JP2023519312A - Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を含む眼科用製剤 - Google Patents

Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を含む眼科用製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物【化１】TIFF2023519312000058.tif47169ポリエチレングリコール、および人工涙液を含む眼科用製剤、並びに当該眼科用製剤を調製する方法、に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、ポリエチレングリコール、および人工涙液を含む眼科用製剤、および当該眼科用製剤を調製する方法、に関する。
［発明の背景］
Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドの合成は、ＷＯ０１／４７９０４Ａ１、および単純ヘルペス感染症の治療のための錠剤製剤用のメタンスルホン酸を含む酸性成分の使用から知られている。当該錠剤は、ＷＯ２００６／１０３０１１Ａ１によって開示されるように、微粉化されたＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む。
ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１に開示される出願人の先の発明は、ヘルペスウイルス感染症の治療または予防のための局所医薬製剤に関し、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む。一実施形態において、医薬製剤は眼に適用可能であり、他の実施形態において、プリテリビル半水和物を含む医薬製剤は、ヘルペス性角膜炎の治療に適している。ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１における局所医薬製剤は、プリテリビル剤、例えば、プリテリビルの半水和物、ＰＥＧなどの少なくとも一つの溶媒、および少なくとも一つの抗酸化剤を含み、２．０から８．０のｐＨ値、好ましくは４．０から５．０のｐＨ値、より好ましくは、４．０から４．５のｐＨ値を有する。
ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）などのゲル化剤、を含むゲルとしての製剤も開示される。ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１の典型的な製剤は、５重量％のプリテリビル半水和物などのプリテリビル剤、３９．１重量％のＳＲ ＰＥＧ ４００、９．５９重量％のエタノール、４．８重量％のｐＨ－４緩衝液、２３．９８重量％のトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＨＰ、１４．３９重量％のジメチルイソソルビド、１．９２重量％のベンジルアルコール、および１．２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、製剤のｐＨ値は４．０～５．０の範囲である。
ヘルペス感染症は目でも発生し得、目のヘルペスが目の最も外側にのみ影響を与える場合において、アシクロビルなどの抗ウイルス剤を含む抗ウイルス点眼薬を、治療のために使用することができる。しかしながら、ヘルペスウイルスが利用可能な抗ウイルスヘルペス剤に対して耐性である眼ヘルペスの症例が知られている。
Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］－アセトアミドは、有効な抗ウイルスヘルペス剤として知られており、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］－アセトアミドは、他の利用可能な抗ウイルスヘルペス剤に対するヘルペスウイルスの耐性が観察される場合でも投与することができる。
したがって、本発明の目的は、化合物Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む眼科用製剤を提供することであり、したがって、目における薬剤耐性ヘルペス感染症を治療することができる。
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明の更なる有利な特徴、態様および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、および実施例から明らかである。
［発明の説明］
本発明は、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）人工涙液、ここで、人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とする。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム、を含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とする。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム、を含む群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる、眼科用製剤を対象とする。
化合物Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドはまた、国際一般名（ＩＮＮ）でプリテリビルとして知られている。
化合物Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、本明細書において「プリテリビル遊離塩基半水和物」、または単に「プリテリビル半水和物」とも名付けられる。名称「プリテリビル遊離塩基半水和物」において用語「遊離塩基」は、遊離塩基の使用が本発明にとって不可欠であること、および化合物プリテリビルの塩が、眼科用製剤の調製のために本明細書に開示される条件下で使用されないことになることを示す。
プリテリビル遊離塩基半水和物は、以下の化学構造：
Figure 2023519312000002
 を有する。
プリテリビルのいくつかの塩、例えば、プリテリビルのメシル酸塩またはマレイン酸塩などが知られている。しかしながら、プリテリビルを含む本明細書に記載の新規眼科用製剤を開発する過程において、驚くべきことに、原薬（ＤＳ）としてプリテリビル遊離塩基半水和物を含む本明細書に記載の眼科用製剤を提供するのに適した実験条件下で、試験されたプリテリビルの塩に基づいて眼科用製剤を提供することはできないことが明らかになった。
さらに、本明細書に記載の新規な眼科用製剤の開発過程において行われた観察は、プリテリビルの塩形成を眼科用製剤の調製中に避けるべきであることを示唆する。結果として、本願は、プリテリビル塩を含まず、眼におけるヘルペス感染症、特に一般的な抗ウイルスヘルペス薬に対する耐性をすでに高めた眼のヘルペス感染症の治療に有用である、眼科用製剤を対象とする。
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
本願の眼科用製剤における必須成分の１つは、ＰＥＧと略されるポリエチレングリコールである。
適合性研究および溶解性研究において、多数の溶媒および成分が調査されたが、予想外に、ＰＥＧだけが、プリテリビル遊離塩基半水和物の眼科用製剤にとって適しており、許容できることが明らかになった。
ポリエチレングリコールは、以下の化学構造を有し
Figure 2023519312000003
式中、ｎは繰り返し単位の数を示す。
化学式は、Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１であり、密度は１．１２５ｇ／ｍＬである。
ＰＥＧの他のＩＵＰＡＣ名は、ポリ（オキシエチレン）、またはポリ（エチレンオキシド）である。ＰＥＧはまた、商標の下で、カルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）（商標）、コリソルブ（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ）（登録商標）、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）、ポリグリコール（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ）（商標）、およびＰｈ．Ｅｕｒ．（欧州薬局方）名称マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）として知られている。
例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００などのいくつかの異なるポリエチレングリコールが知られている。
ＰＥＧの名前における数字は、ＰＥＧの平均分子量を示し、例えば、ｎ＝９を有するＰＥＧは、約４００ダルトンの平均分子量を有し、通常はＰＥＧ４００と表す。ほとんどのＰＥＧは、分子量の分布を有する分子を含み、すなわち、多分散である。
サイズ分布は、重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）によって統計的に特徴付けられることができ、その比率は多分散性指数（Ｍｗ／Ｍｎ）と呼ばれる。ＭｗおよびＭｎを、質量分析法によって測定することができる。
２００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコールは、本願の眼科用製剤に適していることが明らかになった。ＰＥＧ４００の使用は、本願の眼科用製剤にとって特に好ましい。
しかしながら、眼科用製剤のためにＰＥＧの混合物を使用することも可能である。２００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するＰＥＧは、室温で不揮発性液体である。
本願を通して使用される用語「「値Ａ」から「値Ｂ」の範囲内」、および「「値Ａ」から「値Ｂ」の量」は、可能な値の連続したグループを指し、ここで「値Ａ」は、前記グループの下端を表し、「値Ｂ」は前記グループの上端を表す。前記下端および前記上端を表す値は、可能な値の前記グループに含まれる。例えば、２００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するＰＥＧは、２００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧ、および４００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧ、並びにその間の平均分子量を有するＰＥＧを含む。
本明細書において使用される用語「室温」は、用語「標準室温」と同義であり、１９℃から２６℃の範囲の温度を指す。例えば、「室温で不揮発性液体」であるＰＥＧは、前記ＰＥＧが「１９℃から２６℃の範囲の温度で」不揮発性液体であることを意味する。
