JPH08217678A - ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 - Google Patents
ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤Info
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- JPH08217678A JPH08217678A JP32251394A JP32251394A JPH08217678A JP H08217678 A JPH08217678 A JP H08217678A JP 32251394 A JP32251394 A JP 32251394A JP 32251394 A JP32251394 A JP 32251394A JP H08217678 A JPH08217678 A JP H08217678A
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Abstract
ることを特徴とする点眼用懸濁液剤。 【効果】 本発明の点眼用懸濁液剤は、眼局所投与によ
り優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示す。ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタル性結
膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性の眼疾
患の治療または予防に有用である。
Description
るジフルプレドナートを有効成分として含有する点眼用
懸濁液剤に関する。
オロプレドニゾロン 17−ブチレート 21−アセテ
ート)は局所適用を目的として開発された抗炎症ステロ
イドであり、経皮投与により優れた抗炎症作用を示すこ
とが知られている(特公昭45−28370号公報、特
公昭45−28371号公報)。ジフルプレドナートは
また経皮投与および皮下投与において、優れた抗炎症作
用および抗アレルギー作用を示すことが報告されている
(応用薬理 (1985) 29 (3) 343-353、応用薬理(1985) 2
9 (3) 355-362)。これらの薬理作用に基づきジフルプ
レドナートは現在、主に湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の治
療薬として軟膏またはクリームの形態で使用されてい
る。
優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことか
ら、眼に局所適用することにより種々の眼疾患の治療に
も有用であると期待される。前述の特公昭45−283
70号公報には、ジフルプレドナートの眼局所用剤とし
て眼軟膏の処方が記載されている(同公報、第12欄第
32〜43行、実施例10)。眼局所用剤の場合、眼軟
膏は投与方法が煩わしいので、使用が簡便な点眼液の形
態に調製することが望まれる。しかしながら、ジフルプ
レドナートは水に対する溶解度が低いため、治療有効濃
度を含有する安定な点眼液を調製することは困難であ
り、点眼投与可能なジフルプレドナートの医薬製剤はこ
れまで提供されていない。
レドナートの新規医薬製剤を提供することにある。また
本発明の他の目的は、製剤安定性に優れたジフルプレド
ナートの眼局所用剤を提供することにある。
を解決すべく種々研究を重ねた結果、ジフルプレドナー
トを懸濁液剤の形態に調製することにより、点眼投与可
能な新規医薬製剤が提供されることを見出した。
プレドナートを懸濁液とし、長時間放置すると、懸濁粒
子が相互に付着し、部分的凝集による二次粒子が形成さ
れたり、容器底部に硬い沈積層が形成(ケーキング)さ
れたり、pH低下が認められることがあることが判明し
た。これら二次粒子の形成やケーキングは、点眼剤とし
ての粒子径や再分散性の点で問題となる(以下、二次粒
子やケーキングは一体として凝集体ということもあ
る)。本発明者らはジフルプレドナート懸濁液剤の安定
性について検討した結果、好適な成分を配合することに
より、凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびp
H低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液
剤が提供されることを見出した。
して含有することを特徴とする点眼用懸濁液剤に関す
る。
粒子が均質に分散した液剤を意味する。本発明の点眼用
懸濁液剤は、医薬上許容される溶媒とジフルプレドナー
トを含有し、当該溶媒中にジフルプレドナートが分散さ
れている。医薬上許容される溶媒としては、水、生理食
塩液、緩衝液等の水性溶媒が例示される。ジフルプレド
ナートの含有量は適応疾患等により適宜変更することが
できるが、懸濁液剤全体に対して通常0.005〜0.
