MX2007013054A - Uso de azitromicina para la fabricacion de un medicamento para tratamiento de infecciones oculares. - Google Patents

Abstract

La invencion tiene como objeto el uso de la azitromicina para la fabricacion industrial de un medicamento de tratamiento de las infecciones oculares, compuestos esencialmente de azitromicina en solucion en un vehiculo farmaceuticamente aceptable de trigliceridos de acidos grasos de cadena lineal de longitud media con una concentracion de 1 a 2 % para aplicacion dos veces al dia por via topica en cada ojo, a tratar durante menos de cuatro dias.

Description

USO DE AZITROMICINA PARA LA FABRICACIÓN DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMIENTO DE INFECCIONES OCULARES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de la azitromicina para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las infecciones oculares. Se refiere igualmente a un medicamento a base de azitromicina, que se presenta en una forma que corresponde a una cura completa de tratamiento de las conjuntivitis bacterianas, especialmente del tracoma o de las conjuntivitis purulentas. La azitromicina, o N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina, es un antibiótico de la clase de los macrólidos, conocido por su actividad antibacteriana, y especialmente por su espectro de actividad particularmente bien adaptado para el tratamiento de las infecciones de la conjuntiva. En efecto, la mayoría de las especies patógenas responsables de este tipo de infecciones, presentan una sensibilidad a este antibiótico. Además de las conjuntivitis clásicas, o conjuntivitis purulentas, la azitromicina es particularmente interesante para el tratamiento de las conjuntivitis por clamidia, debido a la gran sensibilidad de estas bacterias intracelulares y atípicas a la azitromicina. Las conjuntivitis por clamidia, cuya frecuencia está probablemente subestimada en los países occidentales, se transmiten, bien por contacto directo con secreciones genitales contaminadas (como en el recién nacido), o bien de forma indirecta, por ejemplo en una piscina mal desinfectada. En otras regiones del mundo, especialmente en los países cálidos (África, Asía, Oriente Medio) prolífera de forma hiperdinámica el tracoma, enfermedad infecciosa del ojo, cuya bacteria responsable es Chlamydia Trachomatis. El tracoma es una de las causas infecciosas principales de ceguera y la causa principal de morbilidad ocular. Es por lo tanto una apuesta principal poder tratar eficazmente las conjuntivitis bacterianas, y esto especialmente para el tracoma en las regiones de condiciones sanitarias inciertas. El documento WO 02/083178, publicado por los presentes inventores, describe composiciones oftálmicas para aplicación tópica a base de azitromicina en tanto que principio activo. La molécula de azitromicina se encuentra presente en solución en un vehículo oleoso. El vehículo a utilizar, preferentemente, está esencialmente compuesto por triglicéridos de ácidos de cadena lineal de longitud media (abreviado TCM). La concentración en azitromicina está preferentemente comprendida entre un 0.7 y un 2% en peso. La presente invención procede del descubrimiento de que la composición particular a base de azitromicina en la gama de concentración de 1 a 2% (expresado en peso de dihidrato de azitromicina) y en solución en un vehículo oleoso de este tipo en fase líquida, permite tratar eficazmente las patologías infecciosas que afectan a la esfera ocular en un reducido número de dosis repartidas en un corto período de tratamiento, ventajosamente inferior a 4 días. Es manifiesto que esta particularidad es de gran importancia para una realización eficaz de los tratamientos en las regiones con elevado riesgo, donde las condiciones de vida favorecen la contaminación, o en poblaciones cuya educación o prácticas sanitarias dejan mucho que desear. El reducido número de dosis diarias es igualmente una ventaja en las mismas condiciones. En la medida en que la invención conduce a llevar el tratamiento a instilaciones dos veces al día, el riesgo de negligencia y olvido es bastante menor, y un paciente que se ha curado al cabo de dos o tres días, como máximo cuatro, tendrá poca tendencia a detener el tratamiento de manera prematura. Conforme a la invención, las dos aplicaciones diarias en cada ojo que necesite el tratamiento, están preferentemente repartidas espaciadas durante el día, una por la mañana y otra por la noche, respetando un intervalo de al menos 6 horas entre dos administraciones, con el fin de obtener una mayor eficacia. Cada aplicación suministra una dosis de principio activo terapéuticamente eficaz en esas condiciones. El arte previo a la presente invención resulta principalmente de la serie de patentes de la solicitante ya mencionadas refiriéndose al WO 02/083178. Existen otras referencias que tratan también la azitromicina como principio activo en los tratamientos oftálmicos por vía tópica, pero combinando la azitromicina con vehículos muy diferentes. Se encuentra así el documento de patente US 2003/206956, de la sociedad Insite Vision Incorporated, o el documento de patente EP 0925789, de la sociedad Pfizer Products Inc. Ni en un caso ni en el otro, la azitromicina es disuelta, y menos en un medio oleoso.

