PL204403B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji oka przez miejscowe podawanie zawierająca antybiotyk makrolidowy, sposób jej przygotowania oraz zastosowanie azytromycyny - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji oka, zapobiegająca i przeciwdziałająca infekcjom ocznym, przeznaczona do stosowania miejscowego do oczu. Podstawowym czynnym składnikiem preparatu jest antybiotyk z rodziny makrolidów w formie płynu do oczu dawkowanego kroplowo.

Makrolidy są od dawna znane jako szczególnie skuteczne antybiotyki, również w leczeniu infekcji ocznych. Są to związki pochodzenia naturalnego lub w mniejszym lub większym stopniu syntetycznego, których wzór zawiera jeden laktonowy pierścień heterocykliczny połączony na ogół z grupami sacharydowymi.

Podstawowym przykładem makrolidów jest erytromycyna, w której heterocykliczny pierścień laktonowy cząsteczki posiada 14 ogniw. Skuteczne działanie antybiotykowe zostało potwierdzone nie tylko w przypadku erytromycyny właściwej lecz również w przypadku wielu związków pochodnych, które zawierają różne podstawniki w głównym pierścieniu. Należą do nich klaritromycyna, roksitromycyna, dirytromycyna z pierścieniem 14-ogniwowym, a także takie związki jak spiramycyna lub josamycyna, w których w wyniku cyklizacji dwóch składników powstaje 16-ogniwowy pierścień laktonowy.

Azalidy stanowią nowszą grupę związków z kategorii makrolidów. Stanowią pochodną budowy erytromycyny poprzez wprowadzenie międzypierścieniowego atomu azotu do pierścienia laktonowego. Podstawowym antybiotykiem makrolidowym z tej podkategorii jest azitromycyna czyli N-metylo-11-aza-10-dezokso-10-dwuhydroerytromycyna. W tym związku grupy wodorotlenowe z pozycji 11 i 12 erytromycyny nie mają podstawników i pierścień laktonowy staje się 15-ogniwowy. Związek występuje najczęściej w formie dwuwodzianu, co nie wyklucza jego tradycyjnego występowania w formie wszelkich biologicznie zdolnych do łączenia się soli, tak jak w przypadku innych związków z tej kategorii.

Podobnie jak w odniesieniu do wszystkich innych związków mających zastosowanie w okulistyce, przemysł farmaceutyczny czynił starania w celu umożliwienia miejscowego stosowania makrolidów zamiast ich podawania drogą ogólną. Ze względu na przeznaczenie do oczu forma płynu do oczu wydała się najbardziej stosowna. Lecz próby podjęte w tym kierunku napotkały na trudności, których rozwiązanie jest zadaniem niniejszego wynalazku. W tym miejscu można w szczególności powołać się na wcześniejszy dokument w postaci międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 00/57866 (Insite Vision). Dokument przytacza ogólną wiedzę na temat własności błon śluzowych, chorób i czynników chorobotwórczych podlegających leczeniu okulistycznemu jak również warunki podawania antybiotyków i wyszczególnia różne wzory antybiotyków ze szczególnym uwzględnieniem azitromycyny i jej warunków stosowania. Pragnąc zapewnić leczenie chorób oczu przez miejscowe podawanie azalidu autorzy wynalazku potrafili jedynie zaproponować przedmiotowy azalid w formie zawiesiny w wodzie z dodatkiem polimeru. Ten sam komentarz dotyczy związków w formie zawiesin azitromycyny opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 09255789 (Pfizer).

Opis patentowy GB 1 152 644 A omawia kompozycje farmaceutyczne do leczenia zapalenia gruczołu mlecznego u bydła, które są oparte na makrolidach, zwłaszcza na azalidach (roztwór erytromycyny jest nośnikiem, takim jak trójglicerydy kwasów tłuszczowych) i które są przeznaczone do podawania pozajelitowego przez infuzję. Ten opis nie rozwiązuje jednak problemu dostarczenia kompozycji farmaceutycznej służącej do podawania miejscowego.

Niniejszy wynalazek pozwala uniknąć wynikających stąd niedogodności, szczególnie z punktu widzenia ryzyka podrażnienia błon śluzowych oka i rogówki. Wynalazek ma również ogólnie na celu poprawę warunków wykorzystania czynnych własności związków antybiotykowych z rodziny makrolidów w ich zastosowaniach okulistycznych. I tak wynalazek ma zapewnić łatwiejsze wnikanie czynnej substancji do rogówki i tkanek łącznych oka, lepsze zatrzymywanie i czas działania, brak podrażnień przy stężeniu niezbędnym dla uzyskania czynnej dawki przy każdym wkraplaniu, zmniejszenie liczby zakropleń na dobę i skrócenie czasu leczenia oraz ogólnie lepsze zaspokojenie różnych wymagań leczniczych, w tym zachowanie korzyści podawania miejscowego. Z tego punktu widzenia zadaniem wynalazku jest też zapewnienie komfortu leczenia, ułatwienie podawania leku i wykluczenie wszelkich zaburzeń widzenia, które mogłyby wystąpić w wyniku miejscowego podawania antybiotyku. Wynalazek stawia sobie również za cel poprawę warunków przemysłowej produkcji leków, w szczególności w zakresie kosztów oraz okresu przechowywania produktu przed użyciem.

Zważywszy te cele oraz inne, które wynikają z dalszego opisu, wynalazek proponuje preparat farmaceutyczny przeznaczony do miejscowego leczenia infekcji oka, w formie płynu do oczu zawierającego jako środek leczniczy antybiotyk makrolidowy, dobrany spośród azalidów, w formie roztworu

PL 204 403 B1 w noś niku oleistym, którym jest tł usty olej speł niają cy wymogi fizjologiczne, w którego sk ł ad wchodzą trójglicerydy kwasów tłuszczowych.

Nośnik oleisty w tym preparacie jest tłustym olejem pochodzenia roślinnego i/lub w jego skład wchodzą trójglicerydy kwasów karboksylowych węglowodorów nasyconych o łańcuchu liniowym średniej długości, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych, których cząsteczka zawiera od 5 do 12 atomów węgla, a najkorzystniej od 8 do 10 atomów węgla, takich jak kwas kaprylowy i/lub kwas kapronowy.

