CN115348859A - 包含n-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物的眼用配制剂 - Google Patents

包含n-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物的眼用配制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含N‑[5‑(氨基磺酰基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基]‑N‑甲基‑2‑[4‑(2‑吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物聚乙二醇和人工泪液溶液的眼用配制剂，并且涉及用于制备所述眼用配制剂的方法。

Description

包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基- 2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物的眼用配制剂
说明书
本发明涉及包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物、聚乙二醇和人工泪液溶液的眼用配制剂，以及涉及用于制备所述眼用配制剂的方法。
发明背景
从WO 01/47904A1已知N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的合成，以及包括甲磺酸的酸性组分用于配制片剂的用途，所述片剂用于治疗单纯性疱疹感染。所述片剂含有微粒化的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺，如WO 2006/103011 A1公开。
申请人的先前发明公开于WO 2018/095576 A1，其涉及用于治疗或预防疱疹病毒感染的局部药物配制剂，包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺。在一种实施方式中，药物配制剂可施用至眼；而在又一实施方式中，含有普瑞利韦半水合物的药物配制剂适于治疗疱疹角膜炎。WO 2018/095576 A1的局部药物配制剂包含普瑞利韦试剂例如普瑞利韦的半水合物、至少一种溶剂比如PEG和至少一种抗氧化剂，并且具有2.0至8.0、优选4.0至5.0和更优选4.0至4.5的pH值。
WO 2018/095576 A1中公开的也是作为凝胶的配制剂，其含有凝胶化剂比如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。WO 2018/095576 A1的典型配制剂包含：5％重量的普瑞利韦试剂比如普瑞利韦半水合物，39.1％重量的SR PEG 400，9.59％重量的乙醇，4.8％重量的pH-4-缓冲剂，23.98％重量的Transcutol HP，14.39％重量的异山梨醇二甲基醚，1.92％重量的苄醇和1.25％重量的羟丙基甲基纤维素，其中所述配制剂的pH值是4.0至5.0范围。
疱疹感染还能够发生在眼中，并且在眼疱疹仅影响眼最外层的情况下，含有抗病毒剂比如阿昔洛韦的抗病毒滴眼剂能够用来进行治疗。然而，已知眼疱疹的病例，其中疱疹病毒抵抗可获得的抗病毒疱疹试剂。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺已知是有效的抗病毒疱疹试剂，甚至在观察到疱疹病毒抵抗其它可获得的抗病毒疱疹试剂的情况下其也能够给予。
因此，本发明的目的是提供含有化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的眼用配制剂，从而能够治疗眼的耐药性疱疹感染。
本发明的目的通过独立权利要求的教导来解决。本发明的其它有利特征、方面和细节则通过本申请的从属权利要求、说明书和实施例而明确。
发明详述
本发明涉及眼用配制剂，其包含下述或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其中所述人工泪液溶液含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺也以国际非专有名称(INN)普瑞利韦已知。
化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物在本文中也命名为"普瑞利韦游离碱半水合物"或仅"普瑞利韦半水合物"。在命名"普瑞利韦游离碱半水合物"中的术语"游离碱"应意指游离碱的使用对本发明是必需的并且在本文公开的条件下不应将化合物普瑞利韦的盐用于制备眼用配制剂。
普瑞利韦游离碱半水合物具有下述化学结构：
Figure BDA0003860537630000041
普瑞利韦的数种盐比如普瑞利韦的甲磺酸盐或马来酸盐是已知的。然而，在开发本文描述的含普瑞利韦的新眼用配制剂的过程中令人惊讶地发现，在适于提供本文描述的含普瑞利韦游离碱半水合物作为药物物质(DS)的眼用配制剂的实验条件下，基于所测试的普瑞利韦盐无法提供眼用配制剂。
此外，在开发本文描述的新眼用配制剂的过程中进行的观察表明在制备眼用配制剂期间应避免普瑞利韦成盐。因而，本申请涉及眼用配制剂，其不含普瑞利韦盐并且其用于治疗眼疱疹感染并且特别是已对普通抗病毒疱疹药发展出耐药性的眼疱疹感染。
PEG：聚乙二醇
本申请眼用配制剂的一种必需组分是聚乙二醇，缩写为PEG。
在相容性研究和溶解度研究中已研究了大量溶剂和成分，但出乎意料地发现对普瑞利韦游离碱半水合物的眼用配制剂来说适宜且可接受的仅为PEG。
聚乙二醇具有下述化学结构
Figure BDA0003860537630000042
其中n指出重复单元数。
化学式是C2nH4n+2On+1并且密度是1.125g/mL。
PEG的其它IUPAC命名是聚(氧乙烯)或聚(环氧乙烷)。PEG也以商标CarbowaxTM，
Figure BDA0003860537630000051
PolyglycolTM和Ph.Eur.(欧洲药典)名聚乙二醇(Macrogol)已知。
数种不同聚乙二醇比如PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1000，PEG1500，PEG 2000，PEG 3000，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000等是已知的。
PEG命名中的数字指示其平均分子量，例如n＝9的PEG具有大约400道尔顿的平均分子量并且通常指定为PEG 400。绝大多数PEG包括具有分子量分布的分子，也即它们是多分散的。
尺度分布能够在统计学上通过其重均分子量(Mw)以及其数均分子量(Mn)表征，它们的比率称为多分散性指数(Mw/Mn)。Mw和Mn能够通过质谱法测量。
发现的是，具有200g/mol至400g/mol范围的平均分子量的聚乙二醇适用于本发明的眼用配制剂。使用PEG 400对本发明眼用配制剂是特别优选的。
然而，还可能将PEG混合物用于眼用配制剂。具有200g/mol至400g/mol范围的平均分子量的PEG在室温下是非挥发性液体。
术语"‘值A’至‘值B’范围"和"‘值A’至‘值B’的量"如本申请通篇所用是指可能值的连续组，其中‘值A’代表所述组的下端而‘值B’代表所述组的上端。代表所述下端和所述上端的值包括在可能值的所述组中。例如，具有200g/mol至400g/mol范围的平均分子量的PEG包括具有200g/mol平均分子量的PEG和具有400g/mol平均分子量的PEG以及具有它们中间的平均分子量的PEG。
术语"室温"如本文所用与术语"标准室温"同义并且指19℃至26℃范围的温度。例如，PEG"在室温下是非挥发性液体"意指所述PEG"在19℃至26℃范围的温度"是非挥发性液体。
因此，按照本发明在眼用配制剂中还使用两种、三种或更多种PEG的混合物。例如，PEG 300和PEG 400的混合物，或PEG 200和PEG 400的混合物，或PEG 200和PEG 300和PEG400的混合物等。
用于本发明眼用配制剂的全部PEG混合物的平均分子量应在200g/mol至400g/mol的范围，优选300g/mol至400g/mol的范围，和更优选350g/mol至400g/mol的范围，和最优选约400g/mol。
