KR20010013072A - 이스라파판트 함유 수성 액제 - Google Patents

이스라파판트 함유 수성 액제 Download PDF

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KR20010013072A
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다다시 데라이
신이치 야스에다
다카히로 오가와
아키라 오코리
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요시다 쇼지
센주 세이야꾸 가부시키가이샤
가마후라 아키오
요시토미 파마슈티칼 인더스트리즈, 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 나타내는 이스라파판트의 수용액 또는 현탁액을 함유하며, 국소 투여에 의해 알레르기성 결막염 및 비염에 대한 우수한 치료 효과를 나타내는 안약 및 점비약을 제공하는 수성 액제에 관한 것이다:

Description

이스라파판트 함유 수성 액제{ISRAPAFANT-CONTAINING WATER-BASE PREPARATIONS}
일본 특공평 5-55510호에 개시되고, 하기 화학식(I)을 가진 4-(2-클로로페닐)-2-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]-6,9-디메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]티아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀(일반명 이스라파판트)은 혈소판 활성 인자(PAF)에 대한 우수한 길항 작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다:
(I)
그러므로, 이것은 PAF에 의해 유발되는 많은 질환, 예를 들면 염증성 질환, 알레르기성 질환, 아나필락시성 쇼크, 패혈증성 쇼크, DIC 등과 같은 혈관 질환, 심장 질환, 천식, 폐부종, 성인 호흡기 질환, 궤양 등에 매우 유용한 것으로 고려된다.
또한, DE 42 01 147 A1에는 PAF 길항 작용을 가지며, 하기 화학식을 가진 화합물이 알레르기성 결막염과, 또한 알레르기성 비염에 유용한 것으로 개시되어 있으며, 이 화합물을 함유하는 경구 현탁액의 몇몇 제조예를 열거하였다:
그러나, 이스라파판트를 물에 용해시킴으로써 얻어지는 액제는 개시되어있지 않다.
즉, 이스라파판트는 난수용성인 결정 또는 결정형 분말이고, 디메틸포름아미드, 메탄올 등과 같은 유기 용매에는 용이하게 용해된다. 그렇지만, 제제의 담체로서 유기 용매를 사용하는 것은 부적당하며, 특히 안약, 점비약 등은 자극에 민감한 부위에 국소 투여되기 때문에, 담체로서 유기 용매를 사용하여 이스라파판트 제제를 얻는 것은 피해야 한다. 전술한 바와 같이, 이스라파판트는 난수용성이다. 상세하게는, 그것의 25℃ 수용해도는 0.01 w/v% 미만이고, 완충제(pH 4, 5, 6, 7, 8 및 9) 중의 용해도는 HPLC에 의한 검출 한계(50 ng/ml) 미만이어서, 그러한 저농도로는 이스라파판트의 효능이 어떠한 방식으로든 작용할 수 없다.
후술하겠지만, 이스라파판트 현탁액을 알레르기성 결막염을 앓는 기니 피그에 경구 투여했을 때, 본 발명에 의한 테스트에서는 아무 효과가 관찰되지 않았다.
그러므로, 알레르기성 결막염과, 또한 알레르기성 비염에 효과적인 이스라파판트 제제에 대한 요구가 있다.
본 발명은 이스라파판트를 함유하는 액제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이스라파판트를 고농도로 물에 용해시킴으로써 얻어진 수용액과, 이스라파판트를 물에 안정하게 분산시킴으로써 얻어진 현탁액에 관한 것이다. 이들 액제는 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 등에 특히 효과적인 안약 또는 점비약으로 사용된다.
도 1은 실험예 2에서 결막 혈관 침투성 증진에 대한 억제 효과(초기 상 반응)의 평가에 있어서, 기니 피그의 그룹 작업에 대한 표준을 보여주는 사진(생물학적 형태학)이고,
도 2는 실험예 2에서 결막 혈관 침투성의 증진에 대한 억제 효과의 평가에 있어서, 제2 항원 투여후 30 분 경과시의 결막 색소 누출을 나타내며,
도 3은 실험예 2에서 급성 알레르기성 결막염에 대한 억제 효과의 평가에 있어서, 제2 항원 투여후 20 분 경과시의 결막 스코어를 나타내고,
도 4는 실험예 2에서 결막 호산구 침윤에 대한 억제 효과의 평가에 있어서 제2 항원 투여후 6 시간 경과시의 결막 호산구 침윤 수를 나타낸다.
발명의 개시
그러므로, 본 발명의 목적은 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 등에 특히 효과적인 이스라파판트를 함유하는 액제를 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 이스라파판트를 고농도, 즉 그 효능을 완전히 발휘할 수 있는 농도로 용해시킴으로써 얻어지는 액제, 및 보다 덜 자극성이며, 이스라파판트의 효능을 완전히 발휘할 수 있는 현탁액제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이스라파판트를 고농도로 용해시킴으로써 얻어지는 이스라파판트 수용액, 및 현탁액의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 집중적인 연구를 행하여 전술한 문제점들을 해결하려는 시도를 해왔으며, 계면 활성제의 존재 하에 이스라파판트를 고농도로 물에 용해시킬 수 있고, 이 수용액을 안약 및 점비약으로 사용할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자들은 이스라파판트를 수용액으로서 눈 또는 코의 국소 부위에 투여하면, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 춘계 결막염, 콘택트 렌즈에 의해 유발되는 결막 알레르기(거대 유두상 결막염), 플릭텐성 결막염, 접촉성 안검 결막염, 쇼그렌 증후군, 다발성 각막 침윤, 수지상 각막염, 지질 각막염, 내피 세포층 각막염, 상공막염, 공막염, 포도막염, 망막 혈관염, 유두상 혈관염, 시신경염, 호산구 과립종, 각막 이식술과 관련된 거부 반응, 눈 가려움, 재채기, 코 가려움, 코의 과민증, 비전정 습진, 전방 건조성 비염, 코막힘 등에 효과적이며, 이스라파판트가 난수용성인 화합물이기 때문에, 현탁 입자가 응집 또는 응결되지 않는 안정한 수성 안약 또는 점비약 현탁액으로 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
(1) 하기 화학식(I)으로 나타내는 이스라파판트를 함유하는 액제:
(I)
(2) 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 w/v% 이상인 것을 특징으로 하는 상기 (1)의 액제.
