KR20200111138A - 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리활성 성분으로서 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 가용화제를 포함하되, 이때 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투명한 상태로 포함되고, pH가 6 내지 8인 투명한 시럽 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 시럽 제제는 용해성이 높을 뿐 아니라 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체 내 이용률이 우수하고, 장기간 보관 시 재결정, 침전 또는 층분리가 일어나지 않아 약효의 균질성이 개선되는 우수한 효과가 있으며 불쾌한 맛을 개선하여 복용에 대한 거부감을 줄여 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 점도를 조절하여 시럽 제제가 포장지에 흡착되지 않아 복용하기가 편리하고 쉬워서 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다.

Description

용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제{Dexibupropen syrup formulation with improved solubility and stability}

본 발명은 물에 난용성인 덱시부프로펜의 용해성과 안정성을 향상시킨 시럽 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

2-(4-이소부틸페닐)프로피온산으로 라세미 형태인 이부프로펜은 비스테로이드성의 약물로서 진통작용, 항염작용 및 해열작용을 지녀 널리 사용되어지며 안전한 약물로 평가되어 전 연령층에 고루 사용되고 있다. 이부프로펜은 광학적으로 활성인 탄소를 가지는 라세미체로, 활성체인 S(+)체(덱시부프로펜)과 약리 활성이 없는 R(-)체로 이루어져 있다. 불활성인 R(-)체는 그 자체로 효과가 없고, 일부 체내에서 활성체인 S(+)체로 변하기도 본 발명은 물에 난용성인 덱시부프로펜의 용해성과 안정성을 향상시킨 시럽 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.하지만 전환 속도 역시 느리다. 한편, 활성체인 덱시부프로펜은 백색의 결정성 분말로 물에 대한 용해도는 낮으며, 에탄올, 아세톤, 클로로포름 등에는 잘 녹는 약물이다. 경구투여 후 1시간 내지 2시간 내에 혈중 농도가 최고치에 도달되며 단백결합률이 높고 약 2시간 정도의 반감기를 갖고 있다. 포합체를 형성하여 뇨로 배설되지만, 약물 자체의 난용성으로 용출이 저조하여 제제화에 많은 어려움이 있다.

<화학식 1>

약제의 투여 제형 중 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제, 액제 등의 경구용 액제는 용량 조절이 용이하고, 유·소아 및 고령층 환자에게 있어서 복용이 편리하며, 정제, 츄정, 과립제 등의 경구용 고형 제제와 비교하였을 때 생체이용률의 편차를 줄일 수 있으며, 감미제 및 착향제를 첨가하여 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다.

물에 난용성인 덱시부프로펜을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 여러 가지 제제연구가 활발하게 이루어져 왔다. 대표적으로는 에탄올 등 보조용매를 사용하여 가용화시키거나, 난용성인 물질에 이온을 붙여서 강산이나 강염기 등의 염을 만들어 가용화시키는 방법, 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만들어 가용화시키는 방법 등이 시도되었으나, 이러한 방법들은 제제의 불안정으로 층분리가 일어나거나 알루미늄스틱포장지에 흡착되어 복용할 수 있는 함량이 저하되는 문제가 있다. 또한, 소수성 약물을 가용화하기 위해 계면활성제 교질입자의 사용을 기초로 하는 방법은, 일부 계면활성제가 비교적 독성이고 희석될 때 소수성 약물의 침전이 일어난다는 점에서 문제점을 내포하고 있다.

대한민국 등록특허 제10-0678837호에는 글리세린을 제거함으로써 안정성을 향상시키는 덱시부프로펜 시럽제 조성물이 개시되어 있으나, 계면활성제 및 현탁화제 등을 첨가하여 현탁액을 제조하기 때문에 점성이 커서 복용하기가 불편하고 포장지에 흡착되어 복용할 수 있는 함량이 저하되게 된다. 또한, 계면활성제가 가지는 독성 문제로부터 자유롭지 못하여 영유아 환자들의 복용 거부감이 생길 수 있고 과량으로 복용하게 되면 유소아 환자들에게는 치명적일 수 있다.

