KR20030088466A - 안과 국소 투여용 마크롤라이드계 약제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안과 감염 예방 및/또는 치료를 위해 국소 투여될 수 있는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 한 방울씩 분배될 수 있는 점안액 형태로 만들어지며, 아지스로마이신과 같은 마크롤라이드계 항생물질이 오일 운반체 내에 용액으로 포함된다. 상기 오일 운반체는 필수적으로 중쇄 트리글리세리드로 구성되고, 상기 중쇄 트리글리세리드 내의 글리세롤의 알콜 작용기는 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄화수소의 카르복실산에 의해 완전히 에스테르화된다. 특히 카프릴산 및 카프르산과 같은 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 지방산이 이용된다. 본 발명에 따른 조성물은 70℃를 초과하지 않는 온도에서 오일 운반체 내에 활성 성분을 액화 하면서 제조된다.

Description

안과 국소 투여용 마크롤라이드계 약제 조성물 {Pharmaceutical composition based on macrolides for topical application in ophthalmology}

마크롤라이드계 화합물은 안과 감염 등에 상당히 효과적인 항생제로 이미 오래 전부터 공지되어 있다. 이 물질은 천연상태 또는 다소 인위적 합성을 통해 얻을 수 있는 물질로, 그 화학식은 일반적으로 락톤 작용기를 포함하고 있고, 다당류 그룹에 결합된 헤테로고리 형태이다.

마크롤라이드계 항생제의 예로 에리스로마이신을 들 수 있다. 에리스로마이신 분자의 락톤 작용기 헤테로고리는 14원 고리 형태로 되어 있다. 항생 효능은 에리스로마이신에서도 검증되었을 뿐 아니라, 기본 고리상의 다양한 치환에 의해 에리스로마이신으로부터 유도된 많은 화합물에서도 검증되었다. 또한, 14원 고리 구조의 클라리스로마이신, 록시스로마이신, 디리스로마이신 등을 통에서도 항생 효능이 검증되었을 뿐 아니라, 두 치환기를 연결하는 고리화 반응에 의해 16원 락톤 고리가 되는 스피라마이신 또는 조사마이신 같은 화합물을 통해서도 그 항생 효능이 검증되었다.

아잘라이드류 화합물은 마크롤라이드계 화합물들중 최근 밝혀진 화합물류이다. 아잘라이드류는 락톤 작용기 고리에 질소 원자를 삽입함으로서 에리스로마이신 기본 구조로부터 유도된 것이다. 마크롤라이드계 항생제에 속하는 상기 하위류 화합물 중 대표적인 것이 N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디하이드로에리스로마이신에 해당하는 아지스로마이신이다. 이 화합물은 에리스로마이신의 11-위치 및 12-위치의 하이드록실기가 치환되어 있지 않고, 락톤 작용기 고리가 15원 고리이다. 특히 이수화물 형태로 종종 존재하나, 이에 한정되지는 않고, 이 화합물은 동일 계열의 다른 화합물에서와 마찬가지로, 통상적으로 생물학적으로 치환 가능한 염기 형태로 존재하기도 한다. 안과 분야에서 사용되는 모든 화합물에서 볼 수 있듯이, 지금까지 약업계에서는 마크롤라이드계 화합물을 환부에 국소 투여하는 방법을 사용하였고, 경구 투여하는 방법은 사용하지 않았다. 안 부위에 사용되는 약이라는 생각 때문에 머리속에는 즉각 점안액 형태가 떠올랐기 때문이다. 그러나 이러한 방면의 실험들은 난관에 부딪히게 되었고, 본 발명은 바로 이러한 문제점을 해결하고자 하는 것이다. 종래기술로서 특히 국제특허출원 WO 00/57866 (인사이트 비젼 출원)을 참조 할 수 있다. 이 문헌은 점막의 특성, 안과치료 대상이 되는 안질환 및 병원체, 그리고 항생제 투여 조건 등에 관한 일반사항을 언급하고 있다. 또한 이 문헌은 특히 아지스로마이신과 그 사용 조건에 주로 관심을 두면서 마크롤라이드계 항생제의 다양한 제형에 대해 상세히 언급하고 있다. 아잘라이드를 국소 투여하여 안질환을 치료할 목적으로, 상기 문헌의 발명자들은, 현탁액 형태의 폴리머가 첨가된 물에 아잘라이드를 넣어 이를 현탁액 형태로 만들 것을 제안하고 있다. 다른 종래기술로서 EP 0925789 (화이자 출원)를 들 수 있는데, 이 문헌은 아지스로마이신 현탁액 형태의 조성물을 언급하고 있으나, 상기 국제특허출원 문헌에 대해 가해진 동일한 비판이 이 문헌 내용에도 적용될 수 있다.

본 발명은 안과 감염 예방 및 치료를 위한 신규한 국소 투여용 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 그 활성 성분으로 마크롤라이드계 항생제를 포함하고 한 방울씩 분배될 수 있는 점안액 형태로 되어 있다.

본 발명에 따르면 상기 언급한 종래의 단점을 회피할 수 있는데, 특히, 안구 및 각막 점막이 받는 고통의 위험을 감소시킬 수 있다. 더욱 일반적인 관점에서 본 발명은 마크롤라이드계 항생제를 안 질환에 적용할 때 그 활성 상태를 향상시키는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따르면, 점막 및 결합 조직 내에 활성 약물이 용이하게 침투할 수 있고, 상기 활성 약물이 장시간 동안 잔류할 수 있으며, 약물의 매 주입시마다 사용할 양에 따라 농도가 조절되어 안구에 고통을 유발시키지 않고, 1일 주입 횟수 및 치료기간을 감소시킬 수 있으며, 더욱 일반적으로는 국소 투여의 장점을 통해 의학적 치료시 요구되는 다양한 요건들에 더 잘 부응할 수 있다. 이러한 관점에서 볼 때, 본 발명은 특히 안구질환 치료시의 평안함을 보장하는 것, 조성물의 투여를 용이하게 하는 것, 그리고 국소 투여로 인해 나타날 수 있는 시각 장애를 없애는 것을 그 목적으로 하고 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 약제의 생산 비용의 감소 및 약제의 사용시까지의 보존 기한 연장 등 산업상의 생산 조건을 향상시키는 것 또한 그 목적으로 하고 있다.