Nośnik oleisty korzystnie wykazuje lepkość wynoszącą co najmniej 10 mPa.s i nie przekraczającą 100 mPa.s w normalnych warunkach temperatury, przy czym lepkość jest w szczególności zawarta w przedziale od 10 do 50 mPa.s, a dokładniej wynosi rzędu 20 do 40 mPa.s oraz gęstość nośnika jest zbliżona do 1, zawarta w przedziale od 0,9 do 1.

Nośnik oleisty wykazuje współczynnik załamania zawarty w przedziale od 1 do 2, i najkorzystniej wynoszący od 1,3 do 1,5, a w szczególności rzędu 1,45.

Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku jest oferowany w postaci jednorazowych opakowań.

Czynnym środkiem leczniczym w tym preparacie jest azitromycyna w stężeniu wagowym zawartym w przedziale od 0,7 do 2%, i najkorzystniej w przedziale wagowym od 1 do 1,5%.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest w formie płynu do oczu przeznaczonego do miejscowego leczenia infekcji oka oraz zawiera czynny środek leczniczy w postaci azitromycyny w formie roztworu w noś niku oleistym, w stężeniu wagowym zawartym w przedziale od 1 do 1,5% całkowitej wagi. W skład nośnika oleistego wchodzą trójglicerydy kwasów karboksylowych węglowodorów nasyconych o łańcuchu liniowym średniej długości, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych, takich jak kwas kaprylowy i/lub kwas kapronowy.

Wynalazek znajduje szczególnie korzystne wykorzystanie w stosunku do azalidów, a zwłaszcza azitromycyny. Ten ostatni związek wydaje się obecnie najlepszy w świetle wynalazku. Tym samym wszystkie opisane poniżej cechy wynalazku zostaną przedstawione, z wyjątkiem innych wskazań, przy założeniu, że substancją czynną, której najlepiej odpowiadają z przemysłowego punktu widzenia jest azitromycyna jako typowy związek z kategorii azalidów.

Zastosowanie nośnika oleistego zamiast dotychczas proponowanego środowiska wodnego zapewnia całkowite rozpuszczenie substancji czynnej w wymaganych stężeniach. Uzyskujemy ciecz, która stanowi prawdziwy roztwór w odróżnieniu do zawiesiny, niezależnie od tego jak drobne mogą być cząsteczki tejże zawiesiny, przy czym roztwór może być różnej lepkości. Ponadto, niezależnie od technologii, które były brane pod uwagę w celu uzyskania roztworu makrolidów w różnych środowiskach, napotykano, zwłaszcza w przypadku azalidów, na problemy nietrwałości roztworu, które to zagadnienie ma, jak łatwo sobie wyobrazić, kluczowe znaczenie dla preparatów przeznaczonych do miejscowego stosowania do oka i które stanowi przeszkodę dla produkcji przemysłowej przebiegającej we właściwych warunkach.

Jedna z podstawowych zalet prawdziwego roztworu polega na tym, że substancja czynna jest nakładana w sposób jednorodny na całą powierzchnię oka, podczas gdy w przypadku zawiesiny kontakt cząsteczek czynnego związku z okiem jest niejednolity. Ponadto azalidy są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie jak również w łzach i tym samym ich stałe cząsteczki są łatwiej usuwane z oka w procesie łzawienia, co skraca czas działania preparatów w formie zawiesin wodnych.

Równolegle do pełnej rozpuszczalności makrolidu w nośniku według wynalazku, własności wynikające z oleistej formy nośnika również przyczyniają się do zwiększenia czasu działania preparatu w oku. Na powierzchni oka tworzy się bowiem oleista powłoka, która jest bardziej odporna na proces łzawienia niż w przypadku preparatu wodnego.

Przygotowanie preparatu według wynalazku w formie oleistego płynu do oczu wykazuje również inne zalety. W szczególności nie wywołuje praktycznie żadnych zaburzeń widzenia z jednoczesnym wydłużeniem czasu działania dzięki zastosowaniu nośnika oleistego. Wiemy, że przykładowo inne formy galenowe powszechnie wykorzystywane do stosowania miejscowego w okulistyce takie jak maści i kremy powodują zaburzenia widzenia przez stosunkowo długi czas od momentu nałożenia.

Wynalazek dotyczy również sposobu przygotowania preparatu farmaceutycznego w postaci płynu do oczu przeznaczonego do zastosowań miejscowych w okulistyce. Sposób ten polega na uzyskaniu roztworu związku antybiotykowego z kategorii makrolidów, a w szczególności azalidu jak przykładowo azitromycyny, w nośniku oleistym, najkorzystniej pochodzenia roślinnego i/lub w którego skład wchodzą trójglicerydy, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych o liniowym łańcu4

PL 204 403 B1 chu średniej długości, w taki sposób, iż preparat farmaceutyczny jest sterylizowany przez filtrację z użyciem membrany filtrującej o rozmiarze porów nie przekraczającym 0,2 μm, najkorzystniej w normalnych warunkach temperatury lub ewentualnie z niewielkim podgrzaniem do temperatury nie przekraczającej 80°C.

W sposobie tym nie ma konieczności używania innych składników, które są stosowane w innych przypadkach i które mają na celu ułatwienie przygotowania roztworu oraz bez dodatku czynników uzupełniających w postaci emulsyfikatorów, zagęszczaczy lub różnych środków konserwujących.

Według kolejnych znamiennych cech wynalazku rozpuszczenie czynnego związku w nośniku oleistym następuje w normalnych warunkach temperatury, co jest na ogół najkorzystniejsze z uwagi na uproszczenie warunków technologicznych i zmniejszenie kosztów, albo też w nieznacznie podwyższonej temperaturze zawartej w przedziale od 30°C do 90°C, a korzystniej w przedziale od 50 do 80°C a najkorzystniej w granicach 70°C, szczególnie w przypadku, gdy czynnym związkiem jest azitromycyna. Związki czynne według niniejszego wynalazku okazują się nie tylko praktycznie nierozpuszczalne w wodzie lecz również wrażliwe na ciepło i z tej właśnie przyczyny należy przeprowadzać czynności w temperaturze, w której substancja czynna zachowuje trwałość.

