInfection:Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20Years'Experiencewith Acyclovir).The Journal of Infectious Diseases 2002；186(补充1):S40-6。
这些文件支持如本领域中已表明的解旋酶-引发酶抑制与单纯疱疹病毒感染的预防或其传播的预防之间的相关性。此外，上文所提及的Kleymann，2002，在第396页上左栏的底部教导了复发性疾病及无症状病毒排出几乎被解旋酶-引发酶抑制剂完全遏制，这将减少人与人之间的传播，即有效地预防HSV的传播。上文提及的在Corey，2004中公开内容在第11页底部及第17页第一栏上教导了使用伐昔洛韦(valacyclovir)的每日一次抑制疗法显著降低了传播的风险，即避免异性之间的生殖器疱疹的传播，HSV-2不和谐偶合。该研究通过已展示抑制生殖器黏膜表面上的2型HSV(HSV-2)的排出的药物来实现这些结果。参见第11页顶部。此外，已发现生殖器黏膜表面上的亚临床排出的HSV的频率及量是所传播感染的主要来源。参见引用项20至22，按引用顺序追溯至1997、1998及1997。由此，减小生殖器黏膜表面上的亚临床排出的HSV的频率及量的方法是实现预防疱疹传播的方式。
Karim，2015在第530页底部教导，基于其中的研究，显示替诺福韦(tenofovir)凝胶的避孕(pericoital)应用减少女性的HSV-2获得，即避免患上HSV。有效性为51％的减小。参见第534页，第二栏。在追溯至2010的同一团队的更早研究(参见此参考文献中的引用项6)中，显示替诺福韦的局部经阴道凝胶配制物的避孕应用减少HIV获得。尽管HIV为不同病毒，但是鉴于上文，本领域的普通技术人员并非不可相信药物能够阻止病毒感染的获得。另外，在HSV的情况下由Karim明确地确认此类情况发生。1987年3月，Gold和Corey支持了阿昔洛韦(即，病毒DNA聚合酶抑制剂)的公知有效防治。另外，Tyring等人在2000年支持了前药伐昔洛韦(即，病毒DNA聚合酶抑制剂)的功效。
本领域的普通技术人员知道在HSV-1及HSV-2感染的情况下，虽然病毒由于感染存在于身体内，但是无症状发作，这是因为N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺有效地抑止病毒排出及发作，这是抗HSV-1及HSV-2感染所产生症状的“防治”或“抑制”。在本发明的防治＝抑制方面的进一步支持中，重申上文所提及的伐昔洛韦(即，Tyring等人，2002)和阿昔洛韦(即，Gold等人，1987)的参考文献，这也证明，公认HSV感染在正常个体中无症状及防治/抑制疗法在本领域中意味着什么。另外，已在临床上在人类试验中表明有效的HSV-防治，等等。就此而言，来自关于HSV-2生殖器疱疹指示的ICAAC 2014的公告以引用的方式并入本文(Wald等人，2014，见上文)。最终，本领域的普通技术人员知晓，通过模拟替诺福韦，已知作为解旋酶-引发酶抑制剂的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺在HIV的情况下具有比替诺福韦甚至更高的抗病毒功效，且因此对于本领域的普通技术人员而言，也将预期N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺具有更显著的防治功效。就此而言，特别相关的是如上文所提及的Andrei等人和Kleymann等人的公布。当与N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺相比时，其中针对替诺福韦表明的IC50值明显较高。
在另一实施方式中，本申请涉及一种具有Mr 411.50的相对分子量的如先前实施方式中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及一种具有在5.940、11.880及17.8402θ处的XRPD峰的如先前实施方式中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。在实验部分中提供对上文游离碱半水合物的分析的实施例。
在另一实施方式中，本申请涉及如先前实施方式中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有约204℃至212℃，特别是205℃至211℃，尤其是206℃至210℃，尤其是207℃至209℃，例如约208.2℃的熔点。本领域的普通技术人员知晓熔点的测定可取决于各种其他环境参数如湿度等。
在另一实施方式中，本申请涉及具有4.53的经计算pKa值的如先前实施方式中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及在25℃下具有0.911±0.891的辛醇/水分配系数的如前述实施方式中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及在4.5至7.0范围内的pH下具有90％至100％的稳定性的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及一种药物组合物，其包含或经配制最初包含如前述实施方式中任一项所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方式中，本申请涉及一种药物组合物，其可通过将如前述实施方式中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制而获得。根据先前实施方式可获得的药物组合物可进一步包含其他活性化合物，例如选自以下的活性化合物：消炎剂、抗病毒剂、中枢性作用及周围性作用镇痛剂、(局部)麻醉剂等。
如本文中所使用，术语“消炎剂”通常是指亦如上文部分中所定义在给药至经历发炎的个体后往往会减少此类发炎的任何化合物或化合物的组合，例如类固醇及非类固醇消炎药(NSAID)。
如本文中所使用，“中枢性作用及周围性作用镇痛剂”包含类鸦片镇痛剂，所述类鸦片镇痛剂包含例如丁基原啡因(buprenorphine)或其生理上可接受的盐或酯，合适的类鸦片镇痛剂包括阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基吗啡、贝齐米特(bezitramide)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、环佐辛(cyclazocine)、地索吗啡(desomorphine)、右旋吗拉迈得(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰吗啡(diamorphone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢吗啡酮、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、麦啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、罂粟碱、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳布啡(nalbuphine)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗法朵(profadol)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)及曲马多(tramadol)。亦包括前述任一者的酯、盐及混合物。
