HU230459B1 - Makrolid alapú gyógyszerészeti készítmény szemészeti lokális alkalmazásra - Google Patents

Makrolid alapú gyógyszerészeti készítmény szemészeti lokális alkalmazásra Download PDF

Info

Publication number
HU230459B1
HU230459B1 HU0303864A HUP0303864A HU230459B1 HU 230459 B1 HU230459 B1 HU 230459B1 HU 0303864 A HU0303864 A HU 0303864A HU P0303864 A HUP0303864 A HU P0303864A HU 230459 B1 HU230459 B1 HU 230459B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
eye
azithromycin
concentration
pharmaceutical composition
tear
Prior art date
Application number
HU0303864A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Luyckx
Frédéric Pilotaz
Original Assignee
Laboratoires Thea
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Thea filed Critical Laboratoires Thea
Publication of HUP0303864A2 publication Critical patent/HUP0303864A2/hu
Publication of HUP0303864A3 publication Critical patent/HUP0303864A3/hu
Publication of HU230459B1 publication Critical patent/HU230459B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgya gyógyszerkészítmény szemfertőzések lokális alkalmazással történő kezelésére, amely gyógyszerkészítmény szemcsepp formában van, amely gyógyászati hatóanyagként egy a makrolidok családjába tartozó, azalidok közül választott antibiotikumot tartalmaz legalább 80 %-ban zsírsavtriglicerideket tartalmazó olajos vivőanyagban oldva.
A találmány kiterjed a fenti gyógyszerkészítmény előállítására, valamint alkalmazására szemfertőzések kezelésére.
FII IIIII
MAKRGLID ALAPÚ GYÓGYSZERÉSZETI KÉSZÍT MÉW SZEMÉSZETI LOKÁLIS ALKALMAZÁSRA
A találmány új gyógyszerészeti készítményre vonatkozik szem5 fertőzések megelőzésére és kezeiésére, amely készítményt lokálisan lehet adagolni a szembe. A készítmény fő hatóanyagként egy a rnakrolidok családjába tartozó antibiotikumot tartalmaz cseppenként adagolható szemesepp gyógyszerészeti formában.
io Régóta ismert, hogy a rnakrolidok különösen hatékony antibiotikumok szemfertőzések ellen is. Ezek olyan természetes vagy többé-kevésbé szintetikus eredetű vegyüleíek, amelyek képletében megíaiálhafó egy laktoncsoportof tartalmazó heterociklusos csoport, amely általában szacharldos csoportokhoz kap15 csalódik,
A rnakrolidok legismertebb képviselője ez eritromicín, itt a molekula iakfonesoportfaí rendelkező heterociklusos csoportja már 14 tagból áll. Az antíbiotíkus hatékonyságot nem csak magánál az erltromioinnél mutatták ki, hanem számos olyan véső gyületnél is, amely úgy származtatható az entrornícin szerkezetéből, hogy a fő gyűrűn különböző szubsztituensek találhatók, Példaként ezek közül megemlíthetjük a klaritromioint, a roxitrirnicínt. a diritromicmt, ezek 14-fagű ciklust tartalmaznak, de megem lithe tjük a spira miéi ni vagy a jozam leint ss>: ahol a
2s két szübsztifuenst összekapcsoló oiklizácíó révén 16-íagű lakion gyűrű keletkezik.
Az azalldok a makroOdok közelmúltban felismert csoportját alkotják. Ezek az eritromicín alapszerkezetbol olymódon származtathatók, hogy a laktoncsoportof. tartalmazó gyűrűbe egy §9313-3823- BÉ/f a nitrogén gyű rőt a got viszünk be, Ezen antfbl etikus makrói idők sorából az első vegyületet az azitromicin, amely megfelel az N-metiM l-aze-TÖ-dezoxo-lö-dlhídro-erifromlcinnek. Ebben a vegyülefben az erifromicin 11 és 12 helyzetében lévő hidroxllcsoportok nem szubsztifuáltak, a lakfenosoportot tartalmazó gyűrű tehát 15~tagú lesz. Különösen gyakran fordul elő dihidrótja formájában., ez azonban nem korlátozó jellegű, a vegyüiet hagyományos módon előfordulhat bármely biológiailag kompatíbilis sója formájában hasonlóan a vegyületcsalád egyéb vegy ü letel hoz.
Hasonlóan a többi szemészetben alkalmazott vegyüiefbez, a gyógyszerészeti Ipar igyekezett olyan megoldásokat kidolgozni, amelyek a makrolidekef az általános adagolási módok helyett lokális adagolásra alkalmassá teszik. Mivel a szembe történő alkalmazásról van szó, a szemcsepp á. kézenfekvő forma, Az ilyen célú kísérletek azonban bizonyos nehézségekbe ütköztek, a jelen találmány ezeket kívánja megoldani. Ezzel kapcsolatban a WO 00/57388 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésre hivatkozhatunk (Insiíe Vision). A dokumentumban megtalálhatók a nyálkahártya tulajdonságaival kapcsolatos általános ismeretek, a szemészeti kezelés körébe tartozó betegségek és pafogén szerek és az antibiotikumok adagolásának körülményei. Részletesen leírják a makrolidok különböző képleteit, a fő hangsúlyt az azitromiclnre és alkalmazási körülményeire helyezve. A szembetegségeket a dokumentum szerint egy azalid lokális alkalmazásával kívánják megoldani, azonban ez csak úgy sikerül nekik, hogy a szóban forgó azalidet vizes szuszpenziója formájában szerelik ki, amelyhez egy szuszpenziöt elősegítő polimert adagolnak.. A. Pfizer cég EP 0S25739 számú európai szabadalmi bejelentésében Ismertetett azitromicin szuszpenzió alakú készítményeivel szemben ugyanez a kritika fogalmazható meg.
Φ X» * Φ φ φ Φ φ ΦΦ Φ
Φ Φ * X Φ Φ Φ X * Φ * χ φ * ¥ **#« & Φφ Φχ φ*φ φ
A találmány szerint kiküszöbölhetők az ebbel eredő hátrányok, különöséé a. szem és a szaré hártya, nyálkahártyái Irdtáíásáoa.k veszélye szempontjából. A találmány további célja általánosabban a makrolld csatádba tartozó antibiotikumok hatásának szemészetben történő alkalmazási körülményeinek javítása. A találmány célja tehát elősegíteni a hatóanyagnak a szaruhártyába és a szem kötőszöveteibe történő behatolását, javítani a relencíőjái és a remanenéia Idejét, biztosítani, hogy az egyes adagolásokkor az adagolandó hatóanyag dózis függvényében tő szükséges koncentrációnál a termék ne váltson ki szem írrifáCiót csökkenteni a napi adagolások számát és a kezelés időtartamát, és általánosabban, jobban kielégíteni az orvosi gyakorlat különböző igényeit, ugyanakkor megőrizve a lokális adagolás elönyeít,: Ebből a. szempontbői a találmány további célja különösen a kezelés megfelelő kényelmének biztosifása, a készítmény adagolásának megkönnyítése és a helyi úton történő alkalmazást követő esetleges látászavar teljes kiküszöbölése. A találmány további célja a gyógyszerek ipari gyártási körülményeinek javítása, különösen ami a költségeket illeti, továbbá
2ö a termék felhasználásig történő tárolási Időtartamának a javítása.