Se encuentra en forma sólida en suspensión en un medio acuoso o en pomada. Además, sus autores pretenden que debería ser posible conformarse con un reducido número de dosis de tratamiento en total para cualquier valor de la concentración en azitromícina en unas gamas de concentración muy amplias, que van del 0.01 % al 2 o 2.5%, pero los ejemplos que proporcionan no van más allá de una concentración del 0.5 %, expresada en dihidrato de azitromicina. Además, no se indica ningún resultado de pruebas que pueda sostener la eficacia del tratamiento en esas condiciones. Ahora bien, se ha podido constatar que las esperanzas que expresan esas patentes eran vanas, y que en la práctica, las composiciones en cuestión no permiten tratar de forma adecuada las infecciones oculares sin que el tratamiento deba proseguirse durante, al menos, 5 días. De hecho, los TCM representan un componente esencial en la preparación del medicamento según la invención, así como la puesta en solución de la azitromicina en esos triglicéridos de ácidos grasos, que se encuentran en estado líquido en todas las condiciones de temperatura y presión a las que el producto puede ser expuesto normalmente. Otro factor importante para la eficacia del medicamento y el éxito del tratamiento en las condiciones consideradas, se refiere a la concentración del principio activo en la solución, que puede ser elegida de manera precisa, con valores que aseguren esta eficacia en condiciones satisfactorias de conservación y estabilidad de la solución.