因此，本申请还涉及眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其中所述人工泪液溶液含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其中所述人工泪液溶液含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
在本发明眼用配制剂中使用的PEG或PEG混合物负责普瑞利韦游离碱半水合物的溶解度，也即在不使用PEG或PEG混合物的情况下希望量的普瑞利韦游离碱半水合物无法溶于眼用配制剂并且发生沉淀，这降低眼用配制剂中有效药物物质(也即普瑞利韦游离碱半水合物)的量，从而无法制备具有经定义量的有效药物物质的眼用配制剂。
此外，在本发明眼用配制剂中使用的PEG或PEG混合物负责眼用配制剂的粘度。因此，优选选择PEG或PEG混合物使得眼用配制剂的粘度为25cps至50cps的范围。
除了用于本发明眼用配制剂的PEG或PEG混合物之外，人工泪液溶液的选择也对眼用配制剂的粘度有影响。考虑到人工泪液溶液通常是眼用配制剂的主要组分，本申请眼用配制剂的粘度实质上与人工泪液溶液的粘度相同。然而，眼用配制剂中存在的PEG或PEG混合物能够改变人工泪液溶液的粘度，从而眼用配制剂优选具有与人工泪液溶液的差异大于等于20％的粘度。
这意味着，如果人工泪液溶液具有例如40cps的粘度，则本申请眼用配制剂优选具有32cps至48cps范围的粘度，并且更优选具有接近40cps的粘度。
通常，本发明眼用配制剂应具有10cps至100cps范围，优选15cps至80cps范围，更优选20cps至60cps范围，还更优选25cps至50cps范围，和还更优选30cps至40cps范围的粘度。
许多日常流体具有0.5至1000cP的粘度。例如，水具有1cp的粘度。泪液具有1.0cp至6.0范围的粘度。具有多至20cp粘度的眼用配制剂是良好耐受的。然而，为了确保眼用配制剂在眼中保持得足够久，优选25cp至50cp的粘度并且通常仅导致虑及治疗眼流泪和眨眼的增加反射。
溶液粘度按单位泊计。泊是动态粘度(也即绝对粘度)单位。单位厘泊(cp或复数cps)等于0.01泊。粘度的SI单位是帕-秒(Pa*s)，等价于牛-秒每平方米(N*s*m-2)。
1000cp＝10p＝1Pa*s＝1N*s*m-2＝1kg*m-1*s-1
从而，为了获得所希望的粘度，还可能向本发明眼用配制剂添加粘度增强剂。
适宜的粘度增强剂是羟乙基纤维素，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。粘度增强剂不应在眼用配制剂中以超过1.0重量％的量使用。
因此，本申请还涉及眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度。
本申请眼用配制剂的pH值应在4.0至8.5范围，优选4.2至8.0范围，更优选4.5至7.5范围，还更优选5.0至7.0范围，还更优选5.5至6.5范围，和还更优选5.7至6.3的范围内。
尽管泪液具有约7.4的生理学pH值，本文所揭示的实验展示低于7.0的pH值相对大于pH 7.0的pH值更有益。
优选地，眼用配制剂的pH值通过加入盐酸水溶液、优选通过加入0.1M HClaq溶液来调节。
对于pH调节，优选盐酸或氢溴酸并且特别优选盐酸。
应避免使用倾向形成盐、特别是难溶或不溶盐的酸的酸性溶液。应避免的酸是例如硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，马来酸，磺酸，膦酸，高氯酸，硝酸，甲酸，丙酸，葡萄糖酸，乳酸，酒石酸，羟基马来酸，丙酮酸，苯乙酸，苯甲酸，对-氨基苯甲酸，对-羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，亚硝酸，羟基乙磺酸，乙二磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸，对氨基苯磺酸，樟脑磺酸，金鸡纳酸，苦杏仁酸，邻-甲基苦杏仁酸，氢-苯磺酸(hydrogen-benzenesulfonic acid)，苦味酸，己二酸，D-邻甲苯基酒石酸，丙醇二酸，(o、m、p)-甲苯甲酸，萘基胺磺酸，三氟乙酸。
因此，本申请还涉及眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度以及5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度以及5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中所述眼用配制剂具有25cp至50cp范围的粘度以及5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
人工泪液溶液
也称为泪液替代溶液的人工泪液溶液被用来稀释或替代泪液，从而人工泪液溶液因其眼相容性而用于眼用配制剂中。
能用于本申请眼用配制剂的人工泪液溶液是例如
Figure BDA0003860537630000181
泪液溶液，
Figure BDA0003860537630000182
泪液溶液，
Figure BDA0003860537630000183
泪液溶液，Lac-Ophtal MP，
Figure BDA0003860537630000184
Figure BDA0003860537630000185
EDO，WET-
Figure BDA0003860537630000186
干眼，
Figure BDA0003860537630000187
干眼EDO，
Figure BDA0003860537630000188
splash MDO/EDO，
Figure BDA0003860537630000189
Bepanthen滴眼剂(+右泛醇)，Opticalm滴眼剂(+羟丙甲纤维素)等。
人工泪液溶液能够作为即用溶液购买或能够制备自通常使用的且可容易获得的物质。
人工泪液溶液的一般成分是作为润滑剂的甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇，并且此外还含有下述物质中的通常10种至全部：羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和/或乳酸钠。全部这些物质都溶于纯水。
按照本文进行和公开的实验，
Figure BDA0003860537630000191
泪液溶液或等价的人工泪液溶液是用于眼用配制剂的优选人工泪液溶液。
Figure BDA0003860537630000192
泪液溶液含有0.2％重量的甘油，0.2％重量的羟丙甲纤维素，和1％重量的PEG 400。除了这些润滑剂之外，
Figure BDA0003860537630000193
泪液溶液中还存在下述物质：羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。与
Figure BDA0003860537630000194
泪液溶液等价的人工泪液溶液含有实质上相同的成分。然而，其可能缺少上文所提及成分中的一种或多种或额外含有一种或多种药学上可接受的成分，只要其展示与
Figure BDA0003860537630000195
泪液溶液实质上相同的特性。与
Figure BDA0003860537630000196
泪液溶液等价的人工泪液溶液还可以以不同的量含有上文所提及成分中的某些或全部，只要其展示与
Figure BDA0003860537630000197
泪液溶液实质上相同的特性。术语"实质上相同的特性"如本申请中所用是指特定配制剂的物理化学特征，其对用作人工泪液溶液是可接受的。例如，具有与
Figure BDA0003860537630000198
泪液溶液实质上相同特性的人工泪液溶液具有与
Figure BDA0003860537630000199
泪液溶液的pH差异不超过5％的pH，和/或与
Figure BDA00038605376300001910
泪液溶液的粘度差异不超过5％的粘度，和/或与
Figure BDA00038605376300001911
泪液溶液的密度差异不超过10％的密度。
本文还公开眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液。