A fenti és egyéb célok figyelembevételével, amelyeket a leírás további része majd jobban megvilágít, a találmány tárgya gyógyszerkészitmény szemfertőzések helyi alkalmazással törzs lé no kezelésére , amely szemcsepp formájú , és gyógyászati hatóanyagként egy makroíídok közé tartozó antibiotikumot tartalmaz olajos vlvőanyagban oldva.
A találmány különösen jól alkalmazható az azabdok esetében, különösen az azitromicin esetében. Ez a vegyidet tűnik jeleneit lég a legjobbnak a találmány szerinti gyógyszerészeti készítményhez. A találmány jellemzői tehát úgy értendők, hogy ha másként nem jelöljük - a találmány szempontjából legmegfelelőbb hatóanyag ipád szempontból az azifromicin, adott esetben, mint az azalidok osztályának tipikus vegyül ete.
A mindezidáig vivőanyagként alkalmazott vizes közeg helyett egy olajos vivőanyag alkalmazása lehetővé teszi, hogy a hafó5 anyag a szükséges koncentrációkban teljesen feloldódjon. Olyan folyadékot kapunk, amely valódi oldat, abban az értelemben, amely az oldatot megkülönbözteti a szuszpenziófói, amelyben a részecskék akármilyen kicsik is, szuszpenzióban lehetnek, bár az oldat nagyon változatos viszkozitású lehet., w Ezen kívül bármelyik eljárást is alkalmazzuk azok kezük amelyekkel a makrohdokat. különféle közegekben oldani lehet, beleütközünk, pontosan az azalidok esetében, az oldat instabilitásának problémájába, holott nem nehéz belátni, hogy olyan készítmények esetében, amelyeket a szembe alkalmazunk lo~
A káfísan, ez alapvető fontosságú, és gátját jelenti a megfelelő körülmények közötti ipari méretű gyárfásnak.
A valódi oldat egyik legfontosabb előnye, hogy a hatóanyagot ilyenkor homogén módon alkalmazzuk a szem teljes felületére, mig szuszpenziő esetében a hatóanyag részecskék és a szem érintkezése nem egyenletes. Ezen kívül az azalidok lényegében teljesen oldhatatlanok a vízben, valamint a könnyben, tehát szilárd részecskéiket a könny könnyebben eltávolítja a szemből, ebből ered a vizes szoszpenzíé alakú készítmények esetében az alacsony remanencia idő.
Azzal együtt, hogy a makrolid a. találmány szerinti vivőanyagban teljesen feloldódik, a vivőanyag olajos jellegével együtt járó tulajdonságok hozzájárulnak a készítmény szemben tapasztalható remanencia Idejének megnöveléséhez. Tulajdonképpen a szem felületén olajos film képződik, amelyet a könny
3ö kevésbé könnyen távolit el, mint vizes készítmény esetén.
A találmány szerinti készítmény olajos szemesepp formájában
Φ *« * φ
Φ Μ Φ Φ *Φ Φ
V· Φ Φ Φ ΦΦΦ IÍ Φ Φ **«» Φ Φ * * $ **ΦΦτ .« ϊί Φ *$ ** χ Φ történő kiszerelése egyéb előnyökkel is jár. Közelebbről, a készítmény gyakofialilag egyáltalán nem okoz látászavart, el· leniéiben azzal, amelyet agy olyan készítménytől várnánk, amelynek egyébként előnye olajos vlvöanyaga révén agy megnövelt remaoenoia Idő. Ismert ugyanis, hogy például egyéb, a szemészetben helyi alkalmazásra gyakran használt gyógyszerészeti' formák, például a kenőcs vagy a krém, az adagolás után viszonylag hosszú Ideig látászavart okoznak.
A találmány további tárgya eljárás szemészetben lokális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti készitmény előállítására, amely abbéi áll, hogy az antlbiotikus hatású vegyületet olajos vivőanyagban feloldjuk, előnyösen egyéb alkotórészek nélkül, mint amilyenek azok, amelyeket egyéb vonatkozásban egy termék oldódásának elősegítésére alkalmaznak, előnyösen továbbá segédanyagok, például erauigeálöszerek, sűritőszerek, különféle konzerválószerek hozzáadása nélkül.
A találmány másodlagos jellegzetességet szerint a hatóanyagnak az olajos vivőanyagban történő oldását vagy szobahőmérsékleten végezzük, ami általában előnyös már csak az eljárás megvalósítási körülményeinek egyszerűsítése és a költségek korlátozása céljából Is, vagy az oldást végezhetjük enyhe melegítéssel, például 30 és 90 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 - 80 C® közötti vagy különösen 70 Cö körüli hőmérsékleten, tőként abban az esetben, amikor a hatóanyag az. az.ltromicin. Tulajdonképpen a találmány szerint javasolt hatóanyagok nem csak lényegében teljesen oldhatatlanok vízben, hanem hőérzékenyek Is, ezért fontos, hogy olyan hőmérsékleten dolgozzunk, amelyen a hatóanyag stabil marad.
Általában viszonylag alacsony viszkozitású vivőanyagot választunk abból a célból, hogy az oldat sterilizálását azonos hőmérsékleti körűIrnények zott tudjuk elvégezni az eljárás *♦ * « * $ » « « Φ X »♦ X » v * « X * * $ **í * ♦♦ »»« <** £ egy második tépése során, amely abból áll, hogy sterilizálás céljából szűrési végzőnk, előnyösen hidegen, ugyanolyan hőmérsékleten. mint amelyen az oldást végezzük. Ez tulajdonképpen a találmány egyik nagy előnye, mlvet például az oldatot egyszerű és hatékony módon úgy sterilizálhatjuk, hogy szűrő membránon átszűrjük, amely membránnak a pórusmérete legfeljebb 0,2 pm, előnyösen 0,1 és 0,2 pm közötti, ami szuszpenzió esetében elképzelhetetlen volna
Ez különösen előnyös az olyan hőre érzékeny molekulák esetében, mint amilyenek a makrolidok, vagy közelebbről az azalidok, mivel az olyan készítmények, amelyekben ezek benne vannak, szokásos eljárásokkal például magas hőmérsékleten, például autoklávban végzett melegítéssel nem sterilizálhatok. Hasonlóképpen a gamma sugarakkal végzett besugárzás, amely ugyancsak gyakran alkalmazott eljárás bizonyos antibiotikumokat tartalmazó készítmények sterilizálására, a makroiidok esetében bomlást okoz, tehát előnyös ezt elkerülni.
Általánosságban a hatóanyagnak az olajos vivőanyagban való koncentrációja az adott hatóanyag függvényében nagyon eltérő lehet, általában 0,1 - 2 % a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, Mivel azonban, mint már az azitromioin esetében arra rámutattunk, a találmány előnye, hogy viszonylag magas hatóanyag koncentrációk esetében is stabil oldatot eredményez, ezért a kezelés hatékonysága érdekében előnyös lehet 0,7 és 2 % közötti, különösen í-1,5 % közötti koncentrációk alkalmazása. (A százalékok a készítmény összes tömegére vonatkoznak,·}
A találmány szerint előnyős, ha az antibiotikus hatóanyag oldására alkalmazott olajos vivöanyag egy vagy több későbbiekben ismertetendő másodlagos jellemzőkkel is rendelkezik, ezeket előnyösen egyidejűleg vagy bármely technikailag elképzel.<
« φ * Λ« X
φ ·>
♦ ♦Φ *
φ $
hető kombinációban alkalmazhatjuk.