(3) 상기 액제가 안약 또는 점비약인 것을 특징으로 하는 상기 (2)의 액제.
(4) 상기 안약 또는 점비약이 이스라파판트(I)를 함유하는 수용액인 것을 특징으로 하는 상기 (3)의 액제.
(5) 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 내지 0.1 w/v%인 것을 특징으로 하는 상기 (4)의 액제.
(6) 계면 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 (5)의 액제.
(7) 상기 계면 활성제의 농도가 0.5 내지 10 w/v%인 것을 특징으로 하는 상기 (6)의 액제.
(8) 상기 계면 활성제가 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제 및 비이온성 계면 활성제로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 구성원인 것을 특징으로 하는 상기 (7)의 액제.
(9) 상기 안약 또는 점비약이 이스라파판트(I)를 함유하는 현탁액인 것을 특징으로 하는 상기 (3)의 액제.
(10) 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 내지 2 w/v%인 것을 특징으로 하는 상기 (9)의 액제.
(11) 현탁제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 (10)의 액제.
(12) 상기 현탁제가 계면 활성제 및 수용성 폴리머 중에서 선택되는 하나 이상의 구성원인 것을 특징으로 하는 상기 (11)의 액제.
(13) 상기 계면 활성제의 농도가 0.0001 내지 0.1 w/v%인 것을 특징으로 하는 상기 (12)의 액제.
(14) 상기 계면 활성제가 비이온성 계면 활성제 및 음이온성 계면 활성제 중에서 선택되는 상기 (13)의 액제.
(15) 상기 수용성 폴리머의 농도가 0.00001 내지 0.5 w/v%인 것을 특징으로 하는 상기 (12)의 액제.
(16) 상기 수용성 폴리머가 수용성 셀룰로스 유도체인 것을 특징으로 하는 상기 (15)의 액제.
(17) 상기 수용성 셀룰로스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스 중에서 선택되는 하나 이상의 셀룰로스 유도체인 것을 특징으로 하는 상기 (16)의 액제.
(18) 상기 제제가 0.1 내지 1 w/v%의 비율로 이스라파판트(I)를 함유하고, 0.001 내지 0.01:1의 이스라파판트(I)에 대한 중량비로 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (17)의 액제.
(19) 계면 활성제의 존재 하에 하기 화학식 (I)의 이스라파판트를 물에 용해시키는 단계를 포함하는 이스라파판트 수용액의 제조 방법:
(I)
(20) 현탁제의 존재 하에 하기 화학식 (I)의 이스라파판트를 물에 현탁시키는 단계를 포함하는 이스라파판트 현탁액의 제조 방법:
(I)
본 발명의 액제의 활성 성분으로서 사용되는 이스라파판트는 하기 화학식 (I)으로 나타내는 화합물이다:
(I)
액제 내 이스라파판트(I)의 농도는 적당히 측정하였을 때 0.01 w/v% 이상이 바람직하다. 본 발명의 액제는 안약 또는 점비약으로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이스라파판트 수용액은 계면 활성제의 존재 하에 이스라파판트를 물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
계면 활성제의 예로는 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제 등이 있다.
양이온성 계면 활성제의 예로는 염화벤즈알코늄(BAK) 등과 같은 벤즈알코늄 염이 있다.
음이온성 계면 활성제로는 도데실황산나트륨(SDS), 펜탄술폰산나트륨, 옥탄술폰산나트륨 등과 같은 알킬술폰산나트륨이 있다.
비이온성 계면 활성제는 HLB가 10 내지 18이고 분자량이 500 내지 4000인 것이 바람직하며, 에테르계 비이온성 계면 활성제와 에스테르계 비이온성 계면 활성제가 바람직하다. 이들의 예로는 폴리소르베이트 80 등과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO 60)와 같은 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유; 틸록사폴과 같은 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 포름알데히드 축합물; 폴록사머 등과 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 수크로스 지방산 에스테르 등이 있다.
전술한 계면 활성제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 음이온성 계면 활성제는 눈에 자극을 유발하기 때문에, 음이온성 계면 활성제를 함유하는 수용액을 안약으로 사용한 경우, 비이온성 계면 활성제를 함께 사용하여 자극을 감소시키는 것이 바람직하다.
수용액 중의 이스라파판트 농도는 0.01 w/v% 이상, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 w/v%이다. 이스라파판트 농도가 전술한 범위 내에 있다면, 안약, 점비약 등의 국소 투여는 유용한 효능을 나타내게 되고 수용액 제제는 덜 자극성을 띤다.