本文还公开眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液。
本文还公开眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000201
泪液溶液。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)
Figure BDA0003860537630000202
泪液溶液。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)
Figure BDA0003860537630000211
泪液溶液。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000212
泪液溶液,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)
Figure BDA0003860537630000213
泪液溶液,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)
Figure BDA0003860537630000214
泪液溶液,
其中所述眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
关于本发明眼用配制剂优选的是，聚乙二醇以下述量包含在眼用配制剂中：20μg每ml眼用配制剂至100μg每ml眼用配制剂，更优选30μg每ml眼用配制剂至90μg每ml眼用配制剂，更优选35μg每ml眼用配制剂至80μg每ml眼用配制剂，更优选40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂，还更优选45μg每ml眼用配制剂至65μg每ml眼用配制剂，还更优选50μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂。
因此，本申请还涉及眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
根据本发明的眼用配制剂的全部实施方式如本文所公开含有甘油、羟丙甲纤维素(也名为羟丙基甲基纤维素)、聚乙二醇400和作为溶剂的水和优选一种、更优选两种、更优选三种、更优选四种、还更优选五种、还更优选六种、还更优选七种、还更优选八种、还更优选九种、还更优选十种、还更优选十一种、还更优选十二种、还更优选十三种、还更优选十四种、还更优选十五种、还更优选十六种、还更优选十七种或最优选全部十八种选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠的化合物。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000261
泪液溶液,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
在本文公开的全部实施方式中，聚乙二醇的量如果像上文公开的十种实施方式中那样明确陈述则是指在配制剂中存在的聚乙二醇总量，其是步骤b)和步骤c)的聚乙二醇的累积量。但如果在步骤b)和步骤c)中使用不同的聚乙二醇比如在步骤b)中使用PEG 200和在步骤c)中使用PEG400，则所陈述的聚乙二醇的量是指步骤b)的PEG的量加上步骤c)的PEG的量。
关于本发明眼用配制剂优选的是，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以下述量包含在眼用配制剂中：20μg每ml眼用配制剂至100μg每ml眼用配制剂，更优选25μg每ml眼用配制剂至90μg每ml眼用配制剂，更优选30μg每ml眼用配制剂至80μg每ml眼用配制剂，更优选35μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂，还更优选40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂，还更优选45μg每ml眼用配制剂至55μg每ml眼用配制剂。
因此，本申请还涉及眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000301
泪液溶液,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000351
泪液溶液,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000391
泪液溶液,
其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200，PEG 300，PEG 400，或这些PEG中两种或更多种的混合物，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)PEG 200和/或PEG 400，优选PEG 400，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
还优选的是眼用配制剂，其包含或由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)
Figure BDA0003860537630000441
泪液溶液,
其中聚乙二醇以40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中而眼用配制剂具有5.0至7.0范围、优选5.5至6.5范围的pH值。
关于本发明眼用配制剂优选的是，人工泪液溶液以下述量包含在眼用配制剂中：0.5g每ml眼用配制剂至1.7g每ml眼用配制剂，更优选0.6g每ml眼用配制剂至1.6g每ml眼用配制剂，更优选0.7g每ml眼用配制剂至1.5g每ml眼用配制剂，还更优选0.8g每ml眼用配制剂至1.4g每ml眼用配制剂，还更优选0.9g每ml眼用配制剂至1.3g每ml眼用配制剂，还更优选1.0g每ml眼用配制剂至1.2g每ml眼用配制剂。
本申请眼用配制剂用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。
优选，本申请眼用配制剂用于预防和/或治疗眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
从而，在某些优选的实施方式中，本申请涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。由单纯性疱疹病毒引起的疾病优选是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明还涉及眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。由单纯性疱疹病毒引起的疾病优选是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明还涉及眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。由单纯性疱疹病毒引起的疾病优选是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
因而，本申请的一个方面是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物在预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病中，和/或在预防一种或多种疱疹病毒的传播中的用途。如本文公开，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物优选作为眼用配制剂给予。优选的是每天给予1至5滴本文公开的眼用配制剂两次或三次。
如本文所用术语"预防"、"防止"、"防备"或"阻止"意指障碍或疾病如果并未发生则不发生进展，或者障碍或疾病如果已有进展则无进一步进展。还考虑的是物质预防与障碍或疾病有关的某些或全部症状的能力。阻止疾病意指预防疾病和预防疾病意指阻止疾病。从而，术语"预防"和"阻止"在本申请通篇可互换地使用。