Ily módon az olajos vivőanyagöt előnyösen a növényi eredetű zsírok közül választhatjuk, amely rafinálva és/vagy hidrogénezve van, és amelynek viszkozitása szobahőmérsékleten kl5 sebb, mint 100 mPa.s (100 oPo). Ily módon nem csak a szemcseppbez megfelelő feltételeket teljesítjük, ami a cseppenként történő adagolhatóságot Illeti, hanem különösen előnyösek így az Ipari gyártás feltételei is.
ÍO
Ugyancsak kívánatos, hogy a végső készítmény viszkozitása legalább 10 mPa.s legyen szoba hőmérsékleten, elsősorban azért, hogy a készítmény megmaradjon a szemben a szaruhártyán (a remanencia kérdései). Gyakorlatban az előnyös viszkozitás 10 és 50 mPa.s közötti, különösen előnyösen 20-40 mPa.s, legalábbis amennyiben a gyógyszer gyártási eljárását egyszerűsíteni kívánjuk. Előnyös tehát az olyan Ipari gyártási eljárás, amelyet úgy végzünk, hogy egy olajos makrolld oldatot hidegen sterilizálunk anélkül, hogy a legkisebb melegítésre is szükség volna.
Nyilvánvaló, hogy az elmondottak alapján nincs kizárva, hogy bizonyos esetekben előnyös lehet az előállítóit gyógyszerészeti készítményt a végtermék adagolási körülményeivel kompatibilis sűrítő szer hozzáadásával klegésziteni, A szakterületen jártas szakember ismeretei közé tartozik az olyan sürhőszer megválasztása, amelyet steril körülmények között tud ah kalmazni abból a célból, hogy a viszkozitást növelje olymódon, hogy az. oldatot ezzel ne bontsa meg (példaként megemlíthetjük a oetilsavat, a szfearinsavat vagy ezek származékait). Ily módon módosítva az oldat viszkozitását, a hatóanyagnak bizonyos fokozatos és nyújtott, késleltetett felszabadítását érjük el só anélkül, hogy szem elöl tévesztenénk, hogy a találmány szerint az oldatot könnyen, cseppek formájában kei! tudnunk csepeg* .*· telni.
A találmány megvalósításához alkalmazható olajos vívöanyagok egyéb előnyős tulajdonságai Inkább kémiai jellegűek. Az ennek megfelelő követelményeket különösen jól elégítik ki az olyan zsírok, amelyeket általában közepes láncú tri-glicertdeknek vagy angolul médium ehain trigiyceddesXnek nevezünk, Az Európai Gyógyszerkönyv által létrehozott szabvány szerint ezeket az olajokat kókuszdióból vonják ki, és ezeket lényegében legalább 95 %-ban telített zsirsav-glioeridek alul kotják, a telített zsírsavak a kaprilsav és a kaprinsav. Tehát úgy is elnevezhetjük ezeket mint kapril/kaprln trlglicerldek, vagy trígIicerli-kaprIIát/kaprátok.
A készítmény tehát, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy makrolidot közepes láncú trígiiceridekből átló vlvöanyagbán felőlit duók, különösen alkalmas szemészeti kezelésre lokális adagolással, mivel többek között kielégíti a találmány egyik célját, vagyis azt, hogy a készítménnyel a lehető legkisebbre csökken a szem szövetei Irntáeiójának kockázata. Irrítáción minden ideiglenes égető vagy szúró hatást vagy kőnnyezést értünk,
2ö amelyet a készítményben alkalmazóit vivőanyag vagy az ezek mellett alkalmazott vegyüíet okozhat Ez annál is fontosabb, mivel a szemben az rmtáoiő következtében keletkező könnyek jelenléte megnöveli az antibiotlkus készítmény szemből való kikerülésének a sebességét.
A találmány keretében tehát igen előnyösnek látszik a közepes láncú tríglíoeridek alkalmazása, ezek kémiailag nagyon jól meghatározottak, és előnyösen ezekhez nem keverünk olyan segédanyagokat, amelyek a szemmel érintkezve irritáelót okozhatnának. Ezen kívül, tekintettel az ebben az olajos vivo<ö anyagban alkalmazott antibiotlkus hatású makrohdok öltíhatőságára, a találmány szerinti készítménynek az az előnye, hogy nincs szükség adalékok, például szoszpendáíá polimerek hozzáadására, ami jelentősen csökkenti a szem szövetei irriíáclájának kockázatát. Ugyanilyen okból a találmány szerinti közepes láncú triglicerídekböl álló olajos oldószer lényegesen alos nyösebb, mint a lanolin, amely ugye nősek oldja a ma kreáld okai, azonban hátránya, hogy írótálja a szemet,
A találmány alkalmazása szempontjából a közepes láncú trr~ gilöerídek előnyös tulajdonságaiból következően a készítmény előállítása jobban kézben tartható, az Irritáló adalékok által
H) okozott mellékhatások csökkenthetők, továbbá a szem csepp
Ipari előállítása Is könnyebben megoldható.
Általánosabban, a találmány megválás kásához az olajos vivőanyagokat az olyan növényi eredete zsírok közül választjuk, amelyek ipari méretekben beszerezhetők, és amelyek lényegélő ben legalább 89 %~ben (előnyösen legalább 85 %-ban) zsírsavak írigüceridjelböi állnak Előnyösen olyan vegyületekrol van sző, amelyekben a glicerin mindhárom alkoholcsoportja zsírsavak savcsoportjaival van észteresltve, ahol a .zsírsavak előnyösen telített szénhsdtogen karbonsavak. Ezen kivel a talál;m meny szerint a hatóanyag oldó szere ként alkalmazott olajos vl~ vöanyagot előnyösen boy választjuk meg, hogy az azt alkotó írlgücerídek lényegében egy vagy több olyan közepes molekulafömegö szénhldrogénsavbáí származzanak, amelyek egy lineáris lánc végén egy karhoxHcsoportot tartalmaznak. A sav , e\, 3 u sv s- , οΛ , Λ''' t cöö a * < ' pοntbál a sav 5-12 szénatomot, előnyösen 8-10 szénátomot tartalmaz, ami tehát konkrétan a kaprilsav és a kaprlnsav esetében taíáihatö meg,
A találmány szerinti készítményhez előnyösen alkalmazott óla3ö jós vivöanyag nagyon alacsony te II tét len séget. tartalmaz. Hagyományosan egy olaj telItetlenségl arányát a balogén aránnyal határozhatjuk meg, amely a többszörös kötéseket összekapcsolhatja. A kapcsolódó halogén arány, amelyet a 100 g olajra jutó jód molekulák számában fejezünk ki, jód számként ismert. így a találmány szerinti olajos vivőanyag jód száma előnyösen kisebb vagy egyenlő 1, A találmány szerinti készítményhez előnyösen alkalmazott olajos vivőanyag sör őségé egyébként előnyösen 9,9 és 1 közötti, különösen előnyösen 0,95 körüli érték. A találmány egyéb jellemzői szerint a vivőanyag törésmutatója előnyösen 1 és 2 közötti, még előnyösebben 1,3 és 1,5 közötti, különösen 1,45 körüli, sűrűsége pedig előnyösen 1 körüli, különösen 0,0 és 1 közötti.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint a gyógyászati hatóanyag az szűröm lein, amelynek koncentrációja előnyösen 9,7-2 tömeg%, különösen előnyösen 1-1,5 fömeg%. A találmány szerint alkalmazott olajos vivőanyag képes arra, hogy ilyen koncentrációban tökéletesen oldja az azlüonncíní. ami különösen előnyös a vizes vivöanyagokhoz viszonyítva. Tulajdonképpen, bár ismertek módszerek az azifrorníein oldására vizes készítményekben is, például eiíromsav/ső vegyület keverékében (lásd például az EP 1 075 S37 számú szabadalmi leírást (SIR)}, azt tapasztaltuk, hegy az azitromlcin viszonylag kevéssé stabil az ilyen típusú oldatokban. Különösen előnyös, begy az azitromlcin ezzel ellentétesen nagyon stabil a találmány szerinti növényi eredetű olajos oldatokban.