상술한 본 발명의 목적을 고려하면서, 그리고 후술된 내용에 의해 보다 잘 이해될 수 있는 본 발명의 내용을 고려하면서, 본 발명은 안구 감염시 국소 투여방식을 통한 치료용 조성물을 제안하고자 한다. 본 발명에 따른 약제는, 그 활성 성분으로서의 액상 마크롤라이드계 항생 화합물이 오일 운반체 내에 포함되어 있는 점안액 형태인 것을 특징으로 한다.

본 발명은 특히 아잘라이드류에 적용되는 것이 바람직하고, 특히, 아지스로마이신에 적용되는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 관점에서 볼 때 현재로서는 아지스로마이신이 가장 바람직한 것 같다. 따라서, 후술될 본 발명의 모든 특징들은, 반대되는 특별한 언급이 없는 한, 아지스로마이신에 관한 것으로 이해된다. 산업적 관점에서 본 발명에 가장 적합한 활성 성분은 아잘라이드류에 속하는 유형의 화합물로서의 아지스로마이신이다.

현재 대부분의 안과 치료제에 제안되는 것처럼, 수성이 아닌 오일(유성) 운반체 형태로 본 발명에 따른 약제를 만드는 것은, 적절한 농도의 활성 성분이 완전히 용해되도록 하기위함이다. 이렇게 함으로서 진정 용액이 얻어진다. 이 용액은 현탁액과 구별되는 것으로, 현탁액 입자 만큼이나 섬세하다. 이 용액은 또한 상당히 변화 가능한 점성을 나타낼 수 있다. 다양한 환경에서 마크롤라이드계 화합물을 수성 용액으로 만들기 위해 고려될 수 있는 기술이 무엇이든지 간에, 항상 용액의 불안정성 문제가 발생하며, 특히 아잘라이드 경우에는 더욱 그러하다. 이러한 기술들은 안과 국소 투여으로 사용되는 조성물의 경우에는 특히 문제를 야기하며, 또한 최상의 조건 하에서 이루어져야 할 생산 활동에 장애를 만들게 된다.

진정 용액의 사용에 따라 나타나는 여러 장점들 중의 하나는 약제의 활성 성분이 전 안구표면에 동일하게 적용된다는 것이다. 반면 현탁액의 경우에는 활성화합물 입자가 안구에 불균일하게 적용된다. 또한 아잘라이드 화합물들은 물에서 거의 용해되지 않기 때문에 눈물에 의해서도 잘 용해되지 않는다. 하지만 수성 현탁액의 경우에는 고체입자가 눈물에 의해 쉽게 제거되고, 그 결과 수성 현탁액 형태의 조성물 경우에는 활성 성분의 잔류시간이 감소된다.

본 발명에 따른 오일 운반체 내에서의 마크롤라이드의 완전한 용해와 더불어 운반체의 오일 특성에 내포되어 있는 특성으로 인해, 안구에 조성물이 잔류하는 시간이 증가한다. 실제 안구 표면에 오일 막이 형성되며, 이 막은 수성 조성물의 경우와는 다르게 눈물에 의해 쉽게 제거되지 않는다.

오일 점안액 형태로 된 본 발명에 따른 조성물은 이 외에도 다른 장점들도 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 치료 용액을 사용하게 되면, 다른 조성물의 경우 일반적으로 용인되는 현상인, 시각 장애 현상이 거의 야기되지 않으며, 오일 특성으로 인해 그 잔류시간이 증가한다. 일반적으로 안과에서 국소 투여제로 널리 사용되고 있는 생약성분의 포마드 혹은 크림 유형의 다른 치료제들은 그 적용 후 비교적 오랫 동안 시각 장애를 야기한다고 보고된다.

본 발명은 또한 안과 국소 투여에 적합한 약제 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법의 특징은 항생 화합물 용액을 오일 운반체에 넣는 것이다. 이때, 약제의 용액화를 위해 일반적으로 사용하는 성분 등의 다른 성분은 첨가하지 않으며, 유화제, 농화제 혹은 다양한 유형의 방부제 등도 첨가하지 않는다.

본 발명의 다른 특성으로서, 오일 운반체 내에서의 활성 화합물의 용해는 상온에서 실시되거나 (이렇게 용해되는 것이 일반적으로 바람직한데, 본 발명에 따른 제조방법의 실시조건을 단순화시키고, 비용절감을 위해서임), 30℃~ 90℃의 약한 가열온도에서 실시된다. 후자의 경우 50℃ ~ 80℃가 좋다. 특히 활성 화합물이 아지스로마이신일 경우에는 온도가 70℃ 근처에 놓이는 것이 좋다. 실제로 본 발명에 따라 권장되는 활성 화합물은 물에서 거의 용해되지 않을 뿐 아니라, 열기에 민감하기도 한 특성을 나타낸다. 그러므로 활성 성분이 안정적으로 유지될 수 있는 온도에서 실시되는 것이 중요하다.

제조방법의 두 번째 단계인 여과 단계가 진행되는 동안, 상기와 동일한 온도조건 하에서 용액의 살균도 실시될 수 있도록 하기 위해서는 대개의 경우 일반적으로 비교적 점성이 낮은 운반체가 선택될 것이다. 이때 용액화를 위한 온도는 가열되지 않는 온도 상태가 바람직하다. 여기서 본 발명의 주요 특징을 찾아볼 수 있다. 왜냐하면 최대 0.2㎛의 미세공 직경을 지닌 필터막, 바람직하기로는, 직경 크기가 0.1 내지 0.2㎛인 필터막을 통과하면서 용액은 단순한 방법으로 살균될 수 있기 때문이다. 이는 현탁액의 경우에는 고려될 수 없는 사항이다.

