CZ20032771A3 - Farmaceutická kompozice na bázi makrolidů pro lokální podání v očním lékařství - Google Patents
Farmaceutická kompozice na bázi makrolidů pro lokální podání v očním lékařství Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032771A3 CZ20032771A3 CZ20032771A CZ20032771A CZ20032771A3 CZ 20032771 A3 CZ20032771 A3 CZ 20032771A3 CZ 20032771 A CZ20032771 A CZ 20032771A CZ 20032771 A CZ20032771 A CZ 20032771A CZ 20032771 A3 CZ20032771 A3 CZ 20032771A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- pharmaceutical composition
- carrier
- solution
- triglycerides
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 72
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 71
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 50
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 37
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 abstract description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 26
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 13
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006368 Bacterial Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutická kompozice na bázi makrolidů pro lokální podání v očním lékařství
Oblast techniky
Vynález se týká nové _ farmaceutické kompozice pro prevenci a léčení očních infekcí, která je vhodná pro lokální podání do oka. Tato kompozice jako hlavní účinnou látku obsahuje antibiotické činidlo ze skupiny makrolidů a je ve farmaceutické formě očních kapek.
Dosavadní stav techniky makrolidech je již dlouho známo, že jsou obzvláště účinnými antibiotoiky, které jsou rovněž účinné proti očním infekcím. Jedná se o sloučeniny přírodního nebo více nebo méně syntetického původu, jejichž vzorec obsahuje heterocyklus s integrovanou laktonovou funkcí, který je obecně vázán na cukerné skupiny.
Základním příkladem makrolidů je erythromycin, ve kterém heterocyklus s laktonovou funkcí molekuly má již 14 členů. Antibiotická účinnost byla ověřena nejem pro erythromycin jako takový, nýbrž také pro četné sloučeniny, které jsou odvozeny od jeho struktury a obsahují různé substituenty na základním kruhu erythromycinu. Jakožto příklady takových derivátů erythromycinu lze uvést clarithromycin, roxíthromycin, dirithromycin v případě 14 ··· · ··· ·· ·· ·· členných kruhů, ale také sloučeniny, jakými jsou například spiramycin nebo josamycin, ve kterých kopulující cyklizace dvou substituentů vede k laktonovému kruhu s 16 členy.
Azalidy představují nejčerstvější skupinu makrolidů. Tyto sloučeniny jsou odvozené od základní struktury erythromycinu zavedením nitrokruhového atomu dusíku do kruhu s laktonovou funkcí. Hlavním představitelem této podskupiny antibiotických makrolidů je azithromycin, který svou chemickou strukturou odpovídá N-methyl-ll-aza-10-desoxo-10-dihydroerythromycinu. V této sloučenině již nejsou hydroxylové skupiny v polohách 11 a 12 erythromycinu substituovány a kruh s laktonovou funkcí se stává 15-členným. Tato sloučenina se obzvláště běžně vyskytuje ve formě dihydrátu, což nicméně nepředstavuje žádné omezení, přičemž tato sloučenina se může také klasickým způsobem vyskytovat ve formě libovolné biologicky kompatibilní soli, stejně jako v případě ostatních sloučenin této skupiny.
Stejně jako v případě všech sloučenin užívaných v očním lékařství se farmaceutický průmysl snažil umožnit použití makrolidů v rámci lokálního podání spíše než v rámci obecné aplikace, přičemž se jedná o aplikaci do oka ve formě očních kapek. Nicméně pokusy v tomto směru narazily na obtíže, které řeší vynález. Je možné zejména odkázat na dokument dosavadního stavu techniky tvořený mezinárodní přihláškou WO 00/57866 (Insite Vision) . Tento dokument uvádí obecné znalosti týkající se vlastností sliznic, nemocí a patogenních činidel z oblasti očního lékařství a aplikačních podmínek antibiotik a podrobně popisuje různé formulace makrolidů, přičemž se hlavně zajímá o azithromycin a jeho podmínky použití. Ve snaze léčit oční nemoci lokálním podáním azalidu vynálezci nedokázali než navrhnout formulovat uvedený azalid ve formě suspenze ve • · · 9 9 • · · • · vodě, ke které byl přidán suspendační polymer. Stejnou kritiku je možné směrovat i proti kompozicím ve formě suspenzí erythromycinu, které jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 0 925 789 (Pfizer).
Vynález umožňuje odstranění nedostatků, které rezultují z použití výše uvedených suspenzních kompozic, zejména pokud jde o podráždění sliznic oka a rohovky. Vynález je rovněž obecně zaměřen na zlepšení podmínek realizace účinku antibiotických sloučenin skupiny makrolidů v rámci jejich aplikací v očním lékařství. Vynález takto usiluje o usnadnění penetrace účinné látky do rohovky a pojivových tkání oka, o zlepšení retence a doby remanence účinné látky, o zajištění toho, že při nezbytné koncentraci závislé na podané dávce účinné látky při každém nakapání formulace nezpůsobí podráždění oka, o snížení počtu denních nakapání a zkrácení doby léčení a obecně o lepší vyhovění různým požadavkům lékařské praxe a to při zachování výhod poskytovaných lokálním podáním. Z tohoto hlediska je rovněž cílem vynálezu zajistit určité pohodlí pacienta, usnadnit podání kompozice a vyvarovat se zhoršeného vidění, ke kterému by mohlo dojít následně po aplikaci topickou cestou. Vynález také usiluje o zlepšení podmínek průmyslové výroby léčiv, zejména pokud jde o náklady spojené s touto výrobou, a prodloužení doby mezi výrobou a použitím formulace.
Podstata vynálezu
S ohledem na výše uvedené cíle a ještě další cíle, které budou srozumitelnější z následujícího popisu, vynález navrhuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro léčení očních infekcí lokálním podáním, jejíž podstata spočívá v tom, že • · · · · · · · • · · · · » » » · · má formu očních kapek obsahujících jako terapeuticky účinnou látku antibiotickou sloučeninu ze skupiny makrolidů v roztoku v olejovém nosiči.
Vynález se obzvláště výhodně aplikuje na azalidy a zejména na azithromycin. Tato posledně uvedená sloučenina se v současné době jeví v rámci vynálezu jako nej lepší. V důsledku toho všechny charakteristiky vynálezu, které budou dále přesně specifikovány, budou, pokud nebude uvedeno jinak, považovány za charakteristiky, kterým z průmyslového hlediska nejlépe vyhovuje azithromycin, případně sloučenina typu azalidů.