本申请眼用配制剂还能够与其它抗病毒剂比如抗代谢物和优选核碱基类似物、核苷酸类似物或核苷类似物药物一起或组合使用。还优选的是如果其它抗病毒剂对疱疹病毒和/或对一种或多种疱疹病毒的传播有用并且选自药物的组，所述组包含但不限于或由下述组成：乙酰水杨酸、曲氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦，或各自的前药伐昔洛韦、缬更昔洛韦或泛昔洛韦。
本发明的又一方面涉及预防或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播的方法，其包括：
向需要治疗的患者给予有效量的本发明眼用配制剂，其包含
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
优选由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明的又一方面涉及预防或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播的方法，其包括：
向需要治疗的患者给予有效量的本发明眼用配制剂，其包含
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
优选由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明的又一方面涉及预防或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播的方法，其包括：
向需要治疗的患者给予有效量的本发明眼用配制剂，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
优选由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
所述方法还能够与其它抗病毒剂比如抗代谢物和优选核碱基类似物、核苷酸类似物或核苷类似物药物一起或组合使用。优选，其它抗病毒剂有效地对抗疱疹病毒和/或对抗疱疹病毒或疱疹病毒的传播并且优选选自药物的组，所述组包含但不限于或由下述组成：乙酰水杨酸、曲氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦，或各自的前药伐昔洛韦、缬更昔洛韦或泛昔洛韦。
从而，本申请的一方面是预防或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播的的方法，包括向有需要的患者给予有效量的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物。如本文公开，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物优选作为眼用配制剂给予。优选的是每天给予1至5滴本文公开的眼用配制剂两次或三次。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物还能够与其它抗病毒剂比如抗代谢物和优选核碱基类似物、核苷酸类似物或核苷类似物药物一起给予。优选的药物是乙酰水杨酸、曲氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦，伐昔洛韦、缬更昔洛韦或泛昔洛韦。该其它药物能够包含在相同眼用配制剂中或在其它眼用配制剂中，所述配制剂相对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物的给予同时或在某种时间间隔内给予。
本发明的又一方面涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物用于制备眼用配制剂的用途，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
所述眼用配制剂用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。优选所述由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明的又一方面涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物用于制备眼用配制剂的用途，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
所述眼用配制剂用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。优选所述由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
本发明的又一方面涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物用于制备眼用配制剂的用途，其由下述组成：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，和
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其由下述组成：甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、作为溶剂的水和至少一种化合物，所述化合物选自羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠,
所述眼用配制剂用于预防和/或治疗由单纯性疱疹病毒引起的疾病，和/或预防一种或多种疱疹病毒的传播。优选所述由单纯性疱疹病毒引起的疾病是眼的单纯性疱疹感染，特别是眼疱疹(也即角膜炎)。
如介绍部分中的讨论，公开于WO 2018/095576 A1的申请人的先前发明能视为最接近的现有技术，其公开用于治疗或预防疱疹病毒感染的局部药物配制剂。这些局部配制剂可以含有N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，至少一种溶剂比如PEG和至少一种抗氧化剂并且具有2.0至8.0、优选4.0至5.0和更优选4.0至4.5的pH值。
然而，WO 2018/095576 A1并未公开下述的眼用配制剂：N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物(普瑞利韦游离碱半水合物)，PEG(聚乙二醇)，和人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
在开发本文公开的眼用配制剂期间发现的是，普瑞利韦游离碱半水合物在绝大多数人工泪液溶液中在pH 4.0并不稳定并且沉淀。甚至更劣的是，发现沉淀随pH值增加而增加。因而，本发明的目的是发明普瑞利韦试剂的人工泪液溶液，其中普瑞利韦试剂在6.0至7.0的pH值稳定，所述值是对眼施用最佳且需要的pH范围。
令人惊讶地，发现普瑞利韦半水合物作为普瑞利韦试剂对pH值6.0至7.0的眼用配制剂来说足够稳定，条件是眼用配制剂含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400。所述眼用配制剂并未被包括WO 2018/095576A1的现有技术公开或启示。眼用配制剂的上述组合物不仅在pH＝4.0(参见实施例7)并且还在对和在眼部使用的配制剂所需的pH 6.0至7.0(参见实施例8)预防普瑞利韦半水合物沉淀。此外，发现并非任何可商购的人工泪液溶液都能使用。必需的是人工泪液溶液或可商购的人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400。优选人工泪液溶液中能存在其它成分。所述成分是下组中的至少一种、优选五种、更优选十种和还更优选十五种化合物，所述组由下述组成：羧甲纤维素、葡聚糖、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、苯扎氯铵、硼酸、右旋糖、磷酸氢二钠、甘氨酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和乳酸钠。
关于普瑞利韦试剂，令人惊讶地发现普瑞利韦半水合物不能被普瑞利韦甲磺酸盐或普瑞利韦马来酸盐代替，原因是不可溶性和沉淀问题。
