FI100694B - Menetelmä vesisuspension valmistamiseksi - Google Patents

Description

100694

Menetelmä vesisuspension valmistamiseksi Förfarande för framställning av en vattensuspension

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä stabiilin vesisuspension valmistamiseksi. Erityisemmin, keksintö kohdistuu menetelmään stabiilin vesisuspension valmistamiseksi 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionista, jota voidaan käyttää muunmuassa sokeritaudista johtuvan harmaakaihin, keratopatian sekä iriksessä ja silmäripsissä (cilia) esiintyvien sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavan vesisuspension aktiivinen aine eli 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dioni (johon viitataan ohessa joskus lyhenteellä CT-112) on tunnettu yhdiste, jolla on aldoosireduktaasia inhiboivaa aktiivisuutta. Tällä yhdisteellä on osoitettu olevan nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien, sokeritaudista johtuvan harmaakaihin kroonisiin oireisiin, neuropatiaan ja retinopati-aan kohdistuvaa ennaltaehkäisevää ja hoitavaa vaikutusta (japanilainen Kokai patenttihakemus 57-28075) sekä iriksessä ja silmäripsissä esiintyviin sairauksiin kohdistuvaa hoitavaa vaikutusta (japanilainen Kokai patenttihakemus 61-43114).

Kun näiden edellä mainittujen sairauksien hoitoa ja ennaltaehkäisyä varten halutaan valmistaa CT-112:n vesipitoinen valmiste, esimerkiksi silmätippoja tai injektoitava valmiste, niin tällöin tämä yhdiste on suspendoitava veteen, koska CT-112 on vain niukkallukoista veteen sellaisella pH-alueella, joka voidaan hyväksyä paikallisesti käytettävän lääkkeen tai injektoitavan valmisteen tapauksessa.

Kuitenkin, mikäli tällaista vesisuspensiota valmistetaan tavanomaisella farmaseuttisella toimenpiteellä, esimerkiksi dis-pergoimalla irrallista CT-112-jauhetta suoraan veteen tai liuottamalla sitä sopivaan liuottimeen, minkä jälkeen tästä liuoksesta tehdään vesisuspensio, niin tällöin näissä toimenpiteissä CT-112: n aggregoituminen tai sen pidättyminen vaah- 2 100694 toon valmistuksen aikana tai CT-112:n adsorboituminen astian seinämiin aiheuttaa pitoisuuden pienenemistä ja huonon dispersion, minkä seurauksena CT-112:n stabiilin vesisuspension saaminen on erittäin vaikeata.

Niinpä oheisen keksinnön keksijät tutkivat tätä teknologian alaa edellä mainittujen vaikeuksien voittamiseksi, ja he totesivat yllättäen, että stabiili vesisuspensio, johon ei liity edellä mainittuja haittoja, voidaan valmistaa onnistuneesti valmistamalla CT-112:n vesiliuos, jonka pH asetetaan ensin tiettyyn arvoon, minkä jälkeen tämän vesiliuoksen pH-arvoa muutetaan määrätyn vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen läsnäollessa.

Oheisen keksinnön kohteena on: 1. menetelmä vesisuspension valmistamiseksi hienojakoisesta 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionis-ta, tämän menetelmän ollessa tunnettu siitä, että vesiliuokseen, joka on valmistettu liuottamalla yhtä tai useampaa vesiliukoisten makromolekyyliyhdisteiden ryhmään kuuluvaa ja poly-vinyylialkoholin, polyvinyylipyrrolidonin, hydroksipropyylime-tyyliselluloosan, metyyliselluloosan ja hydroksietyyliselluloo-san joukosta valittua yhdistettä sekä 5-(3-etoksi-4-n-pentyyli-oksifenyyli ) tiatsolidiini-2, 4-dionia veteen, ja jonka pH-arvo on vähintään 8, lisätään happoa tämän vesiliuoksen pH-arvon asettamiseksi korkeintaan 7 olevaan arvoon; 2. paikallisesti silmissä käytettävä vesipitoinen valmiste, joka on hienojakoisen 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionin, jonka hiukkasten halkaisija on korkeintaan 10 μιη, suspensio.

5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dioni (CT-112), jota käytetään aktiivisena aineosana keksinnön mukaisessa vesisuspensiossa, voidaan syntetisoida menetelmällä, joka on kuvattu japanilaisessa Kokai patenttihakemuksessa 57-28075, tai millä tahansa muulla analogisella menetelmällä. CT-112, jota voidaan käyttää keksinnön mukaisen vesisuspension valmistamiseen, voi olla vapaana yhdisteenä tai tällaisen 3 100694 yhdisteen alkalimetallisuolana kuten natriumsuolana, kalium-suolana tai vastaavana.