Použití olejového nosiče namísto vodného prostředí, které bylo až dosud navrhováno, umožňuje úplné rozpuštění účinné látky v aplikačních koncentracích. Získá se kapalina, která je pravým roztokem, což jí odlišuje od suspenze, která obsahuje, i když mnohdy velmi malé, suspendované částice, a tento roztok může mít velmi proměnlivou viskozitu. Kromě toho, ať již bude použita jakákoliv z technik přicházejících v úvahu pro uvedení do roztoku makrolidů v různých prostředích, naráží se zde, a to zejména v případě azalidů, na problémy nestability roztoku, které představují kritický faktor zejména v případě kompozic určených k použití v rámci lokální aplikace do oka a které rovněž brzdí industrializaci za přijatelných podmínek.
Jednou ze základních výhod použití pravého roztoku je skutečnost, že se účinná látka aplikuje homogenním způsobem na celý povrch oka, zatímco v případě suspenzí je styk částic účinné látky s okem nepravidelný. Kromě toho azalidy jsou téměř nerozpustné ve vodě stejně tak jako v slzách a
• » jejich pevné částice jsou snadněji odstranitelné z oka slzami, důsledkem čehož je zkrácená doba remanence kompozic nacházejících se ve formě vodných suspenzí.
Vedle výhody úplného rozpuštění makrolidu v nosiči podle vynálezu přispívají rovněž charakteristiky, které jsou vlastní olejovému charakteru nosiče, k prodloužení doby remanence kompozice v oku. Ve skutečnosti se zde vytvoří na povrchu oka olejový film, který je mnohem obtížněji odstranitelný slzami než je tomu v případě uvedených vodných kompozic.
Formulování kompozice podle vynálezu ve. formě olejových očních kapek má ještě další výhody. Zejména zde nedochází téměř k žádnému zhoršení vidění, což je v rozporu s tím, co by se očekávalo od kompozice, která má jinak výhodu prodloužené doby remanence v důsledku obsahu olejového nosiče. Je totiž například známo, že ostatní galenícké formy běžně používané pro topickou aplikaci v očním lékařství, jakými jsou například pomády a krémy, způsobují zhoršené vidění ještě relativně dlouho po podání.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy farmaceutické kompozice vhodné pro lokální podání v očním lékařství, jehož podstata spočívá v tom, že se antibiotická sloučenina uvede do roztoku v olejovém nosiči, výhodně v nepřítomnosti dalších složek, jako například složek, o kterých je známo, že se jinak používají pro podpoření uvedení produktu do roztoku, rovněž výhodně bez přídavku sekundárních činidel, jakými jsou například emulgační činidla, zhutňovadla nebo různé konzervační přísady.
9 9 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9 999
9999 9 999999 9
9 9 9 9 · 9 9 · • 99 9 999 99 9· 99
Podle druhotných znaků vynálezu se rozpuštění účinné látky v olejovém nosiči provádí buď při teplotě místnosti, což je obecně výhodné, i když pouze z hlediska jednoduchosti podmínek provádění uvedeného způsobu a z hlediska omezení nákladů, nebo za mírného zahřívání, zejména při teplotě mezi 30 a 90 °C a výhodně při teplotě asi 50 až 80 °C nebo obzvláště při teplotě blízké 70 °C, a to zejména v případě, kdy je účinnou látkou azithromycin. Ve skutečnosti jsou účinné látky, jejichž použití se v rámci vynálezu předpokládá, nejem téměř nerozpustné ve vodě, nýbrž také choulostivé na teplo a je tedy důležité pracovat při teplotě, při které účinná látka zůstane stabilní.
Nejčastěji se zvolí nosič s poměrně nízkou viskozitou, aby bylo rovněž možné provést sterilizaci roztoku za stejných teplotních podmínek v průběhu druhého stupně způsobu spočívajícího v provedení sterilizace filtrací, a výhodně za chladu stejně jako při rozpouštění. Zde je patrná jedna z podstatných předností vynálezu spočívající v tom, že roztok může být sterilizován jednoduchým a účinným způsobem průchodem skrze filtrační membránu mající rozměry pórů nejvýše rovné 0,2 mikrometru a výhodně rozměry pórů mezi 0,1 a 0,2 mikrometru, což by nebylo možné v případě suspenzí.
To je obzvláště výhodné v případě tepelně citlivých molekul, jakými jsou makrolidy nebo zejména azalidy, protože kompozice, ve kterých jsou obsaženy, nemohou být sterilizovány klasickými postupy, při kterých se kompotice zahřívají na zvýšené teploty, například v autoklávu. Stejně tak vystavení účinkům záření gama, které představuje další metodu běžně používanou pro sterilizaci kompozic obsahujících některá antibiotika, způsobuje degradaci ·· 9999
9 0 99 · 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 999 9 9 · ····♦·· ··· « ··· ♦ · ·· ·· makrolidů a je tedy výhodné se vyvarovat takového způsobu sterilizace.
Obecně se koncentrace účinné látky v olejovém nosiči může pohybovat v poměrně širokém rozmezí podle specifické účinné látky od 0,1 do 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Nicméně, jak bylo ověřeno ve specifickém případě azithromycinu, vede vynález výhodně ke stabilním roztokům při poměrně vysokých koncentracích účinné látky, což zase vede k upřednostnění z důvodů účinnosti léčení koncentrací účinné látky mezi 0,7 a 2 % hmotnosti, zejména mezi asi 1 a 1,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
V rámci výhodných provedení vynálezu odpovídá olejový nosič použitý jako rozpouštědlo antibioticky účinné látky kromě toho jednomu nebo několia dále uvedeným druhotným znakům, které mohou být výhodně realizovány současně nebo v libovolné technické provozní kombinaci.
Takto je olejovým nosičem výhodně mazací olej rostlinného původu, avšak rafinovaný nebo/a hydrogenovaný, mající viskozitu při teplotě místnosti nižší než 100 mPa.s. Tím se vyhoví nejen příslušným podmínkám očních kapek, pokud se jedná o snadnost aplikace po kapkách, nýbrž také obzvláště výhodným průmyslovým výrobním podmínkám.
Kromě toho je žádoucí, aby viskozita finální kompozice byla při teplotě místnosti alespoň 10 mPa.s, zejména vzhledem k setrvání na rohovce oka. Při praktické realizaci vynálezu se výhodné viskozity pohybují mezi 10 a 50 mPa.s, zejména mezi asi 20 a 40 mPa.s, zejména z hlediska • ·
0000 ♦ 0 · · * • · · · · · • · 0 0 0 · 0
0 0 · · · · «·· 00 ·· ·· zjednodušení výroby léčiva. Ve skutečnosti se průmyslová výroba léčiva provádí za použití průchodu roztoku makrolidu sterilizujícím filtrem za chladu a tedy bez jakéhokoliv zahřívání.
