KR20220160024A - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-n-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물을 포함하는 안과용 제제 - Google Patents
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-n-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물을 포함하는 안과용 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트-아미드 반수화물,
(I)
폴리에틸렌 글리콜, 및 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제 및 이러한 안과용 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
폴리에틸렌 글리콜, 및 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제 및 이러한 안과용 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트-아미드 반수화물(hemihydrate), 폴리에틸렌 글리콜 및 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제 및 이러한 안과용 제제를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 합성은 WO 01/47904 A1에 공지되어 있고, 단순 헤르페스(herpes) 감염의 치료를 위한 정제의 제제를 위한 메탄술폰산을 포함하는 산성 성분의 용도를 공지하고 있다. 이러한 정제는 WO 2006/103011 A1에 개시된 바와 같이, 미분화된(micronized) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트-아미드를 함유한다.
WO 2018/095576 A1에 개시된 출원인의 이전 발명은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 방지를 위한 국소 약학적 제제에 관한 것이다. 일 실시 형태에서 약학적 제제는 눈에 적용가능하고, 다른 실시 형태에서 프리텔리비르 반수화물(Pritelivir hemihydrate)을 함유하는 약학적 제제는 헤르페스 각막염의 치료에 적합하다. WO 2018/095576 A1의 국소 약학적 제제는 프리텔리비르제, 예를 들어 프리텔리비르의 반수화물, PEG와 같은 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고 pH 값이 2.0 내지 8.0, 바람직하게 4.0 내지 5.0, 더욱 바람직하게 4.0 내지 4.5을 갖는다.
WO 2018/095576 A1에는 또한 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로스)와 같은 겔화제(gelification agent)를 함유하는 겔 제제가 개시되어 있다. WO 2018/095576 A1의 전형적인 제제는 프리텔리비르 반수화물과 같은 프리텔리비르제 5 중량%, SR PEG 400 39.1 중량%, 에탄올 9.59 중량%, pH-4 완충액 4.8 중량%, 트랜스큐톨 HP(Transcutol HP) 23.98 중량%, 디메틸 이소소르비드 14.39 중량%, 벤질 알코올 1.92 중량% 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.25 중량%를 포함하고, 여기서 제제의 pH 값은 4.0 내지 5.0의 범위에 있다.
헤르페스 감염은 눈에서도 발생할 수 있으며 눈 헤르페스가 눈의 가장 바깥층에만 영향을 미치는 경우에는 아시클로버(Acyclovir)와 같은 항바이러스제가 함유된 항바이러스 안약을 사용하여 치료될 수 있다. 그러나, 헤르페스 바이러스가 이용 가능한 항바이러스 헤르페스제에 내성이 있는 눈 헤르페스의 경우가 알려져 있다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드는 효과적인 항바이러스 헤르페스제로 알려져 있고 이용 가능한 다른 항바이러스 헤르페스제에 대한 내성이 관찰된 경우에도 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 함유하는 안과용 제제를 제공하여, 눈의 약물 내성 헤르페스 감염을 치료할 수 있다.
본 발명의 목적은 독립항의 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가의 유리한 특징, 양태 및 세부사항은 종속항, 상세한 설명 및 본 출원서의 실시예들로부터 명백하다.
본 발명은:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스(hypromellose), 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈(povidone)을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 구성하는 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다.
화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드는 국제 비독점 명칭(INN) 프리텔리비르로도 알려져 있다.
화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물은 또한 본 발명에서 "프리텔리비르 유리 염기 반수화물" 또는 "프리텔리비르 반수화물"로 명명된다. "프리텔리비르 유리 염기 반수화물"이라는 명칭에서 "유리 염기(free base)"라는 용어는 유리 염기의 사용이 본 발명에 필수적이며 화합물 프리텔리비르의 염이 안과용 제제의 제조를 위한 본 발명에 개시된 조건 하에서 사용되지 않아야 함을 나타낸다.
프리텔리비르 유리 염기 반수화물은 하기의 화학 구조를 갖는다:
프리텔리비르의 메실레이트 염(mesylate salt) 또는 말레에이트 염(maleate salt)과 같은 프리텔리비르의 여러 염이 알려져 있다. 그러나, 프리텔리비르를 함유하는 본 발명에서 설명된 신규한 안과용 제제를 개발하는 과정에서, 놀랍게도 프리텔리비르 유리 염기 반수화물을 약물 물질(DS)로 함유하는 본 발명에서 설명된 안과용 제제를 제공하기에 적합한 실험 조건 하에서 실험된 프리텔리비르 염에 기초하여 안과용 제제가 제공될 수 없다는 것이 발견되었다.
또한, 본 발명에서 설명된 신규한 안과용 제제의 개발 과정에서 이루어진 관찰은 프리텔리비르의 염 형성이 안과용 제형의 제조 동안 회피되어야 함을 시사한다. 결과적으로, 본 출원서는 프리텔리비르 염이 없고 눈의 헤르페스 감염 및 특히 일반적인 항바이러스성 헤르페스 약물에 대한 내성이 이미 발달된 눈의 헤르페스 감염의 치료에 특히 유용한 안과용 제제에 관한 것이다.
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
본 출원서의 안과용 제제의 하나의 필수 성분은 PEG로 약칭되는 폴리에틸렌 글리콜이다.
호환성 연구 및 용해도 연구에서 더 많은 수의 용매와 성분이 조사되었지만 예기치 않게 PEG만이 프리텔리비르 유리 염기 반수화물의 안과용 제제에 적합하고 허용 가능한 것으로 밝혀졌다.
폴리에틸렌 글리콜은 하기의 화학적 구조를 가지며,
여기서 n은 반복 단위의 수를 나타낸다.
화학식은 C2nH4n+2On+1이고 밀도는 1.125 g/mL이다.
PEG의 다른 IUPAC명은 폴리(옥시에틸렌) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)이다. PEG는 CarbowaxTM, Kollisolv®, Kolliphor®, PolyglycolTM 및 Ph. Eur.(유럽 약전)명 마크로골(Macrogol)로도 알려져 있다.
PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 등과 같은 여러 다른 폴리에틸렌 글리콜이 알려져 있다.
PEG명에서의 숫자는 이들의 평균 분자량을 나타내고, 예를 들어 n = 9인 PEG는 약 400달톤의 평균 분자량을 가지며, 일반적으로 PEG 400으로 지정된다. 대부분의 PEG는 분자량 분포를 갖는 분자를 포함하고, 즉 이들은 다분산성(polydisperse)이다.
크기 분포는 이의 중량 평균 분자량(Mw)과 이의 수평균 분자량(Mn)에 의해 통계적으로 특성화될 수 있으며, 이러한 비율을 다분산 지수(Mw/Mn)라고 한다. Mw 및 Mn은 질량 분석법으로 측정될 수 있다.
200 g/mol 내지 400 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 본 발명의 안과용 제제에 적합한 것으로 밝혀졌다. PEG 400의 사용은 본 발명의 안과용 제제에 특히 바람직하다.
그러나, 안과용 제제를 위해 PEG의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 200 g/mol 내지 400 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 PEG는 실온에서 비휘발성 액체이다.
본 출원서에 걸쳐 사용된 "'값 A' 내지 '값 B'의 범위" 및 "'값 A' 내지 '값 B'의 양"이라는 용어는 가능한 값의 연속적인 그룹을 나타내며, 여기서 '값 A'는 상기 그룹의 하단을 나타내고 '값 B'는 상기 그룹의 상단을 나타낸다. 상기 하단 및 상기 상단을 나타내는 값은 상기 가능한 값의 그룹에 포함된다. 예를 들어, 200 g/mol 내지 400 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 PEG는 200 g/mol의 평균 분자량을 갖는 PEG와 400 g/mol의 평균 분자량을 갖는 PEG 뿐만 아니라 그 사이에 있는 평균 분자량을 갖는 PEG를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "실온"이라는 용어는 "표준 실온"이라는 용어와 동의어이며 19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도를 나타낸다. 예를 들어, "실온 비휘발성 액체"인 PEG는 상기 PEG가 "19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도에서" 비휘발성 액체임을 의미한다.
따라서, 안과용 제제에 2개, 3개 또는 그 이상의 PEG의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명에 따른다. 예를 들어, PEG 300과 PEG 400, 또는 PEG 200과 PEG 400, 또는 PEG 200과 PEG 300 및 PEG 400 등의 혼합물.
본 발명의 안과용 제제에 사용되는 PEG의 모든 혼합물의 평균 분자량은 200 g/mol 내지 400 g/mol, 바람직하게 300 g/mol 내지 400 g/mol, 더욱 바람직하게 350 g/mol 내지 400 g/mol, 가장 바람직하게 약 400 g/mol이어야 한다.
따라서, 본 출원서는 또한 하기를 포함하거나 이로 이루어진 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서의 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액.
안과용 제제는 하기를 포함하거나 이로 구성되는 것이 바람직하다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서의 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액.
본 발명의 안과용 제제에 사용되는 PEG 또는 PEG의 혼합물은 프리텔리비르 유리 염기 반수화물의 용해도에 대한 원인이 되고, 즉 PEG 또는 PEG의 혼합물 없이 바람직한 양의 프리텔리비르 유리 염기 반수화물이 안과용 제제에 용해될 수 없고 침전이 발생하여, 안과용 제제에 유효 약물 물질(즉, 프리텔리비르 유리 염기 반수화물)의 양을 감소시키며 그 결과 정의된 양의 유효 약물 물질을 갖는 안과용 제제를 제조할 수 없다.