如本文中所使用，非类鸦片镇痛剂包含例如NSAID、三环抗抑郁剂(例如，阿米替林(amitryptyline))、抗惊厥药(例如，加巴喷丁(gabapentin))或抗偏头痛化合物(例如，舒马曲普坦(sumatriptan)或那拉曲普坦(naratriptan))。NSAID可以是环加氧酶(COX)COX-1或COX-2抑制剂。NSAID的特定实例包括布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、吡罗昔康(piroxicam)、酮基布洛芬(ketoprofen)、依托度酸(etodolac)、地夫西纳(diflusinal)、美洛昔康(meloxicam)、醋氯芬酸(aceclofenac)、非诺洛芬(fenoprofen)、萘普生(naproxen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、托美丁(tolmetin)、塞内昔布(celecoxib)及罗非考昔(rofecoxib)，及其生理学上可接受的盐及酯。合适的盐为碱加成盐，诸如钾盐或钠盐。
在本发明的组合物中，可使用选自以下的长效及短效局部及挥发性麻醉剂：布比卡因(Bupivacaine)、利多卡因(Lidocaine)、塞可卡因(xyclocaine)、河豚毒素碱(TTX)、贝类毒素(STX)等。
在一个实施方式中，可通过配制N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物而获得的药物组合物包含局部麻醉剂。
在一个实施方式中，可通过配制N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物而获得的药物组合物包含局部麻醉剂，其中该局部麻醉剂为利多卡因。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其进一步包含或经配制最初包含选自以下的活性物：消炎剂、抗病毒剂、中枢性及周围性作用镇痛剂、(局部)麻醉剂。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其进一步包含阳光阻断剂或UV阻断剂。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为奥替柳酯(Octisalate)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为二氧化钛。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为氧化锌。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为PABA。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为胡莫柳酯(homosalate)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为三乙醇胺水杨酸酯。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为二羟苯酮。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为磺异苯酮。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为氧苯酮。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为阿伏苯宗(avobenzone)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为伊卡斯莫(ecasmule)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为美拉达美特(meradimate)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为西诺沙酯(cinoxate)。在一个实施方式中，所述阳光阻断剂或UV阻断剂为氰双苯丙烯酸辛酯。
在另一实施方式中，本申请涉及一种如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述组合物选自：用于贴片给药的局部配制物、乳膏、软膏、油膏、凝胶、皮肤乳液、蜡配制物、唇膏、补药(tonics)和/或慕斯、喷雾、局部油、溶液、薄膜等。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有就平均百分比回收率而言根据ICH指南Q1B所测量的约102％至105％(103.61至105.11)的光稳定性。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有就平均纯度而言如根据ICH指南Q1B所测量的约100％面积/面积的光稳定性。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中如使用2％w/v Brij 98于PBS中的溶液作为接收流体在Franz扩散池中通过HPLC测量的所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有在t＝0时约90％至110％(92.24至114.49)，在2℃至8℃下在t＝24时约102％至105％(103.16至103.71％)，及在t＝25小时在37℃下约100至102(101.47至101.70)，在2℃至8℃下在t＝48小时约102至108(103.57至106.24)，及在37℃在t＝48小时104至118(105.42至116.70)；在2℃至8℃下在t＝120小时约102至107(103.78至105.69)，及在37℃下在t＝120小时约84至98(85.85至96.40)的百分比回收率。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以约0.1％w/w至约10％w/w的量被含有。药品中的游离碱的量可使用上述方法如HPLC、NMR波谱学、XRPD方法等测定。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以约1.0％w/w至约7.5％w/w的量被含有。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以约2.5％w/w至约6.0％w/w的量被含有。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物或局部药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以约5.0％w/w的量被含有。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以5.0％w/w的量被含有，其中所述药物组合物为软膏。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物最初经配制以约1.0％w/w至约7.5％w/w，尤其是约5.0％w/w的量被含有，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次。显而易见的是，每种浓度可根据上文所提及频率中的任一者来给药。各组合表示本发明的一个实施方式，如本领域的普通技术人员将会理解。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物在配制后以1.0％w/w至7.5％w/w，尤其是5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次，且其中将所述软膏历经2至14天、3至10天、3至7天、4至5天的时间段，或历经5天，或历经4天给药。显而易见的是，每种浓度可根据上文所提及频率中的任一者及相应时段中的每一者来给药。因此，浓度/量、给药频率及时间段的列表的各可能的组合表示本发明的对应实施方式，如本领域的普通技术人员将会理解。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药5次，且其中将所述软膏历经4天的时间段给药。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为凝胶，且其中所述凝胶一天给药5次，且其中将所述软膏历经4天的时间段给药。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为乳霜，且其中所述乳霜一天给药5次，且其中将所述软膏历经4天的时间段给药。