Es así que según la invención, la azitromicina está ventajosamente presente en una concentración comprendida en la gama de 1 al 2%. En las modalidades de la invención que proporcionan satisfacción en la gran mayoría de los casos de aplicaciones, independientemente de que se realice en personas o animales, esta concentración se elige de manera que esté comprendida entre 1 y 1.5%, especialmente comprendida entre 1.3 y 1.5%, y preferentemente cercana al 1.5 %, tal como se expresa en peso de dihidrato de azitromícina con respecto al peso total de la composición. No obstante, se ha constatado que los resultados observados en medicina veterinaria en los animales, como el conejo, no son directamente transferibles al hombre o a otras especies animales como los ovinos o los bovinos. En estos últimos casos, y especialmente en el caso del tracoma en el hombre, se preferirá a menudo recurrir a una concentración de 1.5 a 2 % en peso, concretamente del orden del 1.5 al 1.7 % (peso de dihidrato de azitromicina). El vehículo elegido para la puesta en solución de la azitromicina es un líquido oleoso graso que presenta un bajo grado de instauración. Es fácil de aplicar en el ojo, y los problemas de visión tras la aplicación son muy claramente minimizados con respecto a las pomadas. Su período de presencia en las lágrimas y la conjuntiva es elevado, en parte porque la película oleosa que se forma en la superfície del ojo no es fácilmente eliminada por las lágrimas. En las modalidades prefepdas de la invención, el vehículo de tipo TCM se compone de esteres de ácidos grasos saturados de 5 a 18 átomos de carbono, concretamente de triglicéridos de ácidos grasos saturados en los que las funciones de alcohol del glicerol son completamente esterificadas por ácidos de hidrocarburos saturados de cadena lineal de longitud media, tales como los ácidos cáprico (ácido octanoico, de CB) y caprílico (ácido decanoico, de C10). En la práctica, el vehículo utilizado es un aceite graso extraído de la especie Cocos Nucífera, refinado y/o hidrogenado, que contiene como mínimo un 95% de ácidos cáprico y/o caprílico. Este vehículo, muy bien definido químicamente, ofrece la ventaja de no ser irritante para el ojo. Contiene de forma clásica de un 50 a un 80% de ácido caprílico y de un 20 a un 50% de ácido cáprico. En estas modalidades preferidas de la invención, se utiliza un vehículo que contiene de un 50 a un 65% de ácido caprílico, y de un 30 a un 45% de ácido cáprico. Además, las soluciones de azitromicina en un vehículo de este tipo presentan una buena estabilidad, tanto a nivel químico como físico. En particular, los medicamentos preparados según la invención ofrecen la ventaja de poder ser conservados a temperatura ambiente, incluso cuando ésta sea elevada, hasta 30°C por ejemplo, y esto durante varios meses, sin que se observe degradación del principio activo. Este resultado se obtiene incluso en ausencia de agentes conservantes en la solución. Dicha característica es muy ventajosa, sobre todo en el marco del tratamiento del tracoma, que prolifera en los países cálidos, puesto que facilita las operaciones de almacenamiento y transporte de los medicamentos obtenidos a base de estas soluciones. No es necesario, contrariamente a otras composiciones oftálmicas antibióticas, conservar los medicamentos según la invención en un ambiente refrigerado. Se pueden conservar con total seguridad a temperatura ambiente, incluso en condiciones de temperaturas elevadas. El medicamento fabricado según la ¡nvención se debe administrar durante un período máximo de tres días. Resulta particularmente ventajoso administrarlo durante un período de 2 o 3 días, en aplicación de dos veces al día por vía tópica. En el arte previo, nunca anteriormente se había propuesto un período de tratamiento tan corto para un tratamiento oftálmico por vía tópica, ya sea para la azitromícina o para cualquier otro antibiótico conocido actualmente. Ahora bien, una duración de tratamiento así es particularmente ventajosa por varias razones. Por un lado, reduce los riesgos de alergia o irritación relacionados con administraciones repetidas en largos períodos de tratamiento. Por otro lado, el tratamiento es fácil de realizar, ya que únicamente se necesita un reducido número de administraciones. De este modo, se reduce el riesgo de que el tratamiento sea suspendido demasiado pronto, lo cual es bastante frecuente en caso de los tratamientos de larga duración, cuya realización es más difícil. Además, un tratamiento corto y sencillo se adecúa más a la vida moderna, ya sea para las personas activas, como en el caso del tratamiento de niños en colectividad.