Najczęściej będzie stosowany nośnik o stosunkowo niskiej lepkości zapewniający możliwość przeprowadzenia sterylizacji roztworu w tych samych warunkach temperaturowych, w czasie drugiego etapu technologicznego polegającego na filtrowaniu, i w miarę możliwości na zimno, tak jak w przypadku przygotowywania roztworu. Jest to jedna z podstawowych zalet wynalazku ponieważ przykładowo roztwór może być sterylizowany w prosty i skuteczny sposób za pomocą membrany filtracyjnej o wielkości porów nie przekraczającej 0,2 μm, i zalecanej w zakresie od 0,1 do 0,2 nm, co nie jest możliwe w przypadku zawiesin.

Przedmiotowy wynalazek w związku z powyższym dotyczy także zastosowania azitromycyny w postaci zasadowej w roztworze nośnika oleistego, którym jest tłusty olej pochodzenia roślinnego spełniający wymogi fizjologiczne, w którego skład wchodzą trójglicerydy kwasów tłuszczowych, do wytwarzania płynu przeznaczonego do leczenia infekcji oka przez stosowanie miejscowe do oka.

Przedmiotowe rozwiązanie ma szczególne zalety w przypadku makrolidów będących cząsteczkami podatnymi na działanie temperatury, a w szczególności azalidów, ponieważ preparaty, w których skład wchodzą nie mogą być sterylizowane tradycyjnymi metodami polegającymi na podgrzewaniu do wysokich temperatur jak również przy użyciu autoklawu. Podobnie poddawanie działaniu promieni gamma, która to metoda jest również powszechnie stosowana do sterylizacji preparatów zawierających w swoim składzie niektóre antybiotyki, powoduje rozkład makrolidów i należy jej z tej przyczyny unikać.

Ogólnie stężenie substancji czynnej w nośniku oleistym może być bardzo różne w zależności od danego czynnego związku, w zakresie wagowym od 0,1 do 2% całkowitej wagi. Tymczasem, jak to można było w szczególności sprawdzić w przypadku azitromycyny, zaletą wynalazku jest zapewnienie trwałych roztworów o względnie wysokich stężeniach substancji czynnej, co umożliwia stosowanie, z uwagi na skuteczność leczenia, stężeń zawartych w przedziale od 0,7 do 2%, a dokładniej od 1 do 1,5% całkowitej wagi.

W ramach zalecanych sposobów realizacji wynalazku nośnik oleisty stosowany jako rozpuszczający składnik roztworu czynnego związku antybiotykowego spełnia ponadto jedną lub więcej drugorzędnych znamiennych cech opisanych poniżej, które mogą być z korzyścią stosowane jednocześnie lub we wszelkich technicznie możliwych zestawieniach.

Zaleca się stosowanie jako nośnika oleistego tłustego oleju roślinnego, rafinowanego i/lub nawodorowanego i wykazującego lepkość w normalnych warunkach temperatury poniżej 100 mPa.s (czyli 100 cPo). Tego rodzaju nośnik nie tylko spełnia warunki wymagane dla płynu do oczu pod względem kroplowego dawkowania lecz również wyjątkowo korzystne warunki produkcji przemysłowej.

Zaleca się ponadto, aby lepkość docelowa preparatu wynosiła co najmniej 10 mPa.s w normalnych warunkach temperatury, szczególnie z uwagi na czas oddziaływania na rogówkę oka. W praktyce zalecane wartości lepkości mieszczą się w zakresie od 10 do 50 mPa.s, a dokładniej w zakresie od 20 do 40 mPa.s, zwłaszcza jeżeli chcielibyśmy jak najbardziej uprościć technologię produkcji leku. W tym przypadku jest możliwa produkcja przemysłowa obejmująca sterylizację na zimno oleistego roztworu makrolidu bez konieczności podgrzewania.

Oczywiście powyższe nie wyklucza, w przypadkach specjalnych zastosowań, uzupełnienia składu otrzymanego preparatu farmaceutycznego poprzez dodanie czynnika zagęszczającego spełniającego warunki podawania gotowego produktu. Specjalista techniczny w tej dziedzinie dobierze

PL 204 403 B1 odpowiednie zagęszczacze oferowane przemysłowo, które będą stosowane w sterylnych warunkach w celu zwię kszenia lepkoś ci bez naruszenia roztworu (przykł adowo kwas cetylowy, kwas stearynowy lub ich pochodne). « Opóźniający » efekt stopniowego i przedłużonego uwalniania substancji czynnej jest uzyskiwany poprzez zmianę lepkości roztworu pamiętając o tym, że zgodnie z wynalazkiem preparat musi zapewniać możliwość łatwego zakraplania.

Inne zalety nośnika oleistego stosowanego przy realizacji wynalazku są natury chemicznej. Występujące wymagania są szczególnie dobrze spełniane przez oleje tłuste określane mianem trójglicerydów z średnim łańcuchem, lub angielskim terminem « medium chain triglycerides ». Zgodnie z przepisami ustanowionymi na mocy farmakopei europejskiej te oleje są otrzymywane z orzecha kokosowego, w których skład wchodzą w co najmniej 95% trójglicerydy kwasów tłuszczowych nasyconych w postaci kwasu kaprylowego i kwasu kapronowego. W związku z tym określa się je alternatywnie jako zbudowane z trójglicerydów kaprylowego / kapronowego lub z kaprylanu / kaprynianu trójglicerowego.

Preparat otrzymany w wyniku rozpuszczenia makrolidu w nośniku, w którego skład wchodzą trójglicerydy o średnim łańcuchu nadaje się doskonale do miejscowego leczenia okulistycznego ponieważ umożliwia spełnienie jednego z zadań wynalazku polegającego na zapewnieniu zmniejszonego do minimum ryzyka podrażnienia tkanek ocznych. Pojęcie podrażnienia obejmuje wszystkie zjawiska przejściowego pieczenia, kłucia lub łzawienia, które mogłyby zostać wywołane nośnikiem zastosowanym w recepturze preparatu lub związkami wchodzącymi w jego skład. Ma to tym większe znaczenie, że łzawienie i wywołane nim podrażnienie wpływa na szybsze usuwanie preparatu antybiotykowego.