바로 이 점이 특히 마크롤라이드, 또는 보다 상세하게는, 아잘라이드 같은 감열성 분자의 경우에 유리하게 적용될 수 있는 점이다. 왜냐하면 감열성 분자가 포함되어 있는 조성물은 가압멸균기 따위의 고온의 가열방법을 이용하는 전통적인 방식을 통해서는 살균될 수 없기 때문이다. 마찬가지로, 특정 항생제를 포함하고 있는 조성물의 살균을 위해 빈번히 사용되는 또 다른 방법인 감마 방사선에의 노출방법은 마크롤라이드의 품질저하를 야기하므로 피하는 것이 좋다.

일반적으로, 오일 운반체내의 활성 성분의 농도는 특정 활성 성분에 따라 총 중량의 0.1 ~ 2중량% 범위내에서 매우 다양하게 변할 수 있다. 하지만 특히 아지스로마이신의 경우에서 살펴볼 수 있었듯이, 본 발명을 통해서는 비교적 높은 활성성분 농도에서 안정성을 보이는 용액을 제조할 수 있다. 효율적인 치료를 위해 특히 바람직한 농도는 0.7 ~ 2중량%이고, 총중량 대비 1 ~ 1.5중량% 인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 방법에 따르면, 항생 활성 화합물의 부형 용제로 사용되는 오일 운반체는 후술되는 하나 또는 다수의 부수적 특징에 부응한다. 이 부수적 특징들은 모두 동시에 적용될 수도 있고, 혹은 기술적으로 작용 가능한 모든 종류의 결합을 통해서 적용될 수도 있다.

이와 같은 이유로 인하여, 정제 및/또는 수소화된 식물성 지방오일이 오일 운반체로 선택된다. 이러한 식물성 지방오일은 상온에서 100 mPa.s(혹은 100 cPo) 보다 낮은 점성을 나타낸다. 이렇게 함으로서, 한 방울씩 분배될 수 있는 점안액을 만드는데 요구되는 조건들을 충족시킬 수 있을 뿐만 아니라, 제품의 산업적 생산에 요구되는 조건들 또한 아주 만족스럽게 충족시킬 수 있다.

최종 조성물의 점성은 상온에서 최소한 10 mPa.s 이상인 것이 바람직하다. 이는 특히 안구 각막 상에서의 장시간 잔류 문제를 해결하기 위해서 그러하다. 실제 제품화의 경우, 치료제 생산 방법을 최대한 단순화시키고자 한다면, 점성이 10 ~ 50 mPa.s 범위에 포함되는 것이 바람직하고, 특히 바람직한 수치는 20 내지 40 mPa.s 범위에 포함되는 수치이다. 이럴 경우, 어떠한 가열도 하지 않으면서 마크롤라이드 용액을 살균 하는 단계를 거치면서 제품 생산을 용이하게 만드는 것이다.

그렇다고 해서, 특정한 치료 적용을 위해서, 상기 방법에 따라 획득된 최종 약제 조성물의 사용 조건에 부합하는 농화제를 첨가하여 보충하는 것이 유용하지 않다는 것은 아니다. 이를 위해 해당 분야의 전문가는 용액의 특성을 파손함이 없이 점성을 증대시키기 위하여 무균조건 하에서 사용될 수 있는 농화제를 시중에서 찾을 수 있을 것이다 (예를 들어, 세틸린산, 스테아린산 혹은 이들의 유도체). 활성 성분이 점진적으로 그리고 더 오랫 동안 스며드는 이러한 "연장" 효과는 이처럼 용액의 점성을 조절하면서 얻을 수 있다. 하지만 이 경우라도, 본 발명에 적합하게, 용액이 한 방울씩 분배되어 쉽게 주입될 수 있어야 한다는 점은 변하지 말아야 할 것이다.

본 발명에서 사용되는 오일 운반체의 또 다른 특징들은 화학적 특징에 속하는 것들이다. 중쇄 트리글리세리드로 불리는 지방오일을 사용함으로서 특별히 요구되는 사항들을 잘 만족시킬 것이다. 유럽 약전에 따르면, 상기 오일은 야자열매에서 추출되고, 최소한 95% 이상이 카프릴산 및 카프르산 같은 포화지방산의 트리글리세리드로 구성되어 있다. 그러므로 상기 오일은 카프릴/카프르 트리글리세리드 혹은 트리글리세리드의 카프릴/카프르로 구성되어 있다고 말할 수 있다.

중쇄 트리글리세리드로 구성된 운반체 내에서 마크롤라이드를 용해하여 획득되는 이러한 조성물은 특히 국소 투여를 하는 안과 치료제 분야에서 인정받고 있다. 왜냐하면 상기 조성물을 통해, 특히 본 발명의 목적 중의 하나인, 안구조직이 받는 고통을 최소한도로 경감시키는 문제에 해결책을 제시할 수 있기 때문이다.여기서 고통이라 함은 사용되는 운반체 혹은 운반체와 일체를 이루는 화합물에 의해 야기될 수 있는 모든 종류의 일시적 통증, 욱신거림 혹은 눈물흘림 등의 효과를 의미한다. 이는 고통의 결과로 눈 안에 생기는 눈물이 항생 조성물을 제거하는 속도를 증가시킨다는 것 만큼이나 중요한 사실이다.

그러므로 본 발명의 범주에서는 중쇄 트리글리세리드를 사용하는 것이 매우 유리한데, 중쇄 트리글리세리드는 화학적으로 잘 규명되어 있고 눈에 접촉될 경우 고통을 야기할 수 있는 이차 성분과 연관되어 있지 않다는 것이 특징이다. 게다가, 오일 운반체에 사용되는 마크롤라이드 항생제의 용해성을 고려하면 본 발명에 따른 조성물은 현탁화를 위한 폴리머 따위의 첨가제를 첨가해야 할 필요성이 없다는 장점을 나타내고 있다. 그 결과 안구조직이 받을 수 있는 고통을 현저하게 감소시킬 수 있게 되는 것이다. 동일한 이유로, 중쇄 트리글리세리드로 구성된 본 발명에 따른 오일 용매가 라놀린 보다 훨씬 더 바람직하다. 라놀린은 마크롤라이드를 용해시킬 수는 있지만 눈에 고통을 야기시키는 단점을 가지고 있는 물질이다.

상술한 중쇄 트리글리세리드의 특성으로 인해 본 발명에 따른 조성물은 대단히 잘 제어된다. 즉, 고통을 주는 첨가제에 의해 야기될 수 있는 이차 효과를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 점안액을 산업적으로 용이하게 생산할 수 있게 된다.