这些关于普瑞利韦试剂和人工泪液溶液成分的发现甚至未被包括WO 2018/095576A1的现有技术文献启示，从而本文公开的眼用配制剂是非显而易见的并且未被现有技术启示。
假设从公开于WO 2018/095576 A1的凝胶配制剂出发，本领域技术人员不得不了解的是其将不得不从已知普瑞利韦试剂的列表比如游离碱、半水合物、甲磺酸盐、硫酸盐、马来酸盐中选择普瑞利韦半水合物。此外，凝胶的pH值不得不被调整至pH值6.0至7.0。技术人员还不得不了解聚乙二醇400的重要性并且不得不用羟丙甲纤维素替代羟丙基纤维素，并且最终不得不向眼用配制剂加入甘油。因而，技术人员会需要了解多个非显而易见的步骤才能从最接近的现有技术WO 2018/095576A1到达本文公开的眼用配制剂。
本申请的又一方面涉及用于制备眼用配制剂的方法，其中所述方法包括下述步骤：
I)提供N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
II)提供聚乙二醇,
III)提供人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
IV)制备N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物在聚乙二醇中的储备溶液,
V)用人工泪液溶液稀释储备溶液直至达到希望浓度,
VI)通过加入酸的水溶液将pH值调节至希望的pH值，和
VII)通过适宜的无菌滤器进行无菌过滤从而获得所述眼用配制剂。
该方法优选包括至少一个步骤：将pH值调节至希望的pH值，其优选是5.5至6.5范围。能够在无菌过滤之前和之后将眼用溶液调节至希望的pH值。然而，本文公开的全部pH范围都会类似地对于制备眼用配制剂是可接受的。
眼用配制剂应在2℃至8℃范围的温度储存，但是也能储存在室温下而不降解。
N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物以上文公开的量和浓度用于该方法中。
对于其它成分比如聚乙二醇和人工泪液溶液也同理，其均以上文公开的量和浓度使用。在本文描述的方法中，优选使用PEG 400和
Figure BDA0003860537630000531
泪液溶液作为人工泪液溶液。
配制剂借助过滤通过消毒/无菌滤器来灭菌，从而产生无菌配制剂。无菌过滤可以在任何方便的温度比如室温进行。无菌过滤是通过孔径尺寸优选0.20μm或更小的滤器进行的。
无菌滤器材料包括但不限于聚偏二氟乙烯(PVDF)，聚丙烯(PE)，聚亚苯基氧化物，聚四氟乙烯(PTFE)，乙烯-四氟乙烯共聚物，聚砜，聚醚砜(PES)，聚乙酸酯(PA)/尼龙，PA-LE/尼龙，聚醚砜，纤维素乙酸酯(CA)和再生纤维素(RC)。
然而，发现无菌过滤步骤是关键的并且仅能用特定类型的无菌滤器亦即RC滤器进行。
再生纤维素(RC)是如下制备的一类物质：将天然纤维素转化为可溶的纤维质衍生物并随后再生，一般形成纤维(经由聚合物纺丝)或膜(经由聚合物铸塑)。RC无菌滤器是亲水膜滤器。所述RC无菌滤器具有10至500μm，优选50至400μm，更优选100至300μm，最优选150至200μm范围的厚度。RC无菌滤器具有在25℃于0.7巴大于10mL/min*cm2，优选大于15mL/min*cm2的流速。
RC无菌滤器购自CZT(Klaus Trott Chromatographie-
Figure BDA0003860537630000532
Kriftel，德国；物品编号802527020)。
RC无菌滤器具有0.2μm的孔径尺寸并且经由Luer Lok连接。
所述RC无菌滤器的规格概括如下：
Figure BDA0003860537630000541
因而，本申请涉及用于制备眼用配制剂的方法，其中所述方法包括下述步骤：
I)提供N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物,
II)提供聚乙二醇,
III)提供人工泪液溶液，其含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮,
IV)制备N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物在聚乙二醇中的储备溶液,
V)用人工泪液溶液稀释储备溶液直至达到希望浓度,
VI)通过加入酸的水溶液将pH值调节至希望的pH值，和
VII)通过RC无菌滤器进行无菌过滤从而获得所述眼用配制剂。
实施例
1.缩写表
PA 聚乙酸酯
LE 低析出(low extractable)
PFTE 聚四氟乙烯
PVDF 聚偏二氟乙烯
CM 纤维素乙酸酯
RC 再生纤维素
PP 聚丙烯
PES 聚醚砜
2.物质
Figure BDA0003860537630000551
3.设备
设备 供应商
气候室 Weiβtechnik
pH计766 Calimatic Knick
电极SE104N Knick
4.分析设备
Figure BDA0003860537630000552
5.制备方案HPLC分析
5.1定量
5.1.1制备洗脱液
·添加10mL HAc至990mL水并将其混合
·添加495mL甲醇至495mL ACN和10mL HAc并将其混合
5.2样品制备
眼用配制剂浓度＝0.05mg AIC090093/mL
有关杂质
·用500μL ACN/MeOH/H2O(比率25:25:50)+1％HAc(1:2)稀释500μL各样品
·通过涡流搅拌将其混合5s
最终浓度
·用730μL ACN/MeOH/H2O(比率25:25:50)+1％HAc稀释250μL各样品，并且添加20μL ACN/DMSO 4:1(1:4)
·通过涡流搅拌将其混合5s
5.3校准储备溶液10mg/ml AIC090093
·称量AIC090093并溶于10mL DMSO
·在涡旋器中将其混合15min
目标重量
AIC090093 100.0mg
DMSO 10mL
5.4媒介物溶液
·混合PEG 200和GenTeal泪液
·在涡旋器中将其混合15min
目标体积
PEG 0.75mL
Visine泪液 14.25mL
5.5校准、定性和测试工作标准溶液制备
Figure BDA0003860537630000571
5.6为了HPLC稀释
·用730μl ACN/MeOH/H2O(比率25:25:50)+1％HAc稀释20μl校准或QC-溶液，并且添加250μL相应的媒介物溶液(1:50)
浓度[mg/ml]
空白 0
K1 0.002
K2 0.005
K3 0.010
K4 0.015
K5 0.020
K6 0.040
K7 0.050
K8 0.075
QC1 0.0056
QC2 0.030
QC3 0.060
AWS 0.0040
5.7测量HPLC-DAD
Figure BDA0003860537630000572
PAL采样器
Figure BDA0003860537630000573
Figure BDA0003860537630000581
PAL方法信息
PAL循环的参数
Figure BDA0003860537630000582
DAD方法
Figure BDA0003860537630000583
模拟输出1
模拟1零偏移： 5％
模拟1衰减： 1000mAU
模拟输出2
模拟2零偏移： 5％
模拟2衰减： 1000mAU
信号
信号表
行ID 获得 信号 波长(nm) 带宽(nm)
1 否 信号A
2 是 信号B 290 20
3 否 信号C
4 否 信号D
5 否 信号E
6 否 信号F
7 否 信号G
8 否 信号H
行ID 使用参比 参比波长(nm) 参比带宽(nm)
1
2 是 450 50
3
4
5
6
7
8
制备模式
对负吸光度的边界： 100mAU
自动天平
自动天平预运行： 是
自动天平后运行： 是
光谱
光谱储存： 无
停止时间
停止时间模式： 如泵/注射器
后时间
后时间模式： 关
柱Comp.方法
模块显示名： 柱Comp.
模块类型： G1316B
顺序： 1
左侧温度控制
温度控制模式： 温度组
温度： 23.0℃
使得可以分析左侧温度
使得可以分析左侧温度打开： 是
使得可以分析左侧温度值： 1.0℃
右侧温度控制
右侧温度控制模式： 组合
使得可以分析右侧温度
使得可以分析右侧温度打开： 是
使得可以分析右侧温度值： 1.0℃
停止时间
停止时间模式： 如泵/注射器
后时间
后时间模式： 关
二元泵方法
Figure BDA0003860537630000611