Z tych przyczyn zaleca się stosowanie w ramach wynalazku trójglicerydów o średnim łańcuchu, które są bardzo dokładnie oznaczone chemicznie i nie są połączone z drugorzędowymi substancjami mogącymi powodować podrażnienie na skutek kontaktu z okiem. Ponadto, ze względu na rozpuszczalność makrolidów antybiotykowych w nośniku oleistym, zaletą preparatu według wynalazku jest również fakt, że nie wymaga on dodawania innych związków w rodzaju polimerów stosowanych przy przygotowywaniu zawiesin, co znacznie obniża ryzyko podrażnienia tkanek ocznych. Z tej samej przyczyny oleisty rozpuszczalnik w postaci trójglicerydów o średnim łańcuchu według wynalazku jest znacznie bardziej zalecany niż lanolina, która również rozpuszcza makrolidy lecz ma działanie podrażniające dla oczu.

Zaletą tych cech trójglicerydów o średnim łańcuchu przy realizacji wynalazku jest lepsza kontrola nad recepturą, zmniejszenie skutków ubocznych wywoływanych przez podrażniające dodatki jak również lepsza technologia przemysłowej produkcji płynu do oczu.

Ogólnie, w ramach realizacji wynalazku, nośniki oleiste są dobierane spośród tłustych olejów pochodzenia roślinnego dostępnych w skali przemysłowej, zawierających w swoim składzie co najmniej 80% (i najkorzystniej co najmniej 95%) trójglicerydów kwasów tłuszczowych. Zaleca się w szczególnoś ci zwią zki, w których trzy części alkoholu glicerowego uległ y estryfikacji na skutek reakcji z kwasem kwasów tłuszczowych, przy czym najkorzystniejsze w tym przypadku są kwasy karboksylowe węglowodorów nasyconych. Ponadto nośnik oleisty zastosowany jako rozpuszczalnik czynnego związku według wynalazku jest dobierany w taki sposób, aby trójglicerydy wchodzące w jego skład pochodziły z jednego lub więcej niż jednego kwasu węglowodoru o średnim ciężarze cząsteczkowym z funkcją kwasu karboksylowego na końcu łańcucha liniowego. Tak więc cząsteczka kwasu powinna być średniej długości. Według tego kryterium cząsteczka powinna zawierać od 5 do 12 atomów węgla, a najkorzystniej od 8 do 10 atomów węgla, jak to ma miejsce w przypadku kwasu kaprylowego i kwasu kapronowego.

Zalecany do receptury wynalazku nośnik oleisty powinien wykazywać bardzo niski stopień nienasycenia. Tradycyjnie stopień nienasycenia oleju może być określony poziomem halogenu wiązanego przez wiązania wielokrotne. Poziom związanego halogenu wyrażony w cząsteczkach jodu dla 100 g oleju jest określany mianem liczby jodowej. I tak, nośnik oleisty według wynalazku powinien wykazywać liczbę jodową niższą lub równą 1. Ponadto nośnik oleisty zalecany do stosowania w wynalazku powinien wykazywać gęstość zawartą w zakresie od 0,9 do 1, a najkorzystniej bliską 0,95. Według innych cech znamiennych wynalazku jego wskaźnik załamania powinien wynosić od 1 do 2, a najkorzystniej od 1,3 do 1,5, a zwłaszcza rzędu 1,45 a gęstość około 1, najkorzystniej w zakresie od 0,9 do 1.

Według zalecanego sposobu realizacji wynalazku czynną substancją leczniczą jest azitromycyna w stężeniu wagowym od 0,7 do 2%, a najkorzystniej od 1 do 1,5%. Nośnik oleisty według wynalazku umożliwia dokładne rozpuszczenie azitromycyny w tych stężeniach, co stanowi szczególną zaletę w stosunku do noś ników wodnych. Znane są tradycyjne metody rozpuszczania azitromycyny w prepa6

PL 204 403 B1 ratach wodnych, przykładowo w mieszaninie kwasu cytrynowego i związku solnego (jak to zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 1 075 837 złożonym przez SIFI). Jednakże autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że azitromycyna jest względnie mało trwała w tego rodzaju roztworach. Natomiast jest bardzo trwała w roztworach oleistych pochodzenia roślinnego według wynalazku.

Według szczegółowego rozwiązania proponowanego przez wynalazek preparat farmaceutyczny jest przeznaczony do jednodawkowych, jednorazowych opakowań zawierających ilość preparatu niezbędną dla dwóch zakropleń, po jednym do każdego oka. Z uwagi na trwałość preparatu według wynalazku zaleca się nie dodawać żadnego dodatku do roztworu, a szczególnie żadnego środka konserwującego.

Według innego sposobu realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny zawiera środek konserwujący, jak to zostało wskazane uprzednio. Ten roztwór jest na ogół zalecany w przypadku, gdy produkt jest oferowany w opakowaniach wielodawkowych. Jako środek konserwujący jest stosowany fenoksyetanol, alkohol fenyloetylowy, chlorobutanol, czwartorzędowa sól amonowa oraz inne środki konserwujące przystosowane do płynu do oczu. W tym przypadku, w czasie przygotowywania preparatu czwartorzędowe związki amonowe takie jak chlorek benzalkonium są wprowadzane na gorąco i ich stężenie wagowe nie powinno przekraczać 0,01%. Ś rodki konserwujące typu parabenowego są wprowadzane do receptury w ten sam sposób. Są to w szczególności parahydroksybenzoesany metylowe i/lub propylowe i/lub butylowe.