5w/v%、好ましくは0.01〜0.2w/v%であ
る。
るために水溶性高分子を配合することができる。水溶性
高分子の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビ
ニルポリマー等が挙げられる。或いは医薬製剤の分野で
公知のその他の懸濁化剤を配合してもよい。
およびpH低下が抑制され再分散性および安定性に優れ
た懸濁液剤が得られることから、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびポリビニルアルコールが好適に使
用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメト
キシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量はそれ
ぞれ好ましくは19〜30%、4〜12%、より好まし
くは28〜30%、7〜12%である。ポリビニルアル
コールの平均分子量は、好ましくは約30,000〜約
150,000、より好ましくは約100,000〜約
120,000である。水溶性高分子の含有割合は、懸
濁液剤中に通常0.01〜2.0w/v%、好ましくは
0.02〜1.0w/v%、より好ましくは0.05〜
0.2w/v%である。
生物による汚染を防止するために保存剤を配合すること
ができる。本発明で使用できる保存剤は、抗菌作用およ
び抗かび作用を有する無毒性、無刺激性の眼に適用可能
な保存剤である。保存剤の例としては、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム等の第4級アンモニウム
塩;グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン性化合
物;パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香
酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル;クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物;デ
ヒドロ酢酸ナトリウム;チメロサール等が挙げられる。
上記の保存剤の中で、凝集体の形成およびpH低下が抑
制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られ
ることから、第4級アンモニウム塩および陽イオン性化
合物が好ましい。第4級アンモニウム塩としては、塩化
ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが特に好ま
しく、陽イオン性化合物としてはグルコン酸クロルヘキ
シジンが特に好ましい。保存剤の含有割合は、懸濁液剤
中に通常0.001〜0.3w/v%、好ましくは0.
002〜0.05w/v%、より好ましくは0.005
〜0.01w/v%である。
ために等張化剤を配合することができる。等張化剤とし
ては、点眼液剤で通常使用される塩化ナトリウム、グリ
セリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が使
用できる。特に塩化ナトリウムが、調製時の分散性が良
好で、凝集体の形成が抑制され再分散性に優れた懸濁液
剤が得られることから好適である。等張化剤は、懸濁液
剤の浸透圧が涙液と等張になる量で添加すればよい。
とができる。本発明においては、pH3〜8に緩衝能を
有する緩衝剤を使用することができる。緩衝剤の例とし
ては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素一ナト
リウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一カ
リウム、リン酸一水素二カリウム等のリン酸塩、ε−ア
ミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸
塩、ホウ酸およびその塩等が挙げられる。上記の緩衝剤
の中で、凝集体の形成およびpH低下が抑制され再分散
性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、
酢酸塩およびε−アミノカプロン酸が好ましい。酢酸塩
としては酢酸ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤の含有
割合は、懸濁液中に通常0.01〜2.0w/v%、好
ましくは0.05〜0.5w/v%である。
る目的で、さらに非イオン性界面活性剤を配合すること
ができる。本発明で使用される非イオン性界面活性剤
は、無毒性、無刺激性で眼に適用可能な非イオン性界面
活性剤である。本発明で使用される非イオン性界面活性
剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等)、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エ
ステル(例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタン
モノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビ
タンモノステアレート等)、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル(例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル
等)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(例えばポリ