Además, el incumplimiento de las posologías, especialmente una interrupción demasiado precoz del tratamiento, favorece la selección de cepas bacterianas resistentes al antibiótico. Esto es especialmente importante en medios hospitalarios. Puesto que el objetivo de un tratamiento oftálmico es tratar un medio microbiológicamente contaminado por un conjunto de gérmenes potencíalmente patógenos, resulta fácil comprender la importancia de evitar el riesgo de selección de una cepa resistente. De ahí la necesidad de respetar rigurosamente la posología eficaz. Un tratamiento de corta duración, como el propuesto por la presente invención, favorece el cumplimiento de la posología prescrita. El tratamiento, tal como lo propone la presente invención, posee asimismo las ventajas de la vía tópica con respecto a un tratamiento por vía oral. En particular, no es necesario beber para realizarlo. Esta característica reviste toda su importancia en el marco del tratamiento del tracoma, en los países cálidos donde el agua con frecuencia es impura, y donde el simple hecho de beber para absorber un medicamento puede causar otras enfermedades. Por esta razón, la eficacia del régimen de tratamiento según la presente invención para el tratamiento de las conjuntivitis bacterianas, concretamente del tracoma o de las conjuntivitis purulentas, es muy ventajosa, en particular con 15 respecto al arte previo. La combinación de la azitromicina y del vehículo de tipo TCM en las condiciones prescritas de una administración dos veces al día (concretamente por la mañana al levantarse y por la noche al acostarse) durante menos de cuatro días, concretamente de dos a tres días, muestra una buena eficacia en las infecciones oculares. El reducido número de administraciones permite limitar el uso del antibiótico a lo estrictamente necesario para la curación, lo que responde a las exigencias de las autoridades sanitarias. En particular, se elegirá una duración de tratamiento de 3 días, equivalente a 6 instilaciones en el ojo en total (para cada ojo enfermo), para el tratamiento curativo de las conjuntivitis purulentas. Esta duración de tratamiento se puede acortar ventajosamente a solamente 2 días, equivalente a 4 instilaciones, para la erradicación del tracoma (infección por Chlamydia Trachomafis a nivel ocular). Con el fin de alcanzar otro objetivo de la invención, respecto a la facilidad de uso del producto y la ausencia de efectos secundarios, la invención propone un envase del medicamento oftálmico a base de azitromícina en frascos monodosis. Se entiende por ello que, según las modalidades de la invención, el producto a administrar en el ojo se presenta en frascos estancos de contenido reducido, y que estos frascos contienen cada uno una cantidad de medicamento suficiente para cada aplicación a prescribir, por tanto suficiente para convenir a una aplicación en cada uno de los dos ojos del individuo. Cada frasco recibe una cantidad de composición suficiente para garantizar que una dosis de principio activo terapéuticamente eficaz se suministre en cada ojo durante la instilación. Dado que esta dosis se elige preferentemente en 0.24 mg como mínimo por ojo, cada frasco contiene por ejemplo un volumen de composición correspondiente al menos a dos gotas, es decir un volumen comprendido entre 34 y 100 µl, 15 es decir de 30 a 96 mg del liquido compuesto de la solución de azitromicina en los TCM. A título de ejemplo, un frasco puede contener aproximadamente 400 µl de composición, lo que permite garantizar que una gota, de un volumen del orden de 17 a 50 µl, es decir 15 a 48 mg, se pueda administrar en cada ojo. El frasco monodosis se debe desechar tras la administración: es de uso único. Este tipo de presentación aporta numerosas ventajas. En primer lugar, permite suministrar fácilmente una dosis terapéuticamente eficaz en cada administración. Además, en medios hospitalarios, evita los riesgos de contaminación inter-enfermo e intra-enfermo, eliminando los riesgos de contaminación por la boquilla de un frasco. Esto permite, en combinación con la buena estabilidad de la composición a temperatura ambiente, obtener óptimas condiciones sanitarias de uso. Esto es más ventajoso aún en caso de uso en los países cálidos. La forma de presentación en frascos monodosis permite asimismo evitar el uso de un agente conservador en la composición. Así, en las modalidades preferidas de la invención, el medicamento está desprovisto de agente conservador, lo que disminuye ventajosamente los riesgos de irritación ocular para los usuarios. La ausencia de conservador presenta además el interés de facilitar un envasado ventajoso del medicamento en frascos cuya fabricación es sencilla a base de material plástico. Así, según las modalidades preferidas de la invención, los frascos monodosis se realizan individualmente en forma de ampolletas en material plástico que forma una boquilla de aplicación acabado en un cuello, que el usuario puede romper con la mano. El envasado en forma de monodosis, en combinación con el reducido número de dosis que se necesita para el tratamiento de las infecciones oculares (preferentemente 4 o 6 según la invención), disminuye ventajosamente los riesgos de hacer un mal uso del producto, ya que todas las dosis se utilizan para el tratamiento. Es ventajoso desde el punto de vista económico, teniendo en cuenta el reducido número de dosis. En el mismo sentido, el medicamento para el tratamiento de las conjuntivitis bacterianas, especialmente del tracoma o de las conjuntivitis purulentas, se presenta ventajosamente en una forma correspondiente a un régimen completo para el tratamiento curativo. Su envase según la ¡nvención tiene la forma de una caja de 4 a 6 frascos monodosis que contiene cada uno la cantidad necesaria para poder suministrar de 34 a 100 microlitros (es decir de 30 a 96 mg) de una solución aproximadamente al 1.5% en peso de dihidrato de azitromicina en un vehículo oleoso esencialmente compuesto de triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media. Preferentemente no se añade ningún conservador. Cada frasco es ventajosamente de uso único, esto significa que el contenido que sobre después de cada aplicación se debe desechar y que el usuario abrirá un nuevo frasco para cada aplicación, que el tratamiento prescrito se refiere a ambos ojos o un solo ojo. El conjunto está previsto para una administración por vía tópica en el ojo 2 veces al día durante 2 o 3 días. Un período de 2 días es sufíciente para el tratamiento del tracoma. El medicamento presentado en un envase de este tipo es particularmente ventajoso en caso de circuitos de distribución que parten de plantas de fabricación que respetan unas exigencias sanitarias estrictas para servir regiones de difícil acceso o pueblos con costumbres sanitarias relativamente descuidadas. A continuación, se precisaran las características preferidas y los resultados ventajosos de la ¡nvención, mediante la descripción detallada de los modos de aplicación particulares que constituyen el objeto de los siguientes ejemplos. Salvo que se estipule lo contrario, todos los valores cuantificados u otras indicaciones se expresarán, por una parte, de conformidad con la normalización internacional y por otra parte, en cantidades másicas.