전술한 범위에서 이스라파판트를 물에 용해시키는 경우, 계면 활성제는 바람직하게는 0.5 내지 10 w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 4 w/v%의 수용액에 함유된다.
이스라파판트에 대한 계면 활성제의 비율은, 이스라파판트 중량부당 양이온 계면 활성제가 바람직하게는 30 내지 80 중량부, 보다 바람직하게는 45 내지 60 중량부이고, 음이온 계면 활성제가 3 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 4 내지 7 중량부이며, 비이온 계면 활성제가 50 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 70 내지 160 중량부이다.
본 발명에서 이스라파판트를 수성 현탁액으로 제조할 때 사용하고자 하는 현탁제의 예로는 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 수용성 폴리머 등이 있으며, 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
비이온성 계면 활성제는 HLB가 10 내지 18이고 분자량이 500 내지 4000인 것이 바람직하며, 에테르계 비이온성 계면 활성제와 에스테르계 비이온성 계면 활성제가 바람직하다.
특정한 예로는 폴리소르베이트 80 등과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO 60)와 같은 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유; 틸록사폴과 같은 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 포름알데히드 축합물; 폴록사머 등과 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 수크로스 지방산 에스테르 등이 있다. 또한, 나트륨 라우릴 술페이트(SDS) 등과 같은 음이온성 계면 활성제도 사용할 수 있다.
수용성 폴리머의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 메틸셀룰로스(MC) 등과 같은 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐 폴리머, 마크로골, 나트륨 콘드로이틴 술페이트, 폴리비닐피롤리돈 K25(PVP K25), 폴리비닐피롤리돈 K30(PVP K30), 폴리비닐피롤리돈 K90(PVP K90) 등과 같은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등이 있다.
현탁액 중의 이스라파판트 농도는 대체로 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 1 w/v%이다. 이스라파판트의 농도가 전술한 범위 내에 있다면, 국소 투여에 대한 유용한 효능을 발휘할 수 있으며, 안정한 현탁액을 제조할 수 있다.
현탁제는 현탁액 중에 0.00001 내지 0.5 w/v% 비율로 함유된다. 현탁제로서 사용하고자 하는 계면 활성제와 수용성 폴리머는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
현탁제의 각 성분 농도는 계면 활성제의 경우 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 w/v%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1 w/v%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%이고, 수용성 폴리머의 경우 바람직하게는 0.00001 내지 0.5 w/v%, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 w/v%이다.
이스라파판트와 계면 활성제의 비율은 이스라파판트 중량부당 0.01 내지 1 중량부의 계면 활성제가 바람직하다. 이스라파판트와 수용성 폴리머의 비율은 바람직하게는 이스라파판트 중량부당 바람직하게는 0.0001 내지 1 중량부, 보다 바람직하게는 0.0005 내지 0.1 중량부, 가장 바람직하게는 0.001 내지 0.01 중량부의 수용성 폴리머이다. 특히, HPMC를 사용할 때, 이스라파판트 중량부당 0.001 내지 0.01 중량부의 중량비가 바람직하다. 현탁제의 농도가 전술한 범위 내에 있는 경우, 미분산성을 가진 안정한 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 액제는 필요에 따라서, 히스타민 방출 저해제, 히스타민 리셉터 안타고니스트, 루코트리엔 방출 저해제, 루코트리엔 리셉터 안타고니스트, PAF 방출 저해제, PAF 리셉터 안타고니스트, IgE 항체 생성 저해제, 시토킨 방출 저해제, 시토킨 리셉터 저해제 등과 같은 다른 항알레르기제를 함유할 수 있다.
본 발명의 액제를 안약 또는 점비약으로 사용할 때, 안약 또는 점비약에 통상 사용되는 공지의 첨가제도 사용할 수 있다. 그러한 첨가제의 예로는 등장제, 완충제, 킬레이트화제, 방부제 등이 있다.
등장제의 예로는 염화나트륨, 붕산, 염화칼륨 등과 같은 무기염과, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 다가 알코올이 있다.
완충제는, 예를 들면 붕산염 완충제, 인산염 완충제, 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 트리스 완충제, 아미노산, 예컨대 글루타민 및 ε-아미노카프르산 등이 있다.
킬레이트화제의 예로는 에데트산 이나트륨 및 시트르산 등이 있다. 방부제의 예로는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄 등과 같은 4차 암모늄, 메틸 p-아미노벤조에이트, 에틸 p-아미노벤조에이트, 프로필 p-아미노벤조에이트, 부틸 p-아미노벤조에이트 등과 같은 p-아미노벤조에이트, 소르브산, 클로로부탄올, 에데트산 이나트륨, 붕산 등이 있다.
이들 첨가제의 양은 특별한 제한은 없으나, 일반적으로 등장제는 액제의 0.5 내지 6.5 w/v%로 첨가되고, 일반적으로 완충제는 액제의 0.01 내지 2 w/v%로 첨가되며, 일반적으로 킬레이트화제는 액제의 0.001 내지 1 w/v%로 첨가되고, 일반적으로 방부제는 액제의 0.001 내지 2 w/v%로 첨가된다.