したがって、眼科用製剤において２つ、３つ、またはそれ以上のＰＥＧの混合物を使用することも本発明に従う。例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００の混合物、またはＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００の混合物、またはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００の混合物などである。
本願の眼科用製剤のために使用されるＰＥＧにおける全ての混合物の平均分子量は、２００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲、より好ましくは３５０ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約４００ｇ／ｍｏｌであるべきである。
したがって、本出願はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）人工涙液、ここで、人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とする。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム、を含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とする。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる、眼科用製剤を対象とする。
好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）人工涙液、ここで、人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む、
を含む、またはからなる、眼科用製剤である。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とする。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液
からなる、眼科用製剤を対象とする。
本願の眼科用製剤において使用されるＰＥＧまたはＰＥＧの混合物は、プリテリビル遊離塩基半水和物の溶解性に関与している、すなわち、ＰＥＧまたはＰＥＧの混合物を用いないと、所望の量のプリテリビル遊離塩基半水和物は、眼科用製剤に溶解されることができず、沈殿が起こり、眼科用製剤中の有効原薬（すなわち、プリテリビル遊離塩基半水和物）の量を減少させ、したがって、規定量の有効原薬を有する眼科用製剤を調製することができない。
さらに、本願の眼科用製剤において使用されるＰＥＧまたはＰＥＧの混合物は、眼科用製剤の粘度に関与している。したがって、ＰＥＧまたはＰＥＧの混合物は、眼科用製剤の粘度が２５ｃｐｓから５０ｃｐｓの範囲内になるように選択されると好ましい。
本願の眼科用製剤に使用されるＰＥＧまたはＰＥＧの混合物に加えて、人工涙液の選択も、眼科用製剤の粘度に影響を与える。人工涙液が、通常、眼科用製剤の主成分であることを考慮すると、本願の眼科用製剤の粘度は、人工涙液の粘度と基本的に同じである。しかしながら、眼科用製剤中に存在するＰＥＧまたはＰＥＧの混合物は、人工涙液溶液の粘度を変えることができ、したがって、眼科用製剤は、好ましくは、人工涙液の粘度と同一または最大２０％異なる粘度を有する。
このことは、人工涙液が、例えば、４０ｃｐｓの粘度を有する場合、本願の眼科用製剤は、好ましくは、３２ｃｐｓから４８ｃｐｓの範囲の粘度を有し、より好ましくは４０ｃｐｓに近い粘度を有することを意味する。
一般に、本発明の眼科用製剤は、１０ｃｐｓから１００ｃｐｓの範囲、好ましくは、１５ｃｐｓから８０ｃｐｓの範囲、より好ましくは２０ｃｐｓから６０ｃｐｓの範囲、更により好ましくは２５ｃｐｓから５０ｃｐｓの範囲、更により好ましくは３０ｃｐｓから４０ｃｐｓの範囲の粘度を有するべきである。
多くの日常的な液体は、０．５ｃＰ～１０００ｃＰの間の粘度を有する。例えば、水は１ｃｐの粘度を有する。涙液は、１．０ｃｐから６．０の範囲の粘度を有する。最大２０ｃｐの粘度を有する眼科用製剤は、良好な耐容性を示す。しかしながら、眼科用製剤は、眼内に十分長く留まることを確実にするために、２５ｃｐ～５０ｃｐの間の粘度が好ましく、通常、治療された眼における涙の流れとまばたきとに関する反射の増加のみをもたらす。
溶液の粘度は、ポアズ単位で表される。ポアズは、動的粘度（すなわち、絶対粘度）の単位である。単位センチポアズ（ｃｐまたは複数系のｃｐｓ）は、０．０１ポアズに等しい。粘度におけるＳＩ単位は、パスカル秒（Ｐａ＊ｓ）であり、１平方メートルあたりのニュートン秒（Ｎ＊ｓ＊ｍ－２）に相当する。
Figure 2023519312000004
したがって、所望の粘度を得るために、粘度増粘剤を本発明の眼科用製剤に添加することも可能である。
適切な粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。粘度増強剤は、１．０重量％を超える量で眼科用製剤において使用されるべきではない。
したがって、本願はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有する。
本願における眼科用製剤のｐＨ値は、４．０から８．５の範囲、好ましくは４．２から８．０の範囲、より好ましくは４．５から７．５の範囲、更により好ましくは５．０から７．０の範囲、更により好ましくは５．５から６．５の範囲、更により好ましくは５．７から６．３の範囲であるべきである。
涙液は約７．４の生理学的ｐＨ値を有するが、本明細書において明らかにされた実験は、７．０未満のｐＨ値が、ｐＨ７．０を超えるｐＨ値よりも有益であることを実証した。
好ましくは、眼科用製剤のｐＨ値は、塩酸塩水溶液の添加によって、好ましくは０．１Ｍ ＨＣｌａｑ溶液の添加によって調整される。
ｐＨ調整のために、塩化水素酸または臭化水素酸が好ましく、および特に好ましくは、塩化水素酸である。
塩、特に難溶性または不溶性の塩を形成する傾向がある酸の酸性溶液の使用を避けるべきである。避けられるべき酸は、例えば、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ－アミノ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、チャイナ（ｃｈｉｎａ）酸、マンデル酸、ｏ－メチルマンデル酸、水素－ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、Ｄ－ｏ－トリル酒石酸、タルトロン酸、（ｏ，ｍ，ｐ）－トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、などである。
したがって、本出願はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有し、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有し、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた：
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、眼科用製剤は、２５ｃｐから５０ｃｐの範囲の粘度を有し、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
人工涙液
人工涙液は、涙液を希釈する、または交換するために使用される涙代替液としても知られており、したがって、人工涙液は、人工涙液の眼との適合性のために眼科用製剤において使用される。
本願の眼科用製剤のために使用されることができる人工涙液は、例えば、セラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙液、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、ラックーオフタル（Ｌａｃ－Ｏｐｈｔａｌ） ＭＰ、プロタゲント（Ｐｒｏｔａｇｅｎｔ）（登録商標）、ビジセプト（Ｖｉｄｉｓｅｐｔ）（登録商標）ＥＤＯ、ＷＥＴ－コモド（Ｃｏｍｏｄ）（登録商標）、ベルベリル（Ｂｅｒｂｅｒｉｌ）（登録商標）ドライアイ（Ｄｒｙ Ｅｙｅ）、ベルベリル（Ｂｅｒｂｅｒｉｌ）（登録商標）ドライアイ（Ｄｒｙ Ｅｙｅ）ＥＤＯ、アルテラック（Ａｒｔｅｌａｃ）（登録商標）、イクシン テラス（Ｙｘｉｎ Ｔｅｒａｓ）（登録商標）、ヒロ－コモド（Ｈｙｌｏ－Ｃｏｍｏｄ）（登録商標）、ヒャバック（Ｈｙａｂａｋ）（登録商標）、アルテラック（Ａｒｔｅｌａｃ）（登録商標）スプラッシュ（ｓｐｌａｓｈ）ＭＤＯ／ＥＤＯ、ビスルベ（Ｖｉｓｌｕｂｅ）、ベパンセン（Ｂｅｐａｎｔｈｅｎ）点眼薬（＋デクスパンテノール）、オプティカルム（Ｏｐｔｉｃａｌｍ）点眼薬（＋ヒプロメロース）などである。
人工涙液を、すぐに使用できる溶液として購入することができ、または一般的に使用され、かつ入手しやすい物質から調製することができる。
人工涙液の一般的な成分は、潤滑剤としてグリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール、並びに、加えて以下の物質のうち通常１０個から全てを含む：カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または乳酸ナトリウム。全てのこれらの物質は、精製水に溶解される。
本明細書において実施された、および開示された実験によると、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液または同等の人工涙液は、眼科用製剤にとって好ましい人工涙液である。
ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液は、０．２重量％のグリセリン、０．２重量％のヒプロメロース、および１重量％のＰＥＧ４００を含む。これらの潤滑剤に加えて、以下の物質が、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液に存在する：カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム。ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液と同等である人工涙液は、実質的に同じ成分を含む。しかしながら、人工涙液は、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液と実質的に同じ特性を示す限り、前述の成分の一つ以上を欠いてもよく、または更に一つ以上の薬学的に許容可能な成分を含んでもよい。ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液と同等である人工涙液は、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液と実質的に同じ特性を示す限り、前述の成分の一部または全部を異なる量で含んでもよい。本出願において使用される用語「実質的に同じ特性」は、人工涙液としての使用に許容可能である特定の製剤における物理化学的特性を指す。例えば、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液と実質的に同じ特性を有する人工涙液は、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液のｐＨと５％以下異なるｐＨ、および／またはビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液の粘度と５％以下異なる粘度、および／またはビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液の密度と１０％以下異なる密度を有する。