본 발명의 범주내에서, 오일 운반체는 식물성 지방오일 중에서 선택된다. 이 식물성 지방오일은 일반적으로 구입할 수 있는 것으로서, 필수적으로 최소한 80% (바람직하기로는 95%) 이상의 지방산 트리글리세리드로 구성된 것이어야 한다. 이러한 지방오일로는 글리세롤의 세개의 알콜 작용기가 지방산의 카르복실산 작용기로 에스테르화된 화합물이 바람직한데, 상기 지방산으로는 특히 포화탄화수소의 카르복실산이 바람직하다. 또한, 본 발명에 적합하게 활성 화합물의 용해제로 사용되는 오일 운반체는, 그 필수 구성 성분인 트리글리세리드가 보통의 분자량을 가지면서 직쇄의 말단에 카르복실산 작용기를 갖는 하나 혹은 다수의 탄화수소계 산에서 유도될 수 있도록 선택되는 것이 좋다. 그러므로 산 분자는 중간 정도의 길이를 나타내는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 산 분자는 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것이 좋다. 바람직한 산 분자는 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는데, 특히 카프릴산 또는 카프르산이 그러하다.

본 발명을 위해 사용되는 오일 운반체는 아주 낮은 불포화도를 나타낸다. 전통적으로 오일의 불포화도는 복수 결합에 결합하는 할로겐율에 의해 정해진다. 오일 100g 당 요오드 분자수로 표시되는 할로겐율은 "요오드 수"로 알려져 있다. 본 발명에 따른 오일 운반체는 1 보다 작거나 같은 요오드 수를 나타낸다. 본 발명에 따라 사용되는 오일 운반체는 0.9 내지 1 사이에 포함되는 밀도를 나타내는 것이 바람직하고, 보다 바람직하기로는 0.95에 가까운 값이다. 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 굴절율은 1 내지 2 사이에 포함되는 것이 좋은데, 1.3 내지 1.5 사이의 값이 바람직하다. 특히 1.45값이 가장 바람직하다. 그 밀도는 1에 유사한 값이 바람직하고, 특히 0.9 내지 1 사이에 포함되는 값이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 활성 성분은 0.7 ~ 2중량%, 특히 바람직하기로는 1 ~ 1.5중량% 농도의 아지스로마이신이다. 본 발명에 따른 오일 운반체는 아지스로마이신을 이 농도 값으로 용해시킨다. 이점이 바로 수성 운반체에비해 특별히 좋은 점이기도 하다. 실제로, 전통적 방법인 수성 조성물내에서, 예를 들어 (출원인 명의 SIFI로 출원된 EP 1 075 837에서 고려되어 지듯이) 시트르산과 염기성 화합물의 혼합물내에서 아지스로마이신을 용해시키는 방법이 많이 알려져 있다. 하지만 본 발명의 발명자들은 아지스로마이신이 이런 유형의 용해제에서는 상대적으로 거의 안정성을 나타내지 않는다는 것을 검증할 수 있었다. 반면, 본 발명자들은 아지스로마이신이 본 발명에 따른 식물성 오일 용해제에서는 대단히 안정적이란 것을 검증하였다.

본 발명의 실시예에 따르면, 약제 조성물은 단일용량의 작은 병에 담기는 것이 좋다. 다시 말하자면, 한쪽 눈에 한 방울씩 떨어뜨릴 수 있는 만큼의 양 만을 담아서 사용 후 바로 버릴 수 있는 일회용 용기를 말하는 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 대단히 안정적이므로 용액에 어떠한 첨가제도, 그리고 특히 어떠한 방부제도 첨가할 필요가 없다.

하지만 본 발명의 또 다른 어떤 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약제 조성물이 보존제를 포함하고 있는 경우도 있다. 이러한 유형은, 다수 회 사용하도록 다량의 약제 조성물을 담고 있는 용기가 사용될 경우에 일반적으로 선택되는 방법이다. 이때 사용되는 방부제로는 페녹시에탄올, 페닐에틸알콜, 클로로부탄올, 4급암모늄염, 혹은 점안액에 사용될 수 있는 다른 모든 방부제를 들 수 있다. 4급암모늄염을 사용하는 경우에는 약제 조성물의 준비 단계에서 염화벤잘코늄 따위의 4급암모늄 화합물이 가열된 온도 상태에서 첨가되며, 이들의 농도는 0.01중량%의 값을 초과하지 않는 것이 좋다. 파라벤류 방부제도 같은 방법으로 첨가된다. 메틸-및/또는 프로필- 및/또는 부틸-파라하이드록시안식향산을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 제조방법에 따르면, 약제 조성물은 특히 0.1 ~ 0.2㎛ 크기의 다공을 나타내는 막을 이용하여 여과 살균된다. 이 작업은 열을 가하지 않은 상태에서 실시될 수 있는데, 보다 상세하게는, 상온 또는 30 ~ 40℃ 온도에 맞추어 약간 가열한 상태에서 실시될 수 있다. 더 높은 온도에서도 실시될 수 있으나 최대한 80℃ 이하에서, 예를 들어 70℃의 온도를 유지한 채 실시될 수 있다. 특히, 오일 운반체 내에서의 활성 화합물의 용해 또한 열이 가해진 상태에서 실시되어야 하는 경우에는 70℃ 온도에서 실시되는 것이 바람직하다. 이 경우 살균을 위한 온도 조건과 동일 조건에 놓이게 된다. 하지만 선택된 오일 운반체의 점성이 허락한다면, 작업 용이성과 비용절감의 이유로 인해 상온에서 여과를 통한 살균작업을 실시하는 것이 바람직하다. 다양한 유형의 막이 여과작업을 위해 사용될 수 있는데, 셀룰로오스아세테이트, 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF), 폴리에테르설폰(PES), 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE) 등을 예로 들 수 있다.