A találmány egyik megvalósítása szerint a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény előnyösen egyetlen dózist tartalmazó flakonokban van kiszerelve. Ezen azt értjük, hogy az első felhasználás után eldobható csomagolásrói van sző, amely két csepegteteshez, vagyis mindkét szembe egy csepegfetéshez szükséges mennyiségű terméket tartalmaz. A találmány s z e r I η f I kés z 11 m é n y e k ha az oldathoz semmi!
stabilitása következtében tehát előnyös, yen adalékot. így sem milyen konzerválóVÍ *·* * szert sem adunk hozzá.
Azonban a találmány megvalósításának egy másik esetében a gyógyszerészeti készítmény, amint azt már korábban jeleztük, tartalmaz egy konzerváiőszert, Ez a megoldás általában akkor előnyős, amikor a termék olyan flakonokban van kiszerelve, amelyek több dózist tartalmaznak. A konzerváíőszer előnyösen fenoxíetanoí, feniietil-alkohol, klérhutanol, valamely kvaterner ammőniumső vagy bármely más olyan konzerválószer, amely szemcsepphez alkalmazható. Ez utóbbi esetben a készítmény íö előállítása során a kvaterner ammőníum vegyüíeteket, például a benzalkőníum-klorídot, előnyösen melegen dolgozzuk be, ezek koncentrációja előnyösen nem haladja meg a 0,(31 tömegű-öt. A parabén típusú konzerváíószerekef ugyanilyen módon dolgozzuk be a készítménybe, Ezek közül példaként a me15 fii- és/vagy propll- és/vagy bufii-parehídroxíbenzoátőkat említAz egyik előnyös találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a gyógyszerészeti készítményt szűréssel sterilizáljuk, előnyösen 0,1 és 0,2 pm közötti porozitású membránon szőr>ö jük, A műveletet elvégezhetjük hidegen, pontosabban szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett 30-40 Cö-on vagy magasabb hőmérsékleten, de a hőmérsékletet 30 07 alatt kell tartani, ilyenkor a hőmérséklet például 70 C3 körüli. Ezt az utóbbi megoldást ekkor részesítjük előnyben, amikor a ható!5 anyag olajos vivőanyagban történő oldását Is melegen végezzük, ebben az esetben ugyanolyan hőmérsékletet alkalmazhatunk a sterilizáláshoz Is, Amikor azonban a választott olajos vivő-anyag viszkozitása azt lehetővé teszi, általában előnyösebb a sterilizálást szobahőmérsékleten történő szűréssel végezni, kényelmi és költség szempontok miatt. Ebhez a szűrési művelethez különféle membrán típusokat aikalmezhatunk, ilyenek például a oellulóz-acetát. a polivinHIdén-fluorid (PVDF), a :,:,:
poliéterszuífon (PES), a polífetrafluoretiién (PTEE) alapúak.
A találmány jellegzetességeinek tökéletesebb ismertetésére, valamint előnyei és az eredmények ismertetésére néhány találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítását példával is illusztráljuk, természetesen ezek nem korlátozó jellegűek. A hatóanyag bázis alakú, az ammocsoportokböl nem képezünk sőt Néhány összehasonlító példát is bemutatunk, amelyben a találmány szerinti gyógyszer és két egyéb azltrcmlcin bázist tartalmazó gyógyszer hatékonyságát hasonlítjuk össze, ismertetjük továbbá egy szemben, különböző koncentrációjú találmány szerinti azdromlcin tartalmú készítményekkel végzett fa r m a ke k I n e 11 k a i v i z s g á I a t e re d menyét.
1» példa
Szemcseppet állítunk elő 1,5 tömeg% azltromicln bázis tartalommal az alábbi összetételiek azítromícm 1,5 g közepes láncú inglíoeridek amennyi szükséges 100 g-hoz
Az ál kai mázott olajos vivőanyag megfelel az Európai Gyógyszerkönyv definíciójának 95 % közepes láncú friglicerrdef tartalmazó finomított zsír esetében, ahol a glicerin aíkohoícsoportjaí teljesen észteresítve vannak olyan telitett szénhidrogén karbonsavakkal, amelyek lánca lineáris, közepes hosszúságú, pontosabban lényegében kaprmsavvai és/vagy kapríísavval.
Végső tömegének 99 %-énak megfelelő mennyiségű közepes láncú fríglicerldet (ezt TCM-mel rövidítjük) vízfürdőn 70 Cc~ra melegítünk. Az azúrom lein port keverés közben feloldjuk a trigiieeridben. Az ©legyet néhány percig 70 CG hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ekkor a tömegét kiegészítjük a TCM-mel, és az elegyítést néhány percig keveréssel tökéletesítjük.
* y* i φ * φ * χ ΦΦ φ * * * φ φφ ν * * φ
ΦΧΧΦ Φ φ « χ X χχχφ
X * < φφ Φ·* Φ φ
Az azitromicin oldatban marad hűtés után, a kapott oldat átlátszó és tiszta. Az oldatot sterilizáló kezelésnek vetjük alá, ezt szűréssel végezzük. Szobahőmérsékleten dolgozunk. A szűrést steril körülmények között végezzük 0,2 pm lyukú szűrőn, amely poliéterszulfon membránból készült Valódi oldatét kapunk, amelyhez nem szükséges a vizes vivöanyagokkal készített makrolíd készítményeknél szokásos polimer szuszpendálószerek hozzáadása,
A stabilitási vizsgálatok szerint, amelyeket 25 Cö~on 80 %· nediö vességtartalomná! és 40 C°-on 75 % nedvességtartalomnál végzünk, azt mulatják, hogy a kapott oldat időben 6 hőnapnál hosszabb Időtartamig rs stabil marad.
2. példa törne,g% könoentráciőjú azilromícm tartalmú szemeseppeí álló lítunk elő egységnyi dózist tartalmazó flakonban történő kiszerelésre.
100 g készítményhez az alábbi Összetevőket alkalmazzuk:
azitromicin 1,5 g közepes láncú triglieeridek amennyi szükséges töG g-hoz
Az 1. példában leírtak szerint járunk el a közepes láncú trlgücerid vívöanyagban lévő azitromicin szemcsepp előállítására, azzal az eltéréssel, hogy a koncentráció 1 tömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, A kapott oldatot az
1. példában leírtak szerint szűréssel sterilizáljuk. Az ebben a példában alkalmazott közepes láncú irigbcerid frakció viszkozitása 30- mPa.s (30 éPo 20 C°-on). Sűrűsége 0,95. Törésmutató ja 1,45. Ez az érték nagyon közeli a könny törésmutatójához, amely egészséges alanynál 1,33. Ebből azt következik, hogy a szemcseppnek a szembe történő csepegtetésénél a iáw tászíivar kialakulásának kockázata minimális.