수용액의 제조 방법에는 특별한 제한은 없으며, 여러 가지 공지의 방법에 의하여 수용액을 얻을 수 있다. 예를 들면, 완충제, 등장제, 방부제 등을 용해를 위해 멸균 순수에 첨가한다. 여기에 계면 활성제와 그 다음 이스라파판트를 첨가하고 용해시킨다. 필요에 따라서, 용액을 약 70℃로 가열할 수도 있다. 냉각후, pH 조절제(염산, 수산화나트륨 등)을 첨가하여 pH를 소정치로 조정한다.
대안으로, 이스라파판트를 0.5 내지 10 w/v% 양이온 계면 활성제 또는 음이온 계면 활성제에 용해시킬 수 있으며, 완충제, 등장제, 보존제 등을 첨가하고 용해시킨 후, 혼합물을 동결 건조시키고, 주사용 증류수 등에 사용할 때 동결 건조 생성물을 용해시키거나, 또는 이스라파판트, 완충제, 등장제, 보존제 등을 막자 사발 등으로 혼합하여 바이알 등에 밀봉시켜서 계면 활성제를 함유하는 용해액에 사용할 때 용해시킬 수 있다.
분산제의 제조 방법에는 특별한 한정은 없으며, 통상적으로 공지된 방법일 수 있다. 예를 들면, 현탁제, 완충제, 등장제 및 보존제를 멸균 순수에 첨가하여 용해시키는데, 용해시키는 동안에 혼합물을 가열할 수도 있다. 이 용액에 이스라파판트에 첨가하고, 여러 가지 균질기, 믹서, 분쇄기를 사용하거나 고주파 분해에 의하여 균일하게 현탁시킨다. 그 다음, pH 조절제(염산, 수산화나트륨 등)를 사용하여 pH를 조절하여 수성 분산제를 얻는다.
이와 같이 제조된 본 발명의 액제를, 예를 들면 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 춘계 결막염, 콘택트 렌즈에 의해 유발되는 결막 알레르기(거대 유두상 결막염), 플릭텐성 결막염, 접촉성 안검 결막염, 쇼그렌 증후군, 다발성 각막 침윤, 수지상 각막염, 지질 각막염, 내피 세포층 각막염, 상공막염, 공막염, 포도막염, 망막 혈관염, 유두상 혈관염, 시신경염, 호산구 과립종, 각막 이식술과 관련된 거부 반응, 코의 과민증, 눈 가려움, 재채기, 코 가려움, 비전정 습진, 전방 건조성 비염, 코막힘 등의 치료를 위해 안약 또는 점비약으로 사용할 때, 투여당 20 내지 50 μl로 일일 2 내지 6 회 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제를 항알레르기성, 항염증성 및/또는 항균성 안약, 점비약 등과 함께 사용할 수도 있다.
본 발명을 다음 실시예와 실험예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이스라파판트의 용해 테스트를 아래에 나타낸다.
실험예 1
이스라파판트(요시토미 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 제품)를 0.1%(w/v%, 이하 동일함)의 농도로 0.1% 아세트산염 완충제(pH 4, 5, 6), 인산염 완충제(pH 6, 7, 8) 및 붕산염 완충제(pH 8, 9)에 현탁시켰다. 각 현탁액을 5 ml씩 유리 앰풀에 충전시키고, 25℃에서 밤새도록(약 15 시간) 흔들었다. 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 통과시킨 후, 이스라파판트의 용해도를 HPLC로 측정하였다.
0.1% 인산염 완충제(pH 7) 중에 표 2에 나타낸 첨가제를 0.5%(폴리소르베이트 단독 첨가의 경우 0.5% 및 4%)의 비율로 용해시켰다. 상기와 동일한 방식으로 이스라파판트를 현탁시키고 용해시킨 후, 이스라파판트의 용해도를 HPLC로 측정하였다.
HPLC에 의한 이스라파판트의 정량 측정
HPLC 조건
칼럼: YMC AM-302(4.6 ×150 mm)
이동상: 아세토니트릴:0.1 M 아세트산암모늄-87:13
검출: UV 244 nm
칼럼 온도: 35℃
유속: 0.7 ml/분
내부 표준: 1,3,5-트리페닐벤젠
각 완충제 중의 전술한 이스라파판트의 용해도는 표 1에 나타내며, 여러 가지 첨가제를 함유하는 수용액 중의 용해도는 표 2에 나타낸다.
완충제 완충제의 pH 용해도(㎍/ml)
아세트산염 완충제 pH 4 0.0
아세트산염 완충제 pH 5 0.0
아세트산염 완충제 pH 6 0.0
인산염 완충제 pH 6 0.0
인산염 완충제 pH 7 0.0
인산염 완충제 pH 8 0.0
붕산염 완충제 pH 8 0.0
붕산염 완충제 pH 9 0.0
첨가제 용해도(㎍/ml)
계면 활성제 폴리소르베이트 80 66.9
폴리소르베이트 80(4% 수용액) 581.1
HCO 60 47.3
BAK 99.0
SDS 1057.0
틸록사폴 29.5
수용성 폴리머 HPMC 0.6
PVP(K30) 0.0
PVA(EG40) 0.4
CMC Na 0.0
콘드로이틴 술페이트 0.0
PEG-1000 0.0
PEG-4000 0.0
시클로덱스트린 α-CD 0.0
β-CD 0.0
γ-CD 0.0
2HP-β-CD 0.0
기타 카페인 0.0
프로필렌 글리콜 0.0
2-피롤리돈 0.0
표 2의 각 약어는 다음과 같다.