Je zřejmé, že to nebrání tomu, že by mohlo být užitečné v rámci některých specifických aplikaci doplnit získanou farmaceutickou kompozici přidáním do této kompozice zhutňovacího činidla kompatibilního s aplikačními podmínkami finální kompozice. Odborník v daném oboru bude schopen najít zhutňovadla, která budou za sterilních podmínek schopná zvýšit viskozitu kompozice, aniž by přitom došlo k rozbití roztoku (lze uvést například kyselinu palmitovou, kyselinu stearovou nebo jejich deriváty). Zpožďovacího účinku v rámci postupného a prolongovaného uvolňování účinné látky se dosáhne modifikováním viskozity roztoku, přičemž však je třeba mít na zřeteli, že kompozice podle vynálezu musí být snadno aplikována ve formě kapek.
Další výhodné znaky olejového nosiče použitelného v rámci vynálezu jsou spíše chemického charakteru. Odpovídající požadavky jsou obzvláště dobře splněny mazacímimi oleji, které se běžně nazývají triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (anglicky: medium chain triglycerides). Podle normy uvedené v evropském lékopisu, jsou tyto oleje extrahovány z kokosových ořechů a jsou v podstatě tvořeny alespoň z 95 % triglyceridy nasycených mastných kyselin, kterými jsou kyselina kaprylová a kyselina kaprová. Alternativně se o nich říká, že jsou tvořeny kaprylát/kaprát-triglyceridy.
Kompozice takto získaná rozpuštěním makrolidu v nosiči tvořeném trigkyceridy se středně dlouhým řetězcem je obzvláště vhodná pro oftalmické léčení lokální aplikací, poněvadž mezi jiným splňuje jeden z cílů vynálezu, kterým je zajistit, aby kompozice vykazovala minimální riziko tkání. Pod pojmem podráždění se zde pálení, svědění a pláč, kteréžto podráždění by mohlo být způsobeno nosičem použitým ve formulaci nebo sloučeninami, které jsou s ním sdružené. To je tím důležitější, že přítomnost slz v očích způsobená podrážděním zvyšuje rychlost eliminace antibiotické kombinace.
podráždění očních rozumí přechodné
Jeví se tedy jako velmi výhodné použít v rámci vynálezu triglyceridy se středně dlouhým řetězcem, které mají tu vlastnost, že jsou chemicky velmi dobře .definované a že nejsou sdružené s druhotnými produkty, které by mohly způsobit podráždění při styku s okem. Kromě toho vzhledem k rozpustnosti antibiotických makrolidů použitých v uvedeném olejovém nosiči spočívá výhoda kompozice podle vynálezu v tom, že nevyžaduje přídavek přísad, jakými jsou například suspendační polymery, což významnou měrou snižuje riziko podráždění očních tkání. Ze stejného důvodu je olejové rozpouštědlo tvořené triglyceridy se středně dlouhým řetězcem v rámci vynálezu výhodnější než lanolin, který rovněž rozpouští makrolidy, avšak jehož nevýhoda spočívá v tom, že dráždí oči.
V rámci provedení vynálezu vyplývá z uvedených charakteristik triglyceridů se středně dlouhým řetězcem lepší kontrola složení formulace, omezení vedlejších účinků, které by mohly být způsobeny dráždivými přísadami, jakož i lepší kontrola průmyslové výroby očních kapek.
• · · ·· ······ ·· · ······ · • · · ······ • ···· · ······ · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ·· ίο
Obecněji se v rámci provedení vynálezu olejové nosiče zvolí z množiny zahrnující mazací oleje rostlinného původu, které jsou průmyslově k dispozici a které jsou v podstatě tvořeny, zejména alespoň z 80 % (výhodně alespoň z 95 %) triglyceridy mastných kyselin. Výhodně se jedná o sloučeniny, ve kterých jsou tři alkoholové funkce esterifikovány funkcemi mastných kyselin, přičemž mastnými kyselinami jsou výhodně karboxylové kyseliny odvozené od nasycených uhlovodíků. Kromě toho se olejový nosič použitý jako rozpouštědlo účinné látky podle vynálezu výhodně zvolí tak, aby triglyceridy, které nosič tvoří, byly v podstatě odvozeny od jedné nebo několika uhlovodíkových kyselin se střední molekulovou hmotností majících karboxylovou funkci na konci lineárního řetězce. Molekula kyseliny má tedy výhodně střední délku. Z tohoto hlediska obsahuje zejména 5 až 12 uhlíkových atomů, výhodně 8 až 10 uhlíkových atomů, což je zejména případ kyseliny kaprylové a kyseliny kaprové.
Olejový nosič výhodně použitý v rámci formulace podle vynálezu má velmi nízkou míru nenasycenosti. Klasicky může být míra nenasycenosti oleje stanovena množstvím halogenu, který se může vázat na násobné vazby. Množství vázaného halogenu, vyjádřené v počtu molekul jodu na 100 g oleje, je známo jako jodové číslo. Takto má olejový nosič podle vynálezu výhodně jodové číslo nižší nebo rovné 1. Olejový nosič použitý výhodně v rámci formulace podle vynálezu má jinak hustotu výhodně se pohybující mezi 0,9 a 1 a výhodně hustotu blízkou 0,95. Podle dalších znaků vynálezu je jeho index lomu roven 1 až 2, přičemž výhodně se tento index lomu pohybuje mezi 1,3 a 1,5 a zejména je roven asi 1,45 a jeho hustota se výhodně blíží 1 a zejména se pohybuje mezi 0,9 a 1.
• · ♦ · · ·
V rámci výhodného způsobu provedení vynálezu je terapeuticky účinnou látkou azithromycin v koncentraci výhodně se pohybující mezi 0,7 a 2 % hmotnosti, výhodně mezi 1 a 1,5 umožňuje při azithromycin, % hmotnosti. Olejový nosič podle vynálezu těchto koncentracích dokonale rozpustit což je obzvláště výhodné oproti vodným nosičům. Ve skutečnosti, když byl azithromycin rozpuštěn klasickým způsobem ve vodných kompozicích, jakou je například směs kyseliny citrónové a fyziologického roztoku (jak je to navrženo v evropské patentové přihlášce EP 1 075 837 společnosti SIFI), bylo přihlašovatelem zjištěno, že v takových typech roztoků je azithromycin poměrně málo stabilní. Výhodně je naopak azithromycin velmi stabilní ve formě roztoků v olejích rostlinného původu podle vynálezu.