> **
3. példa
Szemoseppet állítunk elő 1 tömeg% azltromicln bázis tartalommal, amely konzerválőszert tartalmaz A szemcseppet több dózist tartalmazó flakonokban szó re fjük ki, Összetétele' tÖÖ g~ hoz az alábbi:
azitromloln 1 g benzalkónlum-klnrid Ö,Ö1 g közepes láncú irlgücerld amennyi szükséges 1Ö0 g-hoz
A végső tömegének 99 %-ának megfelelő mennyiségű TCM triglicertdet vízfürdőn 70 Cc~ra melegítünk. Keverést közben feloldjuk benne az azltromicln port és a benzatkónium-kíoridot Az elegye! néhány percig 70 C—on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezután tömegét a TCM-mel beállítjuk, és az elegyítést néhány porcig keveréssel tökéletesítjük. Leszűrjük 0,2 pm-es szűrőn, amely nagy teljesítményű poliéterszulton membránból készült.
4, példa
0,5 tömeg% koncentrációjú azltromicln tartalmú szemcseppet állítunk elő, amelyet egységnyi dózist tartalmazó flakonokban szerelünk ki, az 1. példában leírtak szerint.
A készítmény összetétele 1ÖÖ g-hoz az alábbi:
azltromicln 0,5 g közepes láncú triglicerid amennyi szükséges 100 g-hoz
Összehasonlításul előállítunk egy 1 tömeg% azítromicint tartalmazó vizes készítményt is olymódon, hogy az azítromicint sósav segítségével oldjuk. Az oldat pH-ját triszhldroximetliaminometán segítségével 7,1 -re állítjuk be.
Az oldatot fénytől óvva tároljuk 40 Cö hőmérsékleten 7ő % relatív nedvességtartalom mellett. Az oldatból különböző Időpontokban mintákat veszünk, és azokat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük abból a célból,, hogy megfigyeljük az azítromlom időben végbemenő bomlását. A vizes oldat esetében a molekula bomlását körülbelül 4 hét után figyeljük meg. amely ezután gyorsul, és két hónap után eléri a körülbelül 80 %-ot.
Ezzel szemben, a találmány szerinti készítményben azonos vizsgálati körülmények esetén az azitromicin még 8-havi tárolás után is stabil marad. Az oldat tiszta és átlátszó marad.
0,6 tomeg% tartalmú azdromrem szemcseppef állítunk elő, amely konzerválószert tartalmaz. A azemcseppet több dózist tartalmazó flakonokban szereljük ki, összetétele 1(50 g-boz az alábbi:
azitromicin 0,5 g benzalkőniam-klorid Ö,1 g közepes lánc* (mennyi szükséges 1ÖÖ g-hóz
A végső tömege 99 %-ánák megfelelő mennyiségű T€M tel· olioeridet vízfürdőn 7ö 0°-ra melegítünk. Keverés közben fel·
X·' oldjuk a TCM~hen az azitromicin port és a benzaíkőnium-klorldot. Az elegyet néhány percig 70 Cö-on tartjuk, majd hagyjak szobahőmérsékletre lehűlni. Ekkor a tömegét a TCM-mel kiegészítjük, és az elegyítést néhány porcig keveréssel tökéletesítjük Az oldatot ezután steril körülmények között, 0;,2 pm~es négy teljesítményű poliéter-szulfon membránból készült szűrőn leszűri ük
6. példa
Az előző példákban leírtakhoz hasonlóan járunk el, (5,5 tömeg% koncentrációjú roxhromicín tartalmú szemcseppet állítunk elő. A készítmény konzerválószerf tartalmaz, mivel több
Φ Φ x Χι * x » Φ * X X φ ΦΦ.
Φ φ:φ * χ φ 5, * X!
dőzisnyí terméket tartalmazó flakonokban szereljük ki. Az összetétele az alábbi:
roxitromlc-'n 0,5 g benza I kőn ium -ki ond 0,01 g $ közepes láncé trlghcendek amennyi szükséges 100 ghoz
Klantromicín tartalmú 0,5 tőmeg%~os szemcseppet állítunk elő, amelyet több dózlsnyi terméket tartalmazó flakonokban szerelőnk ki.
lö 100 g készítmény összetétele az alábbi:
kia rit romiéi n 0,5 g klórbatanol 0,5 g közepes láncú írigllceridek amennyi szükséges 100 g~hoz
A végső tömege 99 %-ának megfelelő mennyiségű kereskedeií5 ml forgalomban kapható közepes láncú trigiiceridet (TCM) vízfürdőn 70 Cn-ra melegítünk. Keverés közben feloldjak a TCMben a klarltremioín port. Az elegye! néhány percig 70 C°-on tartjuk, majd 40 C° hőmérséklef-re hagyjuk lehűlni. Ezután hozzáadjuk a klőrbutanoll, és a keverést az elegy teljes kihűlése séig fenntartjuk. Ezután a tömegét TCM-mel kiegészítjük, és az elegyítést néhány percig keveréssel tökéletesítjük. Az oldatot végül 0,2 pm-es pohéterszuííon membrán szűrőn steril körülmények között leszűrjük.
Az előző példában leírtak szerint járunk elő, eritronncin tartalmú szemcseppet állítunk elő, amely 0,5 tömeg% eritromicint tartalmaz. A szemcseppet egy dózlsnyi mennyiséget tartalmazó flakonokban szereljük ki, konzerválószert nem adunk hozzá.
Φ «Φ Φφ * * Φ V * « Φ X ♦*»
X <*φ Φ X χ φ
Erítromicin tartalmú -szemcseppet állítunk elő 0,5 tömeg% koncentráclóvsí, 100 g készítmény összetétele az alábbi eritromreln 0,5 g s klő-rbutanol 0,-5- g közepes láncú trigh'cendek amennyi szükséges 100 g-boz
Az előző példákban leírtakhoz hasonlóan járunk el, a kapott oldat átlátszó, viszkozitása szobahőmérsékleten 30 mPa.s körüli. A terméket egységnyi dózist tartalmazó flakonokban szelő reljük ki, amelyek alkalmasak szembe történő csepegtetéshez.
Mind ebben a példában, mind az előzőekben úgy is eljárhatunk, hogy a viszkozitást módosítjuk, a viszkozitás elérheti például a 100 mf^a.s-t Is. Ezt úgy végezzük, hogy az oldalhoz a TCM-mel elegyedő sütítőszert adagolunk, is Magasabb viszkozitások is megvalósíthatok, azonban előnyösnek tartjuk, ha olyan fluiditást alkalmazunk, amely megfelel a szemesepp tormához, és ahhoz, hogy a cseppek keletkezése ne legyen akadályozva..
10, példa
Egy 2. példa szerint előállított szemeseppel f'armakokineflkai vizsgálatoknak vetünk alá abból a óéiból, hogy megvizsgáljuk a gyógyszer biológiai hasznosulását a szemből. Nyúl szemébe adagolunk ilyen szemcseppet a szem kötőhártyájába, a szaruhártyába és a könnyekbe, és összehasonlifö vizsgálatot is végzünk két egyéb azitromicin tartalmú készítménnyel. Az azitromicin mennyiségét naponta többször mérjük egy egyszeri kezdeti dózis adagolása után 8 napon keresztül.