또한, 본 발명에서 사용된 PEG 또는 PEG의 혼합물은 안과용 제제의 점도에 원인이 된다. 따라서, 안과용 제제의 점도가 25 cps 내지 50 cps의 범위에 있도록 PEG 또는 PEG의 혼합물을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 안과용 제제에 사용되는 PEG 또는 PEG의 혼합물에 추가하여, 인공 눈물 용액의 선택도 안과용 제제의 점도에 영향을 미친다. 일반적으로 인공 눈물 용액이 안과용 제제의 주 성분임을 고려하면, 본 출원서의 안과용 제제의 점도는 본질적으로 인공 눈물의 점도와 동일하다. 그러나, 안과용 제제에 존재하는 PEG 또는 PEG의 혼합물은 인공 눈물 용액의 점도를 변화시켜 안과용 제제가 바람직하게 인공 눈물 용액의 점도와 동일하거나 20% 이하로 상이한 점도를 갖도록 할 수 있다.
이는, 인공 눈물 용액이 예를 들어 40 cps의 점도를 갖는 경우, 본 출원서의 안과용 제제는 바람직하게 32 cps 내지 48 cps 범위의 점도를 가지며, 더욱 바람직하게 40 cps에 가까운 점도를 갖는 것을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 안과용 제제는 10 cps 내지 100 cps 범위, 바람직하게 15 cps 내지 80 cps 범위, 더욱 바람직하게 20 cps 내지 60 cps 범위, 더욱 더 바람직하게 25 cps 내지 50 cps 범위, 및 더욱 더 바람직하게 30 cps 내지 40 cps 범위의 점도를 가져야 한다.
많은 일상적인 액체는 0.5 내지 1000 cP의 점도를 갖는다. 예를 들어, 물의 점도는 1 cp이다. 누액(lacrimal fluid)의 점도는 1.0 cp 내지 6.0이다. 점도가 최대 20 cp 이하인 안과용 제제는 내성이 있다. 그러나, 안과용 제제가 눈에 충분히 오래 유지되도록 하기 위해 25 cp 내지 50 cp 사이의 점도가 바람직하며 일반적으로 치료된 눈의 눈물 및 깜박임(blinking)과 관련하여 증가된 반사(reflex)만 초래한다.
용액의 점도는 푸아즈(poise) 단위로 제공된다. 푸아즈는 동적 점도(즉, 절대 점도)의 단위이다. 단위 센티푸아즈(cp 또는 복수 cps)는 0.01 푸아즈와 같다. 점도의 SI 단위는 파스칼-초(Pa * s)이며, 평방 미터당 뉴턴-초(N * s * m-2)와 동일하다.
1000 cp = 10 p = 1 Pa * s = 1 N * s * m-2 = 1 kg * m-1 * s-1
따라서, 원하는 점도를 얻기 위해, 본 발명의 안과용 제제에 점도 증강제(viscosity enhancer)를 첨가하는 것도 가능하다.
적합한 점도 증강제는 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 점도 증강제는 1.0 중량%를 초과하는 양으로 안과용 제제에 사용되어서는 안 된다.
따라서, 본 출원서는 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한: 하기를 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제은 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서의 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제은 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공눈물 용액, 붕산, 포도당, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도를 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 출원서의 안과용 제제의 pH 값은 4.0 내지 8.5의 범위, 바람직하게 4.2 내지 8.0의 범위, 보다 바람직하게 4.5 내지 7.5의 범위, 더욱 더 바람직하게 5.0 내지 7.0, 더욱 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위, 더욱 더 바람직하게 5.7 내지 6.3 범위에 있어야 한다.
누액이 약 7.4의 생리학적 pH 값을 갖지만, 본 발명에서 밝혀진 실험은 7.0 이하의 pH 값이 pH 7.0 초과의 pH 값보다 유리한 것으로 입증되었다.
바람직하게, 안과용 제제의 pH 값은 염산 수용액의 첨가에 의해, 바람직하게 0.1M HClaq 용액의 첨가에 의해 조절된다.
pH 조절을 위해 염산 또는 브롬화수소산이 바람직하고 염산이 특히 바람직하다.
염, 특히 난용성 또는 불용성 염을 형성하는 경향이 있는 산의 산성 용액의 사용은 피해야 한다. 피해야 하는 산은 예를 들어, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산(malonic acid), 살리실산(salicylic acid), p-아미노살리실산(p-aminosalicylic acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 설폰산(sulfonic acid), 포스폰산(phosphonic acid), 과염소산(perchloric acid), 질산(nitric acid), 포름산(formic acid), 프로피온산(propionic acid), 글루콘산(gluconic acid), 젖산(lactic acid), 티타르산(tartaric acid), 하이드록시말레산(hydroxymaleic acid), 피루브산(pyruvic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 벤조산(benzoic acid), p-아미노벤조산(p-aminobenzoic acid), p-히드록시벤조산(p-hydroxybenzoic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 아질산(nitrous acid), 하이드록시에탄술폰산(hydroxyethanesulfonic acid), 에틸렌술폰산(ethylenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 나프틸술폰산(naphthylsulfonic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 차이나산(china acid), 만델산(mandelic acid), o-메틸만델산(o-methylmandelic acid), 수소-벤젠술폰산(hydrogen-benzenesulfonic acid), 피크르산(picric acid), 아디프산(adipic acid), D-o-톨릴타르타르산(D-o-tolyltartaric acid), 타르트론산(tartronic acid), (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 술폰산, 트리플루오로아세트산이다.
따라서, 본 출원서는 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 이들 PEG의 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0의 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도 및 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도 및 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 안과용 제제는 25 cp 내지 50 cp 범위의 점도 및 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
인공 눈물 용액
눈물 대체 용액으로도 알려진 인공 눈물 용액은 이들의 눈의 적합성으로 인해 인공 눈물 용액이 안과용 제제에 사용되도록 누액을 희석하거나 대체하는데 사용된다.
본 출원서의 안과용 제제에 사용될 수 있는 인공 눈물 용액은, 예를 들어 Thera® 눈물 용액, GenTeal® 눈물 용액, Visine® 눈물 용액, Lac-Ophtal MP, Protagent®, Vidisept® EDO, WET-Comod®, Berberil® Dry Eye, Berberil® Dry Eye EDO, Artelac®, Yxin Teras®, Hylo-Comod®, Hyabak®, Artelac® splash MDO/EDO, Vislube®, Bepanthen 안약(+ 덱스판테놀), Opticalm 안약(+ 하이프로멜로스), 및 기타이다.
인공 눈물 용액은 바로 사용할 수 있는 용액으로 구입할 수 있거나 일반적으로 사용되고 잘 이용 가능한 물질로 제조될 수 있다.
인공 눈물 용액의 일반적인 성분은 윤활제로서 글리세린, 하이프로멜로스 및 폴리에틸렌 글리콜이며 일반적으로 10개 내지 하기 물질 모두가 포함된다: 카르복실메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및/또는 젖산나트륨. 이들 모든 물질은 정제수에 용해된다.
본 발명에서 수행되고 개시된 실험에 따르면, Visine® 눈물 용액 또는 등가의 인공 눈물 용액은 안과용 제제를 위한 바람직한 인공 눈물 용액이다.
Visine® 눈물 용액은 0.2 중량%의 글리세린, 0.2 중량%의 하이프로멜로스 및 1 중량%의 PEG 400을 함유한다. 이들 윤활제 외에도 Visine® 눈물 용액에는 하기 물질이 존재한다: 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨. Visine® 눈물 용액과 동등한 인공 눈물 용액은 실질적으로 동일한 성분을 함유한다. 그러나, Visine® 눈물 용액과 실질적으로 동일한 특성을 나타내는 한 앞서 언급한 성분들 중 하나 이상이 부족하거나 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분을 추가로 함유할 수 있다. Visine® 눈물 용액과 동등한 인공 눈물 용액은 Visine® 눈물 용액과 실질적으로 동일한 특성을 나타내는 한 앞서 언급한 성분의 일부 또는 전부를 다른 양으로 함유할 수도 있다. 본 출원서에서 사용된 "실질적으로 동일한 특성"이라는 용어는 인공 눈물 용액으로 사용하기에 허용 가능한 특정 제제의 물리화학적 특성을 나타낸다. 예를 들어, Visine® 눈물 용액과 실질적으로 동일한 특성을 갖는 인공 눈물 용액은 Visine® 눈물 용액의 pH와 5% 이하의 pH 차이 및/또는 Visine® 눈물 용액의 점도와 5% 이하의 점도 차이 및/또는 Visine® 눈물 용액의 밀도와 10% 이하로 다른 밀도를 갖는다.
또한, 하기를 포함하거나 이로 이루어진 안과용 제제가 본 발명에 개시된다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 인공 눈물 용액.
또한, 하기를 포함하거나 이로 이루어진 안과용 제제가 본 발명에 개시된다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 인공 눈물 용액.
또한, 하기를 포함하거나 이로 이루어진 안과용 제제가 본 발명에 개시된다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 인공 눈물 용액.
또한 안과용 제제는 하기를 포함하거나 이로 구성되는 것이 바람직하다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액.
또한 안과용 제제는 하기를 포함하거나 이로 구성되는 것이 바람직하다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) Visine® 눈물 용액.