溶剂组合物
Figure BDA0003860537630000612
时间表
行ID 时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
1 2.00 98.0 2.0 0.350
2 20.00 30.0 70.0 0.350
3 20.10 2.0 98.0 0.350
4 25.00 98.0 2.0 0.350
行ID 压力(巴) 接触A 接触B 接触C
1 400.00 开 开 开
2 400.00 开 开 开
3 400.00 开 开 开
4 400.00 开 开 开
Figure BDA0003860537630000613
Figure BDA0003860537630000621
行程A
自动行程计算A： 是
行程B
自动行程计算B： 是
停止时间
停止时间模式： 时间组
停止时间： 25.00分钟
后时间
后时间模式： 关
外部接触
接触A： 开
接触B： 开
接触C： 开
接触D： 开
方法特性
设备技术： 液体色谱法
6.制备眼用配制剂
化学品和物质：
普瑞利韦游离碱半水合物由Carbogen amics合成。
普瑞利韦马来酸盐由Carbogen amics合成。
普瑞利韦甲磺酸盐一水合物由Carbogen amics合成。
聚乙二醇200(Polygylcol 200)得自Clariant。
聚乙二醇400(Kollisolv 400)购自BASF。
Figure BDA0003860537630000631
泪液溶液得自Alcon。
Figure BDA0003860537630000632
泪液溶液得自Akron Consumer Health。
Figure BDA0003860537630000635
泪液溶液得自Johnson&Johnson Healthcare。
制备实验
下述实验描述用不同的药物物质(DS)制备数种不同的眼用配制剂。术语普瑞利韦半水合物如本文所用是指普瑞利韦游离碱半水合物以及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物。术语普瑞利韦马来酸盐如本文所用是指N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺马来酸盐，而术语普瑞利韦甲磺酸盐一水合物如本文所用是指N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物。
实施例1
为了制备新的眼用配制剂，需要确定给予患者的i)储备溶液和ii)药物产品两者的药物物质浓度。为了该目的，将不同浓度的普瑞利韦游离碱半水合物在PEG 200中的储备溶液稀释于
Figure BDA0003860537630000633
泪液中，并且随时间检查沉淀。
Figure BDA0003860537630000634
制备储备溶液
将全部液体和DS平衡至≥20℃。提供七个10mL管。在这些管各自当中，加入5mlPEG 200并在其中溶解需要量的DS从而提供下述储备溶液：30mg/mL，25mg/mL，20mg/mL，10mg/mL，5mg/mL，1mg/mL，0.05mg/mL。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并且振摇管直至DS溶解。
制备眼用配制剂
用
Figure BDA0003860537630000641
泪液稀释储备溶液并且测量pH值。此后通过视觉检查来检查样品的沉淀。
可获得药物载量24mg/mL的眼用配制剂而无任何视觉上可检测的沉淀。
实施例2
为了研究在5周内在室温下(RT)和在温度范围2℃-8℃使用中的稳定性，在PEG200中以及在PEG400中制备浓度1.0mg/mL的DS的储备溶液。将不同的储备溶液稀释于3种不同人工泪液组合物达到0.05mg DS每mL眼用配制剂的最终浓度。
Figure BDA0003860537630000642
制备储备溶液1mg/mL
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将10ml量的各PEG(PEG 200或PEG 400)加至50mL管并将10mg DS溶于各管。溶液混合如下：将管涡流搅拌5s并且将管振摇直至DS溶解。
制备眼用配制剂0.05mg/mL
在烧杯中将1.5mL量的储备溶液用28.5mL的各人工泪液溶液(
Figure BDA0003860537630000643
泪液或
Figure BDA0003860537630000644
泪液或
Figure BDA0003860537630000645
泪液)稀释并且用磁力搅拌器搅拌2min。确定pH值和在无菌过滤之前和之后取样。将溶液过滤通过CA(乙酸纤维素)0.22μm滤器系统。抽取烧杯的内容物，并且分别将14mL经制备的配制剂加入两个空50mL管。此外，提供一个空2mL管并且将1.5mL经制备的配制剂加至该2mL管。样品在5周内储存在RT和在温度范围2-8℃。
所观察到的是眼用配制剂的pH值取决于所用的人工泪液溶液。人工泪液溶液的pH值在7.5至8.5之间变化。
然而非常出人意料的是，注意到在眼用配制剂的无菌过滤之后对于全部经制备的配制剂来说都不再能够通过HPLC检测到DS。
实施例3
为了研究滤器相容性，将PEG200中浓度1.0mg普瑞利韦游离碱半水合物每mL储备溶液的储备溶液在
Figure BDA0003860537630000651
泪液中稀释至0.05mg普瑞利韦游离碱半水合物每眼用配制剂的浓度。
用不同的滤器材料和孔径尺寸过滤眼用配制剂。
Figure BDA0003860537630000652
制备储备溶液1mg/mL DS
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将10ml量的PEG 200加至50mL管并在其中溶解10mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备眼用配制剂0.05mg/mL DS
将4.0mL量的储备溶液用76.0mL的
Figure BDA0003860537630000661
泪液稀释并通过涡流搅拌5s混合溶液，搅拌2分钟直至DS溶解。
对全部注射器过滤器(例如PA 0.2μm)的滤器测试
将测试重复一次以使得样品呈双份(n＝2)。用10mL注射器抽取6mL量的眼用配制剂。在过滤之前用1mL的量来确定最终浓度。经由Luer Lok将注射器与PA 0.2μm滤器连接，并且过滤溶液。在过滤之后取得又一样品来确定最终浓度。
然后将滤器从注射器断开，并用所用的10mL注射器抽取3mL量的DMSO。然后，平滑地振摇注射器。在冲洗之后用1mL的量来确定最终浓度。经由Luer Lok将注射器再次连接至所用的PA 0.2μm滤器，过滤DMSO。在洗涤之后取得样品以确定最终浓度。
对于全部所测试的过滤器重复该方案：PA/尼龙，PALE/尼龙，PTFE，PVDF，CM，CA，RC，PP，PES。各滤器含有孔径尺寸0.2μm和0.45μm的滤器材料。
令人惊讶地，鉴定出仅两种过滤器适于眼用配制剂的无菌过滤。滤器材料PFTE0.2μm和RC 0.2μm在过滤之前和之后的测试数据显示等同的值。
实施例4
为了研究用两个等级的PEG和3种不同的人工泪液组成进行无菌过滤的可行性，重复实施例3的实验，并且此外用PEG400中浓度1.0mg普瑞利韦游离碱半水合物每mL储备溶液的储备溶液和2种其它组成的可商购人工泪液测试实施例3实验的相同条件。
Figure BDA0003860537630000662
Figure BDA0003860537630000671
制备PEG200储备溶液1mg/mL DS
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将10ml量的PEG 200加至50mL管并在其中溶解10mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备PEG400储备溶液1mg/mL DS
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将10ml量的PEG 400加至50mL管并在其中溶解10mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备眼用配制剂0.05mg/mL DS