HCO60: 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60
BAK: 염화벤즈알코늄
SDS: 도데실황산나트륨
HPMC: 히드록시프로필메틸셀룰로스
PVP: 폴리비닐피롤리돈
PVA: 폴리비닐 알코올
CMC Na: 나트륨 카르복시메틸셀룰로스
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
CD: 시클로덱스트린
각각의 완충제 중에서 이스라파판트의 용해도는 HPLC에 의한 검출 한계(50 ng/ml) 이하였다. 이스라파판트는 수용성 폴리머 또는 시클로덱스트린을 함유하는 수용액에 용해되지 않았다. 그러나, 계면 활성제 수용액에서는 잘 용해되었다. 특히, 이스라파판트는 4% 폴리소르베이트 수용액과 0.5% 도데실황산나트륨 수용액에 매우 잘 용해되었다.
안과 염증인 알레르기성 결막염에 대한 본 발명의 안약의 효과는 다음에 나타낸다.
실험예 2
1. 목적
기니 피그 활성 감작 알레르기성 결막염에 대한 이스라파판트의 억제 효과를 연구하였다.
알레르기성 결막염에서, 항원 투여후 10 내지 20 분 경과시에 발생하는 초기 상 반응과 4 내지 10 시간 후에 발생하는 후기 상 반응을 임상적으로 확인하였다. 전자에서, 마스트 세포로부터 유리된 히스타민, 루코트리엔, PAF 등이 개입하여 가려움, 결막 수종, 충혈 및 눈물 흐름의 징후가 관찰된다. 이것은 호산구와 림프구가 결막으로 침윤되어 호산구 과립 내 유해한 단백질로 인하여 각막과 결막에서 상피 장해를 야기시킨다고 한다.
알레르기성 결막염에 대한 이스라파판트의 유용성 연구를 위하여, 기니 피그 활성 감작에 의한 알레르기성 결막염에 대한 억제 효과를 연구하였다.
초기 상 반응에 대한 이 모델에서, 결막 혈관 침투성의 증진과 결막염 징후가 평가 지표였으며, 후기 상 반응에 대해서는 결막으로의 호산구 침윤이 평가 지표였다.
2. 사용한 동물
저팬 SLC. LTD.에서 구입한, 체중이 약 300 g인 수컷 하틀리 기니 피그를 사용하였다. 이들 동물을 고형 사료(γ레이 조사된 사료 LRC4, 오리엔탈 이스트 컴파니 리미티드 제품)와 수도물에 자유로이 접근할 수 있게 하였으며, 23 ±2℃의 온도와 55 ±15%의 습도로 설정한 사육 챔버에서 사육하였다.
3. 테스트 약제
이스라파판트(요시토미 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드)를 하기한 부형제(pH 5)에 1%의 농도로 현탁시켜서 안약 현탁액을 얻었다. 또한, 10 mg/ml의 0.5% CMC 중의 이스라파판트 현탁액을 경구 투여용으로 제조하였다. 대조군으로서, 생리 식염수를 사용하였다.
폴리소르베이트 80 0.1 g
인산이수소나트륨 ·2H2O 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
증류수 총 100 ml
4. 테스트 방법
1) 결막 혈관 침투성 증진에 대한 억제 효과(초기 상 반응)
기니 피그를 10 ㎍ 난알부민(OA) 및 30 mg 수산화알루미늄 겔의 분산제로 복강내 투여하여 감작시켰다. 감작후 14 일째에 2.5% OA 항원 용액을 10 ㎕씩 양쪽 눈에 점적하여 알레르기성 결막염을 유발하였다(제1 항원 투여). 최종 항원 투여후 20 분 경과시, 결막염 징후를 관찰하고, 상태의 중증도를 결막 수종, 결막 충혈 및 눈물 흐름의 정도로부터 평준화하였다.
약제 평가는 다음 단계를 포함하였다. 제1 항원 투여로부터 24 시간 경과시, 10 mg/kg 에반스 블루를 정맥내 투여하고, 2.5% OA 항원 용액을 10 ㎕씩 양쪽 눈에 점적하여 다시 결막염을 유발하였다(제2 항원 투여). 30 분 후, 결막 색소 누출 부분을 절제하고, 양쪽 눈의 그 부분을 모아서 누출 색소의 양을 측정하였다. 점적 투여의 경우, 제2 항원 투여 3, 2, 1 시간 전에 약제를 10 ㎕씩 양쪽 눈에 점적하였다. 경구 투여의 경우, 제2 항원 투여 1 시간 전에 10 mg/kg을 1 회 투여하였다. 히스타민 반응의 억제를 위해 1 mg/kg 메피라민을 1 분 전에 정맥내 투여하였다.
2) 급성 알레르기 결막염 징후에 대한 억제 효과(초기 상 반응)
상기 1)에서와 동일한 방식으로, 제1 항원 투여 및 제2 항원 투여에 의한 감작 및 유발을 행하였다. 20 분 후, 결막염 징후를 관찰하고, 결막 수종을 0 내지 6 점[표 1 참조, A:0, B:2(약), C:4(중), D:6(강)]으로 스코어를 매기고, 결막 충혈을 0 내지 4 점(0: 충혈 없음, 1: 눈꺼풀에 매우 약한 충혈, 2: 눈꺼풀 또는 구상 결막에 약한 충혈, 3: 눈꺼풀 또는 구상 결막에 강한 충혈, 4: 눈꺼풀 또는 구상 결막의 넓은 영역에 강한 충혈)으로 스코어를 매기고, 눈물 흐름을 0 내지 4 점(0: 눈물 흐름 없음, 1: 극소량의 눈물 흐름, 3: 소량의 분비, 4: 대량의 분비)으로 스코어를 매겼으며, 평가는 총 스코어로 하였다. 제1 항원 투여 2, 4, 8 시간 후 및 제2 항원 투여 3, 2, 1 시간 전에 약제를 한쪽 눈에 점적(10 ㎕) 투여하였다.