在另一实施方式中，本申请涉及如前述实施方式中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以足以实现用所述组合物进行治疗的个体的表皮或真皮中的>10nM的浓度的量存在。
在另一实施方式中，本申请涉及一种如先前实施方式中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用作药物。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染，其中所述疱疹病毒选自单纯病毒目。
在另一实施方式中，本申请涉及如先前实施方式中所定义用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其中所述单纯病毒选自单纯疱疹病毒1(HSV-1)及单纯疱疹病毒2(HSV-2)。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其以口服药物配制物形式用于在有需要的个体中治疗和/或预防疱疹病毒感染，特别是单纯疱疹感染。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其以局部药物配制物形式用于在有需要的个体中治疗和/或预防疱疹病毒感染，特别是单纯疱疹感染。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于向有需要的个体局部给药，其中所述局部给药涉及施用至皮肤及黏膜表面，例如通常皮肤施用，更特定而言面部施用，施用至嘴巴、生殖器和/或眼睛。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于向有需要的个体全身给药。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗复发性唇疱疹。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗复发性唇疱疹，所述复发性唇疱疹选自展示唇疱疹的前驱阶段的迹象的患者、患有红斑的患者、展示唇丘疹的患者、患有唇囊泡的患者、患有唇溃烂和/或软痂的患者、患有唇部硬痂的患者、患有残余唇红斑的患者。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗生殖器疱疹。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗疱疹性角膜炎。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗疱疹性脑膜炎和/或脑炎。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗新生儿中的疱疹感染。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗免疫能力正常和/或免疫功能不全个体的疱疹感染。
在另一实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗免疫功能不全个体中的疱疹感染，其中所述免疫功能不全个体选自：器官移植的接受者，患有由另一种病毒或细菌造成的感染、尤其是感染HIV和/或另一种疱疹病毒的个体，以及感染对至少一种抗病毒活性剂具有抗性的单纯疱疹病毒的个体。
在另一实施方式中，本申请涉及一种治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法，其包含向有需要的个体给药N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及一种制造如前述实施方式中任一项所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
a)将(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸与氨基噻唑磺酸酰胺混合于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；
b)将步骤a)中获得的混合物冷却；
c)将N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC×HCl)添加至在b)中获得的所述混合物；
d)搅拌在c)中获得的溶液并添加至经纯化的H2O；
e)过滤在d)中获得的溶液；
f)用H2O洗涤在e)中获得的产物饼；
g)干燥在f)中获得的产物；
h)将经纯化的H2O添加至在g)中获得的溶液；
i)搅拌在h)中获得的悬浮液；
j)将在i)中获得的悬浮液冷却；
k)搅拌在j)中获得的悬浮液；
l)通过过滤在n)中获得的悬浮液来分离产物；
m)用水洗涤在o)中获得的产物；
n)干燥在p)中获得的产物。
在另一实施方式中，如前述实施方式中任一项所定义的制造N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
a)在(约15℃至25℃，例如20℃的温度)下将(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(5.5至6.3kg，例如5.905kg)及氨基噻唑磺酸酰胺(5.855kg)混合于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(6.5至7.5L，例如7L)和THF(34至39L，例如36.5L)中；
b)将在步骤a)中获得的混合物冷却至约-2℃至2℃，例如0℃；
c)将N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC×HCl)以6.2至6.8kg(例如6.538kg)的量—(逐步添加，例如每次约1.6kg的约4部分)添加至在步骤b)中获得的混合物；
d)历经约1.5h至2.5h(例如，2h)缓慢搅拌在步骤c)中获得的溶液，且添加至经纯化的H2O(70至76L，例如73l)中；
e)在1000毫巴至1400毫巴如1200毫巴的压力下过滤在步骤d)中获得的溶液；
f)洗涤在步骤e)中获得的产物饼(使用经纯化的H2O，例如使用各2.5L至3.5L如3L的3次洗涤(8.5L至9.5L如9L))；
g)在氮气流中(在真空中在20℃至25℃如22℃下)干燥在步骤f)中获得的产物，在诸如35℃至40℃的较高温度下干燥亦为可能的；
h)在升高(例如，50℃至55℃)的温度下将经纯化的H2O(73+7L)添加至在步骤g)中获得的产物；
i)搅拌在步骤h)中获得的悬浮液至少2至6小时，例如4小时；
j)将在步骤i)中获得的悬浮液冷却至0至10℃，例如5℃；
k)搅拌在步骤j)中获得的悬浮液至少15至45分钟，例如30分钟；
l)通过在例如1200毫巴至6000毫巴的压力下过滤来分离在步骤k)中获得的产物；
m)在约6000毫巴的压力下用15L至20L如18L经纯化的H2O洗涤在步骤l)中获得的产物约3次；
n)干燥在步骤m)中获得的产物(在60℃至70℃下，例如65℃下，例如在真空中)。
在另一实施方式中，本申请涉及一种药物组合物，其包含在根据先前实施方式的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
在另一实施方式中，本申请涉及一种药物组合物，其可通过将在根据先前实施方式的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物与至少一种药用赋形剂一起配制而获得。
在另一实施方式中，本申请涉及在根据先前实施方式的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的用途，其用作药物。