Keksinnön mukaisen vesisuspension valmistus voidaan toteuttaa seuraavalla tavalla. Ensin valmistetaan vesiliuos, jonka pH-arvo on vähintään 8, yhdestä tai useammasta, polyvinyylialkoholin, polyvinyylipyrrolidonin, hydroksipropyylimetyyliselluloo-san, metyyliselluloosan ja hydroksietyyliselluloosan (joita kutsutaan ohessa joskus yhteisellä käsitteellä vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste) joukosta valitusta yhdisteestä ja CT-112: sta.

Tämä vesiliuos voidaan valmistaa sekoittamalla tai liuottamalla CT-112 ja vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste veteen, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään, tai vaihtoehtoisesti lisäämällä jompaa kumpaa aineosaa veteen, asettamalla liuoksen pH sopivaan arvoon, minkä jälkeen toinen aineosa lisätään ja liuotetaan. Mahdollista on myös tarvittaessa se, että CT-112 ja vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste liuotetaan vesipitoiseen väliaineeseen, jonka pH on asetettu sopivaan arvoon jo aikaisemmin. CT-112 ja mainittu vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste voidaan lisätä valinnaisesti samanaikaisesti tai porrastetusti, ja viimeksimainitussa tapauksessa kumpi tahansa voidaan lisätä ensin. Tämä liuotustoimenpide toteutetaan edullisesti mahdollisimman nopeasti CT-112: n hajoamisen välttämiseksi. Vesiliukoista makromolekyyliyhdistettä voidaan käyttää edeltäkäsin veteen liuotetussa muodossa, jolloin kokonaisliuotusaika saadaan lyhyemmäksi.

Edellä mainituista vesiliukoisista makromolekyyliyhdisteistä kaikkein edullisin on hydroksipropyylimetyyliselluloosa. Mikäli välttämätöntä ja aiotusta sovellutuksesta riippuen mainittuja vesiliukoisia makromolekyyliyhdisteitä voidaan käyttää asianmukaisena yhdistelmänä. Mikäli kahta tai useampaa erilaista vesiliukoista makromolekyyliyhdistettä käytetään yhdistelmänä, niin tällöin edullisia yhdistelmiä ovat esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja polyvinyylipyrrolidonin yhdistelmä, hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja polyvinyyli- 4 100694 alkoholin yhdistelmä sekä hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja hydroksietyyliselluloosan yhdistelmä. Tarvittaessa mainittuja keksinnön mukaisia vesiliukoisia makromolekyyliyhdisteitä voidaan käyttää yhdistelminä muiden vesiliukoisten makromole-kyy1i yhdi s tei de n kuten polyetyleeniglykolin, karboksimetyyli-natriumin ja muiden vastaavien kanssa.

Vesiliuoksen pH on vähintään 8, ollen edullisesti alueella 10-13. Edellä mainitun alueen yläpuolella oleva pH-arvo on epätoivottava, koska se voi aiheuttaa CT-112:n hajoamista. Alkali-sella puolella, eli alle 8 olevissa pH-arvoissa CT-112:n liuottaminen kestää asiattoman kauan.

CT-112:n pitoisuus liuoksessa on yleensä vähintään 0, 5 % (pai-no/paino), edullisesti 2-5 % (paino/paino).

Vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen pitoisuus on yleensä 0,1-10 % (p/p), edullisesti 0,5-5 % (p/p).

pH-arvoa säädetään lisäämällä alkalista yhdistettä. Edellä mainittu alkalinen yhdiste voi olla emästen kuten natriumhyd-roksidin, kaiiumhydroksidin, ja muiden vastaavien lisäksi myös jokin suola, joka tuottaa alkalisen liuoksen veteen liuetes-saan, kuten booraksi, natriumkarbonaatti, trinatriumfosfaatti, trinatriumsitraatti ja muut vastaavat.