본 발명자들은 인체에 무해한 성분만을 사용하여 용해성 및 저장 안정성이 우수한 덱시부프로펜 시럽 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 특정 종류의 가용화제와 점증제를 사용하여 제제의 pH를 조절함으로써 안정성이 더욱 향상되고 투명한 성상을 유지한다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 용해성이 더욱 향상되고 안정성이 높을 뿐 아니라 복약 순응도가 향상된 덱시부프로펜 시럽 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 약리활성 성분으로서 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 가용화제를 포함하되, 이때 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투명한 상태로 포함되고, pH가 6 내지 8인 것인 투명한 시럽 제제를 제공한다.

본 발명은 또한, (a) 정제수에 덱시부프로펜, D-소르비톨액, L-아르기닌을 순차적으로 넣고 상온에서 교반하여 혼합액을 제조하는 단계, (b) 상기 단계(a)에서 제조한 혼합액에 베타사이클로덱스트린 및 수크랄로스를 넣고 교반하는 단계, (c) 상기 단계(b)에서 제조한 혼합액을 70~90℃로 가열한 다음 백당을 투입하고 20~40분간 교반하여 용해시키는 단계 및 (d) 상기 단계(c)의 용액을 30~35℃로 냉각시키는 단계를 포함하는 투명한 시럽 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 시럽 제제는 덱시부프로펜의 용해도를 높일 뿐 아니라 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체 내 이용률이 우수하고, 장기간 보관 시 재결정, 침전 또는 층분리가 일어나지 않아 약효의 균질성이 개선되는 우수한 효과가 있다.

더욱이, 기존의 시럽 제제는 생체 내 독성을 무시할 수 없는 부형제를 사용하였으나 본 발명의 조성물은 인체에 유해한 보존제를 사용하지 않음으로써 체내에 심각한 자극을 가한다거나 유해한 작용을 유발함이 없이 영유아 환자들에게도 안전하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 유효활성물질의 불쾌한 맛을 개선하여 복용에 대한 거부감을 줄여 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 점도를 조절하여 시럽 제제가 포장지에 흡착되지 않아 복용하기가 편리하고 쉬워서 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 비교예 1 시럽 제제의 시간에 따른 성상변화 및 2개월 경과 후 코니컬 튜브 하단 침전 현상을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1-5 시럽 제제의 시간에 따른 성상변화를 나타낸 것이다.

본 발명은 약리활성 성분으로서 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 가용화제를 포함하되, 이때 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투명한 상태로 포함되고, pH가 6 내지 8인 것인 투명한 시럽 제제를 제공한다.

본 발명에 따르면, 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제에 있어, 특정 종류의 염기성 가용화제와 산성 증점제 및 산성 감미제 등을 특정 비율로 포함하는 것이 상기 시럽 제제의 pH를 일정 범위로 유지시킬 수 있어 시럽 제제의 성상 유지 및 보관 안정성을 크게 개선시킬 수 있다.

상기 염기성 가용화제는 L-아르기닌, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 인산1수소나트륨, 인산1수소칼륨, 나트륨, 트리에탄올아민, 안식향산나트륨, 초산나트륨, 헨사민, 살리실산나트륨, 요소, 구연산나트륨및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있다.

상기 염기성 가용화제는 시럽 제제의 pH를 6.0 내지 8.0을 나타낼 수 있도록 유지시킬 수 있는 범위로 첨가할 수 있다. 시럽 제제의 pH가 6.0 이상이어야 시럽 제제의 침전을 방지할 수 있고, pH가 8.0 이하여야 더욱 더 개선된 안정성을 나타내는 시럽 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어 상기 염기성 가용화제는 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.1 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 4 w/v%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 3 w/v%의 양이 포함될 수 있다. 상기 염기성 가용화제의 양이 0.1 w/v% 이상이어야 충분한 용해성 및 안정성 개선 효과를 나타낼 수 있으며, 5 w/v% 이하여야 시럽 제제의 보관 시 층 분리, 침전, 색의 변화 등 성상 변화를 방지할 수 있다.