Három készítményt vizsgálunk Így. Az elsőnél 20 mg/kg köncentiéit azifromioln orális dózisról van szó, amelyet tabletta < *Α < « χ * X X Φ
ΦΧφ< X Φ
Φ X X φ
φ
X φ
?* lenyeletésével adagolunk. A második egy 1 tömeg% koncentráIsan adagoclójü vizes azitromicin szuszpenzió, amelyet lünk úgy, hogy a szuszpenzióből egy cseppet a felszínére csepegtetünk, A harmadik a 2, példa szerint elöálll tett olajos oldat, amelyet hasonló módon adagolunk.
/ül szemének
A kötöhártyán kapott eredmények azt mutatják, hogy az első készítmény esetében, vagyis az orális azitromíofn dózisnál, nem lehetséges a kötöhártyán 0,1 pg/g-nál nagyobb azitromicin koncentráció elérése, míg a két másik készítmény jelentősebb koncentrációkat eredményez: 24 órával az adagolás után Ö.ő5 pg/g ez a koncentráció a vizes készítménynél és 0,80 pg/g a találmány szerinti olajos készítménynél. Ez utóbbi előnye elsősorban abban mutatkozik meg, hogy a minimális átlagos azitromicin koncentráció hosszabb ideig van jelen. Ez a koncentráció tulajdonképpen mindössze 1 napig nagyobb 0,25 pg/g-nál (ami a csirák eltávolításához szükséges minimális koncentráció) a vizes szuszpenzió esetében, míg az olajos oldat esetében (a második példa szerinti szemcseppnéí) ez 3 napon keresztül 0,25 pg/g feletti értéken marad.
A szaruhártya esetében az orális dózis csak 72 óra elteltével detektálható, és 8 nap elteltével éri el a 0,28 pg/g-ot A vizes szuszpenziónál a csepegtetés után 1 napig 3 pg/g körüli koncentrációt mérünk, ez a csepegtetés után 6 nappal 0,8 pg/g-ra csökken. Az olajos oldat sokkal jobbnak mutatkozik, az azítrommm koncentráció a csepegtetés után 24 órával eléri a
3,8 pg/g koncentrációt, és még 6 nappal később is 1 pg/g feletti marad.
Azon kívül, hogy az azitromicin nagyon határozott tropízmust mutat a szaruhártyán, a 2. példa szerint előállltóft szemcsepp készítmény különösen alkalmas a hatóanyagnak a szem ezen részére történő optimális bejuttatására, A szaruhártya eseté19
Φ < * * **» Φ * Φ ·* Φ Φ φ Φχχ» ** »* ί ben az azitromicin helyi alkalmazása hatékonyabbnak bizonyul a hatóanyagnak a hatás helyére történő gyors szállítása szempontiéból
A könnyekkel végzett kísérlet esetében a könny azitromicin > koncentrációja a csepeg tété s után még egy nappal is mikro biológiai szempontból szignifikáns. A könnyben az azifromloln koncentráció a vizes szuszpenziő esetében 1,9 pg/g, az olajos oldat esetében pedig 2,0 pg/g. Orális adagolásnál a koncentráció elégtelen, ebben az esetben ez azitromicin jelenléte nem to mutatható ki
11. példa
Az 1. és 4. példa szerint előállított készítményt emberi szemben farmakokmetikai vizsgálatoknak vetjük alá.
A vizsgálat abból áll, hogy a beteg szem felületére egy csepp is szemoseppet csepegtetünk egy vagy főbb adott pillanatban, majd a kezelt szemből könny mintát veszünk különböző időintervallumokban.
A levett mintákat tömegspekfrométerhéz kapcsolt nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük, Így határozzuk ?o meg a minták azitromicin tartalmát. Az igy kapott eredmény megfelel a mintavétel időpillanatában a könnyben lévő azdromicln koncentrációnak, A kívánt győgyhatás eléréséhez arra van szükség, hogy a könnyben az azifromloln koncentráció legalább 0.5 pg/g legyen. Ez az érték felel meg annak a minímá2$ lis gátló koncentrációnak, amelyről általánosan ismert, hogy az. azitromicin esetében az a minimális· koncentráció, amely a szemben gyógyászati hatás eléréséhez szükséges, valamennyi érzékeny csira esetében. Tehát mind az azitromicin koncentrációnak, mind a készítmény remanencía idejének egymáshoz vi30 szonyítva elegendően magasnak keli lenni ahhoz, hogy a megcélzott szem szövetekbe eljusson a minimális gátló koncenfrá20 ”·. α· ♦: t
ciójú <C 1 tvt> vagy annál nagyobb koncentrációjú antibiotikum.

Claims (12)

A könny fonetikája egyetlen csepp szemesepp adagolása után Az egyes készítményeknél egy csepp készítménynek a szem felszínére történő adagolása után 0,5; 1; 2; 4: 8 és 24 órával megmérjük a könny az.it rom lein koncentrációját. A 0,5 % azitromicin koncentrációjú szemcseppnél a könnyben az azitromicin koncentráció kisebb, mint 0,35 pg/g, ez az az érték, amely a mennyiségi mérésnél a kimutathatóság alsó küszöbértéke. valamennyi mintánál ez kaptuk, beleértve azokat is, amelyeket nagyon hamar, az adagolás után t órával vettünk. Az 1,5 % azltromiem koncentrációjú szemcsepp esetében az alábbi könny koncentráció értékeket kapjuk: [Az 11 r o m I c i n ] / k ö η n y (μ g./ g) Idő (óra) 0,5 o,<
1, Gyógyszerkészítmény szemíertözések lökébe alkaimazással történő kezelésére, azzal j e 1 1 emez v a, hogy a gyógyszerkészítmény szemcsepp formában van, amely gyógyászati hatóanyagként egy a makrolíd-ok családjába tartozó; a za Hetek közei választott antibiotikumot la Halmaz legalább 80 %-ban zsüsav-trighcerteeket laHalmazö olajos vivöanyagban oldva,
1.6 % konoentráoiójú szemcsepp adagolása után 24 órával is.
Kielégítő eredményeket kaptunk az í % azitromicin koncentrációjú szem csepp e l is, tehát 1-1,5 % körüli azitromicin koncentrációk tűnnek alkalmasnak ahhoz, hogy embernél gyógyászatilag hatékony mennyiségei: juttassunk be.
Xf.
* * Φ: x * **
Ismételt szemcsepp adagolás.....után a könnyben tapasztalható kinetika
Ez a vizsgálat abból áll, hogy meghatározzuk az azHromicIn koncentrációt a könnyben az előzőekhez hasonlóan, azzal az s eltéréssel, hogy szabályos időközökben több cseppet adagolunk a szemeseppbob
A vizsgálatnál 1,5 % azitroroiom koncentrációjú szemcseppet alkalmazunk. Az első cseppet a 0, órában adagoljuk, majd a
12., 24., 48. és 72, órában Is 1-1 cseppet adagolunk. A könny ,w mintavételt az első adagolás után 72, 96, 120 és 144 óra elteltével végezzük.
A könnyben az alábbi azitromícin koncentrációkat tapasztaljuk.