Saatua vesiliuosta sekoitetaan ja samalla siihen lisätään vähitellen happoa liuoksen pH-arvon asettamiseksi arvoon, joka on korkeintaan 7, ollen edullisesti noin 4-6, jolloin CT-112 kiteytyy vesisuspension tuottaen. Sekoittaminen on edullisesti niin varovaista, että vaahtoaminen vältetään, jolloin CT-112 ei voi pidättyä vaahtoon. Edellä mainittu happo voi olla erilaisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkaha-pon, fosforihapon ja muiden vastaavien lisäksi myös jokin sellainen yhdiste, joka tuottaa happamia liuoksia veteen liue-tessaan, kuten mononatriumfosfaatti, mononatriumsitraatti ja muut vastaavat.

5 100694

Tuloksena olevassa suspensiossa CT-112:n hiukkaset ovat tasakokoisia, niiden koon ollessa korkeintaan 10 μιη. Lisäksi kiteet ovat hydrofiilisia ja vedessä stabiileja. Näin ollen tämä vesisuspensio on hyvin stabiili. Lisäksi koska oheisessa keksinnössä voidaan muodostaa helposti tasakokoisia hienoja hiukkasia muuttamalla vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen tyyppiä ja/tai pitoisuutta, niin suspensio voidaan steriloida suodattamalla, mikä tarkoittaa sitä, ettei steriilien lähtöaineiden käyttäminen ole enää välttämätöntä, ja näin ollen aikaan saadaan stabiili vesisuspensio erittäin edullisella tavalla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua vesisuspensiota voidaan käyttää joko sellaisenaan tai sen jälkeen, kun pitoisuutta on säädetty puhtaalla vedellä ja/tai muita lisäaineita on lisätty, mikäli välttämätöntä, paikallisesti käytettävänä silmälääkkeenä, injektiona tai muuna vastaavana.

CT-112:n sopiva pitoisuus tässä vesiliuoksessa riippuu hoidettavasta sairaudesta, kliinisen tilan vakavuudesta, potilaan iästä ja painosta, antotavasta ja muista vastaavista, mutta yleisesti on suositeltavaa käyttää CT-112:ta pitoisuutena, joka on yleisesti 0,01-5 % (p/p), edullisesti noin 0,05-1 % (p/p).

Vaikka vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen pitoisuus vesisuspensiossa riippuukin dispergoitavan CT-112:n pitoisuudesta, vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen tyypistä ja molekyylipai-nosta ja muista vastaavista, niin kuitenkin on suositeltavaa käyttää tällaista yhdistettä pitoisuutena, joka on yleisesti 0,001-10 % (p/p), edullisesti 0,02-0,5 % (p/p).

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuun vesisuspensioon voidaan sisällyttää tarvittaessa myös muita samantyyppisiä tai erityyppisiä, farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä, mikäli se ei ole vastoin keksinnön tavoitteita.

6 100694

Mikäli tätä vesisuspensiota on tarkoitus käyttää tiputettavana silmälääkkeenä, siihen voidaan sisällyttää erilaisia lisäaineita, joita käytetään tavallisesti paikallisesti käytettävissä silmävalmisteissä, kuten puskureita, isotoniseksi tekeviä aineita [esim. boorihappoa, suoloja (natriumkloridia, jne. ), glyseriiniä, sokereita ja muita vastaavia] sekä säilöntäaineita (joista voidaan mainita bentsalkoniumkloridi, bentsetonium-kloridi, setyylipiperidiniumkloridi, klooributanoli, p-hydrok-sibentsoe-esterit ja muut vastaavat). Kutakin näistä lisäaineista voidaan käyttää joko yksinään tai kahden tai useamman tällaisen aineen yhdistelmänä. Tällaisten lisäaineiden osuus lopullisessa silmävalmisteessa voi olla 0,05-2 % (p/p) puskureiden tapauksessa, yleensä korkeintaan noin 5 % (p/p) isotoniseksi tekevien aineiden tapauksessa, ja noin 0,001-0,5 % (p/p) säilöntäaineiden tapauksessa.

Oheisen keksinnön mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi tuottaa vesisuspension, jossa CT-112 on hajaantunut tasaisesti hienoina hiukkasina, joiden koko on korkeintaan 10 μιη, ja jotka pysyvät stabiileina pitkien ajanjaksojen ajan siten, ettei suspensioon synny siihen kuulumattomia kappaleita. Tästä syystä oheisen keksinnön mukaista vesisuspensiota voidaan käyttää edullisesti muunmuassa sokeritaudista johtuvan harmaakaihin, retinopatian sekä iriksessä ja silmäripsissä esiintyvien sairauksien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon.

Seuraavat koe- ja työskentelyesimerkit havainnollistavat edelleen oheista keksintöä.