본 발명에서 상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시럽 제제의 총량을 기준으로, 0.005 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 5 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2 w/v%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 덱시부프로펜의 양이 0.005 이상이어야 환자가 복용시 많은 양의 시럽 제제를 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있고, 2 w/v% 이하여야 환자가 복용시 적은 양의 시럽 제제를 복용할 수 있기 때문에 용량 조절의 어려움을 해소할 수 있다.

본 발명에서 상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 투명한 상태로 포함되며, 본 발명에서 상기 투명한 상태는, 시럽 제제 중에서 상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대부분의 양이 완전하게 용해되어 있는 상태로 존재하는 것을 의미한다.

상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투명한 상태로 포함되게 되면 덱시부프로펜의 이물감과 잔류감이 완전히 제거됨과 동시에 청량감이 느껴지게 되어 복용의 편의성을 비약적으로 향상시킬 수 있으며, 구강 내 체류시간이 현탁액보다 훨씬 단축되어 쓴맛을 덜 느끼게 된다. 또한, 덱시부프로펜을 완전하게 용해시킴으로써 공정 및 분석 과정에서 전처리 시간을 단축시킬 수 있으며 액체크로마토그램 분석 등 순도시험분석 시 노이즈 피크가 나타나지 않아 시럽 제제의 제조과정에 있어서도 상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시럽 제제에 완전하게 용해되어 투명한 상태로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 시럽 제제의 투명 상태를 유지하기 위하여 D-소르비톨을 포함할 수 있다.

상기 D-소르비톨은 일반적으로는 단맛을 내는 감미제로 사용되지만, 점증제로도 사용될 수 있으며 상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 내에서 장기간 완전하게 용해되어 투명한 상태로 존재하도록 할 수 있다.

상기 D-소르비톨은 시럽 제제 총량을 기준으로 1 내지 20 w/v%, 바람직하게는 5 내지 15 w/v%, 보다 바람직하게는 10 내지 12 w/v%의 양으로 사용할 수 있다. D-소르비톨을 1 w/v% 이상의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 투명 상태가 효과적으로 유지되도록 할 수 있으며, 20 w/v% 이하의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 점도가 과도하게 증가하여 성상이 겔과 같이 변하게 되는 것을 방지할 수 있다.

본 발명의 시럽 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예컨대 용해 보조제, 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, 유화제, 착색제 및 가용화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 상기 첨가제를 포함함으로써, 본 발명의 시럽 제제가 오랜 기간 동안 보관 중에도 투명 상태를 잘 유지하도록 할 수 있으며, 맛 또는 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.

또한 본 발명의 시럽 제제의 제조 시에는 용매로서 정제수를 사용할 수 있다.

본 발명의 시럽 제제는,

(a) 정제수에 덱시부프로펜, D-소르비톨액, L-아르기닌을 순차적으로 넣고 상온에서 교반하여 혼합액을 제조하는 단계;

(b) 상기 단계(a)에서 제조한 혼합액에 베타사이클로덱스트린 및 수크랄로스를 넣고 교반하는 단계;

(c) 상기 단계(b)에서 제조한 혼합액을 80~95℃로 가열한 다음 백당을 투입하고 20~40분간 교반하여 용해시키는 단계; 및

(d) 상기 단계(c)의 용액을 30~35℃로 냉각시키는 단계;를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 제조방법은

1) 정제수를 주탱크에 투입한 뒤 25~30℃, 바람직하게는 약 25 ℃로 가열한 다음 교반하면서 덱시부프로펜, D-소르비톨, L-아르기닌을 순서대로 투입 후 20분간 교반하여 혼합액을 제조하는 단계;