Według zalecanej technologii przygotowywania, preparat farmaceutyczny jest sterylizowany metodą filtracji, najkorzystniej przy użyciu membrany o porowatości zawartej w przedziale od 0,1 do

0,2 μm. Ta czynność może być przeprowadzana na zimno, w temperaturze otoczenia, lub z nieznacznym podgrzewaniem do temperatury rzędu od 30 do 40°C albo w wyższej temperaturze, nie przekraczającej jednak 80°C, przykładowo w temperaturze rzędu 70°C. Tego rodzaju roztwór jest zalecany w szczególności w przypadku, gdy rozcieńczanie czynnego związku w nośniku oleistym jest również przeprowadzane na gorąco, przy czym te same warunki temperaturowe zostaną zastosowane do sterylizacji. Jednakże, jeżeli lepkość wybranego nośnika oleistego na to pozwala, zaleca się przeprowadzanie sterylizacji przez filtrację w temperaturze otoczenia z uwagi na łatwiejszą technologię i mniejsze koszty. Do filtracji mogą być stosowane różnego rodzaju membrany, jak przykładowo membrany z octanu celulozowego, z polifluorku winylidenu (PVDF), z polieterosulfonu (PES) i z politetrafluoroetylenu (PTFE).

Tytułem uzupełnienia opisu znamiennych cech wynalazku jak również jego zalet i wyników przedstawiono poniżej kilka przykładów przygotowania leku według wynalazku, które nie wyczerpują oczywiście wszystkich możliwości. Substancja czynna występuje w formie zasadowej, bez tworzenia soli aminowych. Przedstawiono również przykłady porównawcze skuteczności leku według wynalazku w stosunku do dwóch innych leków zawierających azitromycynę jak również przykład farmakodynamiki oka dla preparatów azitromycynowych według wynalazku o różnych stężeniach substancji czynnej.

P r z y k ł a d 1

Płyn do oczu zawierający azitromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 1,5% jest przygotowywany według następującej receptury wyrażonej dla 100 gramów:

Azitromycyna: 1,5 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do 100 g

Zastosowany nośnik oleisty spełnia wymogi farmakopei europejskiej dla rafinowanego oleju tłustego o zawartości 95% trójglicerydów, w których alkohol glicerolu uległ pełnej estryfikacji na skutek reakcji z kwasami karboksylowymi węglowodorów nasyconych o liniowym łańcuchu średniej długości, to jest z kwasem kapronowym i/lub kwasem kaprylowym.

Masa trójglicerydów o średnim łańcuchu (TCM) odpowiadająca 99% normalnej masy docelowej jest podgrzewana do temperatury 70°C w łaźni wodnej. Azitromycyna w formie proszku jest rozpuszczana w trójglicerydach i mieszana. Otrzymany roztwór pozostaje przez kilka minut w temperaturze 70°C, a następnie jest pozostawiony do schłodzenia do temperatury otoczenia. Waga zostaje uzupełniona przy użyciu trójglicerydów, a preparat poddany końcowemu, kilkuminutowemu mieszaniu.

Azitromycyna pozostaje w roztworze po schłodzeniu, a otrzymany roztwór jest jasny i przejrzysty. Zostaje poddany sterylizacji przez filtrację w nie podwyższonej temperaturze. Filtracja odbywa się w sterylnym środowisku z użyciem filtra o oczkach wielkości 0,2 μm zbudowanego z membrany polieterosulfonowej. W ten sposób zostaje otrzymany prawdziwy roztwór, który nie wymaga, jak w przypadku preparatów makrolidowych z nośnikiem wodnym, dodawania polimerów pozwalających uzyskać formę zawiesiny.

PL 204 403 B1

Badania trwałości prowadzone w temperaturze 25°C przy wilgotności 60% oraz w temperaturze 40°C przy wilgotności 75% wykazują, że otrzymany roztwór zachowuje trwałość przez okres powyżej sześciu miesięcy.

P r z y k ł a d 2

Płyn do oczu zawierający azitromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 1% przeznaczony do opakowań jednorazowych jest przygotowywany według następującej receptury wyrażonej dla 100 g:

Azitromycyna : 1 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do 100 g

Przygotowanie azitromycy nowego płynu do oczu w nośniku z trójglicerydów o średnim łańcuchu przebiega tak samo jak opisano w przykładzie 1 z tą różnicą, że stężenie substancji czynnej wynosi wagowo 1% w stosunku do całkowitej wagi preparatu. Otrzymany roztwór jest sterylizowany przez filtrację jak w przykładzie 1. Dla frakcji trójglicerydów o średnim łańcuchu, której dotyczy niniejszy przykład, produkt wykazuje lepkość wynoszącą 30 mPa.s (30 cPo w temperaturze 20°C), a jego gęstość wynosi 0,05. Współczynnik załamania jest równy 1,45. Ta wielkość jest bardzo zbliżona do współczynnika załamania łez wynoszącego 1,33 u zdrowego osobnika. Wynika stąd, że ryzyko zaburzeń widzenia w czasie zakrapiania płynu do oka jest zminimalizowane.

P r z y k ł a d 3

Płyn do oczu z środkiem konserwującym zawierający azitromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 1% przeznaczony do opakowań wielorazowych jest przygotowywany według następującej receptury wyrażonej dla 100 g :

Azitromycyna: 1 g

Chlorek benzalkonium : 0,01 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do 100 g

Masa trójglicerydów TCM odpowiadająca 99% normalnej masy docelowej jest podgrzewana do temperatury 70°C w łaźni wodnej. Azitromycyna w formie proszku jak również chlorek benzalkonium są rozpuszczane w TCM i mieszane. Otrzymany roztwór pozostaje przez kilka minut w temperaturze 70°C, a następnie jest pozostawiony do schłodzenia do temperatury otoczenia. Waga zostaje uzupełniona przy użyciu TCM, a preparat poddany końcowemu, kilkuminutowemu mieszaniu. Następnie roztwór jest filtrowany w sterylnym środowisku z użyciem filtra o oczkach wielkości 0,2 μm o dużym przepływie zbudowanego z membrany polieterosulfonowej.

P r z y k ł a d 4

Płyn do oczu zawierający azitromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 0,5% przeznaczony do opakowań jednorazowych jest przygotowywany w sposób opisany w przykładzie 1, według następującej receptury wyrażonej dla 100 g :

Azitromycyna: 0,5 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do 100 g

Tytułem porównania jest przygotowywany preparat wodny azitromycyny, której zawartość wagowa wynosi 1%. Preparat jest otrzymywany w drodze rozpuszczenia azitromycyny w kwasie solnym. Współczynnik pH roztworu jest regulowany do poziomu 7,1 za pomocą trójhydroksymetyloaminometanu.