根据本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物是用于治疗和/或防治感染性疾病和/或预防感染性疾病的传播的有用化合物。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物对疱疹病毒及由疱疹病毒和/或一或多种疱疹病毒的传播所引起的感染具有高度活性。因此，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物尤其适用于制备用于治疗和/或预防由疱疹病毒所引起或由一或多种疱疹病毒的传播所引起疾病的药物组合物。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物尤其适用于治疗和/或预防由单纯疱疹病毒所引起的感染，或用于预防一或多种疱疹病毒的传播。
单纯疱疹病毒(HSV亚型1和2)的感染基于感染部位分类成若干不同病症中的一者。口颌面单纯疱疹感染，通俗地称作唇疱疹或发热水泡的可见症状，影响面部及嘴巴。口颌面疱疹为感染的最常见形式。生殖器疱疹为单纯疱疹感染的第二常见形式。虽然生殖器疱疹很大程度上被认为仅由HSV-2引起，但生殖器HSV-1感染正在增加。诸如疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、眼部疱疹(角膜炎)、大脑疱疹感染脑炎、莫拉雷氏(Mollaret's)脑膜炎、新生儿疱疹及可能的伯耳氏瘫(Bell's palsy)的其他病症也由单纯疱疹病毒引起。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物因此适用于治疗和/或预防由单纯疱疹病毒所引起的感染和/或用于预防疱疹病毒的传播。
本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物可与其他活性剂或(局部)麻醉剂、其他抗病毒剂等组合及一起给药，所述其他活性剂例如诸如乙酰水杨酸及乙酰胺苯酚的消炎剂。
本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物与麻醉剂的组合以及含有此组合的药物组合物是本发明的一个实施方式。
此外，本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物可与抗病毒试剂组合且可与抗病毒试剂组合使用。
本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物和另外的活性剂如消炎剂、免疫调节剂或抗病毒剂如治疗疫苗、siRNA、反义寡核苷酸、纳米粒子或病毒摄入抑制剂如正二十二烷醇的组合可以作为一种单一药物组合物或以多于一种药物组合物同时给药，其中各组合物包含至少一种活性剂。
本发明的药物组合物可以已知方式在合适剂量水平下在常规固体及常规药学上制成的佐剂中制备。优选的制备物可适用于口服施用。这些给药形式包括例如丸剂、片剂、膜片剂、包衣片剂、持续释放配制物及胶囊。
根据本发明的药物组合物可包含1重量％至70重量％，更优选地1重量％至30重量％，例如1重量％至10重量％的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物(所有百分比数据都是按药物制备物的重量计的重量百分比)。
根据本发明的药物组合物可经适当配制以用于全身、经口、局部或肠胃外给药。
作为药学上可接受的载剂，赋形剂和/或稀释剂，可以使用载剂，诸如优选地为惰性载剂，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体填充的胶囊)；合适的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇及蜡、糖如蔗糖、来源于小麦玉米大米及马铃薯的淀粉、天然树胶如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶、海藻衍生物如褐藻酸、海藻酸钠及海藻酸钙铵、纤维素材料如甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠及羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮及无机化合物如硅酸镁铝；润滑剂如硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡及其他水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及D-亮氨酸、L-亮氨酸)；崩解剂(瓦解剂)，诸如淀粉、甲基纤维素、瓜尔豆胶、改性淀粉诸如羧基甲基钠淀粉、天然及合成树胶如刺槐豆、加拉亚胶、瓜尔豆、黄蓍胶及琼脂、纤维素衍生物如甲基纤维素及羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素及交联微晶纤维素如交联羧甲纤维素钠、海藻酸盐如海藻酸及海藻酸钠、黏土如膨润土及发泡混合物；着色剂、甜味剂、调味剂、防腐剂；助流剂是(例如)二氧化硅及滑石；合适的吸附剂为黏土、氧化铝，合适的稀释剂为水或用于肠胃外注射的水/丙二醇溶液、果汁、糖如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇、来源于小麦、玉米大米及马铃薯的淀粉及纤维素如微晶纤维素。
也可使用施用在感染疱疹病毒如HSV-1和/或HSV-2的生物体如人类的身体的部位上的贴片来给药本发明的化合物及组合物。更特定而言，此类贴片发明包含皮肤黏着层、背层及释药衬膜，所述黏着层包含本发明的半水合物和/或溶解于低挥发性溶剂中的其他活性化合物及可溶于高度挥发的溶剂中的聚合性黏着剂。抗病毒剂可以以治疗和/或防治有效量，如溶解于低挥发性溶剂中的、经干燥黏着层的0.1重量％至10重量％，并入于黏着层中。溶剂可根据其物理-化学特性进行功能分类。主要特性尤其包括密度、黏度、介电常数、偶极矩、熔点及沸点。溶剂可根据在1巴下的沸点温度广泛分类为低沸点、中沸点或高沸点：低沸点：范围低于100℃的沸点；中沸点：范围在100℃与150℃之间的沸点；高沸点：范围高于150℃的沸点。低沸点溶剂为高度挥发性溶剂，而高沸点溶剂为具有较弱蒸发倾向的溶剂以使得其可被定义为低挥发性溶剂。根据本发明的低挥发性溶剂的实例为可以以经干燥黏着层的10重量％至50重量％的量存在的二甲基亚砜。所述黏着性聚合物选自果胶、琼脂树胶、阿拉伯胶树胶、黄原胶、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、任何丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素或纤维素衍生物，诸如羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素或其掺合物。所述黏着层可由黏着性聚合物在高度挥发性溶剂中的溶液形成，所述高度挥发性溶剂即具有低沸点(40℃至100℃范围内)及高蒸气压)。所述溶剂接着通常在制造过程期间蒸发，虽然在干燥后多至15重量％的一定量可保留于所述黏着层中。黏着性聚合物或黏着性聚合物掺合物可以以经干燥黏着层的20重量％至50重量％的量存在。所述贴片可进一步以例如经干燥黏着层的0.5重量％至15重量％的量含有柠檬酸、丁二酸、乳酸及其酯作为非聚合性结晶抑制剂。所述贴片亦可含有其他赋形剂，诸如交联剂、穿透增强剂、塑化剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、软化剂。所述背层可为透明、半闭塞或闭塞、可透氧的，例如由以下组成：聚胺酯醚或酯膜、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯或聚烯烃膜，其中MVTR(湿蒸气透过率)为50g/m2/天至3500g/m2/天且厚度为20μm至150μm。背层应为非常易弯曲和柔软的、透明的或彩色的，且可为闭塞或透汗的，提供唇疱疹的遮蔽效果。另外，其保护受损害的皮肤及病毒病变免受外部接触影响，因此减小患者的疼痛及可能的其他污染或感染，并改善表皮再生过程。通过释药衬膜保护黏着层免受外部环境影响，在将所述贴片施用至与病毒病变有关的身体部位之前必须移除所述释药衬膜。一旦施用贴片，通过自黏着层，其可保持在原位达6小时至24小时，从而将活性成分递送至且扩过皮肤。通过包含以下步骤的过程来制备贴片：将黏着性聚合物于高度挥发性溶剂中的溶液与其他组分一起掺合，且接着在干燥及最终层合之前将该混合物浇注于经聚硅氧烷涂层的衬膜上。