또한 안과용 제제는 하기를 포함하거나 이로 구성되는 것이 바람직하다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) Visine® 눈물 용액.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
본 발명의 안과용 제제와 관련하여 폴리에틸렌 글리콜이 안과용 제제 ㎖당 20 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 100 ㎍의 양으로, 더욱 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 30 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 90 ㎍의 양으로, 더욱 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 35 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 80 ㎍의 양으로, 더욱 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로, 더욱 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 45 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 65 ㎍의 양으로, 더욱 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 50 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 함유되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 출원서는 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액 하기을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제형 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제형 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 안과용 제제의 모든 실시 형태들은 글리세린, 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로도 명명됨), 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 용매로서 물을 함유하고, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 바람직하게 1개, 보다 바람직하게 2개, 보다 바람직하게 3개, 보다 바람직하게 4개, 더욱 더 바람직하게 5개, 훨씬 더 바람직하게 6개, 훨씬 더 바람직하게 7개, 훨씬 더 바람직하게 8개, 훨씬 더 바람직하게 9개, 훨씬 더 바람직하게 10개, 훨씬 더 바람직하게 11개, 훨씬 더 바람직하게 12개, 훨씬 더 바람직하게 13개, 훨씬 더 바람직하게 14개, 훨씬 더 바람직하게 15개, 훨씬 더 바람직하게 16개, 훨씬 더 바람직하게 17개, 훨씬 더 바람직하게 18개 모두의 화합물을 함유한다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제형 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 개시된 모든 실시 형태들에서, 상기 개시된 10개의 실시 형태들에서와 같이 명시적으로 언급되는 경우 폴리에틸렌 글리콜의 양은 단계 b) 및 단계 c)의 폴리에틸렌 글리콜의 누적량인 제제에 존재하는 폴리에틸렌 글리콜의 총 양을 지칭한다. 단계 b)에서의 PEG 200 및 단계 c)에서의 PEG 400과 같이 다른 폴리에틸렌 글리콜이 단계 b) 및 단계 c)에서 사용되는 경우, 폴리에틸렌 글리콜의 언급된 양은 단계 b)의 PEG의 양에 단계 c)의 PEG 양을 더한 것을 의미한다.
본 발명의 안과용 제제와 관련하여 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트-아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 20 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 100 ㎍의 양으로, 보다 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 25 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 90 ㎍의 양으로, 보다 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 30 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 80 ㎍의 양으로, 보다 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 35 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로, 더욱 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로, 더욱 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 45 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 55 ㎍의 양으로 함유되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 출원서는 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈문 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 구연산나트륨 및 젖산나트륨를 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물,
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 포도당, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 포함되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며, 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 이들 PEG 중 둘 이상의 혼합물, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는다.
또한 안과용 제제는: 하기를 포함하거나 이로 구성되는 것이 바람직하다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액 하기을 포함하고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 함유되고 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) PEG 200 및/또는 PEG 400, 바람직하게 PEG 400, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어지고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는, 안과용 제제에 관한 것이다.
또한 안과용 제제는:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) Visine® 눈물 용액을 포함하거나 이로 구성되고,
여기서 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되며 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2 -일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍의 양으로 안과용 제제에 함유되고 안과용 제제는 5.0 내지 7.0 범위, 바람직하게 5.5 내지 6.5 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 안과용 제제와 관련하여, 인공 눈물 용액은 안과용 제제 ㎖당 0.5 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.7 g의 양으로, 보다 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 0.6 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.6 g의 양으로, 보다 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 0.7 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.5 g의 양으로, 보다 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 0.8 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.4 g의 양으로, 보다 더 바람직하게 안과용 제제 ㎖당 0.9 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.3 g의 양으로, 보다 바람직하게는 안과용 제제 ㎖당 1.0 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.2 g의 양으로, 안과용 제제에 함유되는 것이 바람직하다.
본 출원서의 안과용 제제는 단순 헤르페스 바이러스로 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스의 전염 방지에 사용된다.
바람직하게, 본 출원서의 안과용 제제는 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
따라서, 일부 바람직한 실시 형태들에서, 본 출원서는 단순 헤르페스 바이러스로 인한 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스의 전염 방지에 사용하기 위한, 하기를 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액. 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 바람직하게 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명은 또한 단순 헤르페스 바이러스로 인한 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스의 전염 방지에 사용하기 위한, 하기를 포함하는 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액. 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 바람직하게 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명은 또한 단순 헤르페스 바이러스로 인한 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스의 전염 방지에 사용하기 위한, 하기로 이루어진 안과용 제제에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액. 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 바람직하게 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
결과적으로, 본 출원서의 일 양태는 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐) 페닐]아세트-아미드 반수화물이 단순 헤르페스 바이러스로 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지에 사용된다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물은 바람직하게 본 발명에 개시된 안과용 제제로서 투여된다. 본 발명에서 개시된 바와 같은 안과용 제제는 1 내지 5방울(drop)을 1일 2회 또는 3회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 "방지하다(prevent)", "방지하는", "방지" 또는 "예방"이라는 용어는 어떠한 것도 일어나지 않은 경우 장애 또는 질병 발달이 없거나, 장애 또는 질병의 발달이 이미 있었다면 더 이상의 장애 또는 질병 발달이 없음을 의미한다. 또한 장애나 질병과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 방지할 수 있는 능력도 고려된다. 질병의 방지는 질병의 예방을 의미하고 질병의 예방은 질병의 방지를 의미한다. 따라서, "예방" 및 "방지"라는 용어는 본 출원서 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본 출원서의 안과용 제제는 또한 항대사물질 및 바람직하게 핵염기 유사체, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오시드 유사체 약물과 같은 추가의 항바이러스제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있다. 추가 항바이러스제가 헤르페스 바이러스에 대해 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염에 대해 유용하고 아세틸살리실산, 트리플루리딘(trifluridine), 이독수리딘(idoxuridine), 포스카넷(foscarnet), 시도포비어(cidofovir), 간시클로비르(ganciclovir), 이시클로버(acyclovir), 펜시클로버(penciclovir), 또는 각각의 전구 약물인 발라시클로버(valaciclovir), 발칸시클로버(valganciclovir) 또는 팜시클로버(famciclovir)를 포함하지만 이에 제한되지 않거나 이로 이루어지는 약물 군으로부터 선택되는 것이 추가로 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기를 포함하는, 단순 헤르페스 바이러스에 의한 질병의 예방 또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지 방법에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하는, 본 발명의 안구용 제제의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기를 포함하는, 단순 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지의 방법에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 포함하는, 본 발명의 안과용 제제의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 예방 방법에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물로 이루어진 인공 눈물 용액으로 이루어진, 본 발명의 안과용 제제의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
상기 방법은 또한 항대사물질 및 바람직하게는 핵염기 유사체, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오시드 유사체 약물과 같은 추가 항바이러스제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있다. 바람직하게 추가 항바이러스제는 헤르페스 바이러스에 대해 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염에 대해 효과적이며 바람직하게 아세틸살리실산, 트리플루리딘, 이독수리딘, 포스카넷, 시도포비어, 간시클로비르, 아시클로버, 팬시클로버, 또는 각각의 전구 약물인 발라시클로버, 발칸시클로버 또는 팜시클로버를 포함하거나 이로 이루어지나 이에 제한되지 않는 약물의 군으로부터 바람직하게 선택된다.
따라서, 본 출원서의 일 양태는 N-[5-(아미노설포닐) -4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트-아미드 반수화물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 질명의 예방 또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지의 방법이다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물은 바람직하게 본 발명에서 개시된 바와 같이 안과용 제제로서 투여된다. 본 발명에서 개시된 바와 같이 안과용 제제의 1 내지 5방울을 1일 2회 또는 3회 투여하는 것이 바람직하다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페-닐]아세트아미드 반수화물은 또한 항대사물질 및 바람직하게 핵염기 유사체, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오시드 유사체 약물과 같은 추가 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다. 바람직한 약물은 아세틸살리실산, 트리플루리딘, 이독수리딘, 포스카넷, 시도포비어, 간시클로비르, 이시클로버, 펜시클로버, 발라시클로버, 발칸시클로버 또는 팜시클로버이다. 이러한 추가 약물은 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-13-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 투여와 관련하여 동시에 또는 특정 시간 간격 내에 투여되는 동일한 안과용 제제 또는 추가의 안과용 제제에 포함될 수 있다. .
본 발명의 또 다른 양태는 단순 헤르페스 바이러스로 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 예방을 위해, 하기를 포함하는 안과용 제제의 제조를 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 용도에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 이러한 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 단순 헤르페스 바이러스로 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지를 위해, 하기를 포함하는 안과용 제제의 제조를 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 용도에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨을 함유하는 인공 눈물 용액. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 이러한 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 단순 헤르페스 바이러스로 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료, 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전염 방지를 위해, 하기로 구성되는 안과용 제제의 제조를 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 용도에 관한 것이다:
a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, 및
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400, 용매로서 물, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜 포비돈, 프로필렌글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨. 바람직하게 단순 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 이러한 질병은 눈의 단순 헤르페스 감염, 특히 안구 헤르페스(즉, 각막염)이다.
도입 부분에서 논의된 바와 같이, WO 2018/095576 A1에 개시된 출원인의 이전 발명은 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 방지를 위한 국소 약학적 제제를 개시하는 가장 근접한 선행 기술로 간주될 수 있다. 이러한 국소 제제는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물, PEG와 같은 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 항산화제를 함유할 수 있고, pH 값이 2.0 내지 8.0, 바람직하게 4.0 내지 5.0, 더욱 바람직하게 4.0 내지 4.5이다.
그러나, WO 2018/095576 A1은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2- 피리디닐)페닐]아세타미드 반수화물(프리텔리비르 유리 염기 반수화물), PEG(폴리에틸렌 글리콜), 및 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 개시하고 있지 않다.
본 발명에서 개시된 안과용 제제의 개발 동안, 프리텔리비르 유리 염기 반수화물은 pH 4.0에서 대부분의 인공 눈물 용액에서 안정하지 않고 침전된다는 것이 발견되었다. 더욱 나쁜 것은 pH 값이 증가함에 따라 침전이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 목적은 프리텔리비르제가 눈 적용을 위한 최적이고 요구되는 pH 범위인 6.0 내지 7.0의 pH 값에서 안정한 프리텔리비르제의 인공 눈물 용액을 발명하는 것이다.