将2.0mL量的各储备溶液用38.0mL的各人工泪液溶液(
Figure BDA0003860537630000672
泪液，或
Figure BDA0003860537630000673
泪液，或
Figure BDA0003860537630000674
泪液)稀释并且如下混合溶液：涡流搅拌5s或搅拌2min。
对于全部注射器过滤器的滤器测试
重复测试以使得样品呈三次重复(n＝3)。用10mL注射器抽取6mL量的眼用配制剂。在过滤之前用1mL的量来确定最终浓度。经由Luer Lok将注射器与滤器连接，并且过滤溶液。在过滤之后取得又一样品以确定最终浓度。
将滤器从注射器断开和用新10mL注射器抽取2mL量的DMSO。经由Luer Lok将注射器再次连接至所用的滤器，并过滤DMSO。在洗涤之后取得样品以确定最终浓度。
对全部测试过滤器重复该方案。测试下述滤器材料：PTFE、PVDF和RC，各自具有0.2μm的孔径尺寸。
用
Figure BDA0003860537630000681
泪液稀释的PEG400中的储备溶液在用滤器材料PVDF0.2μm(注射器滤器)过滤之前和之后显示等同的结果。对于全部其它配制剂，PVDF滤器并不适宜。PVDF滤器仅适于6种配制剂中的一种。
PFTE滤器适于用
Figure BDA0003860537630000682
和
Figure BDA0003860537630000683
泪液稀释的全部配制剂。
RC滤器适于含有任何人工泪液溶液的全部配制剂以及PEG200和PEG400储备溶液。
实施例5
为了研究与使用RC滤器材料进行无菌过滤组合的使用两个等级的PEG和3种不同组成的人工泪液在5周内在室温下(RT)和2℃-8℃的使用中稳定性，用PEG200或PEG400制备在PEG中浓度1.0mg/mL普瑞利韦游离碱半水合物的储备溶液。将储备溶液以浓度0.05mg/mL稀释在3种不同组成的人工泪液中并过滤通过适宜的无菌滤器。
Figure BDA0003860537630000684
制备PEG200储备溶液1mg/mL DS
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将20ml量的PEG 200加至50mL管并在其中溶解20mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备PEG400储备溶液1mg/mL DS
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将20ml量的PEG 400加至50mL管并在其中溶解20mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备眼用配制剂0.05mg/mL
在烧杯中将各储备溶液用人工泪液溶液稀释。
Figure BDA0003860537630000691
从各烧杯顶部、中间和底部取得样品以确定最终浓度。
无菌过滤
用50mL注射器抽取50mL量的眼用配制剂。然后经由Luer Lok将注射器连接至各滤器并将溶液过滤入烧杯。按需要的频次重复该步骤：对相应的批号使用相同滤器和相同注射器，然后再将溶液充入相同烧杯。在过滤之后取得样品以确定最终浓度。提供三个空50mL管和一个5mL管，并抽取一个烧杯的内容物。将15mL量的经制备的配制剂加入各三个空50mL管，并将5mL加至空5mL管。在5周内将样品储存在室温下和在范围2℃-8℃的温度下。
仅能评价用PEG200中1mg/mL的储备溶液制备的并且用
Figure BDA0003860537630000692
泪液稀释的眼用配制剂。在全部其它配制剂中发生沉淀，其可能开始在用各自具有0.2μm孔径尺寸的PTFE和RC滤器进行的过滤步骤之前。
实施例6
为了进一步研究眼用配制剂的稳定性，提供普瑞利韦游离碱半水合物，其是PEG400中1mg/mL的储备溶液并且用
Figure BDA0003860537630000704
泪液稀释。
Figure BDA0003860537630000701
制备1mg/mL储备溶液PEG400
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将20ml量的PEG 400加至50mL管并在其中溶解20mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备眼用配制剂0.05mg/mL
以六倍制备全部样品。在烧杯中从1mg/mL普瑞利韦游离碱半水合物在PEG400中的储备溶液和
Figure BDA0003860537630000702
泪液制备眼用配制剂：
Figure BDA0003860537630000703
从各烧杯顶部、中间和底部取得样品以确定最终浓度。
无菌过滤
用20mL注射器抽取眼用配制剂。然后经由Luer Lok将注射器连接至RC 0.2μm滤器并将溶液过滤入管。在过滤之后取得样品以确定最终浓度，并且将样品在5周内储存在室温下和在范围2℃-8℃的温度下。
依次制备共六个样品。每样品消耗约5分钟。全部配制剂在过滤之前和之后显示可比拟的测试含量。从而，制备时间是关键的过程参数。在1周之后，储存在室温下的样品显示杂质增加。储存在范围2-8℃的温度下的样品在1周内稳定。
实施例7
为了研究pH值对眼用配制剂降解和沉淀倾向的影响，将3种不同组成的人工泪液调节至pH 4.0、5.0和6.0。制备普瑞利韦游离碱半水合物在PEG400中浓度1.0mg/mL的储备溶液。以0.05mg/mL的普瑞利韦游离碱半水合物浓度将储备溶液稀释在pH调节人工泪液中并且过滤通过RC 0.2μm无菌滤器。结果是，优选对各样品一个接一个地进行稀释步骤以保持过滤步骤前的时间短暂。
Figure BDA0003860537630000711
制备1mg/mL储备溶液PEG400
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将40ml量的PEG 400加至50mL管并在其中溶解40mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
制备pH调节人工泪液溶液
通过向人工泪液溶液加入各自量的盐酸调节下述pH值4.0，5.0和6.0。
制备眼用配制剂0.05mg/mL
全部样品以三次重复制备。一个接一个地制备样品以保持制备时间短暂并且最小化沉淀风险。用pH调节人工泪液溶液在管中稀释储备溶液并且温和混合。取得样品以确定最终浓度。用20mL注射器抽取管中20mL的量。然后，经由Luer Lok将注射器连接至RC 0.2mm滤器，并且将溶液分10mL的两批各自过滤入两个50mL管中。在过滤之后取得又一样品以确定最终浓度。
Figure BDA0003860537630000721
将样品在4周内储存在室温下和在范围2℃-8℃的温度下。
在pH水平没有配制剂在4周内显示显著变化。对于较高pH值的配制剂观察到较高沉淀风险。最稳定的眼用配制剂是调节至pH 4的
Figure BDA0003860537630000722
泪液。配制剂在室温下和在范围2℃-8℃的温度下储存在3周内稳定。
实施例8
为了确定对于眼用可接受的pH值，以浓度1.0mg/mL制备普瑞利韦游离碱半水合物在PEG400中的储备溶液。将储备溶液在
Figure BDA0003860537630000723
泪液溶液中稀释至0.05mg/mL普瑞利韦游离碱半水合物的浓度。将眼用配制剂调节至pH 6.0、6.5和7.0，随后过滤通过RC 0.2μm无菌滤器。
Figure BDA0003860537630000724
制备1mg/mL储备溶液PEG400
将全部液体和DS平衡至≥20℃。将20ml量的PEG 400加至50mL管并在其中溶解20mg的DS。如下混合溶液：将管涡流搅拌5s并将管振摇直至DS溶解。
对于pH调节的预测试
将储备溶液用
Figure BDA0003860537630000731
泪液在50mL管中稀释，并温和混合所得溶液。
Figure BDA0003860537630000732
加入适宜量的盐酸以调节6.0、6.5和7.0的pH值。温和混合所得溶液。
制备眼用配制剂0.05mg/mL
以六倍制备全部样品。一个接一个地制备样品以保持制备时间短暂和最小化沉淀风险。将储备溶液用
Figure BDA0003860537630000733