Idő: (óra) ÍAzltromiclnj/könny (pg/g) 72 2,53* 96 2,98 120 5,61 144 2,14
* a 72 órás csepp adagolása előtt kapott érték ;5 Öt egymást követő 1. példa szerinti 1,5 % azitromícin koncentrációjú oldat adagolása után, amelyet 3 napra (vagyis 72 órára) osztunk el, az első adagolás után 8 nappal (vagyis 144 órával) még mindig magas azifromiein koncentrációt találunk.
A leírásból világosan látható, különösen a részletes példák rázó vén, hogy a találmány a szakember által előre meg nem jósolható módon eléri a kitűzött célokat. Az előzőekben bemutatott eredményekből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti 1 vagy 1,8 % azitromicin koncentrációjú készítményből kevés számú csepegteléssel viszonylag hosszú Ideig elérjük a * *« * * >Φ
Φ X X φ <Φχ * *φ> v χ .* * * Χλ Λλ* >
*
S«« f
* X Φ φ χ X X könnyben a minimális gátló koncentrációnál lényegesen nagyobb koncentrációkat, és ez embernél kapott f'armakokinetikai profilból egyértelmű, begy a találmány szerinti készítmény különösen jól alkalmazható baktériumos szemfertözések kezelé5 sere, mindössze néhány dózisból álló adagolással.
Az a tény., hogy kevés számú csepegf.etés szükséges csupán ahhoz, hogy a szem szöveteibe gyógyászafilag hatékony mennyiségű antibiotikumot juttassunk, számos előnnyel jár. Ezek közül külön kiemeljük a kezelés kényelmét és annak az m alacsony kockázatát, hogy a felhasználó a készítmény valamely összetevőjével szemben érzékennyé válik. Más szavakkal; minél rovldebb a kezelés időtartama és minél alacsonyabb a csepegietések száma, annál kisebb a kockázata annak, hogy a szemben reakciók, irrifáciők alakulnak ki. A helyileg történő is alkalmazás előnye, hogy különösen hatékony az adag alkalmazása után azonnal mikróbaellenes szempontból, szemben az orális forrna alkalmazásával. Ezen kívül az olajos készítménnyel nagyobb hatóanyag koncentrációt érünk el a könnyben, a kötöhártyéban és a szaruhártyában, mint amit a vizes szuszpenziókkal lehet elérni.
A szembetegségek kezelésénél az antibmtskus hatékonysággal kapcsolatos említett előnyök még hozzáadódnak azokhoz, amelyek elsősorban a készítmény oldat formájával kapcsolatosak, az Ismert szuszpenziókhoz viszonyítva a gyártási körül25 menyek elsősorban a sterilizálás egyszerűsége szempontjából. Megjegyezzük ezen kívül, hogy a találmány által a makrolidok családjába tartozó hatóanyagokat inkább bázis formában dolgozzuk fel, nem pedig só formában, amely utóbbi pedig elkerülhetetlen volna vizes oldat esetében, amíkous még a pH bent állításhoz pufferokaf is alkalmazni kellene.
Végül a találmány szerinti sav-trigliceridek alkalmazása külö.<1. \ζ * * $ > * * ν ♦♦ ί
S <e X >*$ Λ » «>*:$** * * * $ *««#' * «« ** Κ nősen előnyös a szem· szövetekre történő lokális adagoláshoz, mivel megfelelően nagy remanenoia Idő elérését teszi lehetővé a szem felszínén, ugyanakkor a gyulladásos reá kdök kockázata minimális, mivel a zsírsav friglieendek kémiai összetétele jól definiált, és ezek képesek a hatóanyag teljes feloldáséra segédanyagok hozzáadása nélkül·
S 2 a b a d almi i g é n y p ο η t o k
1,88
0,87
0,91 i
Megjegyezzük, hogy a könnyben azitromicint találunk, jóval a
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény; azzal | e I le m e z v e, begy az olajos vivöanyag növényi eredetű zsír, amelyről Ismert, hogy fiziológiai szempontból kompatibilis, és amely legalább 80 %-beo közepes hosszúságú, egyenes Iáηoű, teI11e11 szénhidrogén-karbοnsav-1rlgIicerIdek böl áll,
2,45
3. Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, azzal Jellé m e z v e, hogy az olajos vivöanyag legalább 80 %-ban olyan zsírsavak irígheertejeiből áll, amelyek molekulájában 5-12 szénatom, előnyösen 8-10 szénatom van, mint amilyen például a kapriisav és/vagy a kaprinsav,
4, Az í~3, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy az olajos mvöanyag viszkozitása szobahőmérsékleten legalább 10 mPa.a és legfeljebb 100 mPa.s, előnyösen 10 és 50 mPa.e közötti, különösen előnyösen 20-40 mPa.s körüli, és az olajos vsvöan yag sűrűsége 0,9 és 1 közötti.
5, Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti kéSS szitmény. azzal jellemezve, hogy az olajos vivöanyag törésmutatója 1 és 2 közötti, előnyösen i,3 és 1,5 közötti, jellemzően 1,45.
6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemez v e, hegy a gyógyászati hatóanyag az azúrocncm, amelynek koncentrációja előnyösen 0.7 és 2 tömeg % közötte különösen előnyösen 1 és 1,5 tömeg% közötti..
7. Eljárás szemészetben lokális alkalmazásra megfelelő, szemcsepp formájú gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a makrcildok családjába tartozó, azalidok közül választott anli bionk us hatású végyéletet, különösen azítromicint, olajos vlvöanyaeban oldunk, amely olejos vlvőanyag előnyösen növényi eredetű és/vagy irlgbeerl· dekböI, mégpedla elönyösen közepes hosszús á g ú, egyenes láncú zsírsavak trígíicerídimböí áll,
S. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle m e z. v e, hegy a gyógyszerészeti készítményt legfeljebb 0.2 pm pórusméretű szűre membránon történő szűréssel sieniezz.uk, előnyösen szob a hőmérsékleten, adott esetben legfeljebb 30 °C hőmérsékletre történő enyhe melegítés mellett.
8.6 pg/g koncentrációnál nagyobb értékben, még az egyetlen
9. Szemcsepp formájú gyógyszerészeti készítmény szemfertözések lokális alkalmazással történő kezelésére, azzal j a Ií e m e z v e, hogy gyógyászati hatóanyagként azítromicint tartalmaz olajos vivöanyagban, a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 1 és 1,5 ót, közötti koncentrációban, ahol az olajos v műanyag legalább 80 %-ban közepes hosszúságú, egyen©s láncú, telített szénhidrogén-karbonsavak, így kaprdsav és/vagy kaprinsav trigHcerldjelböl áll.
10, A 9. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, azzal 5 HNemez v es hogy egység-dózns tartóedényekben van kiszerelve,
11, Bázis formájú és legalább 80 %~ban zslrsav-trlgllcerideket tartalmazó olajos vlvoaoyagban oldott azitromlcin alkaímazása • o szemcsepp előállítására., amely a szemben lokálisan alkalmazva szemfertőzések kezelésére alkalmas.
12, Gyógyszerkészítmény szemíertőzések helyi alkalmazással történő kezelésére, azzal j e I I e m e z v es begy szemre csepp formájú, amely gyógyászati hatóanyagként azitromloint tartalmaz legalább 80 %-fean zsírsav-trlgiloerldekből áll olajos vivő anyag bah oldva 0,7 és 2 tömegig közötti koncentrációban.