2) 상기 단계 1)을 통하여 얻어진 혼합액의 온도를 25~30℃, 바람직하게는 약 25 ℃로 유지하면서 베타사이클로덱스트린, 수크랄로스를 투입하여 10분간 교반하는 단계;

3) 상기 단계 2)를 통하여 얻어진 혼합액을 80~95℃, 바람직하게는 85℃로 가열시킨 후 백당을 투입하여 30분간 완전히 용해시키는 단계;

4) 상기 조제 탱크에 딸기향 감미제를 투입한 후 교반하는 단계 및

5) 상기 단계 4)를 통해 얻어진 최종 혼합물을 저장 탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관하는 단계를 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 가용화제의 함량에 따른 비교

조제 탱크에 정제수 약 100 mL를 넣고 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 각 구성성분 또는 그 함량을 달리하여 덱시부프로펜, L-아르기닌, D-소르비톨액, 수크랄로즈를 순차적으로 투입한뒤, 상온에서 20분간 교반하였다. 그 후 베타사이클로덱스트린을 투입한 뒤 10분간 교반하였다. 상기에서 제조한 현탁액을 80℃로 가열한 다음, 백당을 투입하여 30분간 교반하여 완전하게 용해시켰다. 상기 조제 탱크의 온도를 30℃로 냉각시킨 후 착향제를 투입하여 5분간 교반하였다. 그 다음, 조제 탱크의 표선까지 적용하여 최종 부피를 맞추고 교반하였다. 얻어진 최종 혼합물을 여과함으로써 시럽 제제를 제조한 후 pH를 측정하고 성상을 육안으로 관찰한 다음, 하기의 방법으로 점도를 측정하였다.

<점도측정방법>

점도계: Brookfield LVDV-E

Spindle: #61

Speed: 12rpm

시험방법: 비커에 덱시부프로펜 시럽 100mL을 취한 뒤 대한민국약전 일반 시험법 중 점도측정법에 준하여 점도를 측정하였다.

성분명	실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5	실시예 1-6	실시예 1-7
덱시부프로펜	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
L-아르기닌	0.4	0.6	0.8	1.0	1.2	1.3	1.4
D-소르비톨	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0
베타사이클로덱스트린	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
수크랄로즈	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
백당	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0
착향제(딸기향)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량
총량	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL
성상	매우 현탁	일부 현탁	투명	매우 투명	매우 투명	매우 투명	매우 투명
pH	5.0	5.5	6.0	6.5	7.0	8.0	8.2
점도 cps	37.0	30.0	25.0	23.0	22.0	20.0	17.0

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 덱시부프로펜 1.2 중량부에 대하여, L-아르기닌 함량이 0.8 중량부 이상인 경우 용해도 증가 및 투명한 성상을 확인할 수 있었으나, L-아르기닌 함량이 1.4 중량부 이상인 경우 고유 점성도가 감소함을 확인할 수 있었다.구체적으로, L-아르기닌은 염기성 특성을 가지고 있어 함량이 증가할수록 pH가 증가되는데, pH 6.0 이상일 때 임계용해도가 증가하고, pH 6.5 내지 8 일때 성상변화가 없는 가장 안정한 투명한 성상을 얻을 수 있었으나, pH 8을 초과하면 용해도가 좋은 용매 일부가 활발한 분자운동을 통해 덱시부프로펜 사슬 밖으로 방출되는 용매화 현상으로 인해 고유 점성도가 감소함을 확인할 수 있었다.

실시예 2. D-소르비톨의 함량에 따른 비교

상기 실시예 1에서 효과가 가장 우수했던 실시예 1-5의 L-아르기닌 함량인 1.2 중량부로 안정화제의 함량을 고정하고, D-소르비톨 함량을 달리하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 pH, 성상 및 점도를 확인하였으며, 추가적으로 하기와 같은 방법으로 관능평가를 실시하였다.