泪液溶液在50mL管中稀释，温和混合所得溶液。
Figure BDA0003860537630000734
按预测试中所确定的量加入盐酸以调节pH至6.0，并且在过滤之前取得样品以确定最终浓度。用20mL注射器抽取一个管的全部内容物。然后经由Luer Lok将注射器连接至RC 0.2μm滤器并将溶液过滤入50mL管。在各管过滤之后取得样品以确定最终浓度。此外，制备具有相应6.5和7.0的pH值的样品。全部样品在2周内储存在室温下和在范围2℃-8℃的温度下。
对较高pH值的配制剂观察到较高沉淀风险。pH值越低则在2周内的稳定性越好。在2周内对全部样品都未观察到pH值显著变化。最稳定的眼用配制剂是调节至pH 6.0的眼用配制剂。配制剂在室温下储存在1周内稳定。调节至pH 6.5的眼用配制剂几乎与调节至pH6.0的眼用配制剂一样稳定。调节至pH 7.0的眼用配制剂在1周之后显示降低的稳定性。
比较实施例1
为了研究普瑞利韦游离碱半水合物是否能够用普瑞利韦甲磺酸盐替代，用普瑞利韦甲磺酸盐一水合物作为DS重复实验8。
Figure BDA0003860537630000741
对含有普瑞利韦甲磺酸盐一水合物作为药物物质的眼用配制剂也遵循实施例8的制备方案。
然而，令人惊讶地发现普瑞利韦甲磺酸盐一水合物无法以1mg/mL的浓度溶于PEG400。观察到沉淀，并且测试水平在过滤之后显著降低。
比较实施例2
为了研究普瑞利韦游离碱半水合物是否能够用普瑞利韦马来酸盐替代，用普瑞利韦马来酸盐作为DS重复实验8。
Figure BDA0003860537630000742
然而，令人惊讶地发现无法制备1mg/mL储备溶液。
结论：
在三种测试的药物物质中，仅普瑞利韦半水合物适于制备眼用配制剂。上文讨论的实验1-10表明优选的眼用配制剂得自1mg/mL PEG 400储备溶液，其用
Figure BDA0003860537630000751
泪液溶液(也名为
Figure BDA0003860537630000752
泪液)稀释并调节至pH6.0。
眼用配制剂的实例
配制剂1：
根据实施例8制备
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 400。
眼用配制剂：
用0.4ml储备溶液和7.6ml
Figure BDA0003860537630000753
泪液溶液获得8.0ml眼用配制剂。将pH调节至6.0。
配制剂2：
根据实施例8制备。
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 400。
眼用配制剂：
用0.4ml储备溶液和7.6ml
Figure BDA0003860537630000754
泪液溶液获得8.0ml眼用配制剂。将pH调节至6.5。
配制剂3：
根据实施例8制备。
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 400。
眼用配制剂：
用0.4ml储备溶液和7.6ml
Figure BDA0003860537630000755
泪液溶液获得8.0ml眼用配制剂。将pH调节至7.0。
配制剂4：
按照实施例5制备。
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 200。
眼用配制剂：
用8ml储备溶液和152ml
Figure BDA0003860537630000763
泪液溶液获得160.0ml眼用配制剂。此外，将pH调节至6.0。
配制剂5：
按照实施例5制备。
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 200。
眼用配制剂：
用2.5ml储备溶液和47.5ml
Figure BDA0003860537630000761
泪液溶液获得50.0ml眼用配制剂。此外，将pH调节至6.8。
配制剂6：
按照实施例4制备。
储备溶液：1mg普瑞利韦游离碱半水合物/0.5ml PEG 200和0.5ml PEG400。
眼用配制剂：
用8ml储备溶液和152ml
Figure BDA0003860537630000762
泪液溶液获得160.0ml眼用配制剂。此外，将pH调节至7.0。
配制剂7：
储备溶液：1.5mg普瑞利韦游离碱半水合物/1ml PEG 300。
人工泪液溶液：2.5g/L甘油、2g/L羟丙甲纤维素和11.28g/L聚乙二醇400/纯水，含有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗坏血酸、氯化镁、氯化钾、硼酸钠、氯化钠、柠檬酸钠和/或乳酸钠。
眼用配制剂：
用1ml储备溶液和15ml人工泪液溶液获得16.0ml眼用配制剂。将pH调节至6.5。

Claims (14)

1.眼用配制剂，其包含：
a)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，
b)聚乙二醇，和
c)人工泪液溶液，其中所述人工泪液溶液含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1的眼用配制剂，其中所述眼用配制剂具有范围4.0至7.0的pH值。
3.根据权利要求1或2的眼用配制剂，其中所述眼用配制剂具有范围5.5至6.5的pH值。
4.根据权利要求1至3中任一项的眼用配制剂，其中所述眼用配制剂具有25cps至50cps的粘度。
5.根据权利要求1至4中任一项的眼用配制剂，其中聚乙二醇具有范围200g/mol至400g/mol的平均分子量。
6.根据权利要求1至5中任一项的眼用配制剂，其中聚乙二醇以范围40μg每ml眼用配制剂至70μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
7.根据权利要求1至6中任一项的眼用配制剂，其中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺半水合物以范围40μg每ml眼用配制剂至60μg每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
8.根据权利要求1至7中任一项的眼用配制剂，其中人工泪液溶液以范围0.9g每ml眼用配制剂至1.3g每ml眼用配制剂的量包含在眼用配制剂中。
9.根据权利要求1-8中任一项的眼用配制剂，其中人工泪液溶液还含有羧甲纤维素，葡聚糖，聚山梨酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，丙二醇，抗坏血酸，苯扎氯铵，硼酸，右旋糖，磷酸氢二钠，甘氨酸，氯化镁，氯化钾，纯水，硼酸钠，氯化钠，柠檬酸钠，和/或乳酸钠。
10.根据权利要求1至8中任一项的眼用配制剂，其中人工泪液溶液是
Figure FDA0003860537620000021
泪液溶液。
11.用于制备如权利要求1所定义的眼用配制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
I)提供N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物，
II)提供聚乙二醇，
III)提供人工泪液溶液，其中所述人工泪液溶液含有甘油、羟丙甲纤维素和聚乙二醇400以及任选的聚乙烯吡咯烷酮，
IV)制备N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺半水合物在聚乙二醇中的储备溶液，
V)用人工泪液溶液稀释所述储备溶液直至达到所希望的浓度，
VI)通过加入酸的水溶液将pH值调节至所希望的pH值，和
VII)通过适宜的无菌滤器进行无菌过滤从而获得所述眼用配制剂。
12.根据权利要求11的方法，其中将pH值调节至范围5.5至6.5的值。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述无菌过滤用再生纤维素(RC)0.2μm滤器来进行。
14.根据权利要求11至13中任一项的方法，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400和/或所述人工泪液溶液是
Figure FDA0003860537620000031
泪液溶液。
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