V rámci výhodného provedení vynálezu je farmaceutická kompozice výhodně určena k plnění do jednodávkových zásobníků. Tím se rozumí, že je možné zásobník po prvním použití odhodit, přičemž tento zásobník obsahuje množství účinné látky použitelné pro dvě vkapání, jedno pro jedno oko a druhé pro druhé oko. Vzhledem ke stabilitě kompozic podle vynálezu je výhodné nepřidávat k roztoku žádnou přísadu a zejména nepřidávat žádnou konzervační přísadu.
Nicméně v rámci jiného provedení vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice konzervační činidlo, jak bylo uvedeno výše. Tento roztok je obecně výhodný, když je produkt obsažen ve vícedávkových zásobnících. Konzervačním činidlem je výhodně fenoxyethanol, fenylethylalkohol, chlorbutanol, kvartérní amoniová sůl nebo libovolné jiné konzervační činidlo vhodné pro oční kapky. V tomto posledně uvedeném případě se při přípravě formulace kvartérní amoniové sloučeniny, jako například benzalkoniumchlorid, výhodně zabudují za tepla a jejich koncentrace není výhodně
vyšší než 0,01 % hmotnosti. Stejným způsobem se zabudují konzervační činidla typu parabenů. Jedná se zejména o methyl- nebo/a propyl- nebo/a butylparahydroxybenzoáty.
V rámci výhodné formy provedení vynálezu se farmaceutická kompozice sterilizuje filtrací, výhodně přes porézní membránu s porézností mezi 0,1 a 0,2 mikrometru. Tato sterilizace může být provedena za chladu, přesněji při teplotě místnosti, nebo za mírného zahřívání na teplotu asi 30 až 40 °C nebo také na vyšší teplotu, která je však vždy nižší než 80 °C, například na teplotu asi 70 °C. Tento posledně uvedený roztok bude výhodný zejména v případě, kdy se rozpouštění účinné látky v olejovém nosiči provádí za tepla, neboť za stejných podmínek se bude moci provést sterilizace roztoku. Nicméně v případě, že to viskozita olejového nosiče dovoluje, jeví se jako obecně výhodné provést sterilizaci filtrací při teplotě místnosti z důvodů jednoduchosti a provozních nákladů. Pro tuto filtrační operaci mohou být použity různé například membrány polyvinylidenfluoridu typy membrán, jako na bázi acetátu celulózy, (PVDF), polyethersulfonu (PES) a polytetrafluorethylenu (PTFE).
Za účelem doplnění popisu znaků vynálezu, jakož i jeho výhod a výsledků bude dále uvedeno několik příkladů přípravy léčiva podle vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Účinná látka je ve formě báze, jejíž aminové funkce nejsou převedeny do formy soli. V příkladové části jsou rovněž uvedeny srovnávací příklady, ve kterých je srovnána účinnost léčiva podle vynálezu s účinností dvou jiných léčiv na bázi azithromycinu, jakož i příklad oční farmakokinetiky pro kompozice na bázi ·· ···· » · · • · · • · • · ·
• · · • · · · azithromycinu podle vynálezu s různými koncentracemi účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky s koncentrací azithromycinu 1,5 % hmotnosti ve formě centezimální formulace:
azithromycin 1,5 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.
Použitý olejový nosič odpovídá definici evropského lékopisu pro rafinovaný mazací olej obsahující 95 % triglyceridů se středním řetězcem, ve kterých jsou alkoholové funkce glycerolu zcela esterifikovány karboxylovými kyselinami odvozenými od nasycených uhlovodíků, které mají přímý, středně dlouhý řetězec, tj. v podstatě kyselinou kaprovou nebo/a kyselinou kaprylovou.
Množství triglyceridů se středním řetězcem (TCM) odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. V takto zahřátých triglyceridech se za míchání rozpustí prášek azithromycinu. Získaná směs se potom udržuje na teplotě 7 0 °C po dobu několika minut, načež se získaný roztok ponechá vychladnout až na teplotu místnosti. Potom se hmotnost směsi upraví
• · · · *· β» přídavkem TCM a získaná smšs se míchá po dobu několika minut.
Po ochlazení roztoku zůstane azithromycin v roztoku a získaný roztok je jasný a čirý. Tento roztok se potom podrobí sterilizačnímu zpracování, které se provede filtrací. Tato sterilizace se provede při teplotě místnosti. Filtrace se provádí ve sterilním prostředí, přičemž se použije filtr s velikostí otvorů 0,2 mikrometru, který je tvořen pravým roztokem, který nevyžaduje přídavek suspendačních polymerů, jako je tomu případě formulací makrolidů ve vodném nosiči.
Stabilitní studie provedené při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % a při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % ukazují, že získaný roztok zůstává stabilní v průběhu času po dobu delší než 6 měsíců.
Příklad 2
V rámci tohoto příkladu se připraví obsahující azithromycin v koncentraci 1 % určené pro plnění do jednodávkových zásobníků, oční kapky hmotnosti a
Uvedené oční kapky mají následující složení:
centezimální azithromycin triglyceridy se středním řetězcem
q.s.p g 100 g.
• β
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 pro přípravu očních kapek s obsahem azithromycinu v nosiči tvořeném triglyceridy se středním řetězcem s výjimkou spočívající v tom, že koncentrace azithromycinu činí 1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Získaný roztok se sterilizuje filtrací stejně jako v příkladu 1. Pro frakci triglyceridů se středním řetězcem použitou v tomto příkladu má výsledný roztok viskozitu 30 mPa.s při teplotě 20 °C. Hustota roztoku činí 0,95. Index lomu tohoto roztoku je roven 1,45. Tato hodnota je velmi blízká hodnotě indexu lomu slz, která u zdravého dospělého jedince činí 1,33. Z toho vyplývá, že při vkapání uvedeného roztoku do oka je riziko zhoršení vidění minimální.
Příklad 3
V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 1 % hmotnosti azithromycinu a konzervační činidlo. Tyto oční kapky jsou určeny pro plnění do vícedávkových zásobníků a mají následující složení vyjádřené ve hmotnosti jednotlivých složek na 100 g kompozice:
azithromycin 1 g benzalkoniumchlorid 0,01 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.