EJEMPLO 1 Se realiza una composición oftálmica a base de azitromicina al 1.5 % en peso, conforme a la siguiente fórmula: Dihidrato de azitromicína: 1.5 g TCM: C.s.p. 100 g Esta composición no contiene agentes conservadores. Está destinada a ser envasada en frascos monodosis.

El vehículo oleoso utilizado corresponde a la definición de la monografía de la Farmacopea Europea para un aceite graso refinado al 95% de triglicéridos de cadena media (TCM) en las que las funciones de alcohol del glicerol son completamente esterifícadas por ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados cuya cadena es lineal y de longitud media, a saber esencialmente el ácido cáprico y/o el ácido caprílico. En la modalidad preferida objeto del presente ejemplo, la calidad de triglicéridos de cadena media utilizada contiene de 50 a 65 % de ácido caprílico y de 30 a 45% de ácido cáprico. Una masa de TCM correspondiente al 98% de la masa final normal se calienta a 70°C a baño María. El polvo de azitromicina se disuelve en los triglicéridos bajo agitación. El conjunto se mantiene a 70°C durante unos minutos, a continuación se deja enfriar la solución obtenida hasta la temperatura ambiente. Entonces se ajusta en peso con el TCM, y se perfecciona la mezcla durante unos minutos bajo agitación. La azitromícina permanece en solución tras el enfriamiento, y la solución obtenida es clara y límpida. Se somete a un tratamiento de esterilización que se realiza por filtrado. Se procede a temperatura ambiente. El filtrado se realiza en ambiente estéril, con un filtro de malla de 0.2 µm fabricado de una membrana de polietersulfona. Se obtiene una solución natural. Esta solución presenta una viscosidad de 30 mPa.s (30 cPo a 20°C). Su densidad es de 0.95. Su índice de refracción es igual a 1.45. Este valor es muy cercano a de las lágrimas, el cual es igual a 1.33 en un sujeto sano. De ahí que se minimice el riesgo de alterar la visión en el momento de la instilación de la composición en el ojo. Los estudios de estabilidad se han realizado de la siguiente manera: La solución se guarda al abrigo de la luz en unas condiciones de temperatura y humedad de 25°C y 60% a 40°C e infepor al 25% respectivamente. Se obtienen muestras de la solución con diferentes intervalos de tiempo, y se analizan por cromatografía de líquidos a alta presión con el fin de observar la degradación de la azitromícina a lo largo del tiempo. Los resultados demuestran que la solución obtenida permanece estable en el tiempo, durante un período superior a seis meses a 40°C. No es necesario conservarla en el frigorífico para garantizar su estabilidad. En su envase, la solución se presenta como estable a temperaturas que pueden llegar hasta 30°C, durante al menos 24 meses.

EJEMPLO 2 Se realiza, de la misma forma que para el ejemplo 1 , una composición oftálmica a base de azitromicina al 1 % en peso conforme a la siguiente fórmula: Díhidrato de azitromicina: 1 g TCM: C.s.p. 100 g Esta composición no contiene agente conservador. Está destinada a ser envasada en frascos monodosis.

EJEMPLO 3 Se realiza, de la misma forma que para el Ejemplo 1 , una composición oftálmica a base de azitromicina al 1.7 % en peso conforme a la siguiente fórmula: Dihidrato de azitromicina: 1.7g TCM: C.s.p. 100g Esta composición no contiene agente conservador. Está destinada a ser envasada en frascos monodosís.