3) 결막으로의 호산구 침윤에 대한 억제 효과(초기 상 반응)
상기 1)에서와 같은 방식으로, 제1 항원 투여 및 제2 항원 투여에 의한 감작 및 유발을 행하였다.
제2 항원 투여 후 6 시간 경과시 안구를 제거하고, 통상의 방법에 따라서 광학 현미경 표본을 제조하고, 루나 염색에 의해 호산구를 염색하고, 결막 림프양 조직 부근의 6 군데 가시 영역(한 가시 영역은 0.04 ㎟임)에 관해 결막으로 침윤된 호산구의 수를 계수하고 평균을 내어 약제를 평가하였다. 약제는 상기 1)에서와 동일한 방식으로 투여하였다.
테스트군
생리 식염수(대조군)
1.0% 이스라파판트(점적 투여군)
10 mg/kg 이스라파판트, 경구(경구 투여군)
1 mg/kg 메피라민, 정맥내(정맥내 투여군)
1.0% 이스라파판트 + 1 mg/kg 메피라민, 정맥내(동시 점적 투여군)
1.0% 이스라파판트, 경구 + 1 mg/kg 메피라민, 정맥내(동시 점적 투여군)
5. 결과 및 검토
1) 결막 혈관 침투성의 증진에 대한 억제 효과(초기 상 반응)
제2 항원 투여 후 30 분 경과시 결막 색소 누출은 도 2에 도시하였다. 도 2에서, 각 칼럼은 평균 ±표준 편차(n=7-8)를 나타낸다. 대조군으로부터의 유의적 차는 *에서 p＜0.05, **에서 p＜0.01이었다(뒤네 테스트). 메피라민으로부터의 유의적 차는 #에서 p＜0.05였다(스튜던트 테스트).
생리 식염수를 점적한 대조군의 색소 누출(㎍/두 개의 안구)은 34.5 ㎍이었지만, 이스라파판트 점적군과 경구 투여군의 색소 누출은 각기 24.7 ㎍ 및 25.3 ㎍이었다. 따라서, 이들은 유의적인 억제 효과를 나타내지 않았다. 메피라민 투여군의 색소 누출은 17.5 ㎍이었으며, 따라서 혈관 침투성 증진의 유의적인 억제를 나타내었다. 이와는 대조적으로, 동시 점적군과 경구 동시 투여군은 단일 투여군보다 적은 색소 누출(각기, 11.0 ㎍ 및 10.1 ㎍)을 나타내었으며, 따라서, 혈관 침투성 증진을 유의적으로 억제하였다.
상기 결과로부터, 이스라파판트를 항히스타민제와 함께 사용했을 때 초기 상 반응에 대해 유용하다는 것을 알 수 있으며, 이는 PAF가 알레르기성 결막염의 초기 상 반응에 개입하기 때문이다.
2) 급성 알레르기성 결막염 징후에 대한 억제 효과(초기 상 반응)
제2 항원 투여후 20 분 경과시 결막염 징후의 총 스코어는 도 3에 나타내었다. 도 3에서, 각 칼럼은 평균 ±표준 편차(n=8)를 의미한다. 대조군으로부터의 유의적 차는 *에서 p＜0.05이었다(윌콕슨 테스트).
생리 식염수 점적 대조군의 총 스코어를 비교하였을 때, 1% 이스라파판트 점적군은 총 스코어의 유의적인 감소를 나타내었다.
상기 결과로부터, 이스라파판트가 급성 알레르기의 결막염 징후를 경감시킨다는 것을 알 수 있었다.
3) 결막으로의 호산구 침윤에 대한 억제 효과(후기 상 반응)
제2 항원 투여 후 6 시간 경과시 결막 호산구 침윤 계수를 도 4에 나타내었다. 도 4에서, 각 칼럼은 평균 ±표준 편차(n=16)를 의미한다. 대조군으로부터의 유의적 차는 *에서 p＜0.05이었다(뒤네 테스트)
대조군의 호산구 침윤 계수(세포/0.04 ㎟)는 95.3이었지만, 이스라파판트 점적군에서는 71.8이었고, 이는 호산구 침윤의 유의적인 억제를 나타내는 것이었다. 이와는 대조적으로, 경구 투여군은 억제 효과를 나타내지 않았다. 또한, 메피라민군, 동시 점적군 및 동시 경구 투여군은 억제 효과를 나타내었지만, 각 군의 효과는 거의 동일하였고, 이스라파판트를 함께 사용하면 효과가 나타나지 않았다.
상기 결과로부터, 이스라파판트가 단일 점적에 의한 호산구 침윤의 유의적 억제의 관점에서 후기 상 반응에 대하여 유용하다는 것을 알 수 있었다.
실험예 3
1. 목적
래트 PAF 결막염에 대해 이스라파판트 안약으로 사용하였을 때의 효과를 연구하였다.