놀랍게도, 프리텔리비르제로서의 프리텔리비르 반수화물은 안과용 제제가 글리세린, 하이프로멜로스 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유하는 경우 pH 값 6.0 내지 7.0에서 안과용 제제에 대해 충분히 안정한 것으로 밝혀졌다. 이러한 안과용 제제는 WO 2018/095576 A1을 포함하여 최신 기술에 의해 개시되거나 제안되지도 않았다. 이러한 안과용 제제의 조성물은 pH = 4.0(실시예 7 참조)에서 프리텔리비르 반수화물의 침전을 방지할 뿐만 아니라, 눈에 사용되는 제제에 필요한 pH 6.0 내지 7.0(실시예 8 참조)에서 침전을 방지한다. 또한, 임의의 상업적으로 이용 가능한 인공 눈물 용액이 사용될 수 없는 것을 발견하였다. 인공 눈물 용액 또는 상업적으로 이용 가능한 인공 눈물 용액은 글리세린, 하이프로멜로스 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유하는 것이 필수적이다. 바람직하게 인공 눈물 용액에 추가 성분이 존재할 수 있다. 이러한 성분은 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 젖산나트륨으로 이루어진 군의 하나 이상, 바람직하게 5개, 더욱 바람직하게 10개 및 더욱 더 바람직하게 15개의 화합물이다.
프리텔리비르제와 관련하여 프리텔리비르 반수화물은 불용성 및 침전 문제로 인해 프리텔리비르 메실레이트(mesylate) 또는 프리텔리비르 말레에이트(maleate)로 대체될 수 없다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
프리텔리비르제 및 인공 눈물 용액의 성분에 대한 이러한 연구결과는 WO 2018/095576 A1을 비롯한 최신 문헌에서도 제시되어 있지 않아, 본 발명에서 개시된 바와 같은 안과용 제제는 최신 기술에 의해 명백하지 않으며, 시사되어 있지도 않다.
따라서, WO 2018/095576 A1에 개시된 겔 제제으로부터 시작하여, 당업자는 유리 염기, 반수화물, 메실레이트, 설페이트, 말레에이트와 같은 공지된 프리텔리비르제의 목록에서 프리텔리비르 반수화물을 선택해야 함을 인지해야 한다. 또한, 겔의 pH 값은 6.0 내지 7.0 사이의 pH 값에 적용해야 한다. 이제 당업자는 폴리에틸렌 글리콜 400이 중요하고 하이드록시프로필 셀룰로오스가 하이프로멜로오스로 대체되어야 하며, 마지막으로 글리세린이 안과용 제제에 첨가되어야 한다는 것을 인지해야 한다. 결과적으로, 당업자는 가장 근접한 선행 기술로서 WO 2018/095576 A1로부터 출발하여 본 발명에 개시된 안과용 제제에서 도출하기 위한 복수의 자명하지 않은 단계를 실현할 필요가 있을 것이다.
본 출원서의 추가 양태는 하기 단계를 포함하는, 안과용 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
I) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물을 제공하는 단계,
II) 폴리에틸렌 글리콜을 제공하는 단계,
III) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 제공하는 단계,
IV) 폴리에틸렌 글리콜에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 저장 용액(stock solution)을 제조하는 단계,
V) 원하는 농도에 도달할 때까지 상기 저장 용액을 인공 눈물 용액으로 희석하는 단계,
VI) 산의 수용액을 원하는 pH 값으로 첨가하여 pH 값을 조절하는 단계,
VII) 적절한 멸균 필터에 의해 멸균 여과를 수행하여 안과용 제제를 얻는 단계.
이러한 방법은 바람직하게 pH 값을 5.5 내지 6.5 범위인 원하는 pH 값으로 조절하는 적어도 하나의 단계를 포함한다. 안과용 용액은 멸균 여과 전후에 원하는 pH 값으로 조절될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 개시된 모든 pH 범위는 마찬가지로 안과용 제제를 제조하는데 허용가능할 것이다.
안과용 제제는 2 ℃ 내지 8 ℃ 범위의 온도에서 보관해야 하지만, 분해 없이 실온에서도 보관될 수 있다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐] 아세트아미드 반수화물은 상기 개시된 바와 같은 양 및 농도로 이러한 방법 내에서 사용된다.
폴리에틸렌 글리콜 및 인공 눈물 용액과 같은 다른 성분에 대해서도 상기에서 개시된 양 및 농도로 사용된다. 본 발명에서 설명된 방법에서 PEG 400 및 인공 눈물 용액으로 Visine® 눈물 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
제제는 멸균된 제제를 생산하기 위해 멸균/무균 필터를 통한 여과에 의해 멸균된다. 멸균 여과는 실온과 같은 임의의 편리한 온도에서 수행될 수 있다. 멸균 여과는 바람직하게 0.20 ㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 필터를 통해 수행된다.
멸균 필터 물질은 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리프로필렌(PE), 폴리페닐렌 옥사이드, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체, 폴리설폰, 폴리에테르설폰(PES), 폴리아세테이트(PA)/나일론, PA-LE/나일론, 폴리에테르설폰, 셀룰로오스 아세테이트(CA) 및 재생 셀룰로오스(RC)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
그러나 멸균 여과 단계가 중요하며 특정 유형의 멸균 필터, 즉 RC 필터를 사용해야만 수행할 수 있음이 밝혀졌다.
재생 셀룰로스(RC)는 천연 셀룰로스를 가용성 셀룰로오스 유도체로 전환하고 후속 재생에 의해 제조되는 물질 부류이며, 일반적으로 섬유(폴리머 방사를 통해) 또는 필름(폴리머 캐스팅을 통해)을 형성한다. RC 멸균 필터는 친수성 멤브레인 필터이다. 상기 RC 멸균 필터는 10 내지 500 ㎛, 바람직하게 50 내지 400 ㎛, 보다 바람직하게 100 내지 300 ㎛, 가장 바람직하게 150 내지 200 ㎛ 범위의 두께를 갖는다. RC 멸균 필터의 유속은 25 ℃, 0.7 bar에서 10 mL/min*cm2 이상, 바람직하게 15 mL/min*cm2 이상이다.
RC 멸균 필터는 CZT(Klaus Trott Chromatographie-Zubehor, Kriftel, Germany; 품목 번호 802527020)에서 구입하였다.
RC 멸균 필터는 0.2 ㎛의 기공 크기를 가지며 루어 락(Luer Lok)를 통해 연결되었다.
상기 RC 멸균 필터의 사양은 아래와 같이 요약된다:
| CZT-802527020 | 사양 | 결과 |
| 루어-락 | 향상된 루어-락 (ISO 594-1) | 통과 |
| 버블 지점 | >250 kPa | 362 |
| 치수 | 31.9 ± 0.3 mm x 25.7 ± 0.3 mm (높이) | |
| 물 유동량 | >10 ml/min. cm2 (25 ℃, 0.7 bar에서) | 19.2 |
| UV 추출가능 | 하기 특정 조건에 따름. 흡수 | 물 |
| 214 < 0.04 AU 254 < 0.04 AU 280 < 0.04 AU |
0.0170 | |
| 0.0040 | ||
| 0.0020 |
결과적으로, 본 출원서는 하기 단계를 포함하는, 안과용 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
I) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물을 제공하는 단계,
II) 폴리에틸렌 글리콜을 제공하는 단계,
III) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 제공하는 단계,
IV) 폴리에틸렌 글리콜에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 저장 용액을 제조하는 단계,
V) 원하는 농도에 도달할 때까지 인공 눈물 용액으로 상기 저장 용액을 희석하는 단계,
VI) 산 수용액을 원하는 pH 값으로 첨가하여 pH 값을 조절하는 단계,
VII) RC 멸균 필터에 의한 멸균 여과를 수행하여 안과용 제제를 얻는 단계.
실시예들
1. 약어 목록
PA
폴리아세테이트
LE
낮은 추출 가능한
PFTE
폴리테트라플루오로에틸렌
PVDF
폴리비닐리덴플루오라이드
CM
셀룰로오스 아세테이트
RC
재생 셀룰로오스
PP
폴리프로필렌
PES
폴리에테르설폰
2. 재료
| 설명 | 제조업체 | Art No. 또는 PZN-No |
| 50.0mL 튜브 | Greiner-bio-one | 227261 |
| 멸균 2.0mL 튜브 | Eppendorf | 0030 120.094 |
| 멸균 5.0mL 튜브 | Eppendorf | 0030 119.401 |
| 150mL 멸균 필터 시스템 0.22㎛ | Corning | Ref 431154 |
| 10ml-시린지 플라스틱팩 루어-락 | VWR | SS 10LE1 |
| 시린지 필터 25mm (PA/나일론) 0.2㎛ | CZT | 802510020 |
| 시린지 필터 25mm (PA/나일론) 0.45㎛ | CZT | 802510045 |
| 시린지 필터 25mm (PA-LE / Nylon) 0.2㎛ | CZT | 802512020 |
| 시린지 필터 25mm (PA-LE / Nylon) 0.45㎛ | CZT | 802512045 |
| 시린지 필터 25mm (PTFE) 0.2㎛ | CZT | 802520020 |
| 시린지 필터 25mm (PTFE) 0.45㎛ | CZT | 802520045 |
| 시린지 필터 25mm (PVDF) 0.2㎛ | CZT | 802530020 |
| 시린지 필터 25mm (PVDF) 0.45㎛ | CZT | 802530045 |
| 시린지 필터 25mm (CM) 0.2㎛ | CZT | 802526020 |
| 시린지 필터 25mm (CM) 0.45㎛ | CZT | 802526045 |
| 시린지 필터 25mm (CA) 0.2㎛ | CZT | 802525020 |
| 시린지 필터 25mm (CA) 0.45㎛ | CZT | 802525045 |
| 시린지 필터 25mm (RC) 0.2㎛ | CZT | 802527020 |
| 시린지 필터 25mm (RC) 0.45㎛ | CZT | 802527045 |
| 시린지 필터 25mm (PP) 0.2㎛ | CZT | 802516020 |
| 시린지 필터 25mm (PP) 0.45㎛ | CZT | 802516045 |
| 시린지 필터 25mm (PES) 0.2㎛ | CZT | 802540020 |
| 시린지 필터 25mm (PES) 0.45㎛ | CZT | 802540045 |
3. 장비
| 장비 | 공급업체 |
| 항온 항습기 | Weißtechnik |
| pH 미터 766 칼리마틱 | Knick |
| 전극 SE104N | Knick |
4. 분석 장비
| 장비 | 명칭 (식별자) | 공급업체 |
| 오토샘플러 | HTS PAL | CTC Analytics |
| 바이너리 펌프 컬럼 오븐 탈기장치 다이오드 어레이 검출기(DAD) |
1200 Series | Agilent Technologies |
5. 제조 프로토콜 HPLC 분석
5.1 정량화
5.1.1 용리액의 제조
· 물 990 mL에 HAc 10 mL를 넣고 섞는다.