<관능평가방법 및 기준>

조성물의 쓴맛 차폐 정도를 확인하기 위하여 연구소 연구원 10명에게 스포이드로 6mL씩 투여하여 관능 평가를 실시하였다. 맛의 정도 차이를 1) 매우 쓰고 떫은 잔류감(1점), 2) 약간 쓰거나 떫은 잔류감(2점), 3) 쓴 맛과 잔류감이 없음(3점), 4) 약간 단맛에 떫은 잔류감은 없음(4점), 5) 단맛에 떫은 잔류감이 전혀없음(5점) 중 하나로 평가하도록 하였다.

성분명	실시예 2-1	실시예 2-2	실시예 2-3	실시예 2-4	실시예 2-5	실시예 2-6
덱시부프로펜	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
L-아르기닌	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
D-소르비톨	5	8	10.0	12.0	14.0	16.0
베타사이클로덱스트린	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
수크랄로즈	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
백당	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0
착향제(딸기향)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량
총량	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL
성상	매우투명	매우투명	매우투명	매우투명	투명	일부현탁
pH	7.2	7.2	7.0	6.5	6.0	5.5
점도 cps	17.0	19.0	22.0	30.0	48.0	55
관능 평가	2.3	2.6	3.8	3.9	4.0	4.2

상기 표 2에 나타난 바와 같이, D-소르비톨의 함량이 5 내지 14 중량부인 경우, 적정 pH를 유지하여 높은 용해도와 투명한 성상을 확인할 수 있었다. 그러나, D-소르비톨의 함량이 12 중량부를 초과하면 점도가 급격하게 증가하는 것을 확인하였고, D-소르비톨의 함량이 8 중량부 미만이면 쓴맛과 떫은 잔류감이 있는 것을 확인할 수 있었다.D-소르비톨은 일반적으로는 단맛을 내는 감미제로 사용되지만, 점증제로도 사용될 수 있다. 본 발명에서는 덱시부프로펜의 용해도 증가와 동시에 안정성을 향상시킬 뿐 아니라 떫은 맛을 차폐하기 위하여 D-소르비톨의 함량은 10 내지 12 중량부 첨가하는 것이 적합함을 확인할 수 있었다.

실시예 3. 베타사이클로덱스트린의 함량에 따른 비교

덱시부프로펜의 후미에 나타나는 강한 작열감인 쓴맛 차폐를 위해 베타사이클로덱스트린을 농도별로 시험하여 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 쓴맛 차폐여부(관능평가)와 pH, 성상, 점도를 확인하였다.

성분명	실시예 3-1	실시예 3-2	실시예 3-3	실시예 3-4
덱시부프로펜	1.2	1.2	1.2	1.2
L-아르기닌	1.2	1.2	1.2	1.2
D-소르비톨	10.0	10.0	10.0	10.0
베타사이클로덱스트린	1.0	2.0	3.0	4.0
수크랄로즈	0.6	0.6	0.6	0.6
백당	50.0	50.0	50.0	50.0
착향제(딸기향)	0.5	0.5	0.5	0.5
정제수	적량	적량	적량	적량
총량	100 mL	100 mL	100 mL	100 mL
성상	매우투명	매우투명	현탁	매우현탁
pH	7.0	7.0	5.9	5.6
점도 cps	22.0	21.5	21.5	21.7
관능평가	3.8	3.9	4.1	4.3

베타사이클로덱스트린의 함량이 증가할수록 쓴맛 및 작열감에 대한 개선은 우수하나, 베타사이클로덱스트린의 함량이 2.5 중량부를 초과하면 pH가 낮아지고 현탁 현상이 발생됨을 확인할 수 있었다.

비교예 1.

현재 시판중인 한미약품(주)의 맥시부펜시럽을 비교예 1로 사용하였다.