EJEMPLO 4 Se han realizado tres estudios de farmacocinética ocular en animales. Una gota, como máximo 50 µl ó 48 mg, de la composición del ejemplo 1 , ha sido instilada en el ojo del conejo una sola vez, o 2 veces con un intervalo de 12 horas, o 4 veces con intervalos regulares en un período de 3 días. Se han sacado muestras del líquido lagrimal, la conjuntiva y la córnea, 8 h, 12 h, 24 h, 2 días, 3 días y 6 días después de la última instilación. El índice de azitromicina en cada muestra ha sido determinado por cromatografía de líquidos de alta eficacia combinada con la espectrometría de masas.

Estos tres estudios han permitido precisar los siguientes elementos: - Tras la instilación única de la composición del ejemplo 1 , los índices de azitromícina son claramente supepores a la concentración crítica S descrita para la azitromicina como necesaria para obtener una eficacia terapéutica a nivel ocular, ello durante al menos 12 horas en la película lagrimal, 8 horas en la conjuntiva y 24 horas en la córnea. - Tras dos instilaciones realizadas con un intervalo de 12 horas, estos índices son muy superiores a la concentración S durante al menos 24 horas después de la última instilación en la película lagrimal, durante 8 horas en la conjuntiva y durante 24 horas en la córnea. - Tras cuatro instilaciones repartidas en tres días, los índices de azitromícina son supepores a la concentración S durante dos días después de la última instilación para las dos terceras partes de los ojos tratados respecto a la película lagrimal, y casi la totalidad de los ojos tratados en la conjuntiva. En la córnea, los índices son aún claramente superiores a la concentración S 6 días después de la última instilación. En conclusión, la azitromicina administrada en el ojo del conejo en forma de la composición del ejemplo presenta una óptima distribución en la superficie ocular y una permanencia prolongada, con unos índices significativos, en las estructuras superficiales del ojo que son los objetivos de la actividad terapéutica prevista: película lagrimal, conjuntiva, córnea, ello tras un número reducido de instilaciones repartidas en un período corto.

La córnea en particular presenta unos índices de azitromicina importantes durante mucho tiempo después de la última instilación. Probablemente juega un papel de depósito, en el que la azitromicina se concentra a cada instilación, y que libera progresivamente la azitromicina a la película lagrimal a lo largo del tiempo. Este papel de la córnea contribuye a la explicación de la eficacia del tratamiento realizado en un número reducido de instilaciones en un período corto.

EJEMPLO 5 Se han realizado tres estudios de toxicología ocular de la composición del ejemplo 1 en animales. Estos estudios tenían la finalidad de determinar los efectos de esta composición sobre la sensibilidad corneana en el conejo, la tolerancia ocular aguda en ratas, y la tolerancia ocular tras administraciones repetidas en ratas. - Sensibilidad corneana en el conejo: No se ha modificado tras una administración única de la composición del ejemplo 1. - Tolerancia ocular aguda: Las tres composiciones de los ejemplos 1 , 2 y 3 han sido probadas tras una instilación única en el ojo, según el método de Draize. Ninguno de los tratamientos ha provocado irritación ocular. - Tolerancia ocular por administraciones repetidas en ratas: Se han realizado varios estudios utilizando las composiciones de los ejemplos por instilaciones a razón de dos o tres veces al día durante 28 días, en comparación con un placebo (suero fisiológico) en el vehículo de la composición del ejemplo 1 , instilado 3 veces al día. Los resultados han demostrado una buena tolerancia sistémica de los tratamientos. A nivel ocular, las instilaciones múltiples de las composiciones al 1.5%, 1 % y 1.7 % en dihidrato de azitromicina han inducido una irritación ocular solamente a partir de la segunda semana de tratamiento (enrojecimiento, quemosis, secreciones). Los exámenes histopatológicos oculares no han revelado ninguna lesión. Los resultados de los estudios de toxicología ocular han demostrado que la composición según la invención: a) no induce anestesia corneana, b) no es irritante, c) no induce efectos secundarios en las condiciones de tratamiento recomendadas, puesto que los inconvenientes constatados únicamente aparecen en el caso de una instilación tres veces al día y no antes de la segunda semana de tratamiento.