Roztwór jest chroniony przed światłem i przechowywany w temperaturze 40°C i wilgotności 75%. Próbki roztworu są pobierane w różnych odstępach czasowych i poddawane analizie chromatograficznej (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) w celu dokonania obserwacji rozkładu azitromycyny w czasie. W przypadku roztworu wodnego rozkład cząsteczki jest obserwowany po upływie około czterech tygodni. Następnie rozkład postępuje coraz szybciej i osiąga poziom około 80% po upływie dwóch miesięcy.

Natomiast w przypadku preparatu według wynalazku badanego w tych samych warunkach azitromycyna zachowuje trwałość nawet po sześciu miesiącach przechowywania. Roztwór jest przejrzysty i przezroczysty.

P r z y k ł a d 5

Płyn do oczu z środkiem konserwującym zawierający azitromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 0,5% przeznaczony do opakowań wielorazowych jest przygotowywany według następującej receptury wyrażonej dla 100 g :

Azitromycyna : 0,5 g

Chlorek benzalkonium : 0,01 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do (Q.S.P.) 100 g

PL 204 403 B1

Masa trójglicerydów TCM odpowiadająca 99% normalnej masy docelowej jest podgrzewana do temperatury 70°C w łaźni wodnej. Azitromycyna w formie proszku jak również chlorek benzalkonium są rozpuszczane w TCM i mieszane. Otrzymany roztwór pozostaje przez kilka minut w temperaturze 70°C a następnie jest pozostawiony do schłodzenia do temperatury otoczenia. Waga zostaje uzupełniona przy użyciu TCM, a preparat poddany końcowemu, kilkuminutowemu mieszaniu. Następnie roztwór jest filtrowany w sterylnym środowisku z użyciem filtra o oczkach wielkości 0,2 μm o dużym przepływie zbudowanego z membrany polieterosulfonowej.

P r z y k ł a d 6

Postępując zgodnie z opisem zawartym w poprzednich przykładach przygotowujemy płyn do oczu zawierający roksitromycynę dawkowaną w ilości 0,5% w stosunku wagowym. Preparat zawiera środek konserwujący, gdyż jest przeznaczony do opakowań jednorazowych.

Roksitromycyna: 0,5 g

Chlorek benzalkonium : 0,01 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do (Q.S.P.) 100 g

P r z y k ł a d 7

Płyn do oczu zawierający klaritromycynę dawkowaną w ilości 0,5% w stosunku wagowym, przeznaczony do opakowań jednorazowych jest przygotowywany według następującej receptury dla 100 g produktu :

Klaritromycyna : 0,5 g

Chlorobutanol: 0,5 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do (Q.S.P.) 100 g

Masa trójglicerydów o średnim łańcuchu (TCM) odpowiadająca 99% normalnej masy docelowej jest podgrzewana do temperatury 70°C w łaźni wodnej. Klaritomycyna w formie proszku jest rozpuszczana w TCM i mieszana. Otrzymany roztwór pozostaje przez kilka minut w temperaturze 70°C, a następnie jest pozostawiony do schłodzenia do temperatury 40°C. Zostaje dodany chlorobutanol i mieszanie jest kontynuowane aż do pełnego schłodzenia. Waga zostaje uzupełniona przy użyciu TCM, a preparat poddany końcowemu, kilkuminutowemu mieszaniu. Następnie roztwór jest filtrowany w sterylnym środowisku z użyciem membrany polieterosulfonowej o filtrze 0,2 μm.

P r z y k ł a d 8

Postępując jak w powyższym przykładzie przygotowujemy płyn do oczu zawierający 0,5% erytromycyny w stosunku wagowym. Z uwagi na to, że płyn do oczu jest przeznaczony do opakowań jednorazowych zostaje dodany środek konserwujący.

P r z y k ł a d 9

Jest przygotowywany płyn do oczu zawierający erytromycynę o zawartości wagowej wynoszącej 0,5%, według następującej receptury wyrażonej dla 100 g :

Erytromycyna : 0,5 g

Chlorobutanol: 0,01 g

Trójglicerydy o średnim łańcuchu : ilość uzupełniająca do 100 g

Roztwór jest przygotowywany jak w poprzednich przykładach. Uzyskany roztwór jest przejrzysty, wykazuje lepkość rzędu 30 mPa.s w normalnych warunkach temperatury. Preparat jest oferowany w opakowaniach jednorazowych i jest przeznaczony do zakrapiania oczu.

W tym przykładzie jak również w poprzednich przykładach lepkość może być zmieniana do wartości dochodzących przykładowo do 100 mPa.s poprzez dodanie do roztworu zagęszczacza, który posiada zdolność mieszania się z TCM.

Wyższe wartości lepkości są możliwe do otrzymania, lecz zaleca się zachowanie odpowiedniej płynności roztworu zapewniającej odpowiednie własności płynu do oczu i możliwość tworzenia kropli.

P r z y k ł a d 10

Płyn do oczu przygotowany według przykładu 2 jest poddawany badaniom farmakodynamicznym w celu sprawdzenia dostępności biologicznej leku w oku. Oznaczenia są wykonywane w spojówce, w rogówce i w łzach królika w próbie porównawczej z dwoma innymi preparatami azitromycynowymi. Stężenie azitromycyny jest mierzone kilka razy dziennie przez sześć dni po podaniu jednej, wyjściowej dawki.

Przedmiotem badania są trzy receptury. Pierwsza dotyczy dawki doustnej azitromycyny w stężeniu wynoszącym 20 mg/kg podawanej w tabletce. Druga dotyczy dawki zawiesiny wodnej azitromycyny o stężeniu wagowym wynoszącym 1%, podawanej miejscowo poprzez zakroplenie zawiesiny na

PL 204 403 B1 powierzchni oka królika. Trzecia dotyczy roztworu oleistego przygotowanego według przykładu 2, podawanego w ten sam sposób.