更に本明細書に開示されるのは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に本明細書に開示されるのは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に本明細書に開示されるのは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤である。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本願の眼科用製剤に関して、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり２０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１００μｇの量で含まれると好ましく、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり３０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり９０μｇの量で、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり３５μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり８０μｇの量で、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり４５μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６５μｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり５０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で、眼科用製剤中に含まれる。
したがって、本願はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本明細書に開示される本発明に係る眼科用製剤における全ての実施形態は、グリセリン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール４００、および溶媒として水、並びに、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム、からなる群から選択される好ましくは１個、より好ましくは２個、より好ましくは３個、より好ましくは４個、更により好ましくは５個、更により好ましくは６個、更により好ましくは７個、更により好ましくは８個、更により好ましくは９個、更により好ましくは１０個、更により好ましくは１１個、更により好ましくは１２個、更により好ましくは１３個、更により好ましくは１４個、更により好ましくは１５個、更により好ましくは１６個、更により好ましくは１７個、または最も好ましくは１８個全ての化合物を含む。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本明細書に開示される全ての実施形態において、上記に開示される１０個の実施形態のように明示的に述べられる場合のポリエチレングリコールの量は、製剤中に存在するポリエチレングリコールの総量を指し、製剤中に存在するポリエチレングリコールの総量は、ステップｂ）およびステップｃ）のポリエチレングリコールの累積量である。ステップｂ）においてＰＥＧ２００、およびステップｃ）においてＰＥＧ４００のように、ステップｂ）およびステップｃ）において異なるポリエチレングリコールが使用される場合、記載されたポリエチレングリコールの量は、ステップｂ）のＰＥＧの量にステップｃ）のＰＥＧの量を加えた量を指す。
本願の眼科用製剤に関して、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり２０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１００μｇの量で含まれると好ましく、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり２５μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり９０μｇの量で、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり３０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり８０μｇの量で、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり３５μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６５μｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり４５μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり５５μｇの量で、眼科用製剤中に含まれる。
したがって、本出願はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは：
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれる。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくは、ＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはこれらのＰＥＧの２つ以上の混合物、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、および眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、および眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本発明はまた、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、および
ｂ）ＰＥＧ２００、および／またはＰＥＧ４００、好ましくはＰＥＧ４００、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる眼科用製剤を対象とし、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
更に好ましくは、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液
を含む、またはからなる眼科用製剤であり、
ここで、ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの量で眼科用製剤中に含まれ、眼科用製剤は、５．０から７．０の範囲のｐＨ値、好ましくは、５．５から６．５の範囲のｐＨ値を有する。
本願の眼科用製剤に関して、人工涙液は、眼科用製剤１ｍｌあたり０．５ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．７ｇの量で含まれると好ましく、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり０．６ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．６ｇの量で、より好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり０．７ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．５ｇの量で、更により好ましくは眼科用製剤１ｍｌあたり０．８ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．４ｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり０．９ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．３ｇの量で、更により好ましくは、眼科用製剤１ｍｌあたり１．０ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．２ｇの量で、眼科用製剤中に含まれる。
本願の眼科用製剤は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療のために、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防のために使用される。
好ましくは、本願の眼科用製剤は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）の予防および／または治療のために使用される。
したがって、いくつかの好ましい実施形態において、本願は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防における使用のための
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象にする。単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、好ましくは眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明はまた、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防における使用のための
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む、眼科用製剤を対象にする。単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、好ましくは眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明はまた、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防における使用のための
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる、眼科用製剤を対象にする。単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、好ましくは眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
結果として、本願の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防における、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の使用である。Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、本明細書に開示される眼科用製剤として好ましくは投与される。好ましくは、本明細書に開示される眼科用製剤を１日２回または３回、１滴から５滴投与することである。