高度挥发性溶剂蒸发，将黏着膜留在释药衬膜上，而低挥发性溶剂留在防止药物结晶的黏着层中。根据本发明使用的聚合物是通常用于产生压敏黏着剂(PSA)或有机溶液或水性溶液中的生物黏着膜的聚合物，所述聚合物在黏着剂混合物的组合物的20％至80％，优选地20％至50％范围内，而高度挥发性溶剂的浓度为10％至50％。黏着层或储集层的其他组分包括增稠剂、化学渗透增强剂、非聚合结晶抑制剂、调味剂、表面活性剂、交联剂、缓冲剂、塑化剂、防腐剂、抗氧化剂、颜料。所选择溶剂及聚合物当然必须兼容且形成可均匀浇注的均相溶液。低沸点溶剂，即具有不高于100℃沸点的高挥发性溶剂，优选地为水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯，更优选为水。因此，有可能制备具有可连续递送至施用部位的有效量的有效半水合物药物的抗疱疹贴片。低挥发性溶剂有助于通过将活性物质保持溶解于基质中而避免结晶，且影响药物通过所述基质扩散到达皮肤及作用部位。必须根据低挥发性溶剂或溶剂掺合物的物理-化学特性来选择基质。聚合物必须向最终产物提供良好内聚性。选择黏着剂掺合物的定量组合物以便具有就厚度、黏结特性、机械抗性、皮肤黏着性、剥离特性及操作而言可接受的膜。溶解于低沸点溶剂或溶剂混合物中的干燥基质中的聚合物掺合物范围为5％的50％，最优选为20％至35％。必须被浇注以产生黏着层或储集层的混合物中的溶剂百分比范围介于20％至70％，优选地35％至55％。在干燥基质中，低沸点溶剂的量必须不超出15重量％。低挥发性溶剂实际上包括于干燥基质中，缠结于聚合物中且溶解活性成分。干燥状态下的这些溶剂的量在10％至50％范围内，但优选在30％至55％范围内。
包括以下实施例以表明本发明的优选实施方式。本领域的普通技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表发明人发现在本发明的实践中运行良好的技术，且因此可视为构成其实践的优选模式。然而，根据本发明，本领域的普通技术人员应了解，在不背离本发明的精神及范畴的情况下可对所公开的特定实施方式作出许多改变且仍获得相同或类似结果。
鉴于本说明书，本发明的各种方面的进一步修改及替代实施方式将对于本领域的普通技术人员而言显而易见。因此，本说明书应理解为仅为说明性的且出于教导本领域的普通技术人员执行本发明的通用方式的目的。应理解，本文中所展示及描述的本发明的形式应被视为实施方式的实施例。要素及材料可替代本文中所说明及描述的要素及材料，部分及过程可颠倒，且可独立利用本发明的某些特征，以上所有在具有本发明的描述的益处后对本领域的普通技术人员将是显而易见的。可在不背离如在以下权利要求中所描述的本发明的精神及范畴的情况下对本文中所描述的要素作出改变。
实验
实施例1-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱半水合物的鉴定
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物通过以下方式鉴定：始于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺对根据式(I)的以上化合物的单水合物形式进行广泛多晶型水合物筛选以便鉴别所述式I化合物的合适或最稳定形式(N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的甲磺酸盐的游离碱)：
通过单一XRPD及DSC、卡尔费歇尔(Karl Fischer)含水量来鉴定和表征若干多晶型物/溶剂化物。出人意料地，游离碱半水合物为唯一的稳定多晶型物。使用发现动力学上优选多晶型物以及热力学上优选或换句话说更稳定多晶型物的方法来进行多晶型筛选。使用蒸发及冷却结晶检查动力学上优选多晶型物，使用浆化型实验检查热力学上优选多晶型物。用于不同形式的分类的命名法如下：形式通常按时间顺序指派至大写字母。分离并由X射线粉末衍射分析的第一材料被命名为形式A。对于筛选，使用两种不同批次的起始材料，两者具有根据XRPD的相同形式：为单水合物的形式B。
蒸发筛选方法
对于蒸发实验，将约100mg单水合物形式B悬浮/溶解于下表1中所列的每种溶剂(最大4mL)中。溶剂经选择具有高的多样性，例如极性、质子/非质子、根据ICH指南的可接受性，且假定甲磺酸盐游离碱的一定可溶性。将在室温下不发生溶解的实验加热至最高60℃，且在仍不发生溶解的情况下在高温下过滤以获得更浓缩的起始溶液。将溶液在干燥箱中在25℃及850毫巴下开始蒸发，其中在3天后恒定氮气流减小真空750毫巴；在5天后，使用氮气流浓缩剩余的溶液。所得固体以肉眼检查且在获得充足量的固体的情况下进行X射线粉末衍射。总共鉴定了15种不同多晶型物形式(包括初始形式B)。
冷却及沉淀筛选方法：
对于冷却实验，将约100mg的单水合物多晶型物形式B浆化于下文所列的每种溶剂(最大4mL)中中，且将所得悬浮液加热至最高65℃。在仍不发生溶解的情况下，悬浮液经过滤或倾析且接着母液在冰浴中震荡冷却(大约-10℃)直至获得悬浮液。在低温下约15分钟后，用如下表2中所指示的反溶剂处理没有自发凝核的溶液。过滤所得悬浮液，固体经稍微干燥且通过XRPD测试。
表1：蒸发筛选结果。形式X指示并不对应于任何其他所观测形式的额外反射。
表2：冷却/沉淀筛选结果。以℃为单位的最高温度
浆化筛选方法
通过取约100mg的单水合物形式B且如下表中所详细说明使用磁搅拌棒在溶剂混合物中的每一者中浆化来进行浆化实验。由于将焦点设定在水合物形式上，如表3中所展示使用大部分水性溶剂混合物。
表3：浆化筛选结果
所鉴别形式接着进一步通过若干方法进行表征：XRPD、光学显微法、1H-NMR、DSC、TGA及DVS。本文所提及的游离碱半水合物的物理表征使用按照欧洲药典(Ph.Eur.)和/或美国药典委员会(USP)的药典方法来执行。
通过DSC测量的熔点
原理：使用功率补偿的差示扫描热量测定法
设备：DSC-系统(DSC 822e-梅特勒托莱多(DSC 822e-Mettler Toledo))/分析微量天平
程序：将准确地称量的样本(通常1mg至5mg)放置于清洁及干燥的铝坩埚中，且用具有孔洞的铝盖封闭。第二坩埚为参考坩埚。
条件：
TGA挥发性组分
原理：热解重量分析。
设备：包含烘箱、烘箱温度传感器及样本温度传感器的TGA 851e装置/氧化铝盘/分析微量天平。
程序：空的氧化铝盘用于收集背景曲线。然后，将准确称量的样本(通常10mg)放置于清洁且干燥的盘中。如分析指令中所描述完成测量。
条件：
1H NMR
设备：Bruker AVANCE 400MHz
溶剂：DMSO-D6或CDCl3
内标物：四甲基硅烷(TMS)或溶剂峰
解偶：反向门解偶
分析：使用ACD/Spec Manager 9的宏通过将化合物的积分面积与内标物(通常氢醌二甲基醚)的积分面积进行比较来测定分析。
使用热台设备的光显微法：
具有Di-Li 5MP摄影机及抓量软件的Olympus BX41
具有FP 82加热台的热载台Mettler Toledo FP90
方法：通过刷至物体固持器上来制备样本。使用非偏振光或偏振光使用呈40×、100×、200×或400×放大率的两个偏振滤波器来完成观测。图像由软件拍摄且导出为JPEG，比例仅相似且未经验证。
X射线粉末衍射(XRPD)
设备：使用硅低背景样本固持器(直径24mm，凹点0.2mm)的Rigaku Corporation的MiniFlex；套管：Cu，15kV
方法：角度：2θ＝2°至2θ＝40°；取样宽度0.02[2θ]；测量时间：75分钟。
制备：当分离出充足量时用研钵及研杵研磨样本；这产生更一致的结果、较不优选的定向及具有大粒度的材料的更好处置。定位于样本固持器上的固体用润滑脂制备且用玻璃盘压扁。
HPLC
以下方法为快速测定浓度的实验室方法且不同于用于跟踪C-019998的合成的方法。
色谱柱：Phenomenex Luna 3μm C18(50X4.6mm)，检测：DAD检测器，在240nm处记录；稀释剂：0.2mg/mL于ACN/H2O 1:9+1％TFA中；洗脱剂：A＝“H2O+0.05％CF3COOH”；B＝“CH3CN+0.05％CF3COOH”；方法：注射：5μL；流速：1.0mL/min