Množství triglyceridů TCN odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. Prášky azithromycinu a benzalkoniumchloridu se za míchání rozpustí v záhřátých TCM. Získaná směs se potom udržuje na teplotě 7 0 °C po dobu několika minut, • ·· · načež se ochladí až na teplotu místnosti. Hmotnost kompozice se nastaví přidáním TCM a opětovně získaná směs se míchá po dobu několika minut. Roztok se potom zfiltruje ve sterilním prostředí přes vysokoprůtokový filtr s otvory 0,2 mikrometru tvořený polyethersulfonovou membránou.
Příklad 4
V rámci tohoto příkladu 'se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti azithromycinu a určené pro plnění do jednodávkových zásobníků, přičemž se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Formulace má následující centizimální složení:
azithromycin 0,5 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.
Za účelem srovnání se připraví vodná kompozice azithromycinu, obsahující azithromycin v koncentraci 1 % hmotnosti, rozpuštěním azithromycinu pomocí kyseliny chlorovodíkové. pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,1 trishydroxymethylaminomethanem.
Roztok se přechovává za nepřístupu světla při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. V různých časových intervalech se z roztoku odebírají vzorky a tyto vzorky se analyzují vysokotlakovou kapalinovou chromatografií s cílem pozorovat rozklad azithromycinu v průběhu času. U vodného roztoku lze pozorovat počátek rozkladu molekuly • · · • · · · azithromycinu po asi čtyřech týdnech, přičemž tento rozklad se potom zrychluje až dosahuje asi 80 % degradované účinné látky po dvou měsicich.
Naopak pokud jde o kompozici podle vynálezu, která byla studována za stejných podmínek, zůstává azithromycin stabilní dokonce po 6 měsících přechovávání při uvedených podmínkách. Roztok zůstane čirý a transparentní,
Příklad 5
V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti azithromycinu a konzervační činidlo. Tyto oční kapky, které jsou určené k plnění do vícedávkových zásobníků, mají následující hmotnostní složení na 100 g:
azithromycin 0,5 g benzalkoniumchlorid 0,01 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.
Množství triglyceridů se středním řetězcem TCM odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. Prášky azithromycinu a benzalkoniumchloridu se za míchání rozpustí v TCM. Směs se potom udržuje ještě několik minut na teplotě 70 °C, načež se ochladí až na teplotu místnosti. Hmotnost formulace se potom nastaví přidáním TCM a získaná směs se míchá po dobu několika minut. Získaný roztok se potom zfíltruje ve sterilním prostředí přes vysokoprůtokový filtr s velikostí otvorů 0,2 mikrometru polyethersulfonovou membránou.
Příklad 6
Postupuje se stejně jako v předcházejících přičemž se připraví oční kapky obsahující 0,5 roxithromycinu. Připravená kompozice obsahuje činidlo vzhledem k tomu, že je určena pro vícedávkových zásobníků. Tato kompozice má složení:
roxithromycin benzalkoniumchlorid triglyceridy se středním řetězcem q.s.p.
Příklad 7 ·· 0000 * 0 0 · · • · 0 β 0 • · 0 · · · • · 0 0 0 0 <0 00 ·<
tvořený příkladech, % hmotnosti konzervační plnění do následuj ící
0,5 g 0,01 g 100 g.
V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující clarithromycin v koncentraci 0,5 % hmotnosti, které jsou určeny pro plnění do vícedávkových zásobníků.
Připravená kompozice má následující složení:
centizimální
| clarithromycin | 0,5 | g |
| chlorbutanol | 0,5 | g |
| triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. | 100 | g |
• · « · ·
Φ· · ·· · · , * · · · · · ;
····« · · · « ι 4 · · · · « g * ·· · ····♦
Množství komerčně dostupných triglyceridů se středním řetězcem (TCM) odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na teplotu 70 °C na vodní lázni. V těchto zahřátých triglyceridech se středním řetězcem se za míchání rozpustí prášek clarithromycinu. Směs se potom udržuje na teplotě 70 °C ještě po dobu několika minut, načež se ochladí až na teplotu 40 °C. K roztoku se potom přidá chlorbutanol a směs se míchá až do jejího úplného vychladnutí. Finální hmotnost se nastaví přidáním TCM a směs se míchá ještě po dobu několika minut. Získaný roztok se nakonec zfiltruje přes filtr s velikostí otvorů 0,2 mikrometrů tvořený polyethersulfonovou membránou.
Příklad 8
Postupuje se stejně jako v předcházejícím příkladu, přičemž se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti erythromycinu. Tyto oční kapky jsou určeny pro plnění do jednodávkových zásobníků, v důsledku čehož není ke kompozici přidáno konzervační činidlo.
• · ··· ·
Příklad 9
V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti erythromycinu, přičemž připravená kompozice má následující centizimální složení:
| erythromycin | 0,5 | g |
| chlorbutanol· | 0,5 | g |
| triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. | 100 | g |
• · 9 99 9 • · • · 9 • 9
9
0
Postupuje se stejně jako v předcházejících příkladech. Získaný roztok je čirý. Jeho viskozita činí asi 30 mPa.s při teplotě místnosti. Kompozice se komerčně využije pro plnění do jednodávkových zásobníků umožňující aplikaci kompozice do oka po kapkách.
V rámci variantních řešení, může být stejně jako v předcházejících příkladech viskozita modifikována na hodnoty dosahující například až 100 mPa.s tím, že se k roztoku přidá zhutňovadlo mísitelné s TCM.
Jsou dosažitelné i vyšší viskozity, i když se zde upřednostňuje, zachování tekutosti roztoku, která je dostatečná k tomu, aby roztok měl charakter očních kapek a aby tvorbě kapek nebránila příliš vysoká viskozita roztoku.
Příklad 10
Oční kapky připravené způsobem podle příkladu 2 se podrobí farmakokinetickým testům zaměřeným na studium oční biodostupnosti léčiva. Oční kapky se aplikují do spojivky, rohovky a do očních slz králíků, přičemž uvedená kompozice je při tomto testu srovnána se dvěma dalšími přípravky na bázi azithromycinu. Hladina azithromycinu se měří několikrát denně po dobu šesti dnů po podání jediné výchozí dávky.
Jsou testovány tři formulace. První se týká orální dávky azithromycinu činící 20 mg/kg a podané polknutím tablety. Druhá formulace se týká oční dávky vodné suspenze azithromycinu obsahující 1 % hmotnosti a podané lokálně • · • · · · · vkápnutím jedné kapky suspenze na povrch oka králíka. Třetí formulace se týká olejového roztoku připraveného podle příkladu 2, který je podán stejným způsobem jako uvedená suspenze.