本明細書に使用される用語「予防する」、「予防すること」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、何も起こらなかった場合、障害もしくは疾患の発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症がすでにあった場合、更なる障害もしくは疾患の発症がないことを意味する。更に考慮されるのは、障害または疾患に関連する症状のいくつか、または全てを予防するための本明細書に開示される眼科用製剤の能力である。疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、疾患の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味し、疾患の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、疾患の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）を意味する。したがって、用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、本願を通して交換可能に使用される。
本願の眼科用製剤は、更なる抗ウイルス剤、例えば、代謝拮抗剤、および好ましくは核酸塩基類似体、ヌクレオチド類似体またはヌクレオシド類似体薬物などと一緒に、または組み合わせて使用することもできる。更なる抗ウイルス剤は、ヘルペスウイルスに対して、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染に対して有用であり、アセチルサリチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、ホスカルネット、シドフォビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、または各プロドラッグのバラシクロビル、バルガンシクロビル、またはファムシクロビル、を含む、またはからなる薬物から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防または治療の方法、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防の方法を対象にし、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む本発明の眼科用製剤の有効量を、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防または治療の方法、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防の方法を対象にし、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む本発明の眼科用製剤の有効量を、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防または治療の方法、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防の方法を対象にし、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
からなる本発明の眼科用製剤の有効量を、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
前記方法は、更なる抗ウイルス剤、例えば、代謝拮抗剤、および好ましくは核酸塩基類似体、ヌクレオチド類似体またはヌクレオシド類似体薬物などと一緒に、または組み合わせて使用することもできる。好ましくは、更なる抗ウイルス剤は、ヘルペスウイルスに対して、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染に対して有用であり、好ましくは、アセチルサリチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、ホスカルネット、シドフォビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、または各プロドラッグのバラシクロビル、バルガンシクロビル、またはファムシクロビル、を含む、またはからなる薬物の群から選択されるが、これらに限定されない。
したがって、本願の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防または治療の方法、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防の方法であり、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む。Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、本明細書に開示される眼科用製剤として好ましくは投与される。好ましくは、本明細書に開示される眼科用製剤を１日２回または３回、１滴から５滴投与することである。
Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、抗ウイルス剤、例えば、代謝拮抗剤、および好ましくは核酸塩基類似体、ヌクレオチド類似体またはヌクレオシド類似体薬物などと一緒に投与することもできる。好ましくは、薬物は、アセチルサリチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、ホスカルネット、シドフォビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、またはファムシクロビルである。この更なる薬物は、同じ眼科用製剤に、または更なる眼科用製剤に含まれ、眼科用製剤は、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の投与に関して同時に、または特定の時間間隔内で投与される。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療のための、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防のための、眼科用製剤の調製用のＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の使用を対象とし、眼科用製剤は、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、
を含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療のための、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防のための、眼科用製剤の調製用のＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の使用を対象とし、眼科用製剤は、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムを含む人工涙液、
を含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
本発明の他の態様は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患の予防および／または治療のための、および／またはヘルペスウイルスもしくはヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓｅｓ）の伝染の予防のための、眼科用製剤の調製用のＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物の使用を対象とし、眼科用製剤は、
ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
ｂ）ポリエチレングリコール、および
ｃ）グリセリン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、溶媒として水、並びにカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、からなる人工涙液、
含む。好ましくは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患は、眼の単純ヘルペス感染症、特に眼ヘルペス（すなわち、角膜炎）である。
導入部分で記載されたように、ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１に開示される出願人の先の発明は、ヘルペスウイルス感染症の治療または予防のための局所医薬製剤を開示する最も近い先行技術と見なされることが可能である。これらの局所製剤は、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、例えば、ＰＥＧなどの少なくとも一つの溶媒、および少なくとも一つの抗酸化物質を含み、２．０から８．０、好ましくは４．０から５．０、より好ましくは４．０から４．５のｐＨ値を有する。
しかしながら、ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１は、Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物（プリテリビル遊離塩基半水和物）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、並びに人工涙液であって、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む人工涙液、の眼科用製剤を開示していない。
本明細書に開示される眼科用製剤の開発中に、プリテリビル遊離塩基半水和物は、ほとんどの人工涙液中で、ｐＨ４．０で、不安定であり、沈殿することが明らかになった。さらに悪いことに、沈殿物はｐＨ値の増加とともに増加することが明らかになった。結果として、本発明の目的は、プリテリビル剤の人工涙液を発明することであり、ここで、プリテリビル剤は、眼への適用に対して最適な、および必要なｐＨ範囲である６．０から７．０のｐＨ値で安定である。
驚くべきことに、プリテリビル剤としてプリテリビル半水和物は、眼科用製剤がグリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００を含む場合、眼科用製剤に対して６．０から７．０の間のｐＨ値で十分に安定であることが明らかになった。当該眼科用製剤は、ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１を含む最新技術によって開示されることもなく、示唆されることもない。眼科用製剤における当該組成物は、プリテリビル半水和物の沈殿を、ｐＨ＝４．０（実施例７を参照）で防止するだけでなく、ｐＨ６．０から７．０（実施例８を参照）でも防止し、そのことは、眼の上で、および眼で使用される製剤にとって必要とされる。さらに、任意の市販の人工涙液を使用することができないことが明らかになった。人工涙液または市販の人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００を含むことが必須である。好ましくは、更なる成分が人工涙液に存在することができる。当該成分は、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および乳酸ナトリウム、からなる群のうちの少なくとも１個の化合物、好ましくは５個、より好ましくは１０個、更により好ましくは１５個の化合物である。