筛选鉴定了总共14种不同形式；在按比例扩大阶段期间发现额外的形式。在由XRPD鉴别的大部分形式中，用于进行额外分析的足够量仍可从筛选阶段获得。进行第一显微法(习性，方面)及NMR(结构确认，残余溶剂)，且若更多材料可用，则还进行DSC及TGA以得到怎样包括残余溶剂及哪种类型的形式转化将发生的想法。下表展示在筛选阶段后以及在按比例扩大阶段期间收集的分析资料的概述。
表4：对在筛选/按比例扩大阶段期间鉴定的形式、用于参考XRPD图案的样本、筛选期间的出现(采样)的次数及用于制备所表征样本的溶剂的概述。
表5：对单水合物形式B的不同形式的1H NMR结果的概述。
**DMSO-D6用作溶剂且可能含有大量水使得不可能对含水量进行估计。
表6：对单水合物形式B的不同形式的热分析的概述。
对于TGA重量减轻，给出温度范围。DSC数据展示吸热及放热现象以及熔点；给定温度表示峰值温度。所收集的关于溶剂含量的数据与TGA数据一起用于从进一步表征工作排除一系列形式，因为这些形式被假定为溶剂化物或至少大量包括溶剂的形式。排除以下形式：
形式B：已经在略高于环境温度下释放水的单水合物。
形式F：甲醇溶剂化物。
形式G：乙醇溶剂化物。
形式H：包括大量的甲醇及二氯甲烷的形式。
形式K：可能为甲醇溶剂化物。
形式L：自40℃至160℃释放水的二水合物。
形式M：异丙醇溶剂化物。
形式N：乙腈溶剂化物。
形式O：甲醇溶剂化物。
形式P：TBME溶剂化物。
剩余形式中，仅形式C，即N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺半水合物，作为唯一的水合物形式进入下一阶段。形式E无法明确地指定为溶剂化物或非溶剂化形式，但假定为通道溶剂化物。在形式E假定为包括当前存在于结晶实验中的溶剂的非溶剂化形式的情况下，必须将其视为与作为最稳定非溶剂化物的形式A同时发生的非常稳定形式。在此情况下，其高度依赖于结晶系统的组成；技术人员可推断，当不存在溶剂时，形式A很可能将不转换为形式A。一些形式含有0.5至1当量的溶剂且被指定为溶剂化物。根据DSC/TGA，水合物似乎具有清晰的稳定性次序：C>L>B，但产生形式L(二水合物)的实验指示形式L非常不稳定。大多数形式在晶格中提供充足空间以包括水或溶剂。将水包括于可能的间隙中并降低残余溶剂的高含量的风险是优选的。
有利地，半水合物形式C提供在环境温度下储存于封闭容器中时低脱水风险的充足稳定性。
实施例2
对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的XRPD-分析
样本制备：为了获取所获得固体的粉末衍射图案，使用两个聚乙酸酯箔在标准样本固持器中制备约20mg的白色粉末样本且随后如下所描述进行分析。
数据收集：使用透射几何结构中的CuKα1-辐射在布鲁克(Bruker)D8高级系列2θ/θ粉末衍射系统上获取粉末衍射图案。系统装备有单光子计数PSD、锗单色器、九十位自动变换器样本台、固定的发散狭缝及辐射索勒(radial soller)。所使用的程序：使用DIFFRAC加XRD命令器V.2.4.1进行数据收集及使用EVA V.12.0及微软Excel进行评估。在2θ中(步进大小：0.016°)从4°至40°范围内在20分钟扫描内测量样本。
粉末X射线衍射图案
游离碱半水合物的粉末X射线衍射图案(图1)为高度结晶固体的粉末X射线衍射图案。标记特征峰。下文表7展示图1中呈现的游离碱半水合物的PXRD图案的峰列表。已经用加粗字体突出显示特征峰。
表7
形式的可溶性及相对稳定性。
对于对形式稳定性的分析，分别探究水合物及无溶剂形式。
水合物
在较大程度上分离半水合物形式C。用于筛选的起始物质(形式B)为单水合物。另外，鉴别可能的二水合物(形式L)。DVS指示单水合物(形式B)似乎比形式C(半水合物)更快速地释放及吸附水。在DVS实验时间(对于形式C<600min)期间，在25℃下几乎观测不到变化。为了延长暴露于不同相对湿度(RH)值下，具有固体/饱和溶液的小瓶在顶部装载有形式C的敞开盘，且密封小瓶保持5天(见下文针对不同湿度水平的数据)。所得半水合物通过XRPD检查，且所有样本确认为形式C(游离碱半水合物)。
表8—模拟不同相对湿度值的盐及溶液
盐(溶液)目标相对湿度
KOH(固体)<5％RH
KOH(饱和)10％RH
KOAc(饱和)20％RH
K2CO3(饱和)43％RH
NaCr2O7(饱和)58％RH
NH4Cl(饱和)80％RH
水100％RH
与来自TGA及DSC的结果组合，其中对于形式B及形式C可观测到脱水温度之间的约60℃差异，半水合物的稳定性比其他水合物形式高得多。
半水合物形式C的详细表征：
表9中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺半水合物的一般特性：
表9
展示于图2中的显微镜图像表明形式C由在显微术下显示双折射的棒状晶体组成。
使用3种不同溶剂(乙醇/水8:2、乙腈/水8:2及THF/水9:1)进行结晶筛选，以便获得适用于单晶X射线衍射分析的晶体。通用程序：在60℃下将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的半水合物(50mg)溶解于最小量的溶剂中，且将该溶液冷却至室温并缓慢蒸发。结果：使用乙醇/水及乙腈/水作为溶剂来获得单晶。然而，仅在乙醇/水中获得的晶体对应于形式C(P067-01-EOH-H2O-01)。通过单晶X射线衍射(SCXRD)表征样品。不对称单元含有两个独立有机化合物分子及一个水分子。下表10中的所测量的晶体对应于如图1中所示的半水合物。
表10通过单晶X射线衍射(SCXRD)进行的表征
合成途径-制造N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物
将起始材料(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(PP-乙酸；C-023930)和氨基噻唑磺酸酰胺(C-023936)使用标准反应条件(N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC×HCl)、四氢呋喃(THF)/N-甲基吡咯啶酮(NMP)偶合以得到N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物(C-023931)。为获得半水合物，将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺半水合物游离碱从THF/水重结晶。下文在下文1的反应方案中提供了展示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺的合成的流程图。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物的制造过程的描述
将PP-乙酸及氨基噻唑磺酸酰胺混合在THF/NMP中，该混合物经冷却且接着逐份添加EDC×HCl。搅拌反应混合物若干小时，且接着缓慢添加至纯净水。悬浮液经搅拌并过滤；用纯化水洗涤产物饼且在室温下在氮气流中且接着在真空中干燥。在高温下缓慢添加纯净水，搅拌悬浮液若干小时。使悬浮液冷却至5℃且进一步搅拌若干小时。通过过滤分离产物且用纯净水洗涤。在65℃下于真空下干燥该产物直至达到含水量标准。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺半水合物的游离碱的合成的主要优点为不存在与可存在于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺甲磺酸盐中的甲磺酸酯的存在相关的杂质。
根据游离碱半水合物形式C的1H-NMR频谱(图3)，溶剂为不可见的。
如通过将频带最大值指定至分子的官能团所表明，所获得的红外线光谱数据与化学结构相符合(图9)。
游离碱和游离碱半水合物在单独赋形剂中的溶解性比较
与游离碱相比，游离碱半水合物在主要溶剂中展现类似或稍微较高的可溶性；因此可将游离碱的任何物理化学数据外推至游离碱半水合物。
两个形式的普瑞利伟(批次为：游离碱的BXR2KVE及普瑞利伟半水合物的M023862-CA15-033)在PEG 400及丙二醇中的饱和溶解性(％w/w)、平均值(范围，n＝3)展示于下表11中。