EJEMPLO S Se han realizado cinco estudios clínicos en personas con las composiciones de los ejemplos 1 , 2 y 3 en individuos sanos. En total, han participado en estas pruebas 260 sujetos. Dos pruebas han estudiado principalmente la tolerancia ocular de las tres composiciones en comparación con el vehículo solo tras la administración de una gota en un solo ojo. Tres pruebas han estudiado la tolerancia ocular, así como la farmacocinética lagrimal y conjuntival, tras la instilación bilateral única o instilación unilateral repetida dos veces al día durante uno o tres días. Estos cinco estudios han permitido establecer que en individuos sanos, la instilación de las composiciones a las tres concentraciones estudiadas, es bien tolerada por la superficie ocular. El síntoma ocular más comúnmente observado tras la instilación ha sido la sensación de ardor y de picor, que comienza a los 30 minutos de la instilación y termina en algunos minutos o algunas horas. En estos estudios, los síntomas oculares observados en el grupo vehículo han sido similares. Esto hace aún más ventajoso el hecho de limitar, conforme a la invención, el número de instilaciones de la composición y la duración del tratamiento. En estos estudios, las tres concentraciones probadas han sido bien toleradas, y no se ha observado diferencia clínicamente pertinente entre los grupos de tratamiento en términos de tolerancia tras un examen oftalmológico de la superficie ocular. En particular, en el estudio por instilaciones unilaterales repetidas, dos veces al día durante tres días, no se ha observado ningún efecto indeseable local suplementario. En cualquier caso, no se ha registrado ningún efecto secundario sistémico imputable al tratamiento. Por otro lado, se ha realizado un estudio farmacocinética en sujetos sanos en 91 individuos sanos que han recibido una instilación única de una dosis de la composición al 1.5% en dihidrato de azitromicina en cada ojo, en comparación con una composición al 0.5%. La dosificación de la azitromicina se ha realizado en las lágrimas extraídas 10 min., 30 min., 2 h, 4 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la instilación. El colirio al 1.5% se muestra ampliamente superior al colirio al 0.5%, en términos de valor y duración de la concentración con respecto a la concentración mínima inhibidora para los gérmenes sensibles y para los gérmenes de sensibilidad intermedia. Los períodos de permanencia de las concentraciones eficaces son más largos para el colirio al 1.5% en dihidrato de azitromicina, con duraciones siempre superiores a 24 horas. Además, los índices de azitromicina en las lágrimas son muy inferiores para el colirio al 0.5 %. En este último caso, la instilación de una dosis única es insuficiente para garantizar el mantenimiento de una concentración terapéuticamente eficaz de azitromicina en la película lagpmal durante algunas horas. En otro estudio, 36 sujetos sanos han recibido una gota de composición al 1.5% en dihidrato de azitromicina, correspondiente a una dosis, en un solo ojo, dos veces al día durante tres días. La azitromicina ha sido dosificada en lágrimas extraídas 12 horas después de la instilación de la última gota. Los resultados obtenidos han demostrado que los índices lagrimales eran aún relativamente elevados en ese momento tan tardío. El número de ojos tratados que han presentado un índice lagrimal de azitromicina supepor al 0.5 µg/ml (valor máximo del umbral crítico para los gérmenes sensibles) o 15 superior al 4 µg/ml (valor máximo del umbral crítico para los gérmenes de sensibilidad intermedia), 12 horas después de la instilación de la última gota de la composición del ejemplo 1 , era de 12 de 12 y 8 de 12, respectivamente. Con el colirio al 1 %, estas mismas proporciones eran 11 de 12 y de 3 de 12 respectivamente, es decir un poco menos favorables. Los resultados de estos estudios de farmacocinética lagrimal demuestran que la posología de 1 a 2 gotas, dos veces al día (por la mañana y por la noche) durante 3 días, de la composición según la invención, permite un tratamiento eficaz de las infecciones oculares bacterianas. En un quinto estudio realizado igualmente en 36 sujetos (3 grupos de 12), se han determinado las concentraciones lagrimales y conjuntivales de la azítromicina en momentos aún más tardíos, es decir 7 días (en las lágrimas y la conjuntiva) y 14 días (en la conjuntiva) después del inicio de un tratamiento por instilaciones de 2 gotas de la composición al 1 .5% en dihidrato de azitromicina) durante un solo día o durante 3 días consecutivos.