Koe-esimerkki 1

Dispergoiviin aineisiin kohdistuva tutkimus (1) Menetelmä 100 ml: aan steriiliä puhdasta vettä liuotettiin 1 g natrium-hydroksidia ja 5 g 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatso-lidiini-2, 4-dionia, minkä jälkeen lisättiin 500 ml jotakin tau 7 100694 lukossa 1 mainittua dispergoivaa ainetta. Tätä liuosta sekoitettiin ja siihen lisättiin samalla pisaroittain 8 N kloorive-tyhappoa liuoksen pH: n säätämiseksi arvoon 5,5. Liuosta tarkasteltiin mikroskooppisesti.

Taulukko 1

Dispergoiva aine_Pitoisuus, % (p/p) polysorbaatti 0,1 HCO-60 0, 1 glyseriini 1, 4 HPMC 0, 2 PVP 2, 0 PVA 2, 0 HEC 0,2 MC 0, 2 HCO-60: polyoksietyleeni-hydrattu risiiniöljy HPMC: hydroks ipropyy1i metyyli s el1uioos a PVP: polyvinyylipyrrolidoni PVA: polyvinyylialkoholi HEC: hydroksietyyliselluloosa MC: metyyliselluloosa (2) Tulokset

Todettiin, että aktiivisen yhdisteen dispergoituneiden kiteiden konfiguraatio oli neliömäinen ja että kiteet olivat hydrofobisia, kun polysorbaatti 80:tä, tuotetta HCO-60 tai glyse-riiniä käytetiin dispergoivana aineena, kun taas nämä kiteet olivat amorfisia ja hydrofiilisia, kun dispergoivana aineena oli hydroksipropyylimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hydroksietyyliselluloosa tai metyyliselluloosa. Edellä esitetyistä tuloksista nähdään, että vesiliukoiset makromolekyyliyhdisteet, eli hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hydroksietyyliselluloosa tai metyyliselluloosa, ovat oheisessa keksinnössä käyttökelpoisia dispergoivia aineita.

8 100694

Kokeellinen esimerkki 2

Stabiilisuuskoe (1) Menetelmä

Taulukon 2 mukainen koostumus täytettiin 5 ml:n polypropylee-niastioihin, joita seisotettiin 4 ' C: n, 15 ‘ C: n, 25 * C: n, 30 * C: n, 40 ‘ C: n ja 50 ' C: n lämpötilassa. Kahden kuukauden kulut tua näistä näytteistä tutkittiin kiteisyys ja aggregoituminen ja hiukkasten halkaisijat mitattiin.

Edellä mainittu koostumus valmistettiin seuraavalla tavalla.

HPMC, natriumhydroksidi ja aktiivinen yhdiste (CT-112) liuotettiin huolella noin 10 ml: aan puhdasta vettä ja liuos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Tämän liuoksen pH oli 12, 2. Liuosta sekoittaen siihen lisättiin vähitellen pisaroittain kloorivetyhappoa siten, että liuoksen pH saatiin arvoon 5,5. Tähän liuokseen lisättiin 70 ml liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla metyyli-p-hydroksibentsoaattia, natriumedetaat-tia, väkevää glyseriiniä ja natriumsitraattia veteen, minkä jälkeen liuos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Tätä seosta laimennettiin edelleen puhtaalla vedellä siten, että kokonaistilavuudeksi saatiin 100 ml.

Taulukko 2

Komponentti _Määrä

Aktiivinen yhdiste (CT-112) 0, 5 g HPMC 0, 1 g

Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0, 025 g

Natriumedetaatti 0,01 g Väkevä glyseriini 1, 9 g

Natriumsitraatti 0, 05 g

Natriumhydroksidi 0,1 g

Kloorivetyhappo tarpeen mukaan

Steriili puhdas vesi tarpeen mukaan

Yhteensä 100 ml 9 100694 (2) Tulokset

Kaikissa edellä mainituissa lämpötiloissa aktiivinen yhdiste pysyi tasaisesti dispergoituneena, paakkuuntumatta jopa kahden kuukauden ajan. Täten oli selvää, ettei edellä kuvattu koostumus aggregoidu helposti, vaan pysyy stabiilina pitkien ajanjaksojen ajan.