2. 사용한 동물
클레아 저팬사(Clea Japan, Inc.)로부터 구입한 체중이 약 130 g인 수컷 위스타 래트를 사용하였다. 이들을 23 ±2℃의 온도 및 55 ±15%의 습도에서 사육하였다.
3. 테스트 약제
이스라파판트를 0.03, 0.1, 0.3 및 1.0%로 현탁하였다. 생리 식염수는 대조군에 대해 사용하였다.
이스라파판트 안약을 위한 부형제 조성은 아래에 나타내었으며, 각 농도에서의 안약의 pH는 7.0이었다.
인산이수소나트륨 ·2H2O 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
폴리소르베이트 80 0.1 g
증류수 총 100 ml
4. 테스트 방법
4 ㎍/ml로 희석시킨 PAF를 25 ㎕씩 래트의 상부 하결막에 투여하였으며, 동시에 0.5% 에반스 블루(0.5 ml)를 정맥내 투여하였다. 30 분 후, 결막의 색소 누출부를 절제하고, 색소를 포름아미드로 추출한 후, 흡광도(625 nm)를 측정하였다. 테스트 약제를 PAF의 하결막 유발 1, 2 시간 전에 눈에 점적(5 ㎕) 투여하였다.
5. 결과 및 검토
각 군의 색소 누출을 표 3에 나타낸다.
약제 농도(%) 투여량(㎍) n 색소 누출량(㎍/부위) 저해율(%)
생리 식염수 - - 8 40.03 ±2.57 -
이스라파판트 0.03 3 8 32.29 ±3.31 19.1
0.1 10 8 28.17 ±1.42* 29.6
0.3 30 7 23.37 ±2.56* 41.6
1.0 100 7 18.74 ±2.20* 53.2
각각의 값은 평균 ±표준 편차를 나타낸다. 생리 식염수의 유의적 차는 *에서 p＜0.01이다(뒤네 테스트).
대조군의 색소 누출은 40.0 ㎍/부위였지만, 이스라파판트는 농도 의존적 억제 효과를 나타내었으며, 0.03% 내지 1.0% 농도에서의 억제율은 19.1%, 29.6%, 41.6% 및 53.2%였고, 0.1% 이상의 농도에서 유의적 차를 나타내었다. 상기 결과에 의하면, 이스라파판트는 PAF에 의한 결막 국소 부위에서의 혈관 침투성 증진에 대하여 농도 의존적 억제 효과를 나타내었으며, 본 발명의 제제가 조직으로의 양호한 침투성을 가진다는 것을 설명해준다.
실험예 4
1. 목적
이스라파판트 현탁액의 안정성을 연구하였다.
2. 약제 및 시약
사용한 폴리소르베이트 80은 일본 약국방의 표준 조건을 충족시켰다.
3. 테스트 방법
다음 이스라파판트 현탁액 제제를 제조하였다. 폴리소르베이트 80을 현탁제로 사용하고, 인산염 완충제(pH 7)를 완충제로 사용하였으며, 염화나트륨을 등장제로 사용하였다. 현탁액을 5 ml씩 유리 앰풀에 충전하고 25, 40 및 60℃에서 저장하였다. 현탁액을 일정 시간마다(3 일 후, 1 주 후, 2 주 후) 샘플링하고, 이스라파판트 함량을 HPLC에 의해 정량적으로 측정하였다.
이스라파판트 0.1 g
폴리소르베이트 80 0.1 g
인산이수소나트륨 ·2H2O 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
증류수 총 100 ml
HPLC에 의한 이스라파판트의 정량 측정
HPLC 조건
칼럼: YMCAM-302(4.6 ×150 mm)
이동상: 아세토니트릴:0.1 M 아세트산암모늄=87:13
검출: UV 244 nm
칼럼 온도: 35℃
유속: 0.7 ml/분
내부 표준: 1,3,5-트리페닐 벤젠
4. 결과 및 검토
결과를 표 4에 나타낸다.
온도(℃) 잔류물 함량(%)
초기 3 주 후 1 주 후 2 주 후
25 100.0(pH 6.97) - - 101.4(pH 6.94)
40 - - 99.7(pH 6.94)
60 97.3(pH 6.96) 97.3(pH 6.97) 100.3(pH 6.96)
80 99.3(pH 6.97) - -
상기 표로부터 명백한 바와 같이, 60℃에서 2 주간 저장후, 0.1% 이스라파판트 현탁액은 100.3%의 이스라파판트 잔류물 함량을 나타내었다. 80℃에서 3 일간 저장후 잔류물 함량은 99.3%였으며, 이는 0.1% 이스라파판트 분산제의 안정성을 설명하는 것이다.
실시예 1(안약의 조제예)
다음 성분들을 사용하여, 도데실황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 인산이수소나트륨 이수화물, 붕산 및 염화벤즈알코늄을 멸균 순수에 용해시켰다. pH 조절제를 사용하여, pH를 약 7로 조절하였다. 이스라파판트를 첨가하고, 혼합물을 약 70℃로 가열하여 용해시켰다. 냉각후, pH 조절제를 사용하여 다시 pH 7로 조절하여 안약을 얻었다.
이스라파판트 0.1 g
도데실황산나트륨 0.65 g
폴리소르베이트 80 3.25 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
붕산 1.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 충분량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 2(점비약의 조제예)
다음 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 점비약을 얻었다.