본 발명의 특징 및 장점 그리고 결과 등을 더욱 상세히 보충하기 위해 본 발명에 따른 치료제를 제조하는 과정을 하기에서 더욱 상세히 살펴볼 것이다. 그렇다고 해서 본 발명이 하기 설명으로만 한정된다는 것은 아니다. 하기에서는, 활성 성분의 아민 작용기가 염형태로 되지 않고 염기형(base form)으로 나타나고, 본 발명에 따른 아지스로마이신 약제와 비교되는, 여러가지 활성 농도의 비교예가 본 발명에 따른 치료제의 효율성을 비교하기 위해 주어질 것이며, 본 발명에 따른 아지스로마이신 약제 조성물에 대한 안구의 반응 예가 주어질 것이다.

실시예 1

백분률 대비 1.5중량%의 아지스로마이신 점안액을 만든다.

아지스로마이신 1.5 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

여기서 사용되는 오일 운반체는, 중쇄 트리글리세리드를 95% 함유하는 정제된 지방오일에 대한 유럽약전 규정에 부합하는 것으로, 상기 중쇄 트리글리세리드 내의 글리세롤의 알콜 작용기는, 중간 길이의 직쇄 포화 탄화수소 카르복실산, 즉, 카프릴산 및 카프르산에 의해 완전히 에스테르화되어 있다.

최종 정상 중량의 99중량%에 해당하는 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 70℃의 중탕수에서 가열한다. 교반하면서 아지스로마이신 분말을 트리글리세리드에 용해시킨다. 이 모두를 몇분 동안 70℃로 유지시킨다. 이후 상온이 될 때까지 얻은 용액을 냉각시킨다. 그 다음, MCT로 중량을 조정하고, 혼합물을 몇분간 교반하여 완성한다.

아지스로마이신은 냉각된 후 용액으로 남게되며, 얻은 용액은 아주 맑은 상태를 띄게 된다. 이후 용액은 여과를 통해 실시되는 살균처리과정을 거치게 된다. 이때 살균처리는 상온에서 실시된다. 여과작업은 폴리에테르설폰막으로 된 0.2㎛그물망 필터를 통해 무균상태에서 실시된다. 그러고 나면, 수성 운반체 마크롤라이드 경우와는 달리, 현탁액으로 만들기 위한 폴리머 첨가가 필요 없는 진정 용액이 얻어된다.

온도 25℃ 습도 60%, 및 온도 40℃ 습도 75%에서 실시된 안정성 시험 결과, 상기 얻은 용액은 6개월 이상 안정성이 유지된다는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 2

백분률 대비 1중량%의 아지스로마이신 약제로서, 단일용량의 작은 병에 담길 점안액을 제조한다.

아지스로마이신1 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

중쇄 트리글리세리드 운반체 내 아지스로마이신 점안액을 만들기 위해 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행한다. 이때 차이점으로서는, 그 농도가 조성물의 총중량 대비 1중량% 값으로 변하는 것 뿐이다. 얻은 용액은 상기 실시예 1과 동일하게 여과를 통해 살균한다. 본 실시예에서 취하는 중쇄 트리글리세리드의 분류로서, 최종 산물은 30 mPa.s (20°C 에서30 cPo)의 점성을 나타낸다. 그 밀도는 0.95이며, 굴절율은 1.45이다. 이 수치들은 정상인의 눈물이 나타내는 수치인 1.33과 대단히 근사한 수치이다. 그 결과 안구에 점안액을 주입할 때 시각 장애의 위험성이 줄어드는 것은 당연한 이치이다.

실시예 3

방부제를 포함하는, 1중량%의 아지스로마이신 점안액을 제조한다. 이 점안액은 다회에 걸쳐 사용하도록 다량의 약제 조성물을 담는 용기에 담긴다.

아지스로마이신1 g

염화벤잘코늄 0.01 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

최종 정상 중량의 99중량%에 해당하는 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 70℃의 중탕수에서 가열한다. 교반하면서 아지스로마이신 분말을 트리글리세리드에 용해시킨다. 이 모두를 몇분 동안 70℃로 유지시킨다. 이후 상온이 될 때까지 얻은 용액을 냉각시킨다. 그 다음, MCT로 중량을 조정하고, 혼합물을 몇분간 교반하여 완성한다. 이후 용액은 무균상태 하에서 폴리에테르설폰 막으로 된 0.2㎛ 그물망 필터를 통해 여과된다.

실시예 4

단일용량의 작은 병에 담길 0.5중량%의 아지스로마이신 점안액을 상기 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 만든다.

아지스로마이신0.5 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

하나의 비교 예를 들기로 한다. 콜하이드릭산(chorhydrque)을 이용한 아지스로마이신의 용해를 통해 1중량%의 아지스로마이신 수성 조성물을 만든다. 이 용액의 pH는 트리하이드록시메틸아미노메탄으로 7.1로 조절되어 있다.

이 용액은 온도 40°C, 습도 75%의 조건하에서 햇볕이 들지 않는 곳에서 보관되었다. 이 용액에서 일정한 시간 간격으로 다회에 걸쳐 샘플을 취했으며, 이후 시간의 흐름에 따라 아지스로마이신이 어떻게 변질되는지를 관찰하기 위해서 고압의 액체 크로마토그래프를 통해 분석하였다. 약 4주 후에 그 분자가 변질되기 시작하는 것을 관찰할 수 있었으며, 이어 변질속도가 가속화되어 2개월이 지난 후에는 화합물의 약 80%가 변질되는 것을 관찰 할 수 있었다.

반면에 상기와 동일한 조건하에서 실험된 본 발명에 따른 조성물의 경우에는 보존기간 6개월이 지났음에도 아지스로마이신이 여전히 안정성을 유지하는 것을 관찰할 수 있었다. 용액은 아주 맑고 투명한 원래의 상태를 여전히 유지하고 있었다.

실시예 5

방부제를 포함하는, 0.5중량% 아지스로마이신 점안액을 만든다. 이 점안액은 다회에 걸쳐 사용하도록 다량의 약제 조성물을 담고 있는 용기에 담긴다.