Koe-esimerkki 3

Lisäaineista riippuva stabiilisuus Tässä esimerkissä tutkittiin eri lisäaineiden stabiloivaa vaikutusta aktiiviseen yhdisteeseen. Ensin valmistettiin koostumus lisäämällä 10 ml puhdasta vettä, joka sisälsi jotakin seuraavista lisäaineista, 10 ml: aan taulukossa 2 kuvattua koostumusta, joka oli väkevöity kaksinkertaisesti.

Taulukko 3

Lisäaineet ja pitoisuudet

Lisäaine_Lisätty määrä, % (p/p) PVP 0, 2, 0, 5, 1, 0 PEG 0, 1, 0, 2 HEC 0, 1, 0, 2 CMC-Na 0, 1, 0, 2 PVP: polyvinyylipyrrolidoni PEG: polyetyleeniglykoli HEC: hydroksietyyliselluloosa CMC-Na: karboksimetyyliselluloosa-natrium (1) Menetelmä

Kukin edellä saaduista vesisuspensioista laitettiin 5 ml: n polypropyleeniastiaan, joka alistettin koesykliin (5 *C--> 20 ’C-->40 * C-->30 *C, kunkin syklin kestäessä 3 tuntia). 40 syklin jälkeen aktiivisen yhdisteen kidemuoto ja dispersiotila : selvitettin ja hiukkasten halkaisija mitattiin.

10 100694 (2) Tulokset

Kidemuoto tai hiukkaskoko eivät muuttuneet yhdessäkään suspensiossa, mikä osoittaa, että edellä mainittuja lisäaineita voidaan käyttää.

Koe-esimerkki 4

Taulukon 2 mukaisen koostumuksen osiin lisättiin ne samat lisäaineet, joita käytettiin koe-esimerkissä 3, vastaavasti, ja tuloksena olevien silmäpreparaattien käytön aiheuttama tuntuma arvosteltiin alla kuvattujen arvostelukriteereiden perusteella. Tulokset olivat:

Taulukko 4

Li s äaine_Ärs ytt ävyys

Puuttuu 0 PVP 0 PVA 0 PEG 0 HEC 0 CMC-Na 0

Arvosteluperusteet: 4: hyvin ärsyttävä 3: ärsyttävä 2: hieman ärsyttävä 1: olennaisesti ärsyttämätön 0: ärsyttämätön

Edellä olevista tuloksista nähdään, ettei yksikään valmisteista aiheuttanut ärsytystä.

Koe-esimerkki 5

Steriiliin puhdistettuun veteen (X ml taulukossa 5) liuotettiin natriumhydroksidia (0,5 g), hydroksipropyylimetyylisellu- 11 100694 loosaa (HPMC) (Y g taulukossa 5) sekä tuotetta CT-112 (1 g) ja liuos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Samalla kun tätä liuosta sekoitettiin, siihen lisättiin vähitellen pisaroittain 2 N kloorivetyhappoa siten, että liuoksen pH-arvoksi saatiin 5,5. Tähän liuokseen lisättiin vesiliuos (80 ml), joka oli valmistettu liuottamalla tuotetta HPMC (Z g taulukossa 5), metyyli-p-hydroksibentsoaattia (0,125 g), natriumedetaattia (0,05 g), väkevää glyseriiniä (9,5 g) ja natriumsitraattia (0,25 g) ja suodattamalla liuos bakteerisuodattimen läpi. Sitten tämä seos laimennettiin edelleen steriilillä puhdistetulla vedellä siten, että kokonaistilavuudeksi saatiin 500 ml.

Tällä tavalla saatiin valmisteet a, b ja c. Näiden valmisteiden käytön aiheuttama tuntuma arvioitiin samojen arvostelukri-teereiden perusteella kuin koe-esimerkissä 4. Tulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5 _a_b_c_

Puhdistettu vesi (X ml) 400 200 40 HPMC (Y g) 1 0, 5 0, 1 HPMC (Z g) 0 0, 5 0, 9 Ärsyttävyys 300 Näin ollen on selvää, että kun CT-112: n pitoisuus ennen hapon lisäystä ei ole vähemmän kuin 0,5 % (p/p), niin tuloksena oleva silmäpreparaatti ei ole ärsyttävä.