· 495 mL ACN과 10 mL HAc에 메탄올 495mL를 넣고 섞는다.
5.2 샘플 제조
안과 제제 농도 = 0.05 mg AIC090093 /mL
관련된 불순물
· 각각의 샘플의 500 ㎕를 500 ㎕ ACN/MeOH/H2O 비율 25:25:50 + 1% HAc(1:2)로 희석함
· 볼텍싱(vortexing)으로 이를 5초 혼합
최종 농도
· 각 샘플 250 ㎕를 730 ㎕ ACN/MeOH/H2O 비율 25:25:50 + 1% HAc로 희석하고 20 ㎕ ACN/DMSO 4:1(1:4)을 첨가함
· 볼텍싱으로 5초 혼합
5.3 저장 용액 10 mg/ml AIC090093 캘리브레이션(Calibration)
· AIC090093의 무게를 측정하고 10 mL DMSO에 용해
· 볼텍스에서 이를 15분간 혼합
|
목표
무게 |
|
| AIC090093 | 100.0 mg |
| DMSO | 10 mL |
5.4 비히클 용액(Vehicle solution)
· PEG 200과 GenTeal 눈물 혼합
· 볼텍스에서 이를 15분간 혼합
|
목표
부피 |
|
| PEG | 0.75mL |
| Visine 눈물 | 14.25mL |
5.5 작동하는 표준 용액 제조의 캘리브레이션, 정량화 및 분석
|
|
농도
AIC090093 [mg/mL] |
부피
희석액 ACN/ DMSO 4+1 [㎕] |
캘리브레이션 저장
용액 [㎕] |
| 빈칸 | 0 | 1000 | 0 |
| Kal1 | 0.120 | 988 | 12 |
| Kal2 | 0.250 | 975 | 25 |
| Kal3 | 0.500 | 950 | 50 |
| Kal4 | 0.750 | 925 | 75 |
| Kal5 | 1.000 | 900 | 100 |
| Kal6 | 2.000 | 850 | 200 |
| Kal7 | 2.500 | 750 | 250 |
| Kal8 | 3.500 | 650 | 350 |
| QAL1 | 0.280 | 872 | 28 |
| QAL2 | 1.500 | 850 | 150 |
| QAL3 | 3.000 | 700 | 300 |
| AWS | 0.200 | 980 | 20 |
5.6 HPLC를 위한 희석
· 20 ㎕ 캘리브레이션 또는 QC 용액을 730 ㎕ ACN/MeOH/H2O 비율 25:25:50 + 1% HAc로 희석하고 해당 비히클 용액(1:50) 250 ㎕을 추가
|
농도
[mg/ml] |
|
| 빈칸 | 0 |
| K1 | 0.002 |
| K2 | 0.005 |
| K3 | 0.010 |
| K4 | 0.015 |
| K5 | 0.020 |
| K6 | 0.040 |
| K7 | 0.050 |
| K8 | 0.075 |
| QC1 | 0.0056 |
| QC2 | 0.030 |
| QC3 | 0.060 |
| AWS | 0.0040 |
5.7 HPLC-DAD 측정
방법:
AIC090093_V1
컬럼:
루나 C18(2) 5㎛, 150 x 2mm, Phenomenex #84
컬럼 오븐 온도
23 ℃
자동 샘플러-온도
5 ℃
(CTC PAL)
PAL 샘플러
주입 부피:
10 ㎕
오버랩 주입 모드:
오버랩 없음
모듈 표시 명칭:
PAL
모듈 유형:
PAL 샘플러
오더(order):
1
PAL 방법 정보
PAL 사이클의 파라미너
공기 부피(㎕):
0
용매 1로 사전 세척 ():
0
용매 2로 사전 세척 2 ():
0
샘플로 사전 세척 ():
0
충진 속도 (㎕/s):
10
충진 스트로크 ():
1
주입:
LC Vlv1
주입 속도 (㎕/s):
5
사전 주입 지연 (ms):
500
사후 주입 지연 (ms):
500
용매 1로 사후 세척 ():
2
용매 2로 사후 세척 ():
2
용매 1로 밸브 세척 ():
1
용매 2로 밸브 세척 ():
1
DAD 방법
피크폭:
> 0.1 min (2 s response time) (2.5 Hz)
슬릿:
4 nm
필요한 UV 램프:
예
필요한 가시광:
예
모듈 표시 명치:
DAD
모듈 유형:
G1315C
오더:
1
아날로그 출력 1
아날로그 1 제로 오프셋:
5%
아날로그 1 감쇠:
1000 mAU
아날로그 출력 2
아날로그 2 제로 오프셋:
5%
아날로그 2 감쇠:
1000 mAU
신호
신호 표
| 열 ID | 획득 | 신호 | 파장 (nm) | 밴드갭 (nm) |
| 1 | 아니요 | 신호 A | ||
| 2 | 예 | 신호 B | 290 | 20 |
| 3 | 아니요 | 신호 C | ||
| 4 | 아니요 | 신호 D | ||
| 5 | 아니요 | 신호 E | ||
| 6 | 아니요 | 신호 F | ||
| 7 | 아니요 | 신호 G | ||
| 8 | 아니요 | 신호 H |
| 열 ID | 용도 기준 | 기준 파장 (nm) | 기준 밴드갭 (nm) |
| 1 | |||
| 2 | 예 | 450 | 50 |
| 3 | |||
| 4 | |||
| 5 | |||
| 6 | |||
| 7 | |||
| 8 |
제조 모드
음의 흡광도에 대한 마진(Margin) 100 mAU
오토밸런스(Autobalance)
오토밸런스 미리 실행 : 예
오토밸런스 후 실행 : 예
스펙트럼
스펙트럼 저장 : 없음
스톱 시간(Stoptime)
스톱 시간 모드: 펌프/주입기
사후 시간(Posttime)
사후 시간 모드 : 끔(off)
컬럼 비교 방법
모듈 표시 명칭: 컬럼 조성
모듈 유형: G1316B
오더: 1
레프트 온도 제어(Left Temperature Control)
온도 제어 모드: 온도 설정
온도: 23 ℃
가능한 분석 레프트 온도(Enable Analysis Left Temperature)
가능한 분석 레프트 온도 켬: 예
가능산 분석 레프트 온도 값: 1.0 ℃
라이트 온도 제어(Right Temperature Control)
라이트 온도 제어 모드: 결합됨
가능한 분석 라이트 온도
가능한 분석 라이트 온도 켬: 예
가능한 분석 라이트 온도 값: 1.0 ℃
스톱 시간(Stop time)
스톱 시간 모드: 펌프/주입기
사후 시간
사후 시간 모드: 끔
바이너리 펌프 방법
흐름:
0.350 mL/min
용매 유형 사용:
예
저압 한계:
0.00 bar
고압 한계:
400.00 bar
최대 흐름 기울기:
100.000 mL/min2
모듈 표시 명칭:
바이너리 펌프
모듈 유형:
G1312B
오더;
1
용매 조성
| 열 ID | 채널 | 용매 1 | 명칭 1 | 사용됨 |
| 1 | A | H2O | 1% HAc | 예 |
| 2 | B | MeOH | ACN MeOH 1:1 1% HAc | 예 |
| 열 ID | 퍼센트 (%) | |||
| 1 | 98.0 | |||
| 2 | 2.0 |
시간표
| 열 ID | 시간(분) | A (%) | B (%) | 흐름 (mL/min) |
| 1 | 2.00 | 98.0 | 2.0 | 0.350 |
| 2 | 20.00 | 30.0 | 70.0 | 0.350 |
| 3 | 20.10 | 2.0 | 98.0 | 0.350 |
| 4 | 25.00 | 98.0 | 2.0 | 0.350 |
| 열 ID | 압력 (bar) | 접촉 A | 접촉 B | 접촉 C |
| 1 | 400.00 | 개방 | 개방 | 개방 |
| 2 | 400.00 | 개방 | 개방 | 개방 |
| 3 | 400.00 | 개방 | 개방 | 개방 |
| 4 | 400.00 | 개방 | 개방 | 개방 |
| 열 ID | 접촉 D |
| 1 | 개방 |
| 2 | 개방 |
| 3 | 개방 |
| 4 | 개방 |
스트로크 A
자동 스트로크 계산 A: 예
스트로크 B
자동 스트로크 계산 B: 예
스톱 시간
스톱 시간 모드: 시간 설정
스톱 시간: 25.00 분
사후 시간
사후 시간 모드: 끔
외부 접촉
접촉 A: 개방
접촉 B: 개방
접촉 C: 개방
접촉 D: 개방
방법 특성
기구 기술: 액체 크로마토그래피
6. 안과용 제제의 제조
화학 물질 및 재료:
프리텔리비르 유리 염기 반수화물은 카보젠 앰시스(Carbogen amics)에 의해 합성되었다.
프리텔리비르 말레이트는 카보젠 앰시스에 의해 합성되었다.
프리텔리비르 메실레이트 일수화물은 카보젠 앰시스에 의해 합성되었다.