Como comparación, un grupo de sujetos recibía 1 gramo de azitromicina por vía oral en una sola toma. Los resultados de estos estudios arrojan, tras la instilación de la composición según la invención con la posología de 2 veces 1 gota al día durante 3 días (es decir en total aproximadamente 2 mg de azitromicina administrados), índices conjuntivales remanentes que aún son importantes 5 días después de la suspensión de las instilaciones, lo que garantiza la eficacia de este régimen de administración, evitando el inconveniente de efectos secundarios, especialmente en términos de toxicidad ocular, y aportando todas las ventajas de un tratamiento de corta duración.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de la azitromicina para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de las infecciones oculares, en donde el medicamento está esencialmente compuesto de azitromicina a una concentración de 1 al 2 % en solución en un vehículo liquido farmacéuticamente aceptable de triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media, y en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable tópicamente en cada ojo a tratar durante menos de cuatro días. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la azitromicina está presente en solución en los triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media a una concentración comprendida entre 1 y 1.5 % en peso de dihídrato de azitromicina. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la azitromícina está presente en solución en los triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media a una concentración comprendida en 1.3 y 1.5% en peso de dihidrato de azitromicina. A.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la azitromicina está presente en solución en los triglícéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media a una concentración comprendida entre el 1.5 y el 2% en peso de dihidrato de azitromicina. 5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable durante un período de 2 o 3 días. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de tracoma, y en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable en cuatro instilaciones, de una dosis por ojo, repartidas en un período de dos días. 7 '.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho medicamento está envasado en frasco monodosis. 8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho medicamento no contiene agentes conservadores. 9.- El uso de la azitromicina para preparar un medicamento útil para el tratamiento de las infecciones oculares en humanos, en particular tracoma, en donde la azitromicina está presente a una concentración entre 1 y 2 % en peso de dihidrato de azitromicina, en particular entre 1 y 1.5 % en peso de dihidrato de azitromicina, o entre 1.5 y 2% en peso de dihidrato de azitromicina, en solución en un vehículo que consiste en triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media, y en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable tópicamente dos veces al día, durante un período de dos o tres días. 10.- Un medicamento para el tratamiento de las conjuntivitis bacterianas, especialmente el tracoma, caracterizado porque se presenta en cajas de cuatro o seis frascos monodosis, conteniendo cada uno la cantidad necesaria para poder suministrar de 34 a 100 µl de una solución de concentración comprendida entre 1 y 2% en peso de dihidrato de azitromicina, especialmente comprendida entre 1 y 1.5% en peso de dihidrato de azitromícina, o entre 1.5 y 2% en peso de dihidrato de azitromicina, en un vehículo oleoso esencialmente compuesto de triglícéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media y sin conservadores. 11.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque los frascos monodosís están individualmente realizados en forma de ampolletas en material plástico que forma una boquilla de aplicación acabada en un cuello que se puede romper con la mano. 12.- Un procedimiento de fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones oculares, caracterizado porque consiste esencialmente en poner solución de azitromicina a la concentración del 1 al 2% en peso, en un vehículo líquido, farmacéuticamente aceptable de triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media, y envasar la solución obtenida en forma de un colirio para aplicación dos veces al día por vía tópica en el ojo durante menos de cuatro días. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el medicamento es como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 14.- Un envase para un medicamento para el tratamiento de las conjuntivitis bacterianas, especialmente el tracoma, caracterizado porque se compone de una caja de cuatro o seis frascos monodosis, conteniendo cada uno la cantidad necesaria para poder suministrar de 34 a 100 µl de una solución de concentración comprendida entre 1 y 2% en peso de dihidrato de azitromicina, especialmente comprendida entre 1 y 1.5% en peso de dihidrato de azitromicina, o entre 1.5 y 2% en peso de dihidrato de azitromicina, en un vehículo oleoso esencialmente compuesto de triglicéridos de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media y sin conservadores. 15.- El envase de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque los frascos monodosis están individualmente realizados en forma de ampolletas en material plástico que forma una boquilla de aplicación acabada en un cuello que se puede romper con la mano.