表11
当前临床配制物O1v3的光稳定性测试
配制物O1v3包含以下赋形剂及活性成分(以％w/w计)
含有普瑞利伟半水合物的先导配制物O1v3的光稳定性测试，用以确认使用普瑞利伟的此形式所制备的配制物在暴露于光后稳定。含有O1v3的充满硼硅酸盐小瓶的样本根据ICH指南Q1B暴露于光，且普瑞利伟回收率及纯度水平已分别概述于表12及表13中。
配制物在ICH条件下暴露于UV光(每平方米1,200,000勒克司/小时及超过200瓦特/小时)。
资料说明在暴露于UV光后，配制物(O1v3)中的普瑞利伟呈现稳定，因为普瑞利伟的百分比回收率及纯度与t＝0时相比几乎没有变化。
表12：根据ICH指南Q1B在t＝0时及暴露于UV光后普瑞利伟半水合物的平均百分比回收率(％)平均值(范围n＝3)
*在此情况下，“T0”：表示在暴露于光应力条件之前的配制物，而“光稳定性”指示在暴露于光应力条件后的样本
表13：根据ICH指南在t＝0时及暴露于UV光后普瑞利伟半水合物的平均纯度水平(％a/a)平均值(范围n＝3)
*在此情况下，“T0”：表示在暴露于光应力条件之前的配制物，而“光稳定性”指示在暴露于光应力条件后的样本
一些实施方式的概述：
1.一种N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有分子式C18H18N4O3S2×0.5H2O。
2.如实施方式1的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有Mr 411.50的相对分子量。
3.如实施方式1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其包含在5.9、11.7、15.5和18.7 2θ处XRPD峰。
4.如实施方式1至3中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有205℃至211℃的熔点。
5.如实施方式1至4中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有4.53的经计算pKa值。
6.如实施方式1至5中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其在25℃下具有0.911±0.891的辛醇/水分配系数。
7.如实施方式1至6中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其在4.5至7.0范围内的pH下具有90％至100％的稳定性。
8.一种药物组合物，其包含如前述实施方式中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物，其可通过将如前述实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制而获得。
10.如实施方式8及9中任一项的药物组合物，其进一步包含选自以下的活性成分：消炎剂、抗病毒剂、中枢性作用及周围性作用镇痛剂、麻醉剂。
11.如实施方式8至10中任一项的药物组合物，其进一步包含UV阻断剂。
12.一种如实施方式8至11中所定义的药物组合物，其中所述组合物选自：用于贴片给药的局部配制物、乳膏、软膏、油膏、凝胶、皮肤乳液、蜡配制物、唇膏、补药、慕斯、泡沫、喷雾、薄膜、乳化液、膏体、溶液、油和脂凝胶及贴片。
13.如实施方式8至12中任一项中所定义的药物组合物，其中N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有如根据ICH指南Q1B所测量的就平均百分比回收率而言约95％至107％、特别是约103.61％至105.11％的光稳定性。
14.如实施方式8至13中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有就平均纯度而言根据ICH指南Q1B的约95％至105％面积/面积、有利地在98％至102％面积/面积范围内的光稳定性。
15.如实施方式8至14中任一项中所定义的药物组合物，其中如使用2％w/v Brij98于PBS中的溶液作为接收流体在Franz扩散池中通过HPLC测量的所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物具有在t＝0时约90％至118％(92.24至114.49)，在2℃至8℃下在t＝24时约102％至105％(103.16至103.71％)，及在t＝25小时在37℃下约100至102(101.47至101.70)，在2℃至8℃下在t＝48小时约102至108(103.57至106.24)，及在37℃在t＝48小时104至118(105.42至116.70)；在2℃至8℃下在t＝120小时约102至107(103.78至105.69)，及在37℃下在t＝120小时约84至98(85.85至96.40)的百分比回收率。
16.如实施方式8至15中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。
17.如实施方式8至16中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约1.0％w/w至约7.5％w/w的量存在。
18.如实施方式8至17中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约2.5％w/w至约6.0％w/w的量存在。
19.如实施方式8至18中任一项中所定义的药物组合物或局部药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约5.0％w/w的量存在。
20.如实施方式8至19中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏。
21.如实施方式8至20中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约1.0％至约7.5％w/w、特别是约5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次或一天5次。
22.如实施方式8至21中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以1.0％至7.5％w/w、特别是5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次，且其中将所述软膏历经2至14天、3至10天、3至7天、4至5天的时间段，或历经5天或历经4天给药。
23.如实施方式8至22中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物为软膏，且其中所述软膏一天给药5次，且其中将所述软膏历经4天的时间段给药。
24.如实施方式8至23中任一项中所定义的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以足以实现用所述组合物进行治疗的个体的表皮及真皮中的>10nM的浓度的量存在。
25.如实施方式1至7中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用作药物。
26.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染。
27.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染，其中所述疱疹病毒选自单纯病毒目。
28.如权利要求1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防如实施方式27的疱疹病毒感染，其中所述单纯病毒选自单纯疱疹病毒1(HSV-1)及单纯疱疹病毒2(HSV-2)。
29.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其以口服药物配制物形式用于在有需要的个体中治疗和/或预防疱疹病毒感染。