이스라파판트 0.05 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.01 g
수산화나트륨 충분량
멸균 순수 총 100 ml
pH 8.0
실시예 3(안약의 조제예)
다음 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 안약을 얻었다.
이스라파판트 0.05 g
옥탄술폰산 나트륨 0.5 g
폴리소르베이트 80 3.35 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 충분량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 4(안약의 조제예)
다음 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 안약을 얻었다.
이스라파판트 0.05 g
펜탄술폰산 나트륨 0.5 g
폴리소르베이트 80 4.15 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
진한 글리세롤 2.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 충분량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 5(안약의 조제예)
다음 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 안약을 얻었다.
이스라파판트 0.1 g
SDS 0.65 g
폴리소르베이트 80 3.25 g
아세트산나트륨 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
염산 충분량
멸균 순수 총 100 ml
pH 5.0
실시예 6
이스라파판트 0.1 g
폴리소르베이트 80 0.1 g
인산일나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 7
이스라파판트 1.0 g
HPMC 0.001 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 8
이스라파판트 0.1 g
HCO-60 0.1 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 9
이스라파판트 1.0 g
HPMC 0.01 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 5.0
실시예 10
이스라파판트 1.0 g
HPMC 0.01 g
붕산 1.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 11
이스라파판트 0.1 g
틸록사폴 0.1 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 12
이스라파판트 0.1 g
SDS 0.001 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
붕산 1.6 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 13
이스라파판트 1.0 g
메틸셀룰로스 0.001 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 14
이스라파판트 0.1 g
메틸셀룰로스 0.1 g
아세트산나트륨 0.1 g
진한 글리세롤 2.6 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이틉 0.014 g
클로로부탄올 0.2 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 5.0
실시예 15
이스라파판트 0.1 g
수크로스 지방산 에스테르 0.05 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 16
이스라파판트 0.1 g
폴리소르베이트 80 0.005 g
PVP K30 0.2 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
실시예 17
이스라파판트 1.0 g
HPMC(2910) 0.004 g
인산이수소나트륨 이수화물 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적당량
멸균 순수 총 100 ml
pH 7.0
본 발명의 액제는 안약 또는 점비약으로서 국소 투여하였을 때, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 춘계 결막염, 콘택트 렌즈에 의해 유발되는 결막 알레르기(거대 유두상 결막염), 플릭텐성 결막염, 접촉성 안검 결막염, 쇼그렌 증후군, 다발성 각막 침윤, 수지상 각막염, 지질 각막염, 내피 세포층 각막염, 상공막염, 공막염, 포도막염, 망막 혈관염, 유두상 혈관염, 시신경염, 호산구 과립종, 각막 이식술과 관련된 거부 반응, 눈 가려움, 재채기, 코 가려움, 코의 과민증, 비전정 습진, 전방 건조성 비염, 코막힘 등에 우수한 치료 효과를 나타낸다.
본원 발명은 일본에 출원된 특허 출원 제137061/1997호 및 제154474/1997호에 기초하는 것이며, 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)으로 나타내는 이스라파판트를 함유하는 액제:
    (I)
  2. 제1항에 있어서, 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 w/v% 이상인 것을 특징으로 하는 액제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 액제가 안약 또는 점비약인 것을 특징으로 하는 액제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 안약 또는 점비약이 이스라파판트(I)를 함유하는 수용액인 것을 특징으로 하는 액제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 내지 0.1 w/v%인 것을 특징으로 하는 액제.
  6. 제5항에 있어서, 계면 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 계면 활성제의 농도가 0.5 내지 10 w/v%인 것을 특징으로 하는 액제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계면 활성제가 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제 및 비이온성 계면 활성제로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 구성원인 것을 특징으로 하는 액제.
  9. 제3항에 있어서, 상기 안약 또는 점비약이 이스라파판트(I)를 함유하는 현탁액인 것을 특징으로 하는 액제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 이스라파판트(I)의 농도가 0.01 내지 2 w/v%인 것을 특징으로 하는 액제.
  11. 제10항에 있어서, 현탁제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 현탁제가 계면 활성제 및 수용성 폴리머 중에서 선택되는 하나 이상의 구성원인 것을 특징으로 하는 액제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 계면 활성제의 농도가 0.0001 내지 0.1 w/v%인 것을 특징으로 하는 액제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 계면 활성제가 비이온성 계면 활성제 및 음이온성 계면 활성제 중에서 선택되는 액제.
  15. 제12항에 있어서, 상기 수용성 폴리머의 농도가 0.00001 내지 0.5 w/v%인 것을 특징으로 하는 액제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가 수용성 셀룰로스 유도체인 것을 특징으로 하는 액제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스 중에서 선택되는 하나 이상의 셀룰로스 유도체인 것을 특징으로 하는 액제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제제가 0.1 내지 1 w/v%의 비율로 이스라파판트(I)를 함유하고, 0.001 내지 0.01:1의 이스라파판트(I)에 대한 중량비로 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 것을 특징으로 하는 액제.
  19. 계면 활성제의 존재 하에 하기 화학식 (I)의 이스라파판트를 물에 용해시키는 단계를 포함하는 이스라파판트 수용액의 제조 방법:
    (I)
  20. 현탁제의 존재 하에 하기 화학식 (I)의 이스라파판트를 물에 현탁시키는 단계를 포함하는 이스라파판트 현탁액의 제조 방법:
    (I)
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