아지스로마이신0.5 g

염화벤잘코늄 0.01 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

최종 정상 중량의 99중량%에 해당하는 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 70℃의 중탕수에서 가열한다. 교반하면서 아지스로마이신 분말을 트리글리세리드에 용해시킨다. 이 모두를 몇분 동안 70℃로 유지시킨다. 이후 상온이 될 때까지 얻은 용액을 냉각시킨다. 그 다음, MCT로 중량을 조정하고, 혼합물을 몇분간 교반하여완성한다. 이후 용액은 무균상태 하에서 폴리에테르설폰 막으로 된 0.2㎛ 그물망 필터를 통해 여과된다.

실시예 6

상기 실시예들 처럼 작업하면서, 0.5중량%의 록시스로마이신 점안액을 만든다. 이 점안액은 다회에 걸쳐 사용할 수 있도록 다량의 약제 조성물을 담고 있는 용기에 담기므로 방부제를 포함하고 있다.

록시스로마이신0.5 g

염화벤잘코늄 0.01 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

실시예 7

다수에 걸쳐 사용할 수 있도록 다량의 약제 조성물을 담고 있는 용기에 담기는, 0.5중량%의 클라리스로마이신 점안액을 만든다.

클라리스로마이신0.5 g

염화부탄올 0.5 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

최종 정상 중량의 99중량%에 해당하는 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 70℃의 중탕수에서 가열한다. 교반하면서 아지스로마이신 분말을 트리글리세리드에 용해시킨다. 이 모두를 몇분 동안 70℃로 유지시킨다. 이후 상온이 될 때까지 얻은용액을 냉각시킨다. 그 다음, MCT로 중량을 조정하고, 혼합물을 몇분간 교반하여 완성한다. 이후 용액은 무균상태 하에서 폴리에테르설폰 막으로 된 0.2㎛ 그물망 필터를 통해 여과된다.

실시예 8

상기 실시예들 처럼 작업하면서, 0.5중량%의 에리스로마이신 점안액을 만든다. 이 점안액은 단일용량의 작은 병에 담길 것이므로 방부제가 첨가되지 않는다.

실시예 9

0.5중량%의 에리스로마이신 점안액을 만든다.

에리스로마이신0.5 g

염화부탄올 0.5 g

중쇄 트리글리세리드 Q.S.P. 100 g

얻은 용액은 아주 맑고, 투명한 상태를 나타낸다. 그 점성은 상온에서 30 mPa.s 를 나타낸다. 최종 안구 치료용 점안액은 안구 국소 투여를 위해 한 방울씩 떨어지면서 분배되는 형태로 단일용량의 작은 병에 담겨 판매된다.

본 실시예 혹은 상기 실시예들에 대한 변형으로서, MCT내에 혼합할 수 있는 농화제를 용액에 첨가하면서 조성물의 점성을 100 mPa.s 값에 이르기까지 변화시킬 수 있다.

그 이상의 점성을 가지는 조성물을 만드는 것도 가능하다. 하지만 여기서는용액이 점안액으로서 적합한 유동성을 가지도록, 즉, 한 방울씩 적당량으로 배분될 수 있도록 만들어야 하므로 그 이상은 넘지 않도록 한다.

실시예 10

약제의 안구 생체실험을 하기 위해 상기 실시예 2에서 얻은 점안액을 사용한다. 다른 두 가지 실험용 아지스로마이신 점안액과의 비교를 위해, 실험동물인 토끼의 결막, 각막, 눈물에 지정량을 투여한다. 처음에 한 번 약제를 투여한 후 6일 동안 매일 여러 번씩 아지스로마이신의 비율을 측정한다.

이상과 같이 세 종류가 실험되었다. 첫 번째는 정제 형태로서 20 mg/kg으로 농축된 아지스로마이신을 경구 투여한 것이고, 두 번째는 토끼의 안구 표면에 현탁액 한 방울을 분배하는 국소 투여 방식으로 1중량%로 농축된 아지스로마이신의 수성 현탁액을 안구 투여한 것이며, 세 번째는 상기 두 번째 방법과 동일한 투여 방식을 이용하여 상기 실시예 2에서 얻은 오일 용액을 안구 투여한 것이다.

결막에서 나타나는 결과를 살펴보았다. 첫 번째 방식, 즉 아지스로마이신의 경구 투여 방식에 의하면 결막부에 있는 아지스로마이신 농도가 0.1㎍/g을 초과하지 못한 반면, 다른 두 방식은 약제 투여 후 24시간이 지난 후 상당히 유의성있는 수치를 나타냄을 관찰할 수 있었다. 수성 현탁액의 경우에 있어서는 0.55㎍/g을 나타냈으며, 본 발명에 따른 오일 용액의 경우에 있어서는 0.60㎍/g를 나타냈다. 마지막 방식인 오일 용액이 나타내는 최고값은 특히 아지스로마이신의 최소 평균값이 장시간 지속된다는 점에서 기인하는 것이다. 상기 최소 평균값은 수성 현탁액의 경우에 있어서는 0.25㎍/g 이상 (미생물 제거에 요구되는 최소값)의 값을 하룻 동안만 나타냈지만, 오일 용액 (실시예 2에서 얻은 점안액)의 경우에 있어서는 3일 이상의 기간 동안 0.25㎍/g 이상의 값으로 머물러 있었다.

각막에서 나타나는 결과는 다음과 같다. 경구 투여의 경우에 있어서는 72시간이 지난 다음에야 농도가 검출되기 시작했으며, 6일이 지난 시점에서는 0.25㎍/g의 값을 나타냈다. 수성 현탁액의 경우에 있어서는 주입 후 하루가 지난 시점에서 3㎍/g의 값을 나타내고, 시일이 지남에 따라 점차 그 값이 줄어들어 6일이 지난 시점에서는 0.6㎍/g의 값을 나타냈다. 오일 용액은 이들보다 훨씬 더 높은 수치를 나타냄을 볼 수 있었다. 주입 후 24시간이 지난 시점에서 아지스로마이신의 농도는 3.8㎍/g의 값을 나타냈으며, 6일이 지난 시점에서는 1㎍/g 이상의 값을 유지하고 있었다.

아지스로마이신이 각막에서 매우 명백히 향성(tropism)을 나타낸다는 사실외에도, 상기 실시예 2에서 얻은 점안액은 각막부에서 그 활성성분이 적절하게 작용한다는 특성 또한 나타낸다. 아지스로마이신을 각막부에 국소 투여하게 되면 다른 투여 방식보다 더욱 빠른 속도로 작용하여 더 큰 효율성을 나타낸다는 사실이 입증되었다.