プリテリビル剤に関して、驚くべきことに、不溶性および沈殿の問題のために、プリテリビルメシル酸塩またはプリテリビルマレイン酸塩によってプリテリビル半水和物は置き換えられることができないことが明らかにされた。
プリテリビル剤および人工涙液の成分に関するこれらの知見は、ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１を含む最新技術文献によってさえ示唆されず、したがって、本明細書に開示される眼科用製剤は自明ではなく、および最新技術によって示唆されない。
したがって、ＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１に開示されているゲル製剤から出発して、当業者は、既知のプリテリビル剤、例えば、プリテリビルの遊離塩基、半水和物、メシル酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩などのリストから、プリテリビル半水和物を選択しなければならないことを、認識しなければならなかった。さらに、ゲルのｐＨ値は、６．０から７．０の間のｐＨ値に適合させなければならなかった。ここで当業者は、ポリエチレングリコール４００が重要であること、およびヒドロキシプロピルセルロースをヒプロメロースによって置換しなければならないこと、および最後にグリセリンを眼科用製剤に添加しなければならないこと、を認識しなければならなかった。結果として、当業者は、最も近い先行技術としてＷＯ２０１８／０９５５７６Ａ１から出発して、本明細書に開示される眼科用製剤に導き出すための複数の非自明なステップを認識する必要があるだろう。
本願の更なる態様は、眼科用製剤を調製するための方法に関し、ここで、方法は、以下のステップ：
Ｉ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を提供すること、
ＩＩ）ポリエチレングリコールを提供すること、
ＩＩＩ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液を提供すること、
ＩＶ）ポリエチレングリコール中にＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を有する貯蔵溶液を調製すること、
Ｖ）所望の濃度を達成するまで、貯蔵溶液を、人工涙液を用いて希釈すること、
ＶＩ）酸の水溶液を添加することによりｐＨ値を所望のｐＨ値に調整すること、
ＶＩＩ）眼科用製剤を得るために、適切な滅菌フィルターを用いて滅菌ろ過を行うこと、
を含む。
この方法は、好ましくは、ｐＨ値を、好ましくは５．５から６．５の範囲である所望のｐＨ値に調整する少なくとも一つのステップを含む。点眼液を、滅菌ろ過の前後で所望のｐＨ値に調整することができる。しかしながら、本明細書に開示される全てのｐＨ範囲は、同様に眼科用製剤を調製するために許容可能であるだろう。
眼科用製剤は、２℃から８℃の範囲の温度で保存されるべきであるが、室温でも劣化することなく保存することができる。
Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物は、この方法で、上記に開示された量および濃度で使用される。
同じことは、例えば、ポリエチレングリコールおよび人工涙液などの他の成分に当てはまり、ポリエチレングリコールおよび人工涙液は、両方とも上記に開示された量および濃度で使用される。本明細書に記載される方法において、人工涙液として、ＰＥＧ４００および、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液の使用が好ましい。
製剤は、滅菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）／無菌（ａｓｅｐｔｉｃ）フィルターを通すろ過によって滅菌され、滅菌製剤を生成する。滅菌ろ過を、室温などの任意の都合のよい温度で行ってもよい。滅菌ろ過は、好ましくは０．２０μｍ以下の孔径を有するフィルターに通す。
滅菌フィルター材料は、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（ＰＥ）、ポリフェニレンオキシド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン－テトラフルオロエチレン共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアセテート（ＰＡ）／ナイロン、ＰＡ－ＬＥ／ナイロン、ポリエーテルスルホン、セルロースアセテート（ＣＡ）、および再生セルロース（ＲＣ）を含むが、これらに限定されない。
しかしながら、滅菌ろ過のステップは、重要であり、特定の型の滅菌フィルター、すなわちＲＣフィルターを使用してのみ行うことができることが明らかになった。
再生セルロース（ＲＣ）は、天然セルロースを可溶性セルロース誘導体に変換し、続いて再生することによって製造される材料のクラスであり、通常は繊維（ポリマー紡糸による）またはフィルム（ポリマーキャスティングによる）のいずれかを形成する。ＲＣ滅菌フィルターは、親水性膜フィルターである。前記ＲＣ滅菌フィルターは、１０μｍから５００μｍ、好ましくは５０μｍから４００μｍ、より好ましくは１００μｍから３００μｍ、最も好ましくは１５０μから２００μｍの範囲の厚さを有する。ＲＣ滅菌フィルターは、２５℃で、０．７バール（ｂａｒ）で１０ｍＬ／ｍｉｎ＊ｃｍ２以上、好ましくは１５ｍＬ／ｍｉｎ＊ｃｍ２以上の流量を有する。
ＲＣ滅菌フィルターを、ＣＺＴ（クラウス トロット クロマトグラフィージューベホー（Ｋｌａｕｓ Ｔｒｏｔｔ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ－Ｚｕｂｅｈｏｒ）、クリフテル（Ｋｒｉｆｔｅｌ）、ドイツ；製品番号８０２５２７０２０）から購入した。
ＲＣ滅菌フィルターは、０．２μｍの孔径を有し、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介して接続された。
ＲＣ滅菌フィルターの仕様を、以下に要約する：
Figure 2023519312000005
結果として、本出願は、眼科用製剤を調製するための方法に関し、ここで、方法は、以下のステップ：
Ｉ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を提供すること、
ＩＩ）ポリエチレングリコールを提供すること、
ＩＩＩ）グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドン、を含む人工涙液を提供すること、
ＩＶ）ポリエチレングリコール中にＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を有する貯蔵溶液を調製すること、
Ｖ）所望の濃度を達成するまで、貯蔵溶液を、人工涙液を用いて希釈すること、
ＶＩ）酸の水溶液を添加することによりｐＨ値を所望のｐＨ値に調整すること、および
ＶＩＩ）眼科用製剤を得るために、ＲＣ滅菌フィルターを用いて滅菌ろ過を行うこと、
を含む。
［実施例］
１．略語リスト
Figure 2023519312000006
２．材料
Figure 2023519312000007
Figure 2023519312000008
３．装置
Figure 2023519312000009
４．分析装置
Figure 2023519312000010
５．ＨＰＬＣ分析調製プロトコル
５．１定量化
５．１．１溶離液の調製
・１０ｍＬのＨＡｃを９９０ｍＬの水に加え、それを混合する。
・４９５ｍＬのメタノールを４９５ｍＬのＡＣＮおよび１０ｍＬのＨＡｃに加え、それを混合する。
５．２試料調製
眼科用製剤濃度＝０．０５ｍｇ ＡＩＣ０９００９３／ｍＬ
関連する不純物
・５００μＬの各試料を５００μＬのＡＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ比２５：２５：５０＋１％ＨＡｃ（１：２）を用いて希釈する。
・それをボルテックスによって５秒間混合する。
最終濃度
・２５０μＬの各試料を７３０μＬのＡＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ比２５：２５：５０＋１％ＨＡｃを用いて希釈し、２０μＬのＡＣＮ／ＤＭＳＯ４：１（１：４）を加える。
・それをボルテックスによって５秒間混合する。
５．３較正貯蔵溶液１０ｍｇ／ｍｌ ＡＩＣ０９００９３
・ＡＩＣ０９００９３の重さを量り、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解する。
・それをボルテックスで１５分間混合する。
Figure 2023519312000011
５．４ビヒクル溶液
・ＰＥＧ２００およびジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）涙液を混合する。
・それをボルテックスで１５分間混合する。
Figure 2023519312000012
５．５較正、適格性評価、および分析作業用標準溶液調製
Figure 2023519312000013
５．６ＨＰＬＣ用希釈液
・２０μｌの較正溶液またはＱＣ溶液を、７３０μｌのＡＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ比２５：２５：５０＋１％ＨＡｃを用いて希釈し、２５０μＬの対応するビヒクル溶液（１：５０）を加える。
Figure 2023519312000014
５．７ＨＰＬＣ－ＤＡＤ測定
Figure 2023519312000015
 ＰＡＬサンプラー
Figure 2023519312000016
 ＰＡＬ方法情報
ＰＡＬサイクルのパラメーター
Figure 2023519312000017
 ＤＡＤ方法
Figure 2023519312000018
 アナログアウトプット１
Figure 2023519312000019
 アナログアウトプット２
Figure 2023519312000020
 シグナル
シグナル表
Figure 2023519312000021
 調製様式
Figure 2023519312000022
 自動平衡
Figure 2023519312000023
 スペクトル
Figure 2023519312000024
 停止時間
Figure 2023519312000025
 ポストタイム
Figure 2023519312000026
 カラムＣｏｍｐ．方法
Figure 2023519312000027
 左温度制御
Figure 2023519312000028
 有効な分析左温度
Figure 2023519312000029
 右温度制御