オキシエチレンモノステアレート等)等が挙げられる。
時の分散性が良好で、凝集体の形成およびpH低下が抑
制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られ
ることから、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適に使
用される。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルは脂肪酸部分の炭素数が16〜18のものが好まし
く、そのエチレンオキシド平均付加モル数は約20が好
ましい。特に好適な例としてはポリソルベート80(ポ
リオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
エチレンオキシド平均付加モル数 約20モル)が挙げ
られる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオ
キシド平均付加モル数は約40〜約60が好ましい。非
イオン性界面活性剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常
0.005〜1.0w/v%、好ましくは0.01〜
0.5w/v%、より好ましくは0.05〜0.2w/
v%である。
剤、抗酸化剤、キレート剤、pH調整剤、増粘剤、吸収
促進剤等の各種添加剤を配合することができる。抗酸化
剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナト
リウム、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム等が挙げられる。キレート剤の例として
は、エデト酸ナトリウム(エチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム)、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。pH
調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、
酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
ナートが安定で眼粘膜に対する刺激の少ないpH4〜6
の範囲に調整する。懸濁液剤中のジフルプレドナート懸
濁粒子の平均粒子径は、0.01〜75μm、好ましく
は0.1〜20μmである。当該粒子径のジフルプレド
ナートを使用することにより、眼粘膜に対する刺激性が
少なく分散性のよい懸濁液剤を調製することができる。
剤の製法に従い、医薬上許容される溶媒にジフルプレド
ナートを懸濁させることによって調製される。例えば、
医薬上許容される水性溶媒に、必要に応じて水溶性高分
子、緩衝剤、等張化剤、保存剤等の添加剤を添加し、p
H調整剤(塩酸、水酸化ナトリウム水溶液等)を用いて
pH4〜6に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させて
均質な懸濁液剤を得る。均一に懸濁させるために、ミキ
サー、ホモジナイザー、超音波処理等の公知の均質化手
段を使用することができる。点眼用懸濁液剤の調製は無
菌操作法により行うか或いは適当な段階で滅菌処理を行
う。
(使い捨て型)の点眼用製剤としても提供できる。使い
捨て型の点眼用製剤は1回用量が用時開封可能な密封容
器に収容されている。本発明の点眼用懸濁液剤が使い捨
て型の場合は、微生物による汚染の恐れがないため前記
のような保存剤を含有していなくてもよい。
さらに詳細に説明する。 実施例1 ジフルプレドナート 0.1g 酢酸ナトリウム 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 塩化ベンザルコニウム 0.005g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.2g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 0.05g 塩酸 適量 蒸留水 全量100ml 約70℃に加温した蒸留水約80mlに上記処方のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、約40℃ま
で冷却後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(エチ
レンオキシド平均付加モル数 約60モル)を溶解す
る。室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化ベンザルコニウムを溶解し、塩酸でpHを5.
0に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を
加えて100mlとする。
ロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、室温まで冷
却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザル
コニウムを溶解する。塩酸でpHを5.0に調整後、ジ
フルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて100m
lとする。
ビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、ε−アミ
ノカプロン酸、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびポリソルベート
80を溶解する。塩酸でpHを6.0に調整後、ジフル
プレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて100mlと
する。
ビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、リン酸二
水素一ナトリウム、塩化ナトリウムおよび塩化ベンゼト
ニウムを溶解する。水酸化ナトリウムでpHを6.0に
調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加え
て100mlとする。
ラスアンプルに充填後、60℃で保存し、外観の観察お
よび振盪による再分散後の性状およびpHの測定を行な
った。振盪による再分散後の性状は、懸濁液中の懸濁粒
子の粒子径が75μm以下のものを「微粒子」、懸濁粒
子が凝集し、粒子径が肥大し、微粒子に再分散不可能な
ものを「凝集塊」、懸濁粒子が凝集し、容器底に硬い沈
積層を形成し、再分散不可能なものを「ケーキング」と
判定した。
濁粒子の沈降が認められたが、振盪により微粒子に再分
散した。懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(HPMC)を、緩衝剤として酢酸ナトリウムま
たはε−アミノカプロン酸を使用した場合、凝集塊の形
成またはケーキングが認められず、pHの変動もなく、
安定な懸濁液剤が得られた(処方A、B)。また懸濁化
剤としてポリビニルアルコール(PVA)を使用した処
方においても安定な懸濁液剤が得られた(処方C)。保
存剤としては塩化ベンザルコニウムおよび/またはグル
コン酸クロルヘキシジンを配合した処方において、凝集
塊またはケーキングが生じず、pHの変動が殆ど認めら
れない安定な懸濁液剤が得られた(処方D、E、F)。
等張化剤としては塩化ナトリウムを使用した場合、再分
散性、安定性のよい懸濁液剤が得られた(処方E、
F)。さらに、懸濁化剤としてポリソルベート80、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO60)のよ
うな非イオン性界面活性剤を配合した処方においても安
定な懸濁液剤が得られた(処方G、H)。
および緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカ
プロン酸の組合せが安定であり、本安定性は、保存剤と
して塩化ベンザルコニウムおよびグルコン酸クロルヘキ
シジン、さらに等張化剤として塩化ナトリウムを配合す
ることによっても維持できることが判明した。さらに、
界面活性剤を配合することによっても、本安定性は変動
しなかった。
作用) (1) 試験動物 体重約2.2kgの日本白色種雄性家兎を用いた。 (2) 被検薬物 下記の処方の基剤にジフルプレドナートを0.02%ま
たは0.1%濃度で懸濁させた。pHは7.0に調整し
た。対照薬剤として0.1%ベタメタゾン〔リンデロン
(登録商標)液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール
群には生理食塩液を投与した。 処方 リン酸二水素一ナトリウム・二水和物 0.1w/v% ポリソルベート80 0.1w/v% 塩化ナトリウム 0.852w/v% 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量100w/v% (3) 試験方法 家兎に生理食塩液に溶解した E.coli エンドトキシンを
10μg/ml/kg静脈内投与し起炎させた。被検薬
物はエンドトキシン注入1時間前に50μlを片眼に点
眼した。炎症惹起の4時間後に点眼眼の房水を採取し、
Lowry 法 [J. Bio. Chem., 193-265 (1951)]により房水
蛋白濃度を測定した。 (4) 結果 エンドトキシン静注4時間後の房水蛋白濃度を図1に示
した〔各値は平均±S.E.を示す(n=6〜7)。コ
ントロールとの有意差 *;p<0.01〕。コントロー
ル群の房水蛋白濃度が23.8mg/mlと増加したの
に対し、ジフルプレドナート懸濁液剤投与群では、0.
02%濃度で3.6mg/ml、0.1%濃度では1.
4mg/mlと強い炎症抑制効果が認められ、抑制率は
それぞれ84.7%および94.0%であった。一方、
0.1%ベタメタゾン投与群の房水蛋白濃度は、9.1
mg/mlで抑制率は61.9%であった。以上の結果
より、本発明の点眼用懸濁液剤はベタメタゾン点眼液よ
り強い抗炎症作用を有し、ぶどう膜炎に対し有効な薬剤
であることが示される。
する抑制効果) (1) 試験動物 日本クレア社より購入した体重約100gのWistar系雄
性ラット40匹を用いた。 (2) 被検薬物 試験例2と同様にして0.01%、0.03%および
0.1%濃度のジフルプレドナート懸濁液剤を調製し
た。対照薬剤として0.1%ベタメタゾン〔リンデロン
(登録商標)液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール
群には生理食塩液を投与した。 (3) 試験方法 ラット抗卵アルブミン血清を生理食塩液で64倍希釈
し、ラットの片眼上眼瞼結膜下に50μl注射すること
により、受動感作を行った。結膜下注射の72時間後に
1%卵アルブミン、1%エバンスブルーの等量混合液1
mlを尾静脈に注入し、結膜局所に受動アナフィラキシ
ー反応を惹起させた。その30分後に眼瞼を切出し、色
素をホルムアミド3mlで一夜抽出し、625nmにお
ける吸光度を測定した。被検薬物は、受動アナフィラキ
シー反応の3および4時間前に5μlずつを感作眼に点
眼投与した。 (4) 結果 ラット受動アナフィラキシー反応による色素漏出量およ