폴리에틸렌글리콜 200(Polygylcol 200)은 클라리언트(Clariant)에서 구입하였다.
폴리에틸렌글리콜 400(Kollisolv 400)은 BASF에서 구입하였다.
GenTeal® 눈물 용액은 알콘(Alcon)에서 구입하였다.
Thera® 눈물 용액은 애크런 소비자 헬스(Akron Consumer Health)에서 구입하였다.
Visine® 눈물 용액은 존슨 앤 존슨 헬스케어에서 구입하였다.
제조 실험
하기 실험은 상이한 약물 물질(DS)을 갖는 몇몇 상이한 안과용 제제의 제조를 설명한다. 본 발명에서 사용된 프리텔리비르 반수화물이라는 용어는 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 및 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물로 나타낸다. 본 발명에서 사용된 프리텔리비르 말레에이트이라는 용어는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 말레에이트를 나타내고 본 발명에서 사용된 프리텔리비르 메실레이트 일수화물이라는 용어는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물로 나타낸다.
실시예 1
신규한 안과용 제제를 제조하기 위해 i) 저장 용액 및 ii) 환자에게 투여되는 의약품 모두의 약물 물질 농도가 결정될 필요가 있다. 해당 목적을 위해, PEG 200에서 다른 농도의 프리텔리비르 유리 염기 반수화물을 포함하는 저장 용액을 GenTeal® 눈물에 희석하고 시간 경과에 따라 침전을 확인하였다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 1 | 프리텔리비르 반수화물 |
·PEG200 ·GenTeal® 눈물 |
DS의 농도가 다른 저장 용액의 제조. 안과용 제제의 다양한 최종 농도로 GenTeal® 눈물에 희석함. 사전 테스트에서 시간 경과에 따른 침전을 확인. |
저장 용액의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 7개의 10 mL 튜브가 제공되었다. 이들 튜브 각각에서, 5 ml의 PEG 200가 첨가되고 필요한 양의 DS는 이에 용해되어 하기 저장 용액을 제공하였다: 30 mg/mL, 25 mg/mL, 20 mg/mL, 10 mg/mL, 5 mg/mL , 1 mg/mL, 0.05 mg/mL. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합하고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제의 제조
저장 용액은 GenTeal® 눈물로 희석되고 pH 값을 측정하였다. 그 후 육안 검사에 의해 침전물에 대해 샘플을 확인하였다.
24 mg/mL의 약물 로드(load)를 갖는 안과용 제제는 임의의 시각적으로 검출가능한 침전 없이 얻을 수 있었다.
실시예 2
실온(RT) 및 2 ℃ - 8 ℃ 범위의 온도에서 5주 동안 사용 중 안정성을 연구하기 위해, 1.0 mg/mL DS 농도를 갖는 저장 용액을 PEG200 및 PEG400에서 제조하였다. 상이한 저장 용액이 안과용 제제 mL당 0.05 mg DS의 최종 농도로 3가지 상이한 인공 눈물 조성물로 희석되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 2 | 프리텔리비르 수화물 |
·PEG200 ·PEG400 ·GenTeal® 눈물 ·Thera® 눈물 ·Visine® 눈물 |
1.0 mg/mL의 DS 농도를 갖는 PEG에서의 저장 용액은 두가지 다른 등급의 PEG(PEG200 및 PEG400)를 사용하여 제조되었다. 서로 다른 저장 용액이 인공 눈물의 3가지 브랜드(0.05mg/mL DS)에 희석되었다. |
저장 용액 1mg/mL의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 각각의 PEG(PEG 200 또는 PEG 400) 10 ml의 양이 50 ml 튜브에 첨가되고 10 mg의 DS를 각각의 튜브에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제 0.05 mg/mL 제조
1.5 mL의 저장 용액의 양이 각각의 인공 눈물 용액(GenTeal® 눈물 또는 Thera® 눈물 또는 Visine® 눈물) 28.5 mL로 비이커에서 희석되고 자석 교반기로 2분간 교반하였다. pH 값을 측정하고 멸균 여과 전후에 샘플을 채취하였다. 용액을 CA(셀룰로오스 아세테이트) 0.22 ㎛ 필터 시스템을 통해 여과시켰다. 비이커의 내용물을 빼내고 각각 14 mL의 제조된 제제를 2개의 빈 50 mL 튜브에 첨가하였다. 또한, 빈 2 mL 튜브 1개를 제공하고 2 mL 튜브에 제조된 제제 1.5 mL를 첨가하였다. 샘플을 실온 및 2-8 ℃ 범위의 온도에서 5주 동안 보관되었다.
안과용 제제의 pH 값은 사용된 인공 눈물 용액에 의존하는 것으로 관찰되었다. 인공 눈물 용액의 pH 값은 7.5와 8.5 사이에서 변화하였다.
그러나, 안과용 제제의 멸균 여과 후 제조된 모든 제제에 대해 HPLC에 의해 DS가 더 이상 검출될 수 없다는 점에 주목하는 것은 매우 놀라운 일이었다.
실시예 3
필터 호환성을 연구하기 위해 저장 용액 mL당 1.0 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 농도로 PEG200에서의 저장 용액을 GenTeal® 눈물에서 안과용 제제당 0.05 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 농도로 희석시켰다.
안과용 제제는 다양한 필터 물질 및 기공 크기로 여과되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 3 | 프리텔리비르 반수화물 | ·PEG200 ·GenTeal® 눈물 |
1.0 mg/mL DS 농도를 갖는 PEG200에서의 저장 용액을 GenTeal® 눈물(0.05mg/mL DS)에 희석하였다. 최종 용액을 다양한 필터 물질 및 기공 크기로 여과시켰다. |
저장 용액 1 mg/mL DS의 제조
모든 액체 및 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 10 mL의 PEG 200을 첨가하고 10 mg의 DS를 용해시켰다. 용액은 튜브를 5초 동안 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제 0.05 mg/mL DS의 제조
4.0 mL 저장 용액의 양을 76.0 mL의 GenTeal® 눈물로 희석하고 용액을 DS가 용해될 때까지 2분 동안 교반하면서 5초 동안 볼텍싱하여 혼합하였다.
모든 시린지 필터에 대한 필터 테스트(예를 들어 PA 0.2 ㎛)
테스트는 샘플이 2회(n=2)가 되도록 한번 반복되었다. 10 mL 시린지를 사용하여 6 mL의 안과용 제제를 빼내었다. 여과 전 최종 농도를 결정하기 위해 1 mL의 양이 사용되었다. 시린지는 루어 락을 통해 PA 0.2 ㎛ 필터와 연결되고 용액이 여과되었다. 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 다른 샘플을 채취하였다.
그런 다음 필터는 시린지로부터 분리되었고 사용된 10 mL 시린지로 3 mL DMSO를 빼내었다. 그런 다음, 시린지를 부드럽게 흔들었다. 헹굼 후 최종 농도를 결정하기 위해 1 mL의 양이 사용되었다. 사용된 PA 0.2 ㎛ 필터에 시린지가 다시 연결되고 루어 락을 통해 DMSO가 여과되었다. 세척 후 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었다.
이러한 프로토콜은 테스트된 모든 필터에 대해 반복되었다: PA/나일론, PALE/나일론, PTFE¸ PVDF, CM, CA, RC, PP, PES. 각각의 필터에는 0.2 ㎛ 및 0.45 ㎛의 기공 크기를 갖는 필터 물질이 포함되었다.
놀랍게도, 안과용 제제의 멸균 여과에 적합한 것으로 확인된 필터는 단 2개뿐이었다. 여과 물질 PFTE 0.2 ㎛와 RC 0.2 ㎛의 여과 전과 후의 분석 데이터는 동일한 값을 나타내었다.
실시예 4
2가지 등급의 PEG와 3가지 다른 인공 눈물 조성물로 멸균 여과의 가능성을 연구하기 위해, 실시예 3의 실험을 반복하고, 추가로 실시예 3의 실험과 동일한 조건을 mL 저장 용액당 농도 1.0 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 및 상업적으로 이용 가능한 인공 눈물의 2가지 다른 조성물에서 PEG400의 저장 용액을 사용하여 테스트하였다.
| 실험 | DS | 부형제 | Scope |
| 4 | Pritelivir hemihydrate | ·PEG200 ·PEG400 ·GenTeal® 눈물 ·Thera® 눈물 ·Visine® 눈물 |
확인을 위해 실험 3이 반복되었다. 또한 1.0 mg/mL DS 농도와 상업적으로 이용 가가능한 인공 눈물 용액의 2가지 다른 브랜드를 가지고 PEG 400에서의 저장 용액을 사용하여 테스트가 반복되었다. |
PEG200 저장 용액 1 mg/mL DS의 제조
모든 액체 및 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 10 mL의 PEG 200을 첨가하고 10 mg의 DS를 이에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
PEG400 저장 용액 1 mg/mL DS의 제조
모든 액체 및 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 10 mL의 PEG 400을 첨가하고 10 mg의 DS를 이에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제 0.05 mg/mL DS 제조
각각의 저장 용액 2.0 mL의 양을 각각의 인공 눈물 용액 38.0 mL(GenTeal® 눈물, Thera® 눈물 또는 Visine® 눈물)으로 희석하고 용액을 5초 동안 볼텍싱하거나 2분 동안 교반하여 혼합하였다.
모든 시린지 필터에 대한 필터 테스트
테스트는 샘플이 3회(n=3)가 되도록 반복되었다. 안과용 제제 6 mL의 양이 10 mL 시린지를 사용하여 빼내었다. 여과 전 최종 농도를 결정하기 위해 1 mL의 양이 사용되었다. 주사기를 루어 락을 통해 필터와 연결하고 용액을 여과시켰다. 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 다른 샘플을 채취하였다.