Esimerkki 1

Noin 200 ml: aan puhdistettua vettä liuotettiin huolella 0,8 g natriumhydroksidia ja 1 g natriumasetaattia. Sitten lisättiin 5 g 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2,4-di-onia liuottaen se huolellisesti edellä saatuun liuokseen. Sitten lisättiin 200 μΐ 2,5 % (p/p) hydroksipropyylimetyyli- selluloosan vesiliuosta ja seos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Liuoksen pH oli 11,7. Liuosta sekoittaen siihen 12 100694 lisättiin vähitellen, pisaroittain 1 N kloorivetyhappoa siten, että liuoksen pH-arvoksi saatiin 5. Tähän liuokseen lisättiin 700 ml vesiliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 20 g väkevää glyseriiniä ja 0, 3 g metyyli-p-hydroksibentsoaattia ja suodattamalla tuloksena oleva liuos bakteerisuodattimen läpi, minkä jälkeen lisättiin puhdasta vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saatiin 1000 ml.

Esimerkki 2

Noin 10 ml: aan puhdistettua vettä liuotettiin huolella 2 ml IN natriumhydroksidia ja 0,25 g 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyy-li)tiatsolidiini-2,4-dionia. Sitten lisättiin 10 ml 10 % (p/p) polyvinyylialkoholia ja seos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Liuoksen pH oli 11,8. Liuosta sekoittaen siihen lisättiin vähitellen, pisaroittain 1 % (p/p) fosforihappoa siten, että liuoksen pH-arvoksi saatiin 5, 5. Tähän liuokseen lisättiin 70 ml vesiliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 4 g mannitolia ja 0,005 g bentsalkoniumkloridia veteen ja suodattamalla tuloksena oleva liuos bakteerisuodattimen läpi, minkä jälkeen lisättiin puhdasta vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saatiin 100 ml.

Esimerkki 3

Homogeeniseen liuokseen, joka koostui 220 μΐ:sta 0, 2N natriumhydroksidia, 5 mg: sta natriumasetaattia ja 12,5 g: sta 5 — ( 3 — etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionia, lisättiin 200 ui 25 % (p/p) hydroksipropyylimetyyliselluloosan vesiliuosta ja seos suodatettiin bakteerisuodattimen läpi. Liuoksen pH oli 11,8. Liuosta sekoittaen siihen lisättiin vähitellen, pisaroittain 0, 5 N kloorivetyhappoa siten, että liuoksen pH-arvoksi saatiin 5, 5. Tähän liuokseen lisättiin 3, 5 ml vesiliuosta, joka oli valmistettu lisäämällä 1 mg natrium-edetaattia ja suodattamalla tuloksena oleva liuos bakteerisuodattimen läpi, minkä jälkeen lisättiin puhdasta vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saatiin 5 ml.

Claims (9)

100694 Patenttivaatimuks et

1. Menetelmä vesisuspension valmistamiseksi hienojakoisesta 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionista, tunnettu siitä, että vesiliuokseen, joka on valmistettu liuottamalla yhtä tai useampaa vesiliukoisten makromolekyyli yhdisteiden ryhmään kuuluvaa ja polyvinyylialkoholin, poly-vinyylipyrrolidonin, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, metyy-liselluloosan ja hydroksietyyliselluloosan joukosta valittua yhdistettä sekä 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyyli)tiatsolidiini-2, 4-dionia veteen, ja jonka pH-arvo on vähintään 8, lisätään happoa tämän vesiliuoksen pH-arvon asettamiseksi korkeintaan 7 olevaan arvoon.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesiliukoisen makromolekyyliyhdisteen ja 5-(3-etoksi-4-n-pentyylioksifenyy-li)tiatsolidiini-2,4-dionin pitoisuudet vesisuspensiossa ovat vastaavasti 0,1-10 % (p/p) ja enemmän kuin 0, 5 % (p/p).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valittu vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste on hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitut vesiliukoiset makromolekyyliyhdisteet ovat hydroksipropyylimetyyli-selluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitut vesiliukoiset makromolekyyliyhdisteet ovat hydroksipropyylimetyyli-selluloosa ja polyvinyyli alkoholi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitut vesiliukoiset makromolekyyliyhdisteet ovat hydroksipropyylimetyyli-selluloosa ja hydroksietyyliselluloosa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitut vesiliu- 100694

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesiliuoksen pH-arvo on alueella 10-13.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vesisuspension valmistamiseksi, tunnettu siitä, että happoa lisätään pisaroittain liuoksen pH-arvon asettamiseksi alueelle 4-6.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että paikallisesti silmissä käytettävässä vesipitoisessa valmisteessa on hienojakoisen 5-(3-etoksi-4-n-pentyyli-oksifenyyli)tiatsolidiini-2,4-dionin, jonka hiukkasten halkaisija on korkeintaan 10 μπι, suspensio. 100694