실험예 1: 장기 보관시 덱시부프로펜 시럽 성상 변화 관찰

실시예 1-5 및 비교예 1에서 제조한 시럽 제제를 투명한 유리병에 넣고 실온 조건에서 2개월 동안 보관하여 육안으로 침전 및 성상을 관찰하였다. 또한 상기 시럽 제제들을 5,000rpm에서 5분간 원심분리를 실시하여 코니칼 튜브 하층의 부피(mL)를 육안으로 확인하였다(도 1 및 도 2). 분리된 층의 부피가 작을수록 향후 시간이 지나도 층분리가 잘 일어나지 않는 것으로 예측할 수 있다. 가용화제가 적당량 첨가되었을 경우 성상 변화가 관찰되지 않으며, 원심분리 시에도 분리층의 부피가 작아 오랜 기간 동안 시럽제의 성상이 안정할 것이라고 예측되었다.

하기 표 4 및 5에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 의 시럽 제제는 실온에서 2개월 보관 후에도 층분리 현상이나 침전 등의 성상 변화에 있어 양호한 결과를 보이는 반면, 비교예 1의 시럽 제제는 침전 및 층분리 현상이 나타났다.

비교예 1의 시간에 따른 성상 변화

구분	초기	1주	2주	3주	4주	2달
침전생성여부	양호	양호	양호	양호	양호	하단에 일부침전
투명함 여부	현탁	현탁	현탁	현탁	현탁	현탁
상등액의 분리(mL)	0	0	0	0	0	0.5 mL

실시예 1-5의 시간에 따른 성상 변화

구분	초기	1주	2주	3주	4주	2달
침전생성여부	양호	양호	양호	양호	양호	양호
투명함 여부	투명	투명	투명	투명	투명	투명
상등액의 분리(mL)	0	0	0	0	0	0

실험예 2. 장기 보관시 덱시부프로펜의 안정성 시험

실시예 1-5 및 비교예 1에서 제조한 시럽 제제를 차광 밀폐 유리 용기에 넣은 후 가속 조건(40℃, RH 75%)에서 보관한 후, 하기 분석 조건에 따라 덱시부프로펜의 함량 변화를 분석하였으며 그 결과를 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다.

<덱시부프로펜 함량 분석법>

검액: 이 약을 균일하게 잘 흔들어 혼합한 후 덱시부프로펜을 해당량으로서 100mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 정제수 30mL을 가하여 20분간 수욕 중에서 가열한 후 냉수에서 식힌 다음 메탄올을 40mL 넣고 초음파 추출한 후 메탄올을 가해 정확히 100 mL 로 한다. 이 액을 0.45 um 필터로 여과하여 검액으로 한다.

표준액: 표준품 덱시부프로펜 100mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 메탄올을 가하여 녹인 후 정확히 100mL로 한다. 이 액을 0.45 um 필터로 여과하여 검액으로 한다.

조작 및 계산 : 준비된 검액 및 표준액 20uL 씩을 가지고 다음의 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 검액 및 표준액에서의 덱시부프로펜의 피크면적 AT, AS를 구한다.

덱시부프로펜(C13H18O2 : 206.28) % : AT/AS x WS/WT x P

AT : 검액 중 덱시부프로펜의 피크면적

AS : 표준액 중 덱시부프로펜의 피크면적

WS : 덱시부프로펜 표준품의 채취량(mg)

WT : 덱시부프로펜으로서의 검체 채취량(mg)

P : 표준품 덱시부프로펜의 순도(%)

<HPLC 분석조건>

검출기 : 자외부흡광광도계 (파장 254nm)

컬 럼 : 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충진된 스테인리스 컬럼

이동상 : 1% 클로르 초산(pH 3.0) : 아세토니트릴 = 4 : 6

유 속 : 1.0 mL / min

비교예 1의 함량 안정성 시험

구분	초기	3일	1주	2주	3주	4주	2개월
덱시부프로펜 함량 (기준: 90 ~ 110%)	100.43%	99.43%	92.74%	87.62%	-	-	-
판정	적합	적합	적합	부적합	-	-	-

실시예 1-5의 함량 안정성 시험

구분	초기	3일	1주	2주	3주	4주	2개월
덱시부프로펜 함량 (기준: 90 ~ 110%)	101.51%	101.32%	101.81%	101.89%	101.45%	101.66%	101.72%
판정	적합	적합	적합	적합	적합	적합	적합

가속 조건에서 보관 후 덱시부프로펜의 함량을 평가한 결과, 비교예 1의 시럽 제제들은 덱시부프로펜의 함량이 크게 줄어든 반면, 실시예 1-5의 시럽 제제는 안정한 결과를 나타내었다.