び抑制率を表3に示した。
μg/siteであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁
液剤点眼群では0.01%濃度で55.2%、0.03
%濃度で69.8%、および0.1%濃度で76.6%
の抑制率を示し、有意な抑制効果が認められた。一方、
0.1%ベタメタゾン投与群では14.2%の抑制率を
示し、有意な抑制効果は認められなかった。以上の結果
より、本発明の点眼用懸濁液剤はI型アレルギー反応に
対し有効な薬剤であることが示される。
用) (1) 試験動物 日本クレア社より購入した体重約120gのWistar系雄
性ラットを用いた。 (2) 被検薬物 下記の処方の基剤にジフルプレドナートを0.01%、
0.03%および0.1%濃度で懸濁させた。pHは
5.0に調整した。対照薬剤として0.1%ベタメタゾ
ン〔リンデロン(登録商標)液、塩野義製薬〕を用い
た。コントロール群には生理食塩液を投与した。 (3) 試験方法 ラットの片眼にカルビトールに溶解した30%クロトン
オイル(croton oil)5μlを60分間隔で3回点眼する
ことにより、眼瞼結膜浮腫を作製した。最終点眼の12
0分後に眼瞼結膜の浮腫部域を切り取り、重量を測定し
た。各被検薬物は初回クロトンオイル点眼の30分前に
5μlずつ炎症惹起した眼に点眼した。 (4) 結果 結果を表4及び図2に示した〔図2の各値は平均を示す
(n=10)。コントロールとの有意差 *;p<0.0
1〕。
であったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群
では用量に依存した有意な抑制効果を示した。0.01
%、0.03%および0.1%濃度の抑制率はそれぞれ
28.9%、35.1%および42.2%であった。
0.1%ベタメタゾン投与群における抑制率は37.0
%であった。以上の結果から、ラットクロトンオイル結
膜浮腫に対し本発明の点眼用懸濁液剤は濃度に依存した
抑制効果を示し、外眼部炎症に対し有効な薬剤であるこ
とが示される。
により優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示
す。アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタ
ル性結膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性
の眼疾患の治療または予防に有用である。
め、従来のジフルプレドナート含有眼軟膏に比べて眼局
所投与が容易であるという利点を有する。また本発明の
点眼用懸濁液剤は、従来のベタメタゾン点眼液と比較し
て低用量のジフルプレドナートの投与で同等もしくはそ
れ以上の薬理効果が得られるため、投与量、投与回数を
減ずることが可能となる。
することにより、分散安定性が良好で、かつ凝集による
二次粒子の形成やケーキングおよびpH低下が抑制され
再分散性および安定性に優れたジフルプレドナートの点
眼用懸濁液剤が提供される。
均±S.E.を示す(n=6〜7)。コントロールとの
有意差 *;p<0.01
均を示す(n=10)。コントロールとの有意差 *;p
<0.01
Claims (15)
- 【請求項1】 ジフルプレドナートを有効成分として含
有することを特徴とする点眼用懸濁液剤。 - 【請求項2】 水溶性高分子を配合することを特徴とす
る請求項1記載の懸濁液剤。 - 【請求項3】 水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる
少なくとも1種の化合物である請求項2記載の懸濁液
剤。 - 【請求項4】 水溶性高分子の含有割合が0.05〜
0.2w/v%である請求項2記載の懸濁液剤。 - 【請求項5】 保存剤を配合することを特徴とする請求
項1記載の懸濁液剤。 - 【請求項6】 保存剤が第4級アンモニウム塩および陽
イオン性化合物から選ばれる少なくとも1種の化合物で
ある請求項5記載の懸濁液剤。 - 【請求項7】 第4級アンモニウム塩が塩化ベンザルコ
ニウムおよび塩化ベンゼトニウムから選ばれる少なくと
も1種の化合物である請求項6記載の懸濁液剤。 - 【請求項8】 陽イオン性化合物がグルコン酸クロルヘ
キシジンである請求項6記載の懸濁液剤。 - 【請求項9】 保存剤の含有割合が0.005〜0.0
1w/v%である請求項5記載の懸濁液剤。 - 【請求項10】 等張化剤を配合することを特徴とする
請求項1記載の懸濁液剤。 - 【請求項11】 等張化剤が塩化ナトリウムである請求
項10記載の懸濁液剤。 - 【請求項12】 緩衝剤を配合することを特徴とする請
求項1記載の懸濁液剤。 - 【請求項13】 緩衝剤が酢酸塩およびε−アミノカプ
ロン酸から選ばれる少なくとも1種の化合物である請求
項12記載の懸濁液剤。 - 【請求項14】 酢酸塩が酢酸ナトリウムである請求項
13記載の懸濁液剤。 - 【請求項15】 水溶性高分子、保存剤、等張化剤およ
び緩衝剤を配合することを特徴とする請求項1記載の懸
濁液剤。
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JP5-332099 | 1993-12-27 | ||
JP30783394 | 1994-12-12 | ||
JP6-307833 | 1994-12-12 | ||
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JP (1) | JP3781792B2 (ja) |
Cited By (10)
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