Figure 2023519312000030
 有効な分析右温度
Figure 2023519312000031
 停止時間
Figure 2023519312000032
 ポストタイム
Figure 2023519312000033
 バイナリポンプ方法
Figure 2023519312000034
 溶媒組成
Figure 2023519312000035
 時間表
Figure 2023519312000036
 ストロークＡ
Figure 2023519312000037
 ストロークＢ
Figure 2023519312000038
 停止時間
Figure 2023519312000039
 ポストタイム
Figure 2023519312000040
 外部接触
Figure 2023519312000041
 方法特性
Figure 2023519312000042
６．眼科用製剤の調製
化学物質および材料：
プリテリビル遊離塩基半水和物は、カルボジェン アミクス社（Ｃａｒｂｏｇｅｎ ａｍｉｃｓ）によって合成された。
プリテリビルマレイン酸塩は、カルボジェン アミクス社（Ｃａｒｂｏｇｅｎ ａｍｉｃｓ）によって合成された。
プリテリビルメシル酸塩一水和物は、カルボジェン アミクス社（Ｃａｒｂｏｇｅｎ ａｍｉｃｓ）によって合成された。
ポリエチレングリコール２００（ポリグリコール２００）を、クラリアント社（Ｃｌａｒｉａｎｔ）から得た。
ポリエチレングリコール４００（コリソルブ（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ）４００） を、ＢＡＳＦから購入した。
ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液を、アルコン社（Ａｌｃｏｎ）から得た。
セラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙液を、アルコンコンシューマーヘルス社（Ａｋｒｏｎ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈ）から得た。
ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液を、ジョンソンエンドジョンソンヘルスケア社（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から得た。
準備実験
以下の実験は、異なる原薬（ＤＳ）を用いたいくつかの異なる眼科用製剤の調製を説明する。本明細書において使用される用語プリテリビル半水和物は、プリテリビル遊離塩基半水和物およびＮ－［５－（アミノ－スルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を指す。本明細書において使用される用語プリテリビルマレイン酸塩は、Ｎ－［５－（アミノ－スルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドマレイン酸塩を指し、本明細書において使用される用語プリテリビルメシル酸塩一水和物は、Ｎ－［５－（アミノ－スルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシル酸塩一水和物を指す。
実施例１
新規な眼科用製剤を調製するために、患者に投与されるｉ）貯蔵溶液およびｉｉ）医薬品の両方における原薬濃度を決定する必要がある。この目的のために、ＰＥＧ２００中に異なる濃度のプリテリビル遊離塩基半水和物を有する貯蔵溶液を、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙で希釈し、沈殿を経時的に検査した。
Figure 2023519312000043
貯蔵溶液の調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。７個の１０ｍＬチューブを提供した。これらのチューブのそれぞれにおいて、５ｍｌのＰＥＧ２００を加え、必要量のＤＳを、溶液中で溶解し、以下の貯蔵溶液：３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬを提供した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤の調製
貯蔵溶液をジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液を用いて希釈し、ｐＨ値を測定した。その後、試料を、目視検査によって沈殿を検査した。
２４ｍｇ／ｍＬの薬物負荷を有する眼科用製剤は、いくつかの視覚的に検出可能な沈殿物なしで得られた。
実施例２
室温（ＲＴ）および２℃～８℃の範囲の温度で５週間にわたって使用中の安定性を調べるために、１．０ｍｇ／ｍＬのＤＳ濃度を有する貯蔵溶液を、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００で調製した。異なる貯蔵溶液を、３つの異なる組成の人工涙液で希釈し、眼科用製剤１ｍＬあたり０．０５ｍｇＤＳの最終濃度にした。
Figure 2023519312000044
貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬの調製
全ての液体およびＤＳを２０℃以上に平衡化した。それぞれのＰＥＧ（ＰＥＧ ２００またはＰＥＧ４００のいずれか）の１０ｍｌの量を、５０ｍＬチューブに加え、１０ｍｇのＤＳを、各チューブに溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬの調製
１．５ｍＬの量の貯蔵溶液を、ビーカー内で２８．５ｍＬのそれぞれの人工涙液（ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液、またはセラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙液、またはビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液のいずれか）を用いて希釈し、マグネット攪拌機を用いて２分間撹拌した。ｐＨ値を測定し、試料を滅菌ろ過の前後に採取した。溶液を、ＣＡ（セルロースアセテート）０．２２μｍフィルターシステムに通してろ過した。ビーカーの内容物を回収し、１４ｍＬの調製された製剤を、２つの空の５０ｍＬチューブにそれぞれ加えた。さらに、１つの空の２ｍＬチューブを提供し、１．５ｍＬの調製された製剤を、２ｍＬチューブに加えた。試料を、室温および２℃～８℃の範囲の温度で５週間にわたって保存した。
眼科用製剤のｐＨ値は、使用された人工涙液に依存することが観察された。人工涙液のｐＨ値は、７．５から８．５の間で変化した。
しかしながら、眼科用製剤の滅菌ろ過後、全ての調製された製剤について、ＨＰＬＣによって、ＤＳをもはや検出することができなかったことを確認したことは、非常に驚くべきことであった。
実施例３
フィルター適合性を調べるために、ＰＥＧ２００における貯蔵溶液１ｍＬあたり１．０ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物の濃度の貯蔵溶液を、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液で希釈し、眼科用製剤あたり０．０５ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物の濃度にした。
眼科用製剤を、異なるフィルター材料および孔径を用いてろ過した。
Figure 2023519312000045
貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。１０ｍｌの量のＰＥＧ２００を、５０ｍＬチューブに加え、１０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
４．０ｍＬの量の貯蔵溶液を、７６．０ｍＬのジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液を用いて希釈し、ＤＳが溶解するまで、溶液を２分間攪拌しながら５秒間ボルテックスすることにより混合した。
全てのシリンジフィルターについてのフィルター試験（例：ＰＡ０．２μｍ）
試験を１回繰り返して、試料を２通り作成した（ｎ＝２）。６ｍＬの量の眼科用製剤を、１０ｍＬシリンジを用いて取り出した。１ｍＬの量を使用して、ろ過前の最終濃度を測定した。シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介してＰＡ０．２μｍフィルターに接続し、溶液をろ過した。他の試料を、ろ過後の最終濃度を測定するために採取した。
その後、フィルターをシリンジから外し、３ｍＬの量のＤＭＳＯを、使用済みの１０ｍＬシリンジを用いて取り出した。その後、シリンジを、平穏に振とうした。１ｍＬの量を、リンス後の最終濃度を測定するために使用した。シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介して使用済みのＰＡ０．２μｍフィルターに再び接続し、ＤＭＳＯをろ過した。試料を、洗浄後の最終濃度を測定するために採取した。
このプロトコルを、全ての試験されたフィルター：ＰＡ／ナイロン、ＰＡＬＥ／ナイロン、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ、ＣＭ、ＣＡ、ＲＣ、ＰＰ、ＰＥＳで繰り返した。各フィルターは、０．２μｍおよび０．４５μｍの孔径を有するフィルター材料を含んだ。
驚くべきことに、２つのフィルターのみが、眼科用製剤の滅菌ろ過に適していると確認された。フィルター材料ＰＦＴＥ０．２μｍおよびＲＣ０．２μｍでのろ過前後の分析データは同一の値を示した。
実施例４
２つの等級のＰＥＧ、３つの異なる組成の人工涙液を用いて滅菌ろ過の実現可能性を調べるために、実施例３の実験を繰り返し、さらに、実施例３の実験と同じ条件を、貯蔵溶液１ｍＬあたり１．０ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物を有する濃度のＰＥＧ４００の貯蔵溶液、および２つの他の組成の市販の人工涙液を用いて試験した。
Figure 2023519312000046
ＰＥＧ２００貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。１０ｍｌの量のＰＥＧ２００を、５０ｍＬチューブに加え、１０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
ＰＥＧ４００貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。１０ｍｌの量のＰＥＧ４００を、５０ｍＬチューブに加え、１０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
２．０ｍＬの量の各貯蔵溶液を、３８．０ｍＬの各人工涙液（ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液、またはセラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙液、またはビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液のいずれか）を用いて希釈し、溶液を２分間攪拌しながら５秒間ボルテックスすることにより混合した。