눈물에 대해 실험해 본 결과, 미생물학적 관점에서 아지스로마이신이 포함된 눈물의 비율은 주입 후 하루가 지난 시점에도 여전히 높은 수치를 나타냈다. 수성 현탁액의 경우에 있어서는 1.9㎍/g의 값을 나타냈으며, 오일 용액의 경우에 있어서는 2.0㎍/g의 값을 나타냈다. 하지만 경구 투여의 경우에 있어서는 아지스로마이신의 존재가 검출되지 않을 정도로 그 값이 불충분한 것으로 드러났다.

실시예 11

상기 실시예 1 내지 4에서 얻은 점안액을 사람에게 적용하여 안구의 반응을 살펴보았다.

실험 방법으로서는 환자의 안구 표면에 점안액을 한 방울씩 한 번 혹은 여러 번에 걸쳐 주입한 후, 다른 시간적 간격을 통해 점안액이 투입된 눈에서 눈물을 채취하는 방법을 사용하였다.

채취된 눈물 샘플은 아지스로마이신의 농도를 측정하기 위해 질량 분광측정기에 연동된 고압의 액체 크로마토그래프를 이용해 분석하였다. 이렇게 해서 얻은 결과는 채집된 눈물에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도값을 나타내는 것이다. 적절한 치료 효과를 획득하기 위하여, 눈물에 포함된 아지스로마이신의 농도값이 최소한 0.5㎍/g와 같거나 그 이상인지를 체크하였다. 이 수치는 아지스로마이신에 대해 일반적으로 기술되어 있는 최저억제농도값에 상응하는 값으로서, 안구 치료 효과를 획득하기 위해 요구되는 최소 농도값이기도 하다. 최저억제농도(MIC)값과 같거나 그 이상인 항생제 양이 치료대상인 안구조직에서 작용하기 위해서는 아지스로마이신의 농도와 조성물의 잔류시간이 상호간에 충분히 연관되어야 한다.

한 방울의 점안액을 1회 주입한 후의 눈물의 반응속도:

각각의 예에 있어서 눈물에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도가, 안구표면에 점안액을 한 방울 주입한 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 시간이 지났을 때 측정되었다.

아지스로마이신이 0.5% 포함된 점안액의 경우에 있어서, 눈물에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도는 이 점안액이 나타낼 수 값의 최소값인 0.85㎍/g 이하를 나타냈다. 점안액 주입 후 한 시간 이내에 채취된 모든 눈물 뿐 아니라, 주입 후 얼마 지나지 않아서 채취된 눈물에서 또한 동일한 결과가 나타났다.

아지스로마이신이 1.5% 포함된 점안액의 경우에 있어서는, 다음과 같은 결과를 얻을 수 있었다.

경 과 시 간(시간)	아지스로마이신] / 눈물 (㎍/g)
0.5	8.85
1	4.53
2	2.45
4	1.68
8	0.87
24	0.91

상기 표에서 볼 수 있듯이, 단일 용량의 작은 병에 담긴 아지스로마이신 1.5% 포함된 점안액을 주입한 뒤 24시간이 지난 후에도 눈물에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도는 0.5㎍/g 보다 훨씬 더 큰 값을 나타냄을 알 수 있다.

만족스러운 결과를 아지스로마이신이 1% 포함된 점안액의 경우에 있어서도 관찰할 수 있었다. 그러므로 아지스로마이신이 1 내지 1.5% 사이에 포함되는 점안액이 인간을 대상으로 하는 치료시 효율적인 농도를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.

점안액을 다수 회 주입한 후의 눈물의 반응속도:

상기 실험과 마찬가지로 눈물에 포함된 아지스로마이신의 농도를 알아보기위해 이 실험을 실시하였다. 하지만 이번 경우에는 한 방울의 점안액을 동일한 시간적 간격을 두고 여러 번 주입한 후 그 결과를 측정하였다.

여기서 사용된 점안액은 아지스로마이신을 1.5% 포함하고 있는 점안액이다. 처음 한 방울이 시점 0에서 주입되었으며, 이어 12, 24, 48, 72 시간이 될 때 마다 또 한 방울씩 주입하였다. 결과 분석을 위한 눈물 채취는 점안액 최초 주입 후 72, 96, 120, 144 시간이 지난 후 이루어졌다.

눈물 내에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도가 다음과 같이 측정되었다.

경 과 시 간(시간)	아지스로마이신/눈물 (㎍/g)
72	2.53*
96	2.98
120	5.61
144	2.14

* 72시간째 주입을 하기 전에 획득된 값

상기 실시예 1에서 얻은 아지스로마이신을 1.5% 포함하고 있는 점안액을 3일(즉 72시간) 동안 5번에 걸쳐 연속적으로 주입하였다. 최초 주입 후 6일(즉 144시간)이 지난 다음에도 상당히 높은 값을 나타내는 아지스로마이신의 농도가 눈물에서 검출되었다.

상술된 실험 결과 등의 내용을 참조하건데, 당업자는 본 발명이 목적에 도달하기 위해서 택하고 있는 방법을 예견할 수 없었을 것이다. 특히, 상기의 실험 결과를 통해서 다음과 같은 점을 알 수 있을 것이다. 첫째, 본 발명에 따른 1% 혹은 1.5%의 아지스로마이신을 포함하고 있는 조성물을 일정 횟수에 걸쳐 주입하면, 눈물에 포함되어 있는 아지스로마이신의 농도가 최저억제농도보다 더 큰 값을 나타내면서 상당히 긴 시간 동안 잔류하고 있음을 알 수 있다. 둘째, 인간 신체반응 결과에 의거, 본 발명에 따른 점안액은 적은 양을 국소 주입하는 방법을 통해 세균감염된 안구 치료시 특별히 그 효능을 발휘함을 알 수 있다.