30.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其以局部药物配制物形式用于在有需要的个体中治疗和/或预防疱疹病毒感染。
31.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其以局部药物配制物形式用于治疗和/或预防性治疗有需要的个体，其中所述个体患有疱疹病毒感染或疑似患有疱疹病毒感染。
32.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于局部给药至需要治疗和/或预防性治疗的个体，其中所述局部给药涉及通常施用至皮肤，面部施用和/或施用至嘴巴、生殖器和/或眼睛。
33.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于全身给药至需要治疗和/或预防性治疗的个体，其中所述个体疑似患有疱疹病毒感染或者是患有疱疹病毒感染的个体。
34.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防复发性唇疱疹。
35.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防复发性唇疱疹，所述复发性唇疱疹选自展示唇疱疹的前驱阶段的迹象的患者、患有红斑的患者、展示唇丘疹的患者、患有唇囊泡的患者、患有唇溃烂和/或软痂的患者、患有唇部硬痂的患者、患有残余唇红斑的患者。
36.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防生殖器疱疹。
37.如权利要求1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹性角膜炎。
38.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹脑膜炎和/或脑炎。
39.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防新生儿的疱疹感染。
40.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防免疫能力正常和/或免疫功能不全个体的疱疹感染。
41.如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防免疫功能不全个体的疱疹感染，其中所述免疫功能不全个体选自：器官移植的接受者，患有由另一种病毒或细菌造成的感染、尤其是感染HIV和/或另一种疱疹病毒的个体，及感染对至少一种抗病毒活性剂具有抗性的单纯疱疹病毒的个体。
42.一种治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法，其包含向有需要的个体给药如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
43.一种制造如实施方式1至7中任一项中所定义的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
a)将(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸与氨基噻唑磺酸酰胺混合于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；
b)将步骤a)中获得的混合物冷却；
c)将N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC×HCl)添加至在步骤b)中获得的所述混合物；
d)搅拌在步骤c)中获得的溶液并添加至经纯化的H2O；
e)过滤在步骤d)中获得的溶液；
f)洗涤在步骤e)中获得的产物饼；
g)干燥在步骤f)中获得的产物；
h)将H2O添加至在步骤g)中获得的溶液；
i)搅拌在步骤h)中获得的悬浮液；
j)将在步骤i)中获得的悬浮液冷却；
k)搅拌在步骤j)中获得的悬浮液；
l)通过过滤在步骤k)中获得的悬浮液来分离产物；
m)用H2O洗涤在步骤l)中获得的产物；
n)干燥在步骤m)中获得的产物。
44.一种药物组合物，其包含在如实施方式43的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱半水合物。
45.一种药物组合物，其可通过将在如实施方式43的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱半水合物与至少一种药用赋形剂一起配制而获得。
46.一种在如实施方式43的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱半水合物的用途，其用作药物。

Claims (11)

1.一种N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其具有分子式C18H18N4O3S2×0.5H2O。
2.权利要求1任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其包含在5.9、11.7、15.5及18.7处的XRPD峰。
3.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.一种药物组合物，其可通过将前述权利要求1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制而获得。
5.权利要求3和4中任一项的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。
6.权利要求1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用作药物。
7.权利要求1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染。
8.权利要求1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染，其中所述疱疹病毒选自单纯病毒目。
9.权利要求8的用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的权利要求1和2中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物，其中所述疱疹病毒感染选自：复发性唇疱疹、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑膜炎和/或脑炎，以及及新生儿中的疱疹感染。
10.一种制造权利要求1至7中任一项的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
a)将(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸与氨基噻唑磺酸酰胺混合于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；
b)将步骤a)中获得的混合物冷却；
c)将N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC×HCl)添加至在步骤b)中获得的所述混合物；
d)搅拌在步骤c)中获得的溶液并添加至经纯化的H2O；
e)过滤在步骤d)中获得的溶液；
f)洗涤在步骤e)中获得的产物饼；
g)干燥在步骤f)中获得的产物；
h)将H2O添加至在步骤g)中获得的溶液；
i)搅拌在步骤h)中获得的悬浮液；
j)将在步骤i)中获得的悬浮液冷却；
k)搅拌在步骤j)中获得的悬浮液；
l)通过过滤在步骤k)中获得的悬浮液来分离产物；
m)用H2O洗涤在步骤l)中获得的产物；
n)干燥在步骤m)中获得的产物。
11.一种药物组合物，其包含在权利要求10的方法中可获得的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱半水合物。
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