全てのシリンジフィルターについてのフィルター試験
試験を繰り返して、試料を３通り作成した（ｎ＝３）。６ｍＬの量の眼科用製剤を、１０ｍＬシリンジを用いて取り出した。１ｍＬの量を使用して、ろ過前の最終濃度を測定した。シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介してフィルターに接続し、溶液をろ過した。他の試料を、ろ過後の最終濃度を測定するために採取した。
フィルターをシリンジから外し、２ｍＬの量のＤＭＳＯを、未使用の１０ｍＬシリンジを用いて取り出した。シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介して使用済みのフィルターに再び接続し、ＤＭＳＯをろ過した。試料を、洗浄後の最終濃度を測定するために採取した。
このプロトコルを、全ての試験されたフィルターで繰り返した。以下のフィルター材料を試験した：それぞれ０．２μｍの孔径を有するＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ、およびＲＣ。
セラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙液を用いて希釈されたＰＥＧ４００の貯蔵溶液は、フィルター材料ＰＶＤＦ０．２μｍ（シリンジフィルター）を用いたろ過前後で同一の結果を示した。全ての他の製剤に関して、ＰＶＤＦフィルターは適切ではなかった。ＰＶＤＦフィルターは、６つの製剤のうちの一つにのみ適切であった。
ＰＦＴＥフィルターは、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液およびビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液で希釈された全ての製剤に適切であった。
ＲＣフィルターは、任意の人工涙液を含む全ての製剤、およびＰＥＧ２００貯蔵溶液、およびＰＥＧ４００貯蔵溶液に適切であった。
実施例５
２つの等級のＰＥＧおよび３つの異なる組成の人工涙液を用いて、室温（ＲＴ）および２℃～８℃で、５週間にわたって、滅菌ろ過用のＲＣフィルター材料の使用と組み合わせての使用中の安定性を調べるために、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のプリテリビル遊離塩基半水和物を有するＰＥＧ中の貯蔵溶液を、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００のいずれかを使用して調製した。貯蔵溶液を、０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度に３つの異なる組成の人工涙液で希釈し、適切な滅菌フィルターを通してろ過した。
Figure 2023519312000047
ＰＥＧ２００貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。２０ｍｌの量のＰＥＧ２００を、５０ｍＬチューブに加え、２０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
ＰＥＧ４００貯蔵溶液１ｍｇ／ｍＬ ＤＳの調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。２０ｍｌの量のＰＥＧ４００を、５０ｍＬチューブに加え、２０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬの調製
各貯蔵溶液をビーカー内で人工涙液を用いて希釈した。
Figure 2023519312000048
試料を、各ビーカーの上部、中央部、および底部から採取し、最終濃度を測定した。
滅菌ろ過
５０ｍＬの量の眼科用製剤を、５０ｍＬのシリンジを用いて取り出した。その後、シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介して各フィルターに接続し、溶液をビーカーへろ過した。このステップを、対応するバッチ番号に関して同じフィルターおよび同じシリンジを使用することによって、必要とされるたびごとに繰り返し、その後、溶液を、同じビーカーに再充填した。試料を、ろ過後の最終濃度を測定するために採取した。３つの空の５０ｍＬチューブおよび１つの５ｍＬチューブを提供し、１つのビーカーの内容物を取り出した。１５ｍＬの量の調製された製剤を、３つの空の５０ｍＬチューブのそれぞれに加え、５ｍＬを空の５ｍＬチューブに加えた。試料を、室温および２℃～８℃の範囲の温度で５週間にわたって保存した。
ＰＥＧ２００を有する１ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液を用いることによって調製され、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液を用いて希釈された眼科用製剤のみを評価することができた。全ての他の製剤において、沈殿が起こり、沈殿は、０．２μｍの孔径をそれぞれ有するＰＴＦＥおよびＲＣフィルターを使用するろ過ステップの前に発生したと考えられる。
実施例６
眼科用製剤の安定性をさらに調査するために、プリテリビル遊離塩基半水和物を、ＰＥＧ４００の１ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液として提供し、ジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液を用いて希釈した。
Figure 2023519312000049
１ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液ＰＥＧ４００の調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。２０ｍｌの量のＰＥＧ４００を、５０ｍＬチューブに加え、２０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬの調製
全ての試料を、６倍に調製した。眼科用製剤を、ビーカー内で、ＰＥＧ４００の１ｍｇ／ｍＬプリテリビル遊離塩基半水和物貯蔵溶液およびジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙液から調製した。
Figure 2023519312000050
試料を、各ビーカーの上部、中央部、および底部から採取し、最終濃度を測定した。
滅菌ろ過
眼科用製剤を、２０ｍＬのシリンジを用いて取り出した。その後、シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介してＲＣ０．２μｍフィルターに接続し、溶液をチューブへろ過した。試料を、ろ過後の最終濃度を測定するために採取し、試料を、室温および２℃～８℃の範囲の温度で５週間にわたって保存した。
全体で６つの試料を、順番に調製した。１試料あたり約５分かかった。全ての製剤は、ろ過の前後で同等の分析内容を示した。したがって、調製時間は重要な工程パラメーターである。１週間後、室温で保存された試料は、不純物の増加を示した。２℃～８℃の範囲の温度で保存された試料は、１週間にわたって安定であった。
実施例７
眼科用製剤における分解および沈殿の傾向に対するｐＨ値の影響を調べるために、人工涙液の３つの異なる組成物を、ｐＨ４．０、ｐＨ５．０およびｐＨ６．０に調整した。１．０ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＥＧ４００のプリテリビル遊離塩基半水和物の貯蔵溶液を調製した。貯蔵溶液を、０．０５ｍｇ／ｍＬのプリテリビル遊離塩基半水和物濃度にｐＨ調整人工涙液で希釈し、ＲＣ０．２μｍ滅菌フィルターに通してろ過した。ろ過ステップ前の時間を短く保つために、各試料の希釈ステップを次々に行うことが好ましいと判明した。
Figure 2023519312000051
１ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液ＰＥＧ４００の調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。４０ｍｌの量のＰＥＧ４００を、５０ｍＬチューブに加え、４０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
ｐＨ調整人工涙液の調製
以下のｐＨ値４．０、５．０および６．０は、各量の塩酸を人工涙液に添加することによって調整された。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬの調製
全ての試料を、３通り調製した。調製時間を短く保ち、沈殿のリスクを最小限にするために、試料を次々に調製した。貯蔵溶液を、チューブ内でｐＨ調整された人工涙液を用いて希釈し、穏やかに混合した。試料を、最終濃度を測定するために採取した。チューブにおける２０ｍＬの量を、２０ｍＬのシリンジを用いて取り出した。その後、シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介してＲＣ０．２ｍｍフィルターに接続し、溶液を、２つの５０ｍＬチューブにそれぞれ１０ｍＬを２回に分けてろ過した。他の試料を、ろ過後の最終濃度を測定するために採取した。
Figure 2023519312000052
試料を、室温および２℃～８℃の範囲の温度で４週間にわたって保存した。
４週間にわたってｐＨレベルの有意な変化を示した製剤はなかった。ｐＨ値がより高い製剤に関して、沈殿の危険性がより高くなることが観察された。最も安定な眼科用製剤は、ｐＨ４に調整されたビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液であった。製剤は、室温および２℃～８℃の範囲の温度で３週間にわたって保存されて安定であった。
実施例８
眼科用に許容可能なｐＨ値を決定するために、ＰＥＧ４００のプリテリビル遊離塩基半水和物の貯蔵溶液を、濃度１．０ｍｇ／ｍＬで調製した。貯蔵溶液を、０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度のプリテリビル遊離塩基半水和物になるようにビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙溶液で希釈した。眼科用製剤をｐＨ６．０、６．５および７．０に調整し、その後、ＲＣ０．２μｍ滅菌フィルターに通してろ過した。
Figure 2023519312000053
１ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液ＰＥＧ４００の調製
全ての液体およびＤＳを、２０℃以上に平衡化した。２０ｍｌの量のＰＥＧ４００を、５０ｍＬチューブに加え、２０ｍｇのＤＳをそのチューブ中で溶解した。チューブを５秒間ボルテックスすることによって溶液を混合し、ＤＳが溶解するまでチューブを振とうした。
ｐＨ調整のための予備試験
貯蔵溶液を、５０ｍＬチューブ内でビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液を用いて希釈し、結果的に得られた溶液を、穏やかに混合した。
Figure 2023519312000054
適量の塩酸を添加して、ｐＨ値を６．０、６．５および７．０に調整した。結果的に得られた溶液を穏やかに混合した。