치료상 효율적인 항생제 양을 안구조직에 단 몇 번만 투여하여 장시간 지속되는 효과를 획득할 수 있다는 사실은 특히 환자가 편안하게 치료를 받을 수 있게 하고, 치료의 장기화에 따라 환자가 직면할 수 있는 위험을 축소시키는 등의 다양한 장점을 나타낸다. 달리 말하자면, 치료 기간이 짧아지면 질수록, 그리고 점안액 주입 횟수가 줄어들면 들수록, 안구의 반응/고통은 더욱 줄어든다는 것이다. 점안액을 국소적으로 적용한다는 사실은 약제의 경구 투여 방식과는 반대로 점안액을 주입하자마자 바로 항균 작용 효율성을 나타낸다는 장점을 가지고 있다. 게다가 오일 형태로 된 점안액은 수성 현탁액을 통해 얻을 수 있는 눈물, 결막, 각막에서의 잔류 약물율 더 높은 눈물, 결막, 각막 약물률을 얻게 해준다.

본 발명에 따른 점안액은 상술한 안 질환 치료시의 항생 효능에서 나타나는 장점들 뿐 아니라, 이미 알려진 현탁액 혹은 생산 조건 등과 비교해 볼 때, 특히 멸균의 용이성 등에서 나타나는 용액의 물리적 형태에 연관되어 있는 장점 또한 가지고 있다. 게다가 본 발명은 마크롤라이드계의 활성 화합물을 염 형태(이 형태는 수성 용액에서는 필수적으로 요구되는 형태로서 사용시 pH 조절 완충제가 첨가되어야 함)로 사용하는 것이 아니라, 염기형(base form) 그대로 사용하게끔 해주고 있다.

마지막으로, 본 발명에 있어서 지방산 트리글리세리드를 사용한다는 사실은 안구조직에 국소 투여를 한다는 관점상 특히 장점을 나타낸다. 왜냐하면 지방산트리글리세리드를 사용하면 약제가 안구 표면에서 장시간 잔류할 수 있을 뿐 아니라, 환자가 느끼는 타는듯한 느낌도 최소한도로 줄일 수 있기 때문이다. 이러한 장점은 지방산 트리글리세리드의 명확히 규정된 화학적 조성 특성 및 다른 화합물의 첨가없이 활성 화합물을 용해할 수 있다는 특성에서 기인하는 것이다.

마크롤라이드계 화합물을 이용하여 수성 현탁액제 형태로 안과질환 치료용 국소 투여제를 만들 경우, 산업현장에서 실제 약제 생산시 용액의 불안정성으로 인한 생산상의 문제가 발생한다. 그러므로 이를 조절하기 위해서는 최적의 조건을 만족시켜야 하는데 이는 많은 비용이 요구되는 문제이다. 본 발명에 따라 얻는 오일 운반체 형태의 안질환 치료용 국소 투여 점안액은 그 안정성 특성으로 인해 상기 불안정성의 문제를 야기시키지 않으며, 그 결과 약제 생산비용의 절감 및 약제의 사용시까지의 보존 기한 연장 등 산업적 생산 조건 또한 향상시키는 결과를 가져온다.

Claims (11)

1. 치료 활성 성분으로서 특히 아잘라이드류에서 선택된 용액으로 된 마크롤라이드계 항생 화합물을 오일 운반체 내에 포함하고 있는, 점안액 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 국소 투여 방식의 전염성 안과질환 치료용 약제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 오일 운반체는 생리학적으로 적합한 특성을 나타내고 지방산 트리글리세리드로 구성된 식물성 지방 오일인 것을 특징으로 하는 치료용 약제 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오일 운반체가, 평균길이의 직쇄를 갖는 포화탄화수소산의 카르복실산 트리글리세리드로 구성되고 이 지방산의 트리글리세리드는 5 내지 12 탄소원자를 갖는, 바람직하기로는, 카프릴산 및/또는 카프르산과 같이 8 내지 10 탄소원자를 갖는 분자인 것을 특징으로 하는 치료용 약제 조성물.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 운반체가 상온에서 최소 10 mPa.s 이상, 최대 100 mPa.s 이하의 점성, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mPa.s 범위의 점성, 특히 바람직하게는 20 내지 40 mPa.s 범위의 점성을 나타내고, 밀도가 1에 유사한 값, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1 범위의 밀도를 나타내는 것을 특징으로 하는 치료용 약제 조성물.
5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 운반체는 1 내지 2 범위의 굴절율, 보다 바람직하게는 1.3 내지 1.5 범위의 굴절률, 특히 바람직하게는 1.45의 굴절률을 나타내는 것을 특징으로 하는 치료용 약제 조성물.
6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료용 약제가 1회 사용 목적의 단일용량 작은병에 담기는 것을 특징으로 하는 치료용 약제 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 활성 성분이 0.7 내지 2중량% 범위의 농도, 특히 바람직하게는, 1 내지 1.5중량% 범위의 농도를 갖는 아지스로마이신인 것을 특징으로 하는 치료약제 조성물.
8. 마크롤라이드계 항생 화합물, 특히, 중간 길이 직쇄형 지방산 트리글리세리드로 구성된 식물성 오일 운반체에 함유된 용액 형태의 아지스로마이신과 같은 아잘라이드류 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 안과질환 치료용 국소 투여 점안액 조성물의 제조방법
9. 제8항에 있어서, 상기 치료용 조성물이 상온 조건, 경우에 따라서는 80℃ 이하의 온도로 약간 가열된 상태에서, 최대 0.2㎛와 같거나 그 이하의 다공성을 나타내는 필터막을 통해 필터여과식 멸균 처리되는 것을 특징으로 하는 점안액 조성물의 제조방법.
10. 총중량 대비 1 내지 1.5중량% 범위의 농도를 나타내는 오일 운반체에 함유된 용액 형태의 아지스로마이신을 치료 활성 성분으로 포함하고, 상기 오일 운반체는 중간 길이 직쇄형의 포화 탄화수소 카르복실산, 특히, 카프릴산 및/또는 카프르산 트리글리세리드로 구성된 것을 특징으로 하는 전염성 안과질환 치료용 국소 투여 점안액 조성물.
11. 국소 투여 전염성 안과질환 치료에 적합한 점안액 제조시 오일 운반체 내에 용액 형태로 포함되는 염기형 아지스로마이신의 용도.