Wyniki dotyczące spojówki wykazują, że pierwsza receptura, to znaczy doustna dawka azitromycyny nie pozwala przekroczyć spojówkowego stężenia azitromycyny wynoszącego 0,1 μg/g, podczas gdy dwie pozostałe receptury zapewniają znaczące stężenie po 24 godzinach od podania preparatu wynoszące 0,55 μg/g w przypadku roztworu wodnego oraz 0,60 μg/g w przypadku roztworu oleistego według wynalazku. Zaleta roztworu oleistego polega przede wszystkim na przedłużonym utrzymywaniu się minimalnego, średniego stężenia azitromycyny. Stężenie kształtuje się powyżej 0,25 μg/g (minimalne stężenie niezbędne dla przeciwdziałania drobnoustrojom) jedynie przez jeden dzień w przypadku zawiesiny wodnej natomiast w przypadku roztworu oleistego (płyn do oczu przygotowany według przykładu 2) stężenie utrzymuje się powyżej 0,25 μg/g przez okres trzech dni.

W zakresie rogówki, dawka doustna jest oznaczalna dopiero po upływie 72 godzin i osiąga stężenie 0,35 μg/g po sześciu dniach. Zawiesina wodna pozwala uzyskać stężenie rzędu 3 μg/g po jednym dniu wkraplania i stopniowo obniża się do poziomu 0,06 μg/g po upływie sześciu dni od zakroplenia. Roztwór oleisty wykazuje znacznie lepsze wyniki: stężenie azitromycyny osiąga poziom 3,8 μg/g po 24 godzinach od zakroplenia i utrzymuje się powyżej 1 μg/g po upływie sześciu dni.

Pomijając fakt, że azitromycyna wykazuje wyraźny tropizm rogówkowy, receptura płynu przygotowanego według przykładu 2 jest szczególnie korzystna z punktu widzenia optymalnego dostarczenia substancji czynnej do tej części oka. W przypadku rogówki miejscowe zastosowanie azitromycyny okazuje się bardziej skuteczne i zapewnia szybkie dostarczenie substancji czynnej do miejsca działania.

W zakresie badań dotyczących łez, stężenie azitromycyny w łzach jest mikrobiologiczne znaczące jeszcze po upływie jednego dnia od zakroplenia. Stężenie w łzach wynosi 1,9 μg/g w przypadku zawiesiny wodnej i 2,0 μg/g w przypadku roztworu oleistego. Stężenie jest niewystarczające w przypadku dawkowania doustnego, obecność azitromycyny jest nieoznaczalna.

P r z y k ł a d 11

Receptury przygotowane według przykładów od 1 do 4 są poddane badaniu farmakokinetycznemu oka u człowieka.

Badanie polega na zakropleniu jednej kropli płynu na powierzchni oka pacjentów jednorazowo lub wielokrotnie i na pobraniu próbek łez z oka poddanego leczeniu w różnych przedziałach czasowych.

Pobrane próbki są analizowane metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w połączeniu z spektrometrią masową w celu określenia zawartości azitromycyny. Uzyskane w tej sposób wyniki określają stężenie azitromycyny w łzach dla poszczególnych przedziałów czasowych pobrania próbek. Dla zapewnienia żądanego efektu leczniczego stężenie azitromycyny w łzach powinno wynosić co najmniej 0,5 μg/g. Ta wartość wyraża minimalne stężenie hamujące podawane na ogół dla azitromycyny jako minimalne stężenie niezbędne dla uzyskania skuteczności leczniczej w oku w zakresie wszystkich podatnych drobnoustrojów. I tak, stężenie azitromycyny i czas działania preparatu muszą być wzajemnie wystarczające, aby dawka antybiotyku wyższa lub równa minimalnemu stężeniu hamującemu (CIM) dotarła do tkanek oka poddawanych leczeniu.

Kinetyka łez po podaniu jednej kropli płynu do oczu:

W stosunku do każdej receptury pomiar stężenia azitromycyny w łzach jest dokonywany po 0,5 ; 1 ; 2 ; 4 ; 8 i 24 godzinach od momentu zakroplenia powierzchni oka.

Dla płynu zawierającego 0,5% azitromycyny stężenie azitromycyny w łzach kształtuje się poniżej 0,85 pg/g, która to wartość stanowi minimalny próg kwantowania metody oznaczania, i to dla wszystkich pobranych próbek, włącznie z próbkami pobranymi bardzo szybko, po upływie godziny od zakroplenia.

Dla płynu zawierającego 1,5% azitromycyny, uzyskano następujące stężenia w łzach :

Czas (w godzinach)	Azitromycyna/łzy (pg/g)
0,5	8,85
1	4,53
2	2,45
4	1,68
8	0,87
24	0,91

PL 204 403 B1

Można zauważyć, że azitromycyna jest obecna w łzach w stężeniu znacznie wyższym od 0,5 μg/g jeszcze po upływie 24 godzin od podania jednej dawki płynu zawierającego 1,5% azitromycyny.

Pozytywne wyniki zostały też zaobserwowane dla płynu zawierającego 1% azitromycyny. Wynika stąd, że stężenie rzędu od 1 do 1,5% azitromycyny jest wystarczające dla zapewnienia skutecznego leczniczo stężenia preparatu u człowieka.

Kinetyka łez po wielokrotnym podaniu płynu do oczu:

Badanie polega na oznaczeniu azitromycyny w łzach jak w poprzednim badaniu, lecz po podaniu większej ilości kropli płynu w równych odstępach czasowych.

Płyn zawiera 1,5% azitromycyny. Pierwsza kropla zostaje podana w czasie 0, a następne po upływie 12, 24, 48 i 72 godzin. Próbki łez są pobierane po upływie 72, 96, 120 i 144 godzin od pierwszego zakroplenia.

Wyniki wskazują na następujące stężenia azitromycyny w łzach :

Czas (w godzinach)	Azitromycyna/łzy (pg/g)
72	2,53*
96	2,98
120	5,61
144	2,14

* wartość uzyskana przed podaniem kropli po upływie 72 godzin

Po pięciu kolejnych podaniach roztworu azitromycyny w stężeniu 1,5% według przykładu 1, które zostały rozłożone w ciągu 3 dni (to jest w ciągu 72 godzin), po sześciu dniach (to jest po 144 godzinach) od pierwszego podania utrzymuje się ciągle wysokie stężenie azitromycyny w łzach.