眼科用製剤０．０５ｍｇ／ｍＬの調製
全ての試料を、６通りに調製した。調製時間を短く保ち、沈殿のリスクを最小限にするために、試料を次々に調製した。貯蔵溶液を、５０ｍＬチューブ内でビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙溶液を用いて希釈し、結果的に得られた溶液を、穏やかに混合した。
Figure 2023519312000055
ｐＨを６．０に調整するために予備試験で決定された通りの量の塩酸を添加し、試料を、ろ過前の最終濃度を測定するために採取した。１本のチューブの全内容物を、２０ｍＬシリンジを用いて取り出した。その後、シリンジを、ルアーロック（Ｌｕｅｒ Ｌｏｋ）を介してＲＣ０．２μｍフィルターに接続し、溶液を、５０ｍＬチューブにろ過した。試料を、各チューブのろ過後の最終濃度を測定するために採取した。さらに、６．５および７．０の対応するｐＨ値を有する試料を調製した。全ての試料を、室温および２℃～８℃の範囲の温度で、２週間にわたって保存した。
ｐＨ値がより高い製剤に関して、沈殿のリスクがより高いことが観察された。ｐＨ値が低いほど、２週間にわたる安定性がより良くなる。２週間にわたって、全ての試料に関して、ｐＨ値の有意な変化は観察されなかった。最も安定な眼科用製剤は、ｐＨ６．０に調整された眼科用製剤であった。製剤は、室温で１週間保存されて安定であった。ｐＨ６．５に調整された眼科用製剤は、ｐＨ６．０に調整された眼科用製剤とほぼ同じくらい安定であった。ｐＨ７．０に調整された眼科用製剤は、１週間後に安定性の低下を示した。
比較例１
プリテリビル遊離塩基半水和物を、プリテリビルメシレートで置き換えることができるかどうかを調べるために、実施例８を、ＤＳとしてプリテリビルメシレート一水和物を用いて繰り返した。
Figure 2023519312000056
原薬としてメシル酸プリテリビルメシレート一水和物を含有する眼科用製剤に関しても、実施例８の調製プロトコルに従った。
しかしながら、驚くべきことに、プリテリビルメシレート一水和物は、１ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＥＧ４００に溶解しないことが明らかになった。沈殿が観察され、分析レベルは、ろ過後に著しく減少した。
比較例２
プリテリビル遊離塩基半水和物を、プリテリビルマレイン酸塩で置き換えることができるかどうかを調べるために、実施例８を、ＤＳとしてプリテリビルマレイン酸塩を用いて繰り返した。
Figure 2023519312000057
しかしながら、驚くべきことに、１ｍｇ／ｍＬの貯蔵溶液を調製することは不可能であったことが明らかになった。
結論：
３つの試験された原薬から、プリテリビル半水和物のみが眼科用製剤の調製に適した。上記の実験１～１０は、好ましい眼科用製剤がビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液（ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙（Ｔｅａｒｓ）とも名付けられる）を用いて希釈され、ｐＨ６．０に調整された１ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００貯蔵溶液から得られることを示唆する。
眼科用製剤の例
製剤１：
実施例８に従って調製された。
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ４００中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
８．０ｍｌの眼科用製剤を得るための０．４ｍｌの貯蔵溶液および７．６ｍｌのビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙溶液。ｐＨを６．０に調整した。
製剤２：
実施例８に従って調製された。
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ４００中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
８．０ｍｌの眼科用製剤を得るための０．４ｍｌの貯蔵溶液および７．６ｍｌのビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙溶液。ｐＨを６．５に調整した。
製剤３：
実施例８に従って調製された。
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ４００中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
８．０ｍｌの眼科用製剤を得るための０．４ｍｌの貯蔵溶液および７．６ｍｌのビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙溶液。ｐＨを７．０に調整した。
製剤４：
実施例５に従って調製された。
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ２００中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
１６０．０ｍｌの眼科用製剤を得るための８ｍｌの貯蔵溶液および１５２ｍｌのジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙溶液。さらに、ｐＨを６．０に調整した。
製剤５：
実施例５に従って調製された。
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ２００中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
５０．０ｍｌの眼科用製剤を得るための２．５ｍｌの貯蔵溶液および４７．５ｍｌのジェンティール（ＧｅｎＴｅａｌ）（登録商標）涙溶液。さらに、ｐＨを６．８に調整した。
製剤６：
実施例４に従って調製された。
貯蔵溶液：０．５ｍｌのＰＥＧ２００中と０．５ｍｌのＰＥＧ４００とを有する溶液中に１ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
眼科用製剤：
１６０．０ｍｌの眼科用製剤を得るための８ｍｌの貯蔵溶液および１５２ｍｌのセラ（Ｔｈｅｒａ）（登録商標）涙溶液。さらに、ｐＨを７．０に調整した。
製剤７：
貯蔵溶液：１ｍｌのＰＥＧ３００中に１．５ｍｇのプリテリビル遊離塩基半水和物。
人工涙液：ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または乳酸ナトリウムを含む精製水中に、２．５ｇ／Ｌのグリセリン、２ｇ／Ｌのヒプロメロース、および１１．２８ｇ／Ｌのポリエチレングリコール４００。
眼科用製剤：
１６．０ｍｌの眼科用製剤を得るための１ｍｌの貯蔵溶液および１５ｍｌの人工涙液。ｐＨを６．５に調整した。

Claims (14)

  1. ａ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物、
    ｂ）ポリエチレングリコール、および
    ｃ）人工涙液、ここで、前記人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む、
    を含む眼科用製剤。
  2. 前記眼科用製剤は、４．０～７．０の範囲のｐＨ値を有する、請求項１に記載の眼科用製剤。
  3. 前記眼科用製剤は、５．５～６．５の範囲のｐＨ値を有する、請求項１または請求項２に記載の眼科用製剤。
  4. 前記眼科用製剤は、２５ｃｐｓから５０ｃｐｓの間の粘度を有する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  5. 前記ポリエチレングリコールは、２００ｇ／ｍｏｌから４００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  6. 前記ポリエチレングリコールは、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり７０μｇの範囲の量で前記眼科用製剤に含まれる、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  7. 前記Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）－フェニル］アセトアミド半水和物は、眼科用製剤１ｍｌあたり４０μｇから眼科用製剤１ｍｌあたり６０μｇの範囲の量で前記眼科用製剤に含まれる、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  8. 前記人工涙液は、眼科用製剤１ｍｌあたり０．９ｇから眼科用製剤１ｍｌあたり１．３ｇの範囲の量で前記眼科用製剤に含まれる、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  9. 前記人工涙液は、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または乳酸ナトリウム、を更に含む、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  10. 前記人工涙液は、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
  11. 請求項１に定義される眼科用製剤の生成方法であって、以下のステップ
    Ｉ）Ｎ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を提供すること、
    ＩＩ）ポリエチレングリコールを提供すること、
    ＩＩＩ）人工涙液を提供すること、ここで前記人工涙液は、グリセリン、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコール４００、および任意にポビドンを含む、
    ＩＶ）ポリエチレングリコール中にＮ－［５－（アミノスルホニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル］－Ｎ－メチル－２－［４－（２－ピリジニル）フェニル］アセトアミド半水和物を有する貯蔵溶液を調製すること、
    Ｖ）前記貯蔵溶液を、所望の濃度に達するまで、人工涙液を用いて希釈すること、
    ＶＩ）酸の水溶液の添加によってｐＨ値を所望のｐＨ値に調整すること、
    ＶＩＩ）前記眼科用製剤を得るために、適切な滅菌フィルターを用いて滅菌ろ過を行うこと、
    を含む、方法。
  12. 前記ｐＨ値は５．５から６．５の範囲の値に調整される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記滅菌ろ過は、再生セルロース（ＲＣ）０．２μｍフィルターを用いて行われる、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００であり、および／または前記人工涙液溶液は、ビシン（Ｖｉｓｉｎｅ）（登録商標）涙液である、請求項１１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
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