Výsledky pro spojivku ukazují, že první formulace, tj . orální dávka azithromycinu, neumožňuje dosáhnout vyšší spojivkové koncentrace azithromycinu než 0,1 μς/ς, zatímco dvě ostatní formulace vedou k významným hladinám, které 24 hodin po podání činí 0,55 μς/g v případě vodné formulace a 0,60 pg/g v případě olejové formulace podle vynálezu. Výhodnost posledně uvedené formulace spočívá zejména v prodloužení přítomnosti průměrné minimální hladiny azithromycinu. Tato hladina ve skutečnosti- činí 0,25 μς/g (minimální hladina potřebná pro likvidaci zárodků) pouze jeden den v případě formulace ve formě vodné suspenze, zatímco v případě olejového roztoku (oční kapky připravené podle příkladu 2) zůstává hladina vyšší než 0,25 μg/g po dobu tří dnů.
Pokud jde o rohovku, je přítomnost účinné látky detekovatelná až po 72 hodinách a dosáhne hodnoty 0,25 μg/g až po šesti dnech. Vodná suspenze vede k hladině asi 3 μς/ς den po vkapání a tato hladina se snižuje až dosáhne hodnoty 0,6 μg/g Šest dní po vkapání. V tomto ohledu se olejový roztok ukázal být lepší; koncentrace azithromycinu dosahuje 3,8 μg/g 24 hodin po vkapání a zůstává vyšší než 1 μg/g i po šesti dnech.
Kromě toho, že azithromycin vykazuje výrazný rohovkový tropismus, je formulace očních kapek připravená podle příkladu 2 obzvláště vhodná pro optimální dodávku účinné látky do této oční zóny. V případě rohovky se ukazuje •9 9999 topické použití azithromycinu účinnější pro rychlou dodávku účinné látky na místo účinku.
Pokud jde o testy týkající se slz, jsou hladiny azithromycinu ještě mikrobiologicky významné jeden den po vkapání. Hladiny účinné látky v slzách činí 1,9 pg/g pro vodnou suspenzi a 2,0 pro olejový roztok. Tato hladina je nedostatečná v případě orální dávky, kdy v tomto případě nebyla přítomnost azithromycinu vůbec detekována.
Příklad 11
Formulace připravené podle příkladů 1 až 4 byly podrobeny oční farmakokinetické studii u člověka.
Tyto testy spočívají v tom, že se na oční povrch pacienta kápne jedna kapka testovaných očních kapek v určitý okamžik nebo v několika určitých okamžicích, načež se různých časových intervalech odeberou vzorky slz z ošetřených očí.
Odebrané vzorky se analyzují vysokotlakovou kapalinovou chromatografií spřaženou s hmotnostním spektrometrem s cílem stanovit obsah azithromycinu v odebraných vzorcích slz. Takto získané výsledky odpovídají koncentraci azithromycinu v slzách v každém z okamžiků odebrání vzorku. Aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ověří se, zda koncentrace azithromycinu v slzách je alespoň rovná 0,5 μρ/g. Tato hodnota odpovídá minimální inhibiční koncentraci popsané pro atithromycin, která představuje minimální koncentraci nezbytnou pro dosažení terapeutické ·· ···· *·« · · · · · · · • · · ··· · · , • ·♦·· · · 9 1 9 « · e * · · · · ····
.............
účinnosti v oblasti oka pro množinu zárodků citlivých na azithromycin. Takto musí být koncentrace azithromycinu a doba remanence kompozice ve vzájemné relaci dostatečně vysoké, aby byla do cílových očních tkání dodána dávka antibiotika, která je vyšší nebo rovna uvedené minimální inhibiční koncentraci (CIM).
Lakrymální kinetika po podání jedné kapky očních kapek
Pro každou koncentraci se měří lakrymální koncentrace azithromycinu v časových intervalech 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po podání jedné kapky formulace na povrch oka.
V případě očních kapek obsahujících 0,5 % azithromycinu je koncentrace azithromycinu v slzách nižší než 0,85 μς/g, což je hodnota odpovídající prahové kvantifikační hodnotě metody stanovení, což platí pro všechny odebrané vzorky, včetně vzorků odebraných velmi brzo, t j. jednu hodinu po podání.
Pokud jde o oční kapky obsahující 1,5 % hmotnosti azithromycinu, získají se koncentrace, které jsou uvedeny v následující tabulce:
·· ····
| Doba (h) | [ Azithromycin] / slzy ^g/g) |
| 0,5 | 8, 85 |
| 1 | 4,53 |
| 2 | 2,45 |
| 4 | 1, 68 |
| 8 | 0,87 |
| 24 | 0, 91 |
Z uvedené tabulky je zřejmé, že se azithromycin nachází v slzách v koncentraci, která je výrazně vyšší než 0,5 μς/g, ještě 24 hodin po podání jediné kapky očních kápech obsahujících 1,5 % azithromycinu.
Uspokojivé výsledky lze rovněž pozorovat pro oční kapky obsahující 1 % hmotnosti azithromycinu, přičemž koncentrace azithromycinu asi 1 až 1,5 % hmotnosti se takto jeví jako vhodné pro dodání terapeuticky účinné dávky u člověka.
Lakrymální kinetika po opakovaném podávání očních kapek
Tato studie spočívá v tom, že se azithromycin stanovuje v slzách jako v předcházejícím případě, avšak po podání • 000 · • · několika kapek očních kapek v pravidelných časových intervalech.
Použitou formulací je formulace obsahující 1,5 % hmotnosti azithromycinu. První kapka formulace se podá v čase 0 a potom každá další kapka v následujívcích časových intervalech: 12 hodin, 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin. Odběry vzorků slz se odeberou v intervalech: 72 hodin, 96 hodin, 120 hodin a 144 hodin po prvním podání.
Získají se koncentrace azithromycinu uvedené v následující tabulce:
| Doba (h) | [ Azithromycin] / Slzy (μς/g) |
| 72 | 2,53* |
| 96 | 2,98 |
| 120 | 5, 61 |
| 144 | 2,14 |
| ★) hodnota | získaná před podáním kapky v čase 72 hodin po |
podání první kapky
Po pěti následných aplikacích 1,5% roztoku azithromycinu podle příkladu 1 provedených v rozpětí 3 dnů (tj. 72 hodin) lze pozorovat vysokou koncentraci azithromycinu v slzách ještě 6 dnů (tj . 144 hodin) po prvním podání.