•'.6
HU0303864A 2001-04-12 2002-04-11 Makrolid alapú gyógyszerészeti készítmény szemészeti lokális alkalmazásra HU230459B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR01/05114 2001-04-12
FR0105114A FR2823441B1 (fr) 2001-04-12 2001-04-12 Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation
PCT/FR2002/001263 WO2002083178A1 (fr) 2001-04-12 2002-04-11 Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303864A2 HUP0303864A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303864A3 HUP0303864A3 (en) 2012-07-30
HU230459B1 true HU230459B1 (hu) 2016-07-28

Family

ID=8862340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303864A HU230459B1 (hu) 2001-04-12 2002-04-11 Makrolid alapú gyógyszerészeti készítmény szemészeti lokális alkalmazásra

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7064109B2 (hu)
EP (1) EP1377316B1 (hu)
JP (2) JP4558275B2 (hu)
KR (1) KR100835002B1 (hu)
CN (1) CN1496270B (hu)
AR (1) AR034033A1 (hu)
AT (1) ATE397460T1 (hu)
BR (1) BRPI0208367B8 (hu)
CA (1) CA2443728C (hu)
CY (1) CY1108302T1 (hu)
CZ (1) CZ300213B6 (hu)
DE (1) DE60226962D1 (hu)
DK (1) DK1377316T3 (hu)
EA (1) EA008088B1 (hu)
EG (1) EG23169A (hu)
ES (1) ES2307754T3 (hu)
FR (1) FR2823441B1 (hu)
HK (1) HK1065708A1 (hu)
HR (1) HRP20030907B1 (hu)
HU (1) HU230459B1 (hu)
MA (1) MA27005A1 (hu)
MX (1) MXPA03009349A (hu)
OA (1) OA12462A (hu)
PA (1) PA8543401A1 (hu)
PE (1) PE20021082A1 (hu)
PL (1) PL204403B1 (hu)
PT (1) PT1377316E (hu)
SI (1) SI1377316T1 (hu)
TN (1) TNSN03091A1 (hu)
WO (1) WO2002083178A1 (hu)
ZA (1) ZA200307718B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2314354T3 (es) * 2004-11-09 2009-03-16 Novagali Pharma S.A. Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo.
FR2884716B1 (fr) * 2005-04-22 2009-08-21 Thea Sa Lab Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament destine au traitement des infections oculaires
JPWO2007074904A1 (ja) * 2005-12-28 2009-06-04 わかもと製薬株式会社 水性医薬組成物
BRPI0808410A2 (pt) * 2007-02-28 2015-06-23 Aciex Therapeutics Inc Métodos e composições para normalizar secreções da glândula meibomiana
US20100158821A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Eastman Chemical Company Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products
CN101780105B (zh) * 2009-01-20 2011-09-28 沈阳兴齐制药有限公司 小牛血去蛋白提取物的滴眼液
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
US8106111B2 (en) * 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
US9044508B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Insite Vision Corporation Concentrated aqueous azalide formulations
JP7033789B2 (ja) * 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー,インク. トリグリセリド耳用製剤とその使用
PT3266446T (pt) * 2016-07-07 2019-01-30 Salvat Lab Sa Composição oftálmica compreendendo óleo de rícino e triglicérido de cadeia média

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1152644A (en) * 1966-07-01 1969-05-21 Abbott Lab Stable Solutions of Erythromycin Free Base
JPS6468328A (en) * 1987-09-09 1989-03-14 Suntory Ltd Anticorneoulcerative
JP2563336B2 (ja) * 1987-06-01 1996-12-11 エーザイ株式会社 角膜透過促進点眼剤
FR2746035B1 (fr) * 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
PT925789E (pt) * 1997-12-02 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Es oculares utilizacao de azitromicina no tratamento topico de infecco
JP2000159659A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Kazuo Tsubota 眼科用人工涙液
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303864A3 (en) 2012-07-30
BRPI0208367B8 (pt) 2021-05-25
ATE397460T1 (de) 2008-06-15
JP2010043109A (ja) 2010-02-25
MA27005A1 (fr) 2004-12-20
ES2307754T3 (es) 2008-12-01
CN1496270A (zh) 2004-05-12
TNSN03091A1 (fr) 2005-12-23
PL204403B1 (pl) 2010-01-29
JP5170780B2 (ja) 2013-03-27
PL363538A1 (en) 2004-11-29
EA008088B1 (ru) 2007-02-27
SI1377316T1 (sl) 2008-10-31
EG23169A (en) 2004-06-30
JP4558275B2 (ja) 2010-10-06
ZA200307718B (en) 2004-09-02
MXPA03009349A (es) 2004-11-12
BR0208367B1 (pt) 2013-11-12
HUP0303864A2 (hu) 2004-03-01
WO2002083178A1 (fr) 2002-10-24
OA12462A (fr) 2006-06-24
PE20021082A1 (es) 2002-12-18
US7064109B2 (en) 2006-06-20
PT1377316E (pt) 2008-09-15
CN1496270B (zh) 2010-05-26
AR034033A1 (es) 2004-01-21
FR2823441A1 (fr) 2002-10-18
JP2004526763A (ja) 2004-09-02
KR20030088466A (ko) 2003-11-19
CA2443728C (fr) 2011-01-04
EP1377316B1 (fr) 2008-06-04
DK1377316T3 (da) 2008-09-22
PA8543401A1 (es) 2003-01-24
HRP20030907B1 (en) 2010-04-30
EP1377316A1 (fr) 2004-01-07
FR2823441B1 (fr) 2004-09-10
CZ20032771A3 (cs) 2004-01-14
CA2443728A1 (fr) 2002-10-24
BR0208367A (pt) 2004-03-09
DE60226962D1 (de) 2008-07-17
CY1108302T1 (el) 2014-02-12
HRP20030907A2 (en) 2004-02-29
US20040197340A1 (en) 2004-10-07
EA200301108A1 (ru) 2004-04-29
HK1065708A1 (en) 2005-03-04
CZ300213B6 (cs) 2009-03-18
KR100835002B1 (ko) 2008-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101433152B1 (ko) 안과용 약물의 전달에 유용한 젤
KR100403418B1 (ko) 인간면역결핍성 바이러스 및 그밖의 감염성 질환의 항미생물적 예방 및 치료
JP5170780B2 (ja) 眼科における局所用のマクロライド系医薬品組成物
WO2010143990A1 (ru) Фармацевтическая композиция для применения в медицинской и ветеринарной офтальмологии
FR2588189A1 (fr) Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
AU2004287443B2 (en) Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
US11324692B2 (en) Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex
van Sorge et al. Flurbiprofen, S (+), eyedrops: formulation, enantiomeric assay, shelflife and pharmacology
IL224851A (en) An injectable non-aqueous oily product that shows effective preservation
KR20200111138A (ko) 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제
CN101965188A (zh) 眼相关疾病的治疗
MX2007013054A (es) Uso de azitromicina para la fabricacion de un medicamento para tratamiento de infecciones oculares.
KR101587609B1 (ko) 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 신규한 안약 제형
RU2014050C1 (ru) Офтальмологическое средство и способ его получения
EP3932391A1 (en) Method to prepare pharmaceutical compositions
CN104873519B (zh) 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法
KR20230136579A (ko) 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법
Patel et al. DESIGN AND DEVELOPMENT OF OPHTHALMIC LYOPHILISATE CARRIER SYSTEM FOR CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE.
FR2746014A1 (fr) Composition ophtalmologique du type subissant une transition de phase liquide-gel