필터를 시린지로부터 분리하고 새로운 10 mL 주사기로 2 mL DMSO를 빼내었다. 시린지를 루어 락을 통해 사용된 필터에 다시 연결하고 DMSO를 여과시켰다. 세척 후 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었다.
이러한 프로토콜은 테스트된 모든 필터에 대해 반복되었다. PTFE, PVDF 및 RC 각각의 기공 크기가 0.2 ㎛인 필터 물질이 테스트되었다.
Thera® 눈물로 희석된 PEG400을 갖는 저장 용액은 필터 물질 PVDF 0.2 ㎛(시린지 필터)로 여과하기 전과 후에 동일한 결과를 나타내었다. 다른 모든 제제의 경우 PVDF 필터는 적합하지 않았다. PVDF 필터는 6가지 제제 중 하나에만 적합하였다.
PFTE 필터는 GenTeal® 및 Visine® 눈물로 희석된 모든 제제에 적합하였다.
RC 필터는 임의의 인공 눈물 용액이 포함된 모든 제제와 PEG200 및 PEG400 저장 용액에 대해 적합하였다.
실시예 5
멸균 여과를 위한 RC 필터 물질의 사용과 함께 실온(RT) 및 2 ℃ - 8 ℃에서 5주에 걸쳐 2가지 등급의 PEG 및 3가지 다른 인공 눈물 조성의 사용 안정성을 연구하기 위해, PEG200 또는 PEG400을 사용하여 1.0 mg/mL 농도의 프리텔리비르 유리 염기 반수화물을 갖는 PEG에서 저장 용액이 제조되었다. 저장 용액은 0.05 mg/mL 농도의 3가지 다른 조성의 인공 눈물에서 희석되었고 적절한 멸균 필터를 통해 여과되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 5 | 프리텔리비르 반수화물 | ·PEG200 ·PEG400 ·GenTeal® 눈물 ·Thera® 눈물 ·Visine® 눈물 |
1.0 mg/mL의 DS 농도를 갖는 PEG에서의 저장 용액은 두가지 다른 등급의 PEG(PEG200 및 PEG400)를 사용하여 제조되었다. 다른 저장 용액은 3가지 다른 브랜드의 인공 눈물 용액(0.05 mg/mL DS)으로 희석되었고 적절한 멸균 필터를 통해 여과되었다. |
PEG200 저장 용액 1 mg/mL DS의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 20 mL의 PEG 200을 첨가하고 20 mg의 DS를 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합하고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
PEG400 저장 용액 1 mg/mL DS의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 20 mL의 PEG 400을 첨가하고 20 mg의 DS를 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합하고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제 0.05 mg/mL의 제조
각각의 저장 용액은 비이커에서 인공 눈물 용액으로 희석되었다.
| 인공 눈물 용액 |
부피 저장 용액
[mL] |
부피 인공 눈물
[mL] |
| GenTeal® 눈물 | 8.00 | 152.00 |
| Thera® 눈물 | 2.50 | 47.50 |
| Visine® 눈물 | 8.00 | 152.00 |
최종 농도를 결정하기 위해 상단, 중간 및 하단의 각각 비이커에서 샘플을 채취하였다.
멸균 여과
50 mL 시린지를 사용하여 50 mL의 양의 안과용 제제를 빼내었다. 그런 다음 시린지를 루어 락을 통해 각각의 필터에 연결하고 용액을 비이커에 여과시켰다. 이러한 단계는 해당 배치 번호에 대해 동일한 필터와 동일한 시린지를 사용하여 필요한 만큼 반복한 다음, 용액을 동일한 비이커에 다시 채웠다. 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 샘플을 채취하였다. 3개의 빈 50 mL 튜브와 1개의 5 mL 튜브가 제공되었고 하나의 비이커의 내용물이 회수되었다. 3개의 빈 50 mL 튜브에 15 mL의 제조된 제제를, 빈 5 mL 튜브에 5 mL를 각각 추가하였다. 샘플을 실온 및 2 ℃-8 ℃ 범위의 온도에서 5주 동안 보관하였다.
PEG200이 포함된 1 mg/mL 저장 용액을 사용하여 제조되고 GenTeal® 눈물로 희석된 안과용 제제만이 평가될 수 있었다. 다른 모든 제제에서 각각 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 PTFE 및 RC 필터를 사용하는 여과 단계 이전에 아마 시작되는 침전이 발생하였다.
실시예 6
안과용 제제의 안정성을 추가로 조사하기 위해, 프리텔리비르 유리 염기 반수화물이 PEG400에서 1 mg/mL 저장 용액으로 제공되고 GenTeal® 눈물로 희석되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 6 | 프리텔리비르 반수화물 | ·PEG400 ·GenTeal® 눈물 |
실험 5의 결과는 만족스럽지 못하여 안과용 제제의 안정성을 추가로 조사하였다. |
1 mg/mL 저장 용액 PEG400의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 20 mL의 PEG 400을 첨가하고 20 mg의 DS를 이에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
안과용 제제 0.05 mg/mL의 제조
모든 샘플은 6배로 제조되었다. 안과용 제제는 비이커에 PEG400 및 GenTeal® 눈물에서 1 mg/mL 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 저장 용액으로부터 제조되었다.
| 인공 눈물 |
부피 저장 용액
[mL] |
부피 인공 눈물
[mL] |
| GenTeal® 눈물 | 0.5 | 9.5 |
최종 농도를 결정하기 위해 상단, 중간 및 하단의 각각의 비이커에서 샘플이 채취되었다.
멸균 여과
안과용 제제는 20 mL 시린지로 빼내었다. 그런 다음 시린지는 루어 락을 통해 RC 0.2 ㎛ 필터에 연결되고 용액이 튜브로 여과되었다. 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었고 샘플은 실온에서 5주에 걸쳐 2 ℃-8 ℃ 범위의 온도에서 보관되었다.
총 6개의 샘플을 순서대로 제조하였다. 샘플당 약 5분이 소요되었다. 모든 제제는 여과 전후에 비교 가능한 분석 함량을 나타내었다. 따라서, 제조 시간은 중요한 공정 파라미터이다. 1주일 후 실온에서 보관된 샘플은 불순물의 증가를 나타내었다. 2-8 ℃ 범위의 온도에서 보관된 샘플은 1주일 동안 안정적이었다.
실시예 7
pH 값이 안과용 제제의 분해 및 침전 경향에 미치는 영향을 연구하기 위해 3가지 다른 인공 눈물 조성이 pH 4.0, 5.0 및 6.0으로 조정되었다. 1.0 mg/mL 농도의 PEG400 내 프리텔리비르 유리 염기 반수화물의 저장 용액이 제조되었다. 저장 용액은 pH 조절된 인공 눈물에서 0.05 mg/mL의 프리텔리비르 유리 염기 반수화물 농도로 희석되었고 RC 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 여과되었다. 여과 단계 이전의 시간을 짧게 유지하기 위해 각각의 샘플에 대해 차례로 희석 단계를 수행하는 것이 바람직한 것으로 판명되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | Scope |
| 7 | 프리텔리비르 반수화물 | ·PEG400 ·GenTeal® 눈물 ·Thera® 눈물 ·Visine® 눈물 ·0.1M HCl |
3가지 브랜드의 인공 눈물이 pH 4.0, 5.0, 6.0으로 조절되었다. 1.0 mg/mL의 DS 농도를 갖는 PEG400의 저장 용액이 제조되었다. 저장 용액은 pH 조절된 인공 눈물 용액(0.05 mg/mL DS)에서 희석되었고 RC 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 여과되었다. |
1 mg/mL 저장 용액 PEG400의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 40 mL의 PEG 400을 첨가하고 40 mg의 DS를 이에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
pH 조절된 인공 눈물 용액의 제조
인공 눈물 용액에 염산을 각각 첨가하여 pH 4.0, 5.0, 6.0의 pH 값으로 조절하였다.
안과용 제제 0.05 mg/mL 제조
모든 샘플은 삼중(triplicate)으로 제조되었다. 제조 시간을 짧게 유지하고 침전 위험을 최소화하기 위해 하나의 샘플이 다른 샘플 뒤에 제조되었다. 저장 용액은 pH 조절된 인공 눈물 용액으로 튜브에서 희석하고 부드럽게 혼합되었다. 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었다. 20 mL 시린지로 튜브의 20 mL를 빼내었다. 그런 다음, 시린지는 루어 락을 통해 RC 0.2 mm 필터에 연결되었고 용액은 각각 10 mL의 두 부분으로 두개의 50 mL 튜브로 여과되었다. 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 다른 샘플이 채취되었다.
|
부피 저장 용액
[mL] |
부피 인공 눈물
[mL] |
| 1.0 | 19.0 |
샘플은 실온 및 2 ℃-8 ℃ 범위의 온도에서 4주에 동안 보관되었다.
제제 중 어느 것도 4주 동안 pH 수준에서 유의한 변화가 나타내지 않았다. 더 높은 pH 값을 갖는 제제에서 침전에 대한 더 높은 위험이 관찰되었다. 가장 안정한 안과용 제제는 pH 4로 조절된 Visine® 눈물이었다. 제제는 실온 및 2 ℃-8 ℃ 범위의 온도에서 보관된 3주 동안 안정하였다.