·· ····
Předcházející popisná část názorně vysvětluje, zejména pomocí bezprostředně předcházejících detailních příkladů provedení vynálezu, že vynález je realizován způsobem, který nemohl být odborníkem v daném oboru předvídán pro dosažení cílů, které si přihlašovatel stanovil. Zejména z předcházejících výsledků jasně vyplývá, že omezený počet vkapání kompozice obsahující 1 nebo 1,5 % hmotnosti azithromycinu podle vynálezu umožňuje dosáhnout lakrymálních koncentrací, které jsou výrazně minimální inhibiční koncentrace, po časovou periodu a že v důsledku u farmakokinetických profilů je uvedená kompozice podle vynálezu obzvláště vhodná pro léčení bakteriálních očních infekcí v režimu podání tvořeném nízkým počtem dávek.
vyssr nez relativně dlouhou člověka dosažených
Skutečnost, že je pro dosažení prolongované dodávky terapeuticky účinné dávky antibiotika do očních tkání zapotřebí pouze malý počet vkapání, nabízí četné výhody, zejména pohodlí pacienta při léčení a omezení rizika, že by se u pacienta mohla vyvinout senzibilizace na některou ze složek kompozice. Jinými slovy, čímž je kratší doba léčení a čímž menší je počet vkapání, tím většího omezení rizika podráždění oka se dosáhne. Topické podání má výhodu spočívající v tom, že je potenciálně účinné v antimikrobiální úrovni a to na rozdíl od použití orální formy. Kromě toho olejová formulace umožňuje dosáhnout lakrymální, spojivkové a rohovkové koncentrace, které jsou vyšší než koncentrace dosažitelné pomocí vodných suspenzí.
Tyto výhody antibiotické účinnosti při léčení očních nemocí se sdružují s výhodami, které jsou spíše spojeny s fyzikální formou roztoku odlišnou od známých suspenzí nebo s výrobními podmínkami, zejména pokud jde o snadnou • · · · · · ·· ·· ·· sterilizaci. Kromě toho je třeba uvést, že vynález umožňuje použiti účinných sloučenin skupiny makrolidů ve formě bází a nikoliv ve formě solí, což není možné v případě vodného roztoku, ke kterému by bylo potřeba přidat pufry pro nastavení hodnoty pH.
Konečně použití triglyceridů mastných kyselin podle vynálezu je obzvláště výhodné v rámci lokální aplikace na oční tkáně, nebož umožňuje dosáhnout významné doby remanence na povrchu oka při udržení minimálního rizika zánětlivé reakce vzhledem k dobře definovanému chemickému složení triglyceridů mastných kyselin a jejich schopnosti rozpustit soubor účinných látek bez potřeby přidání dodatečných činidel.
Claims (11)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Farmaceutická kompozice pro léčení očních infekcí lokální aplikací, vyznačená tím, že má formu očních kapek obsahujících jako terapeuticky účinnou látku antibiotickou sloučeninu ze skupiny makrolidů, zvolenou zejména z azalidů, v roztoku v olejovém nosiči.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m, že uvedeným olejovým nosičem je mazací olej rostlinného původu, který je fyziologicky kompatibilní a v podstatě tvořený triglyceridy mastných kyselin.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, v y značená tím, že uvedený olejový nosič je v podstatě tvořen triglyceridy karboxylových kyselin se středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, v podstatě triglyceridy mastných kyselin, jejichž molekula obsahuje 5 až 12 uhlíkových atomů, výhodně 8 až 10 * uhlíkových atomů, a jakými jsou kyselina kaprylová nebo/a kyselina kaprová.
- 4. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že uvedený olejový nosič má viskozitu alespoň 10 mPa.s a nejvýše 100 mPa.s při teplotě místnosti, přičemž uvedená viskozita se zejména pohybuje v rozmezí od 10 do 50 mPa.s a zejména v rozmezí od 20 do 40 mPa.s, přičemž uvedený olejový nosič má hustotu blízkou 1, zejména hustotu v rozmezí od 0,9 do 1.
- 5. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že uvedený olejový nosič má index lomu v rozmezí od 1 do 2, výhodně v rozmezí od 1,3 do 1,5, zejména rovný asi 1,45.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je obsažena v jednodávkových zásobnících.
- 7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že uvedenou terapeuticky účinnou látkou je azithromycin v koncentraci výhodně rovné 0,7 až 2 % hmotnosti, výhodně v koncentraci 1 až 1,5 % hmotnosti.
- 8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice ve formě očních kapek vhodné pro lokální aplikaci v očním lékařství, vyznačený tím, že se antibiotická sloučenina ze skupiny makrolidů a zejména azalid, jakým je azithromycin, uvede do roztoku v olejovém nosiči výhodně rostlinného původu nebo/a tvořeného triglyceridy, zejména triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým přímým řetězcem.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že uvedená farmaceutická kompozice se sterilizuje filtrací přes filtrační membránu s velikostí pórů nejvýše rovnou 0,2 pm, výhodně při teplotě místnosti, případně za mírného zahřívání na teplotu vždy nižší než 80 °C.• · ·· · · · • 99 *····· 9 • · · · · · •• 9 9 9 9 » ·· ····
- 10. Farmaceutická kompozice ve formě očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací, vyznačená tím, že jako terapeuticky účinnou látku obsahuje azithromycin v roztoku v olejovém nosiči v koncentraci v rozmezí od 1 do 1,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, přičemž olejový nosič je v podstatě tvořen triglyceridy karboxylových kyselin se středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, zejména kyselin, jakými jsou kyselina kaprylová nebo/a kyselina kaprová.