시험예 3. 포장재에 따른 덱시부프로펜의 안정성 시험

시럽 제제의 포장재 종류에 따른 덱시부프로펜의 안정성을 확인하기 위해 각 포장재 별 덱시부프로펜의 함량을 평가한 결과를 하기 표 8에 나타냈다.

실시예 1-5의 포장재별 함량 안정성 시험

구분	초기	3일	1주	2주	3주	4주
PET/PE/Alu/PE/LLDPE	101.51%	101.32%	101.81%	101.89%	101.45%	101.66%
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	적합	적합	적합	적합	적합
PET/Alu/LLDPE	100.40%	98.42%	96.25%	84.93%	-	-
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	적합	적합	부적합	-	-
CPP	99.48%	88.97%	-	-	-	-
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	부적합	-	-	-	-
EAA	100.98%	100.32%	100.55%	100.72	93.35%	87.63%
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	적합	적합	적합	적합	부적합
PET/NY/Alu/CPR	102.01%	97.91%	94.58%	90.67%	84.11%	-
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	적합	적합	적합	부적합	-
PET/PE/Alu/PE	101.18%	96.18%	94.72%	92.69%	83.92%	-
판정 (기준: 90 ~ 110%)	적합	적합	적합	적합	부적합

상기 표 8에 나타난 바와 같이 PET/PE/Alu/PE/LLDPE 포장재에 덱시부프로펜을 저장한 경우 장기간 보관 후에도 덱시부프로펜의 함량 변화가 거의 나타나지 않아 가장 안정한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

1. 약리활성 성분으로서 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 가용화제를 포함하되, 이때 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 투명한 상태로 포함되고, pH가 6 내지 8인 것인 투명한 시럽 제제.
2. 제1항에 있어서,
   상기 덱시부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 총량을 기준으로 0.005 내지 10 w/v%로 포함되는 것인 시럽제제.
3. 제1항에 있어서,
   상기 가용화제가 L-아르기닌, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 인산1수소나트륨, 인산1수소칼륨, 나트륨, 트리에탄올아민, 안식향산나트륨, 초산나트륨, 헨사민, 살리실산나트륨, 요소, 구연산나트륨및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 시럽제제.
4. 제1항에 있어서,
   상기 가용화제가 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.1 내지 5 w/v%로 포함되는 것인 시럽제제.
5. 제1항에 있어서,
   상기 시럽 제제가 D-소르비톨을 포함하는 것인 시럽 제제.
6. 제5항에 있어서,
   상기 D-소르비톨의 양이 시럽 제제의 총량을 기준으로 1 내지 20 w/v%인 것인 시럽 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 시럽 제제는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌(PE),　알루미늄 호일(Alu) 및 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)으로 이루어진 포장재를 이용하여 포장한 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
8. (a) 정제수에 덱시부프로펜, D-소르비톨액, L-아르기닌을 순차적으로 넣고 상온에서 교반하여 혼합액을 제조하는 단계;
   (b) 상기 단계(a)에서 제조한 혼합액에 베타사이클로덱스트린 및 수크랄로스를 넣고 교반하는 단계;
   (c) 상기 단계(b)에서 제조한 혼합액을 70~90℃로 가열한 다음 백당을 투입하고 20~40분간 교반하여 용해시키는 단계;
   (d) 상기 단계(c)의 용액을 30~35℃로 냉각시키는 단계;
   를 포함하는 제1항의 투명한 시럽 제제의 제조방법.

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