Powyższy opis wyjaśnia w sposób przejrzysty, w oparciu o przedstawione powyżej, szczegółowe przykłady w jaki sposób wynalazek pozwala osiągnąć cele, które sobie wyznaczył. W szczególności uzyskane wyniki wskazują niezbicie, że ograniczona liczba zakropleń preparatu azitromycynowego o stężeniu wynoszącym 1 lub 1,5% według wynalazku umożliwia uzyskać przez względnie długi okres stężenia w łzach znacznie przewyższające minimalne stężenie hamujące, oraz że jak wynika z wykresów farmakokinetycznych uzyskanych u człowieka preparat nadaje się w szczególności do leczenia bakteryjnych infekcji oka w oparciu o kurację obejmującą ograniczoną liczbę dawek leczniczych.

Fakt, że mała liczba zakropleń jest wystarczająca dla zapewnienia przedłużonego dostarczania leczniczo skutecznej dawki antybiotyku do tkanek ocznych wiąże się z licznymi zaletami, dotyczącymi w szczególności komfortu leczenia, zmniejszenia ryzyka nadwrażliwości użytkownika na jeden ze składników preparatu. Innymi słowy, im krótszy jest czas trwania leczenia i bardziej ograniczona liczba zakropleń, tym bardziej zmniejsza się ryzyko reakcji/podrażnienia oka. Zaletą stosowania miejscowego jest jego skuteczność antybakteryjna już z chwilą podawania dawki, w odróżnieniu do podawania doustnego. Ponadto receptura z zastosowaniem oleistego nośnika umożliwia uzyskanie stężeń w łzach, w spojówce i w rogówce przewyższających stężenia otrzymane przy zastosowaniu zawiesin wodnych.

Te zalety dotyczące antybiotykowej skuteczności leczenia chorób oczu uzupełniają zalety związane z fizyczną postacią roztworu w porównaniu z zawiesinami oraz zalety związane z warunkami produkcji, szczególnie w zakresie wygody procesu sterylizacji. Należy też podkreślić, że wynalazek umożliwia używanie związków czynnych z rodziny makrolidów w formie zasadowej a nie w formie soli, która byłaby konieczna w przypadku roztworu wodnego wymagającego też dodania buforów regulujących poziom pH.

Zastosowanie trójglicerydów kwasów tłuszczowych według wynalazku jest bardzo korzystne w przypadku podawania miejscowego w obrębie tkanek oka gdyż pozwala uzyskać długi czas działania na powierzchni oka z jednoczesnym zmniejszeniem do minimum ryzyka reakcji zapalnej z uwagi na dokładnie oznaczony skład chemiczny trójglicerydów kwasów tłuszczowych i ich zdolność rozpuszczania związku czynnego w całości, bez konieczności dodawania innych, dodatkowych związków.

Claims (9)

1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do miejscowego leczenia infekcji oka, znamienny tym, że występuje w formie płynu do oczu zawierającego jako środek leczniczy antybiotyk makrolidowy, dobrany spośród azalidów, w formie roztworu w nośniku oleistym, którym jest tłusty olej spełniający wymogi fizjologiczne, w którego skład wchodzą trójglicerydy kwasów tłuszczowych.

2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że nośnik oleisty jest tłustym olejem pochodzenia roślinnego i/lub w jego skład wchodzą trójglicerydy kwasów karboksylowych węglowodorów nasyconych o łańcuchu liniowym średniej długości, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych, których cząsteczka zawiera od 5 do 12 atomów węgla, a najkorzystniej od 8 do 10 atomów węgla, takich jak kwas kaprylowy i/lub kwas kapronowy.

3. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-2, znamienny tym, że nośnik oleisty wykazuje lepkość wynoszącą co najmniej 10 mPa.s i nie przekraczającą 100 mPa.s w normalnych warunkach temperatury, przy czym lepkość jest w szczególności zawarta w przedziale od 10 do 50 mPa.s, a dokładniej wynosi rzędu 20 do 40 mPa.s oraz znamienny tym, że nośnik oleisty wykazuje gęstość zbliżoną do 1, zawartą w przedziale od 0,9 do 1.

4. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że nośnik oleisty wykazuje współczynnik załamania zawarty w przedziale od 1 do 2, i najkorzystniej wynoszący od 1,3 do 1,5, a w szczególności rzędu 1,45.

5. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że jest oferowany w postaci jednorazowych opakowań.

6. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że czynnym środkiem leczniczym jest azitromycyna w stężeniu wagowym zawartym w przedziale od 0,7 do 2%, i najkorzystniej w przedziale wagowym od 1 do 1,5%.

7. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że jest w formie płynu do oczu przeznaczonego do miejscowego leczenia infekcji oka oraz zawiera czynny środek leczniczy w postaci azitromycyny w formie roztworu w nośniku oleistym, w stężeniu wagowym zawartym w przedziale od 1 do 1,5% całkowitej wagi, przy czym w skład nośnika oleistego wchodzą trójglicerydy kwasów karboksylowych węglowodorów nasyconych o łańcuchu liniowym średniej długości, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych, takich jak kwas kaprylowy i/lub kwas kapronowy.

8. Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego w postaci płynu do oczu przeznaczonego do zastosowań miejscowych w okulistyce, znamienny tym, że polega na uzyskaniu roztworu związku antybiotykowego z kategorii makrolidów, a w szczególności azalidu jak przykładowo azitromycyny, w nośniku oleistym, najkorzystniej pochodzenia roślinnego i/lub w którego skład wchodzą trójglicerydy, a w szczególności trójglicerydy kwasów tłuszczowych o liniowym łańcuchu średniej długości, w taki sposób, iż preparat farmaceutyczny jest sterylizowany przez filtrację z użyciem membrany filtrującej o rozmiarze porów nie przekraczającym 0,2 μm, najkorzystniej w normalnych warunkach temperatury lub ewentualnie z niewielkim podgrzaniem do temperatury nie przekraczającej 80°C.

9. Zastosowanie azitromycyny w postaci zasadowej w roztworze nośnika oleistego, którym jest tłusty olej pochodzenia roślinnego spełniający wymogi fizjologiczne, w którego skład wchodzą trójglicerydy kwasów tłuszczowych, do wytwarzania płynu przeznaczonego do leczenia infekcji oka przez stosowanie miejscowe do oka.