- 11. Použití azithromycinu ve formě báze uvedeného do roztoku v olejovém nosiči za vzniku očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací do oka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0105114A FR2823441B1 (fr) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032771A3 true CZ20032771A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ300213B6 CZ300213B6 (cs) | 2009-03-18 |
Family
ID=8862340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032771A CZ300213B6 (cs) | 2001-04-12 | 2002-04-11 | Farmaceutická kompozice ve forme ocních kapek, zpusob její prípravy a použití azithromycinu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7064109B2 (cs) |
| EP (1) | EP1377316B1 (cs) |
| JP (2) | JP4558275B2 (cs) |
| KR (1) | KR100835002B1 (cs) |
| CN (1) | CN1496270B (cs) |
| AR (1) | AR034033A1 (cs) |
| AT (1) | ATE397460T1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0208367B8 (cs) |
| CA (1) | CA2443728C (cs) |
| CY (1) | CY1108302T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300213B6 (cs) |
| DE (1) | DE60226962D1 (cs) |
| DK (1) | DK1377316T3 (cs) |
| EA (1) | EA008088B1 (cs) |
| EG (1) | EG23169A (cs) |
| ES (1) | ES2307754T3 (cs) |
| FR (1) | FR2823441B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030907B1 (cs) |
| HU (1) | HU230459B1 (cs) |
| MA (1) | MA27005A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009349A (cs) |
| OA (1) | OA12462A (cs) |
| PA (1) | PA8543401A1 (cs) |
| PE (1) | PE20021082A1 (cs) |
| PL (1) | PL204403B1 (cs) |
| PT (1) | PT1377316E (cs) |
| SI (1) | SI1377316T1 (cs) |
| TN (1) | TNSN03091A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002083178A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307718B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1655021B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-10-29 | Novagali Pharma SA | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
| FR2884716B1 (fr) * | 2005-04-22 | 2009-08-21 | Thea Sa Lab | Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament destine au traitement des infections oculaires |
| WO2007074904A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | 水性医薬組成物 |
| MX2009009207A (es) * | 2007-02-28 | 2010-02-12 | Aciex Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para normalizar las secreciones de glandulas meibomianas. |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| CN101780105B (zh) * | 2009-01-20 | 2011-09-28 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 小牛血去蛋白提取物的滴眼液 |
| EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| EP2394636B1 (en) * | 2010-05-28 | 2014-03-19 | Novagali Pharma S.A. | Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade |
| EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
| US9044508B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
| JP7033789B2 (ja) * | 2016-06-29 | 2022-03-11 | オトノミー，インク． | トリグリセリド耳用製剤とその使用 |
| DK3266446T3 (en) * | 2016-07-07 | 2019-02-11 | Salvat Lab Sa | Eye preparation comprising castor oil and medium chain triglyceride |
| CN115475248A (zh) * | 2021-06-16 | 2022-12-16 | 云南拜奥泰克生物技术有限责任公司 | 一种新型药用甘油三酯溶剂及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1152644A (en) * | 1966-07-01 | 1969-05-21 | Abbott Lab | Stable Solutions of Erythromycin Free Base |
| JPS6468328A (en) * | 1987-09-09 | 1989-03-14 | Suntory Ltd | Anticorneoulcerative |
| JP2563336B2 (ja) * | 1987-06-01 | 1996-12-11 | エーザイ株式会社 | 角膜透過促進点眼剤 |
| FR2746035B1 (fr) * | 1996-03-15 | 1998-06-12 | Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications | |
| ES2221127T5 (es) * | 1997-12-02 | 2009-11-10 | Pfizer Products Inc. | Uso de acitromicina en el tratamiento topico de infecciones oculares. |
| JP2000159659A (ja) * | 1998-11-30 | 2000-06-13 | Kazuo Tsubota | 眼科用人工涙液 |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
-
2001
- 2001-04-12 FR FR0105114A patent/FR2823441B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 PA PA20028543401A patent/PA8543401A1/es unknown
- 2002-04-10 EG EG20020380A patent/EG23169A/xx active
- 2002-04-10 AR ARP020101319A patent/AR034033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 DK DK02732804T patent/DK1377316T3/da active
- 2002-04-11 PE PE2002000306A patent/PE20021082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 ES ES02732804T patent/ES2307754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 HU HU0303864A patent/HU230459B1/hu unknown
- 2002-04-11 DE DE60226962T patent/DE60226962D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 HR HR20030907A patent/HRP20030907B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 BR BRPI0208367A patent/BRPI0208367B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 CA CA2443728A patent/CA2443728C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 US US10/474,811 patent/US7064109B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 KR KR1020037012372A patent/KR100835002B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 OA OA1200300246A patent/OA12462A/fr unknown
- 2002-04-11 AT AT02732804T patent/ATE397460T1/de active
- 2002-04-11 SI SI200230723T patent/SI1377316T1/sl unknown
- 2002-04-11 MX MXPA03009349A patent/MXPA03009349A/es active IP Right Grant
- 2002-04-11 CN CN02806447XA patent/CN1496270B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 PT PT02732804T patent/PT1377316E/pt unknown
- 2002-04-11 TN TNPCT/FR2002/001263A patent/TNSN03091A1/fr unknown
- 2002-04-11 EP EP02732804A patent/EP1377316B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 WO PCT/FR2002/001263 patent/WO2002083178A1/fr not_active Ceased
- 2002-04-11 PL PL363538A patent/PL204403B1/pl unknown
- 2002-04-11 EA EA200301108A patent/EA008088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 JP JP2002580979A patent/JP4558275B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 CZ CZ20032771A patent/CZ300213B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-26 MA MA27325A patent/MA27005A1/fr unknown
- 2003-10-02 ZA ZA200307718A patent/ZA200307718B/en unknown
-
2008
- 2008-08-28 CY CY20081100927T patent/CY1108302T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-08 JP JP2009234250A patent/JP5170780B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5170780B2 (ja) | 眼科における局所用のマクロライド系医薬品組成物 | |
| JP4932123B2 (ja) | 薬物を可溶化するための新規なマイクロエマルジョンおよびミセルシステム | |
| US7087237B2 (en) | Ocular solutions | |
| JP7072517B2 (ja) | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 | |
| CA2725523C (en) | Self-preserved emulsions | |
| EA017264B1 (ru) | Применение композиции арилциклоалкиламида для получения лекарственного препарата для лечения нарушения внутреннего уха | |
| EA019867B1 (ru) | Водные офтальмологические препараты | |
| JP2011502990A (ja) | 薬物送達用ビヒクルとしての水非混和性物質 | |
| KR20100072333A (ko) | 약물 전달을 위한 비히클로서의 비-수성 수혼화성 물질 | |
| BRPI0416123B1 (pt) | composição antiinflamatória e composição antiinfecciosa para uso oftálmico ou otolaringológico e método para tratar a dita inflamação e infecção | |
| KR20240135875A (ko) | 개선된 성능 및 안전성을 가진 국소적으로 적용된 항균제의 조성물 및 용도 | |
| JP7065895B2 (ja) | クロベタゾールの水中油型ナノエマルジョン組成物 | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| US20050215516A1 (en) | New free-radical scavenger containing viscoelastic composition, methods of use and package | |
| HK1065708B (en) | Pharmaceutical composition based on macrolides for topical application in ophthalmology | |
| Pahwa et al. | Gellan gum–based ocular formulations | |
| Mundada | Update on Polymers for Ocular Drug Delivery | |
| RU2595837C2 (ru) | Состав и способ получения глазных капель | |
| JP2003342166A (ja) | 眼内疾患用製剤 | |
| EA050512B1 (ru) | СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ рН ВОДНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| MXPA06004865A (en) | Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220411 |