실시예 8
안과용으로 허용 가능한 pH 값을 결정하기 위해, PEG400에서의 프리텔리비르 유리 염기 반수화물의 저장 용액이 농도 1.0 mg/mL로 제조되었다. 저장 용액은 Visine® 눈물 용액에서 0.05 mg/mL 프리텔리비르 유리 염기 반수화물의 농도로 희석되었다. 안과용 제제는 pH 6.0, 6.5 및 7.0으로 조절된 후 RC 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 여과되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 8 | 프리텔리비르 반수화물 |
·PEG400 ·Visine® 눈물 ·0.1M HCl |
1.0 mg/mL의 DS 농도를 갖는 PEG400의 저장 용액이 제조되었다. 저장 용액은 Visine® 눈물 용액(0.05 mg/mL DS)에 희석되었다. 최종 안과용 제제는 pH 6.0, 6.5 및 7.0으로 조절된 후 RC 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 여과되었다. |
1 mg/mL 저장 용액 PEG400의 제조
모든 액체와 DS는 ≥ 20 ℃로 평형이 유지되었다. 50 mL 튜브에 20 mL의 PEG 400이 첨가되고 20 mg의 DS를 이에 용해시켰다. 용액은 5초 동안 튜브를 볼텍싱하여 혼합되었고 DS가 용해될 때까지 튜브를 흔들었다.
pH 조절을 위한 사전 테스트
저장 용액은 50 mL 튜브에서 Visine® 눈물로 희석되고 생성된 용액을 부드럽게 혼합하였다.
|
부피 저장 용액
[mL] |
부피 인공 눈물
[mL] |
| 0.4 | 7.6 |
적절한 양의 염산을 첨가하여 pH 값을 6.0, 6.5 및 7.0으로 조절하였다. 생성된 용액은 부드럽게 혼합되었다.
안과용 제제 0.0 5mg/mL 제조
모든 샘플은 6배로 제조되었다. 제조 시간을 짧게 유지하고 침전 위험을 최소화하기 위해 하나의 샘플은 다른 샘플 후에 제조되었다. 저장 용액은 50 mL 튜브에 Visine® 눈물 용액으로 희석시키고 생성된 용액을 부드럽게 혼합하였다.
|
부피 저장 용액
[mL] |
부피 인공 눈물
[mL] |
| 0.4 | 7.6 |
pH를 6.0으로 조절하기 위해 사전 테스트에서 결정된 염산의 양이 첨가되고 여과 전에 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었다. 20 mL 시린지로 하나의 튜브의 전체 내용물을 빼내었다. 그런 다음 시린지가 루어 락을 통해 RC 0.2 ㎛ 필터에 연결되고 용액을 50 mL 튜브로 여과시켰다. 각각의 튜브의 여과 후 최종 농도를 결정하기 위해 샘플이 채취되었다. 또한, 해당 pH 값이 6.5 및 7.0인 샘플이 제조되었다. 모든 샘플은 실온 및 2 ℃-8 ℃범위의 온도에서 2주에 걸쳐 보관되었다.
더 높은 pH 값을 갖는 제제에서 침전에 대한 위험성이 더 높은 것으로 관찰되었다. pH 값이 낮을수록 2주 동안의 안정성이 더 좋았다. 2주 동안 모든 샘플에서 pH 값의 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 가장 안정한 안과용 제제는 pH 6.0으로 조절된 안과용 제제였다. 실온에서 1주 동안 저장된 제제는 안정하였다. pH 6.5로 조절된 안과용 제제는 pH 6.0으로 조절된 안과용 제제만큼 거의 안정하였다. pH 7.0으로 조절된 안과용 제제는 1주일 후에 감소된 안정성을 나타내었다.
비교예 1
프리텔리비르 유리 염기 반수화물이 프리텔리비르 메실레이트로 대체될 수 있는지 여부를 연구하기 위해, 프리텔리비르 메실레이트 일수화물을 DS로 사용하여 실험 8을 반복하였다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 9 | 프리텔리비르 메실레이트 | ·PEG400 ·Visine® 눈물 ·0.1M HCl |
프리텔리비르 메실레이트 일수화물을 약물 물질(DS)로 사용하여 안과용 제제가 제조되었다. |
또한 약물 물질로서 프리텔리비르 메실레이트 일수화물을 함유하는 안과용 제제에 대해서 실시예 8의 제조 프로토콜을 따랐다.
그러나, 놀랍게도 프리텔리비르 메실레이트 일수화물이 1 mg/mL의 농도에서 PEG400에 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 침전이 관찰되었고 분석 수준은 여과 후 상당히 감소되었다.
비교예 2
프리텔리비르 유리 염기 반수화물이 프리텔리비르 말레에이트로 대체될 수 있는지 여부를 연구하기 위해, 실험 8은 프리텔리비르 말레에이트를 DS로 반복되었다.
| 실험 | DS | 부형제 | 범위 |
| 10 | 프리텔리비르 말레에이트 | ·PEG400 ·Visine® 눈물 ·0.1M HCl |
프리텔리비르 말레에이트를 약물 물질(DS)로 사용하여 안과용 제제가 제조되었다. |
그러나, 놀랍게도 1 mg/mL 저장 용액을 제조할 수 없다는 것이 발견되었다.
결론:
세가지 테스트된 약물 물질 중에서 프리텔리비르 반수화물만이 안과용 제제의 제조에 적합하였다. 상기 논의된 실험 1 내지 10은 바람직한 안과용 제제가 Visine® 눈물 용액(Visine® 눈물로도 명명됨)으로 희석되고 pH 6.0으로 조절된 1 mg/mL PEG 400 저장 용액으로부터 얻어짐을 시사한다.
안과용 제제의 실시예들
제제 1:
실시예 8에 따라 제조
저장 용액: 1 ml PEG 400에 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제:
0.4 ml 저장 용액 및 7.6 ml Visine® 눈물 용액을 사용하여 8.0 ml 안과용 제제를 얻었다. pH를 6.0으로 조절하였다.
제제 2:
실시예 8에 따라 제조하였다.
저장 용액: 1 ml PEG 400에 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제: 0.4 ml 저장 용액 및 7.6 ml Visine® 눈물 용액을 사용하여 8.0 ml 안과용 제제를 얻었다. pH를 6.5로 조절하였다.
제제 3:
실시예 8에 따라 제조하였다.
저장 용액: 1 ml PEG 400에 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제: 0.4 ml 저장 용액 및 7.6 ml Visine® 눈물 용액을 사용하여 8.0 ml 안과용 제제를 얻었다. pH를 7.0으로 조절하였다.
제제 4:
실시예 5에 따라 제조하였다.
저장 용액: 1 ml PEG 200에 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제: 8 ml 저장 용액 및 152 ml GenTeal® 눈물 용액을 사용하여 160.0 ml 안과용 제제를 얻었다. 또한, pH를 6.0으로 조절하였다.
제제 5:
실시예 5에 따라 제조하였다.
저장 용액: 1 ml PEG 200에 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제: 2.5 ml 저장 용액 및 47.5 ml GenTeal® 눈물 용액을 사용하여 50.0 ml 안과용 제제를 얻었다. 또한, pH를 6.8로 조절하였다.
제제 6:
실시예 4에 따라 제조하였다.
저장 용액: 0.5 ml PEG 200 및 0.5 ml PEG400에서 1 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
안과용 제제: 8 ml 저장 용액 및 152 ml Thera® 눈물 용액을 사용하여 160.0 ml 안과용 제제를 얻었다. 또한, pH를 7.0으로 조절하였다.
제제 7:
저장 용액: 1 ml PEG 300에 1.5 mg 프리텔리비르 유리 염기 반수화물.
인공 눈물 용액: 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화마그네슘, 염화칼륨, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 및/또는 젖산나트륨을 함유한 정제수에 글리세린 2.5 g/L, 하이프로멜로스 2 g/L, 폴리에틸렌 글리콜 400 11.28g/L.
안과용 제제: 1 ml 저장 용액 및 15 ml 인공 눈물 용액을 사용하여 16.0 ml 안과용 제제를 얻었다. pH를 6.5로 조절하였다.
Claims (14)
- a) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물,
b) 폴리에틸렌 글리콜, 및
c) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 포함하는 안과용 제제. - 제1항에 있어서, 상기 안과용 제제는 pH 값이 4.0 내지 7.0 범위를 갖는 안과용 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안과용 제제는 pH 값이 5.5 내지 6.5 범위를 갖는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 제제는 점도가 25 cps 내지 50 cps를 갖는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 200 g/mol 내지 400 g/mol 범위의 평균 분자량을 갖는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 70 ㎍ 범위의 양으로 안과용 제제에 함유되는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 반수화물은 안과용 제제 ㎖당 40 ㎍ 내지 안과용 제제 ㎖당 60 ㎍ 범위의 양으로 상기 안과용 제제에 함유되는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인공 눈물 용액은 안과용 제제 ㎖당 0.9 g 내지 안과용 제제 ㎖당 1.3 g 범위의 양으로 상기 안과용 제제에 함유되는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인공 눈물 용액은 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리소르베이트, 폴리비닐알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아스코르브산, 염화벤잘코늄, 붕산, 덱스트로스, 인산이나트륨, 글리신, 염화마그네슘, 염화칼륨, 정제수, 붕산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및/또는 젖산나트륨을 추가로 함유하는 안과용 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인공 눈물 용액은 Visine® 눈물 용액인 안과용 제제.
- 제1항에 따른 안과용 제제의 제조 방법으로서,
I) N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물을 제공하는 단계,
II) 폴리에틸렌 글리콜을 제공하는 단계,
III) 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 포비돈을 함유하는 인공 눈물 용액을 제공하는 단계,
IV) 폴리에틸렌 글리콜에서 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 저장 용액을 제조하는 단계,
V) 원하는 농도에 도달할 때까지 인공 눈물 용액으로 상기 저장 용액을 희석하는 단계,
VI) 산의 수용액을 원하는 pH 값으로 첨가하여 pH 값을 조절하는 단계,
VII) 적절한 멸균 필터에 의해 멸균 여과를 수행하여 안과용 제제를 얻는 단계를 포함하는 방법. - 제11항에 있어서, 상기 pH 값은 5.5 내지 6.5 범위의 값으로 조절되는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 멸균 여과는 재생 셀룰로오스(RC) 0.2 ㎛ 필터로 수행되는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400이고/이거나 상기 인공 눈물 용액은 Visine® 눈물 용액인 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |