TWI737861B

TWI737861B - N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物、製造方法及其用途

Info

Publication number: TWI737861B
Application number: TW106141448A
Authority: TW
Inventors: 姚傑西華貝琪海薇; 威爾佛瑞德史其華柏; 愛立克瑟登比爾克曼; 柯爾特沃格特立
Original assignee: 德商艾庫瑞斯公司
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2021-09-01
Also published as: AU2017365632B2; PT3848369T; DK3544976T3; DK3848369T3; EP3544976A1; TW201825483A; TW202207924A; ES2870614T3; AU2021221901B2; RS61905B1; CN109996798B; KR102536156B1; CN116804007A; PL3544976T3; AU2017365632A1; TWI811800B; KR20190085115A; JP2022024043A; AU2022263540A1; ES2941390T3

Abstract

本發明係關於抗病毒活性劑之領域，特定而言，N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之游離鹼半水合物形式以及用於製造其之方法。本發明亦係關於上述化合物在治療人類疱疹病毒感染中及在製備包含該化合物之藥品中之用途。

Description

N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物、製造方法及其用途

本發明係關於抗病毒活性劑之領域，特定而言，N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之游離鹼半水合物形式(下文亦被稱作「普瑞利偉(Pritelivir)」及/或「游離鹼半水合物」)以及用於製造其之方法。本發明亦係關於上述化合物在治療人類疱疹病毒感染中及在製備包含該化合物之藥品中之用途。

N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺為如WO2006103011A1中所揭示之用於治療單純疱疹病毒(分別為單純疱疹病毒1及單純疱疹病毒2)之已知抗病毒化合物。HSV-1及/或HSV-2感染為諸如唇部疱疹(主要由於感染HSV-1之唇疱疹)、生殖器疱疹(主要由於HSV-2感染)之疾病的起因，但還可罕見地引起嚴重的疾病，諸如角膜炎及腦炎。該等病毒廣泛分佈於全世界。用於治療單純疱疹感染之熟知藥物為阿昔洛韋(acyclovir) (2-胺基-1,9-二氫-9-((2-羥基乙氧基)甲基)-6H-嘌呤-6-酮)，該藥物為病毒DNA聚合酶之特異性抑制劑。抗疱疹病毒之抗病毒藥物可以多種方式投藥給患者，例如全身性、局部及非經腸。如同所有藥物一樣，儲存之後及對患者使用時或患者中之穩定性為最重要的。儘管N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之穩定性已經良好，但目標為提供甚至更穩定(例如，更儲存穩定)及不感光的化合物，該等化合物提供具有極高純度之醫藥組合物。本發明化合物之穩定性確保經調配以包含N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之醫藥組合物具有顯著減少量之分解/降解產物。換言之，活性成分以較高純度存在(亦即，較低量之降解產物)或每單位體積之活性化合物的劑量較高。此特性准許在調配醫藥組合物之後減小活性N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之初始量，此係因為給定藥品之每單位體積的有效濃度在各別較低量下實現且與不基於N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之半水合物形式的調配物相比可維持更長時間段。此外，本文中描述之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之發明性製造製程確保由產生過程產生之雜質(例如，來自溶劑)，或用於製造製程之活性化合物或其他化合物之降解產物基本上不存在或不可由分析方法檢測。相比之下，已知活性化合物之甲磺酸鹽為基本上穩定形式之實例，但其含有攜帶例如在製造製程期間形成或在儲存期間形成之遺傳毒性雜質或降解產物之潛在風險的習知產生之化合物中所產生的潛在有害雜質。因此，本發明提供在製造之後本身具有高純度且由於該穩定性可儲存經延長時間段之呈游離鹼半水合物形式之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺的出乎意料地穩定形式。此外，在調配為藥品且儲存之後，活性成分N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺以基本上沒有或極低分解之高濃度存在，其確保藥品之每單位體積之治療有效濃度保持較高而不無由於降解過程之活性物質含量的任何顯著減少。

在詳細描述本發明之前，認為提供貫穿本說明書使用之某些技術術語之定義為有利的。雖然將根據特定實施例描述本發明，但不應在限制性意義上理解本說明書。在詳細描述本發明之例示性實施例之前，提供對理解本發明而言至關重要的定義。定義如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指定，否則「一(a)」及「一(an)」之單數形式亦包括對應的複數。在本發明之上下文中，術語「約(about)」及「大約(approximately)」表示具有熟習此項技術者將理解又確保所討論之特徵之技術效果之準確性的間隔。術語典型地指示相比於±20%，較佳±15%，更佳±10%且甚至更佳±5%之指定數值的偏差。應理解術語「包含(comprising)」不具限制性。出於本發明之目的，術語「由……組成(consisting of)」視為術語「由……構成(comprising of)」之一較佳實施例。若在下文中定義一群組包含至少一定數量之實施例，則此意謂亦包涵較佳僅由此等實施例組成之群組。此外，說明書中及申請專利範圍中之術語「第一」、「第二」、「第三」或「(a)」、「(b)」、「(c)」、「(d)」等及其類似者用於在類似要素之間區分且未必描述順序或時間次序。應理解，如此使用之術語在適當情況下可互換，且本文所描述之本發明之實施例能夠以除本文所描述或說明的順序之外的其他順序操作。在術語「第一」、「第二」、「第三」或「(a)」、「(b)」、「(c)」、「(d)」等涉及方法或用途之步驟的情況下，除非在本文上文或下文中闡釋之應用中另外指示，否則步驟之間不存在時間或時間間隔一致性(亦即步驟可同時進行)或此等步驟之間可存在秒、分鐘、小時、天、週、月或甚至年之時間間隔。根據本發明，術語「抗病毒有效量」意謂足以展示有意義患者益處(亦即，治癒藉由抑制疱疹病毒感染表徵之病況)的各活性組分之總量。當應用於單獨投藥之個別活性成分時，該術語僅指該成分。當應用於組合時，該術語係指無論連續或同時以組合方式投藥，均產生治療效應的活性成分之組合量。如本文及申請專利範圍中所使用之術語「治療(treat、treating、treatment)」意謂預防或減輕與疱疹病毒感染相關聯之疾病。如本文及申請專利範圍中所使用之術語「防治或預防」係指投藥或使用本文中所揭示之化合物或組合物以便保護非感染生物體或生物體之非感染細胞免受感染，亦即生物體可感染病毒，但預防病毒在生物體中(自細胞至細胞)或生物體的社會環境內之擴散。生物體可為人類或其他哺乳動物。在本發明之一個態樣中，向其投與化合物或醫藥組合物之生物體為感染疱疹病毒(例如，HSV-1及/或HSV-2)之人類或處於感染此類病毒危險中之人類。本文所提及之游離鹼半水合物之物理特性使用按照歐洲藥典(Ph. Eur.)及/或美國藥典定則(USP)之藥典方法來執行。在下文中，更詳細地解釋本發明之各種實施例。無論如何，提及了就組合物中之成分、醫藥組合物之類型、成分之濃度、投藥之時段、投藥之頻率、待治療之醫學指示而言的各別替代方案，但熟習此項技術者將立刻理解，只要此等個體組合在技術上為可能的或若沒有另外明確指示，則可進行個別組合。在一個實施例中，本申請案係關於具有分子式C₁₈ H₁₈ N₄ O₃ S₂ ×0.5 H₂ O之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。化合物之熱橢圓形曲線展示於圖8A及圖8B中。游離鹼半水合物包含兩個式(I)之分子：

式(I)。此等兩個式(I)之分子藉由一個水分子彼此鍵結，該水分子出人意料地定位於分別發現於化合物之末端處之兩個芳環之間。此出人意料之構形為半水合物提供異常高的穩定性，該高穩定性不見於任何其他多晶型物、鹽、鹽之多晶型物及如實例部分中所描述對上文式(I)之化合物之單水合物形式進行篩選的多晶型物中所識別之溶合物/水合物。在一個實施例中，包含半水合物或由半水合物組成之固體高度儲存穩定且亦展示出人意料之光穩定性。如本文中所使用，術語「儲存穩定」或「光穩定」及對應術語指示半水合物不分解或降解經延長時間段。此意謂N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物濃度恆定地保持極高，如使用允許識別該化合物及/或其分解產物(例如，HPLC、XRPD)之標準量測方法，及展示N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之標準曲線之¹³ C-頻譜方法及¹ H-NMR-頻譜方法可量測。如上文所提及，使用按照歐洲藥典(Ph. Eur.)及/或美國藥典定則(USP)之藥典方法來執行本文所提及之游離鹼半水合物之物理特性。由於一般不存在雜質(來自製造製程或由於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼或N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺半水合物之分解)，製造產物及調配最初包含N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之組合物或藥劑時中之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之純度極高，亦即每單位體積之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之高濃度得以實現。當本發明化合物用於調配藥品及藥劑時此為極有利的，此係因為每單位體積之活性化合物之有效濃度極高。此允許在調配之後減少本發明之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之量同時保持活性化合物之適當高有效劑量。此對於用作局部組合物之藥品來說尤其需要(不同於單個單位劑量形式，例如呈錠劑等形式之基本上固體藥品，或作為另一實例，如由熟習此項技術者所理解在用於即時用途(例如，用於全身或非經腸用途)之醫藥學上可接受之媒介或載劑中重構的劑量形式)，此係因為局部施與之藥品中之活性成分在施與至皮膚或黏膜及類似者之受影響區域之後經受就溫度變化、諸如UV輻照之曝光、濕度、機械應力而言之惡劣環境條件。在此等惡劣條件下，在經處理表面上及形成該等表面(例如，皮膚之表皮層，在此表皮層中疱疹病毒損害受影響細胞)之細胞中儘可能快地達到活性化合物之足夠高及治療有效濃度為重要的。當快速達到經處理區域(細胞、器官，例如皮膚或其部分)中之有效抗病毒濃度時，經處理區域中之疱疹病毒之數目減少。此亦減少可感染神經細胞之受影響區域中之病毒(特定而言單純疱疹病毒)之數目，在該等神經細胞中，此等病毒可保持呈潛伏狀態，僅藉由物理-化學刺激再活化，該物理-化學刺激(例如)為由於心理壓力、UV應力或將受影響細胞之平衡自疱疹病毒潛伏(及各別經病毒編碼之多肽及/或聚核苷酸之表現)轉移至疱疹病毒再活化之任何其他因素造成的細胞中之變化。再活化使得疱疹病毒退出潛伏狀態且使形成潛伏儲集之細胞僅藉由病毒自身或藉由宿主防禦機制(例如，藉由免疫細胞)而在隨後被毀壞之細胞內感染且多產地增殖。本發明之另一實施例為治療或抑制單純疱疹病毒次型1或2感染之發病率，或抑制單純疱疹病毒次型1或2感染之傳播的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之結晶N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之組合物。在與本發明相關之領域中之術語「防治及/或預防」或類似術語對於一般熟習此項技術者清楚地意謂抑制或減少感染之復發或抑制或減少單純疱疹病毒次型1或2感染之傳播。在本發明之上下文中，術語「防治及/或預防」不意謂(即使在最廣泛合理解譯下)患者完全不存在及徹底不存在任何感染性病毒顆粒或經感染細胞。在本發明之背景下，此位置在與所揭示主題相關之此項技術中為合理的。為支援術語「防治及/或預防」之定義，以下公開案以引用之方式併入本文中： Abdool Karim,S.S.等人(2015)，Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. N Engl.J Med 373，530-539。 Andrei,G.等人(2011)，Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus-2 replication. Cell Host. Microbe 10，379-389。 Corey, L.等人(2004)，Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med.，350，11-20。 Kleymann, G.等人(2002)，New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat. Med. 8，392-398。 Mertz, G.J.等人(1985)，Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm. Dis. 12，33-39。 Reitano, M.等人(1998)，Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis. 178，603-610。 Schiffer, J.T.等人(1997)，Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J. Clin Invest 99，1092-1097。 Wald, A.等人(2014)，Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl. J Med 370，201-210。 Wald, A.等人(2000)，Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N. Engl. J. Med. 342，844-850。 Zhu, J.等人(2007)，Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation. J. Exp. Med. 204，595-603。 Gold, D.及Corey,L.，MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1987年3月，第361至367頁。 Tyring, S.、Baker,D.、Snowden, W.，Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years' Experience with Acyclovir. The Journal of Infectious Diseases 2002；186(補充1):S40-6。此等文件支援解螺旋酶-引物酶抑制與如此項技術中已表明之單純疱疹病毒感染之預防或傳播之預防之間的相關性。此外，上文所提及之在Kleymann，2002，第396頁上左行之底部所教示復發性疾病及無征狀病毒排出幾乎完全由解螺旋酶-引物酶抑制劑抑制，這將減少人與人之間的傳播，亦即有效地預防HSV之傳播。上文在Corey，2004中提及之揭示內容在第11頁底部及第17頁第一行上教示使用發昔洛韋(valacyclovir)每日一次抑止療法顯著降低了傳播之風險，亦即避免異性之間的生殖器疱疹之傳播，HSV-2不和諧偶合。該研究藉由已展示抑制生殖器黏膜表面上的HSV類型2 (HSV-2)之排出的藥物來實現此等結果。見第11頁頂部。此外，已發現生殖器黏膜表面上的亞臨床排出之HSV之頻率及量為所傳播感染之主要來源。見引用20至22，按順序追述回1997、1998及1997。由此，減小生殖器黏膜表面上的亞臨床排出之HSV之頻率及量之方法為實現預防疱疹傳播之方式。 Karim，2015基於本文中之研究在第530頁底部教示，展示田諾弗(tenofovir)凝膠之避孕應用減少女性之HSV-2獲得，亦即避免獲得HSV。有效性為51%之減小。見第534頁，第二行。在追溯回2010同一團隊之更早研究(見此參考中之引用6)中，展示田諾弗之局部經陰道凝膠調配物之避孕應用減少HIV獲得。儘管HIV為不同病毒，鑒於上文藥物能夠阻止病毒感染之獲得為一般熟習此項技術者不可置信的。另外，在HSV之情況下由Karim明確地確認此類情況發生。1987年3月Gold及Corey支援阿昔洛韋(亦即，病毒DNA聚合酶抑制劑)之熟知有效防治。另外，自2002年Tyring等人支援前藥發昔洛韋(亦即，病毒DNA聚合酶抑制劑)之功效。熟習此項技術者知道在HSV-1及HSV-2感染之情況下，雖然病毒由於感染存在於身體內，但是無症狀發作，此係因為N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺有效地抑止病毒排出及發作，其為抗HSV-1及HSV-2感染之所得症狀之「防治」或「抑制」。在本發明之防治=抑制態樣之進一步支援中，重申上文所提及之發昔洛韋(亦即，Tyring等人，2002)及阿昔洛韋(亦即，Gold等人，1987)之引用，其亦證明，公認HSV感染在正常個體中無征狀及防治/何為此領域中意謂之抑制療法。另外，已在臨床上在人試驗中表明有效的HSV-防治，並且是如此。就此而言，來自用於HSV-2生殖器疱疹指示之ICAAC 2014的公告以引用之方式併入(Wald等人，2014，見上文)。最終，一般熟習此項技術者藉由類比於田諾弗已知，已知作為解螺旋酶-引物酶抑制劑之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺在HIV之情況下具有比田諾弗甚至更高的抗病毒功效，且因此對於熟習此項技術者而言，亦將預期N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺具有更明顯之防治功效。就此而言，特別相關的為如上文所提及之Andrei等人及Kleymann等人之公開案。當與N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺相比時，本文中針對田諾弗表明之IC50值明顯較高。在另一實施例中，本申請案係關於一種具有M_r 411.50之相對分子量的如先前實施例中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於一種具有5.940、11.880及17.840 2θ之XRPD峰值的如先前實施例中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在上文實驗部分中提供對游離鹼半水合物之分析的實例。在另一實施例中，本申請案係關於如先前實施例中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有約204℃至212℃，特定而言205℃至211℃，特定而言206℃至210℃，特定而言207℃至209℃，例如約208.2℃之熔點。熟習此項技術者知曉可取決於各種其他環境參數(諸如濕度等)來測定熔點。在另一實施例中，本申請案係關於具有4.53之經計算pKa值的如先前實施例中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於在25℃下具有0.911±0.891之辛醇/水分配係數的如前述實施例中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於在4.5至7.0範圍內之pH下具有90%至100%之穩定性的N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含或經調配最初包含如前述實施例中任一項所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其可藉由將如前述實施例中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配而獲得。根據先前實施例可獲得之醫藥組合物可進一步包含其他活性化合物，例如選自包含以下之群的活性化合物：消炎劑、抗病毒劑、中樞性作用及末梢性作用鎮痛劑、(局部)麻醉劑等。如本文中所使用，術語「消炎劑」通常係指亦如上文部分中所定義在投與至經歷發炎之個體後往往會減少此類發炎之任何化合物或化合物之組合，例如類固醇及非類固醇消炎藥(NSAID)。如本文中所使用，「中樞性作用及末梢性作用鎮痛劑」包含類鴉片鎮痛劑，該等類鴉片鎮痛劑包含例如丁基原啡因(buprenorphine)或其生理上可接受之鹽或酯，合適之類鴉片鎮痛劑包括阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基嗎啡、貝齊米特(bezitramide)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、環佐辛(cyclazocine)、地索嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋嗎啡、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫嗎啡酮、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、麥啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡鹼、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、罌粟鹼、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納布啡(nalbuphine)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、去甲嗎啡、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮、阿片全鹼(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非諾啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅法朵(profadol)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)及曲馬多(tramadol)。亦包括酯、鹽及前述任一者之混合物。如本文中所使用，非類鴉片鎮痛劑包含例如NSAID、三環抗抑鬱劑(例如，阿米替林(amitryptyline))、抗驚厥藥(例如，加巴噴丁(gabapentin))或抗偏頭痛化合物(例如，舒馬曲普坦(sumatriptan)或那拉曲普坦(naratriptan))。NSAID可為環加氧酶(COX) COX-1或COX-2抑制劑。NSAID之特定實例包括布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、吡羅昔康(piroxicam)、酮基布洛芬(ketoprofen)、依託度酸(etodolac)、地夫西納(diflusinal)、美洛昔康(meloxicam)、醋氯芬酸(aceclofenac)、非諾洛芬(fenoprofen)、萘普生(naproxen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美丁(tolmetin)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)，及其生理學上可接受之鹽及酯。合適之鹽為鹼性加成鹽，諸如鉀鹽或鈉鹽。在本發明之組合物中，可使用選自包含以下之群的長效及短效局部及揮發性麻醉劑：布比卡因(Bupivacaine)、利多卡因(Lidocaine)、塞可卡因(xyclocaine)、河豚毒素鹼(TTX)、貝類毒素(STX)等。在一個實施例中，可藉由調配N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物而獲得之醫藥組合物包含局部麻醉劑。在一個實施例中，可藉由調配N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物而獲得之醫藥組合物包含局部麻醉劑，其中該局部麻醉劑為利多卡因。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其進一步包含或經調配最初包含選自包含以下之群的活性物：消炎劑、抗病毒劑、中樞性及末梢性作用鎮痛劑、(局部)麻醉劑。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其進一步包含陽光阻斷劑或UV阻斷劑。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為奧替柳酯(Octisalate)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為二氧化鈦。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為氧化鋅。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為PABA。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為胡莫柳酯(homosalate)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為三乙醇胺水楊酸酯。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為二羥苯酮。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為磺異苯酮。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為氧苯酮。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為阿伏苯宗(avobenzone)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為伊卡斯莫(ecasmule)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為美拉達美特(meradimate)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為西諾沙酯(cinoxate)。在一個實施例中，陽光阻斷劑或UV阻斷劑為氰雙苯丙烯酸辛酯。在另一實施例中，本申請案係關於一種如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該組合物選自包含以下用於貼片投藥之局部調配物之群：乳膏、軟膏、油膏、凝膠、皮膚乳液、蠟調配物、唇膏、補藥及/或慕斯、噴霧、局部油、溶液、薄膜等。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物具有就平均百分比回收率而言根據ICH指南Q1B所量測之約102%至105% (103.61至105.11)的光穩定性。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物具有就平均純度而言如根據ICH指南Q1B所量測的約100%區域/區域之光穩定性。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中如使用2% w/v Brij 98於PBS中之溶液作為接收器流體在Franz擴散細胞中藉由HPLC量測之該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物在t=0時具有約90%至110% (92.24至114.49)，在2℃至8℃下在t=24時約102%至105% (103.16至103.71%)，及在t=25小時在37℃下約100至102 (101.47至101.70)，在2℃至8℃下在t=48小時約102至108 (103.57至106.24)，及在37℃在t=48小時104至118 (105.42至116.70)；在2℃至8℃下在t=120小時約102至107 (103.78至105.69)，及在37℃下在t=120小時約84至98 (85.85至96.40)之百分比回收率。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以約0.1% w/w至約10% w/w之量被含有。藥品中之游離鹼之量可使用上述方法(例如，HPLC、NMR波譜學、XRPD方法等)測定。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以約1.0% w/w至約7.5% w/w之量被含有。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以約2.5% w/w至約6.0% w/w之量被含有。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物或局部醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以約5.0% w/w之量被含有。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以5.0% w/w之量被含有，其中該醫藥組合物為軟膏。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物最初經調配以約1.0% w/w至約7.5% w/w，特定而言約5.0% w/w之量被含有，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次。顯而易見的是，濃度中之每一者可根據上文所提及頻率中之任一者來投藥。各組合表示本發明之一個實施例將由熟習此項技術者理解。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物在調配之後以1.0% w/w至7.5% w/w，特定而言5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次，且其中該軟膏歷經2至14天、3至10天、3至7天、4至5天之時間段，或歷經5天，或歷經4天投藥。顯而易見的是，濃度中之每一者可根據上文所提及頻率中之任一者及各別時段中之每一者來投藥。因此，濃度/量、投藥頻率及時間段之清單的各可能的組合表示如將由熟習此項技術者理解之本發明之各別實施例。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥5次，且其中該軟膏歷經4天之時間段投藥。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為凝膠，且其中該凝膠一天投藥5次，且其中該軟膏歷經4天之時間段投藥。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為乳霜，且其中該乳霜一天投藥5次，且其中該軟膏歷經4天之時間段投藥。在另一實施例中，本申請案係關於如前述實施例中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以足以達到經受用該組合物治療之個體之表皮或真皮中之＞10 nM之濃度的量存在。在另一實施例中，本申請案係關於一種如先前實施例中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其適用作藥劑。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹病毒感染。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹病毒感染，其中該等疱疹病毒係選自單純性病毒毒目。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其如先前實施例中所定義用於治療及/或預防疱疹病毒感染，其中該單純性病毒選自單純疱疹病毒1 (HSV-1)及單純疱疹病毒2 (HSV-2)。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其以口服醫藥調配物形式用於治療及/或預防有需要之個體的疱疹病毒感染(特定而言單純疱疹感染)。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其以局部醫藥調配物形式用於治療及/或預防有需要之個體的疱疹病毒感染(特定而言單純疱疹感染)。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於向有需要之個體局部投藥，其中該局部投藥針對施與至皮膚及黏膜表面，例如通常皮膚施與，更特定而言面部施與，施與至嘴巴、生殖器及/或眼睛。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於向有需要之個體全身投藥。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療復發性唇疱疹。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療復發性唇疱疹，該等復發性唇疱疹選自展示唇疱疹之前驅階段之跡象之患者、患有紅斑之患者、展示唇丘疹之患者、患有唇囊泡之患者、患有唇潰爛及/或軟痂之患者、患有唇部硬痂之患者、患有剩餘唇紅斑之患者的群組。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療生殖器疱疹。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療疱疹性角膜炎。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療疱疹性腦膜炎及/或腦炎。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療新生兒中之疱疹感染。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療具有免疫能力及/或免疫功能不全個體之疱疹感染。在另一實施例中，本申請案係關於N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療免疫功能不全個體中之疱疹感染，其中該免疫功能不全個體係選自包含以下之群：器官移植之接受者，由另一種病毒或細菌感染(特定而言感染HIV及/或另一種疱疹病毒)之個體，及感染對至少一種抗病毒活性具有抗性之單純疱疹病毒的個體。在另一實施例中，本申請案係關於一種治療及/或預防疱疹病毒感染之方法，其包含向有需要之個體投與N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於一種製造如前述實施例中任一項所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之方法，其中該方法包含以下步驟： a) 將(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸與胺基噻唑磺酸醯胺於N-甲基吡硌烷酮(NMP)中混合； b) 將步驟a)中獲得之混合物冷卻； c) 將N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl)添加至在b)中獲得之混合物； d) 攪拌在c)中獲得之溶液並添加至純化H₂ O； e) 過濾在d)中獲得之溶液； f) 用H₂ O洗滌在e)中獲得之產物餅； g) 乾燥在f)中獲得之產物； h) 將純淨H₂ O添加至在g)中獲得之溶液； i) 攪拌在h)中獲得之懸浮液； j) 將在i)中獲得之懸浮液冷卻； k) 攪拌在j)中獲得之懸浮液； l) 藉由自在n)中獲得之懸浮液過濾來分離產物； m) 用水洗滌在o)中獲得之產物； n) 乾燥在p)中獲得之產物。在另一實施例中，如前述實施例中任一項所定義之製造N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之方法，其中該方法包含以下步驟： a) 在(約15℃至25℃，例如20℃之溫度)下將(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(5.5至6.3 kg，例如5.905 kg)及胺基噻唑磺酸醯胺(5.855 kg)於N-甲基吡硌烷酮(NMP) (6.5至7.5 L，例如7 L)及THF (34至39 L，例如36.5 L)中混合； b) 將在步驟a)中獲得之混合物冷卻至約-2℃至2℃，例如0℃； c) 將N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl)以6.2至6.8 kg (例如6.538 kg)之量—(逐步添加，例如每次約1.6 kg之約4部分)添加至在步驟b)中獲得之混合物； d) 歷經約1.5 h至2.5 h (例如，2 h) 緩慢攪拌在步驟c)中獲得之溶液，且添加至純化H₂ O (70至76 L，例如73 l)； e) 在1000毫巴至1400毫巴(例如，1200毫巴)之壓力下過濾在步驟d)中獲得之溶液； f) 洗滌在步驟e)中獲得之產物餅 (使用純淨H₂ O，例如使用三種2.5 L至3.5 L (例如，各3 L)之洗滌液(8.5 L至9.5 L (例如，9 L)))； g) 在氮氣流(在真空中在20℃至25℃ (例如，22℃)下)中乾燥在步驟f)中獲得之產物，在諸如35℃至40℃之較高溫度下乾燥亦為可能的； h) 在升高(例如，50℃至55℃)溫度下將純化H₂ O (73+7 L)添加至在步驟g)中獲得之產物； i) 攪拌在步驟h)中獲得之懸浮液至少2至6小時，例如4小時； j) 將在步驟i)中獲得之懸浮液冷卻至0至10℃，例如5℃； k) 攪拌在步驟j)中獲得之懸浮液至少15至45分鐘，例如30分鐘； l) 藉由在例如1200毫巴至6000毫巴之壓力下過濾來分離在步驟k)中獲得之產物； m) 在約6000毫巴之壓力下用純化15 L至20 L (例如，18 L) H₂ O 洗滌在步驟l)中獲得之產物約3次； n) 乾燥在步驟m)中獲得之產物(在60℃至70℃下，例如65℃下，例如在真空中)。在另一實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含根據先前實施例之方法可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。在另一實施例中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其可藉由將在根據先前實施例之方法中可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物與至少一種醫藥賦形劑一起調配而獲得。在另一實施例中，本申請案係關於根據先前實施例之方法可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之用途，其用作藥劑。根據本發明之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物為用於治療及/或防治感染性疾病及/或預防感染性疾病之傳播的有用化合物。 N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物對疱疹病毒及由疱疹病毒及/或一或多種疱疹病毒之傳播所引起的感染高度活躍。因此，N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物尤其適用於製備用於治療及/或預防由疱疹病毒所引起或由一或多種疱疹病毒之傳播所引起疾病的醫藥組合物。 N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物尤其適用於治療及/或預防由單純疱疹病毒所引起之感染，或用於預防一或多種疱疹病毒之傳播。單純疱疹病毒(HSV次型1及2)之感染基於感染部位分類成若干不同病症中之一者。口頜面單純疱疹感染(其為通俗地稱作唇疱疹或發熱水泡之可見症狀)影響面部及嘴巴。口頜面疱疹為感染之最常見形式。生殖器疱疹為單純疱疹感染之第二常見形式。雖然生殖器疱疹很大程度上被認為僅由HSV-2引起，但生殖器HSV-1感染增加。諸如疱疹性瘭疽、外傷性疱疹、眼部疱疹(角膜炎)、大腦疱疹感染腦炎、莫拉雷氏(Mollaret's)腦膜炎、新生兒疱疹及可能之伯耳氏癱(Bell's palsy)的其他病症亦由單純疱疹病毒引起。 N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物因此適用於治療及/或預防由單純疱疹病毒所引起之感染及/或用於預防疱疹病毒之傳播。本發明之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物可與其他活性劑或(局部)麻醉劑、其他抗病毒劑等組合及一起投藥，其他活性劑例如諸如乙醯水楊酸及乙醯胺苯酚之消炎劑。本發明之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物與麻醉劑之組合以及含有此組合之醫藥組合物為本發明之一個實施例。此外，本發明之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物可經組合且可與抗病毒試劑組合使用。本發明之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物及另外的活性劑(如消炎劑)、免疫調節劑或抗病毒劑(諸如治療疫苗、siRNA、反股寡核苷酸、奈米粒子或諸如正二十二烷醇之病毒攝入抑制劑)之組合可以一種單醫藥組合物或以多於一種醫藥組合物同時投藥，其中各組合物包含至少一種活性劑。本發明之醫藥組合物可以已知方式在合適劑量水平下在習知固體及習知藥學上製成之佐劑中製備。較佳製備可適用於口服施與。此等投藥形式包括例如丸劑、錠劑、膜錠劑、包衣錠劑、持續釋放調配物及膠囊。根據本發明之醫藥組合物可包含1重量%至70重量%，更佳地1重量%至30重量%，例如1重量%至10重量%之N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙醯胺游離鹼半水合物(所有百分比資料為按醫藥製劑之重量計的重量百分比)。根據本發明之醫藥組合物可經適當調配以用於全身、經口、局部或非經腸投藥。作為醫藥學上可接受之載劑，賦形劑及/或稀釋劑可為所使用之載劑，諸如較佳地為惰性載劑，如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露醇、乙醇(液體填充之膠囊)；合適之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、穀粒甜味劑、諸如阿拉伯膠之天然及合成樹膠、海藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇及蠟、諸如蔗糖之糖、來源於小麥玉米大米及馬鈴薯之澱粉、天然樹膠(諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠)、海藻衍生物(諸如褐藻酸、海藻酸鈉及海藻酸鈣銨)、纖維素材料(諸如甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及羥基丙基甲基纖維素)、聚乙烯吡咯啶酮及無機化合物(諸如矽酸鎂鋁)；潤滑劑(諸如硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀、硬脂酸、高熔點蠟)及其他水溶性潤滑劑(諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及D-白胺酸、L-白胺酸)；崩解劑(崩解)，諸如澱粉、甲基纖維素、瓜爾豆膠、諸如羧基甲基鈉澱粉之經改性澱粉、天然及合成樹膠(諸如刺槐豆、加拉亞膠、瓜爾豆、黃蓍膠及瓊脂)、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素及羧基甲基纖維素鈉)、微晶纖維素及交聯微晶纖維素(諸如交聯羧甲纖維素鈉)、海藻酸鹽(諸如海藻酸及海藻酸鈉)、黏土(諸如膨潤土)及發泡混合物；著色劑、甜味劑、調味劑、防腐劑；助流劑為(例如)二氧化矽及滑石；合適之吸附劑為黏土、氧化鋁，合適之稀釋劑為水或用於非經腸注射液之水/丙二醇溶液、果汁、糖(諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇)、來源於小麥、玉米大米及馬鈴薯之澱粉及諸如微晶纖維素之纖維素。亦可使用施與在感染疱疹病毒(例如HSV-1及/或HSV-2)之生物體(例如，人類)之身體之部位上的貼片來投與本發明之化合物及組合物。更特定而言，此類貼片發明包含皮膚黏著層、背層及釋藥襯膜，該黏著層包含本發明的半水合物及/或溶解於低揮發性溶劑及可溶於高度揮發之溶劑中之聚合性黏著劑中之其他活性化合物。抗病毒劑可以治療及/或防治有效量(例如溶解於低揮發性溶劑中的0.1重量%至10重量%之經乾燥黏著層)併入於黏著層中。溶劑可根據其物理-化學特性功能分類。主要特性以及其他特性包括密度、黏度、介電常數、偶極矩、熔點及沸點。溶劑可根據在1巴下之沸點溫度廣泛分類為低沸點、中沸點或高沸點：低沸點：範圍低於100℃之沸點；中沸點：範圍在100℃與150℃之間的沸點；高沸點：範圍高於150℃之沸點。低沸點溶劑為高度揮發性溶劑，而高沸點溶劑為具有較弱蒸發傾向之溶劑以使得其可被定義為低揮發性溶劑。根據本發明之低揮發性溶劑之實例為可以10重量%至50重量%之經乾燥黏著層之量存在的二甲基亞碸。黏著劑聚合物選自果膠、瓊脂樹膠、阿拉伯膠樹膠、三仙膠、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、任何丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素或纖維素衍生物，諸如羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素或其摻合物。黏著層可由高度揮發性溶劑(亦即具有低沸點(40℃至100℃範圍內)及高蒸氣壓)中之黏著劑聚合物之溶液形成。該溶劑接著通常在製造製程期間蒸發，即使在乾燥之後多至15重量%之某一量可保留於黏著層中。黏著劑聚合物或黏著劑聚合物摻合物可以自20重量%至50重量%之脫水黏著層之量存在。貼片可進一步以例如0.5重量%至15重量%之經乾燥黏著層之量含有檸檬酸、丁二酸、乳酸及其酯作為非聚合性結晶抑制劑。貼片亦可含有其他賦形劑，諸如交聯劑、穿透增強劑、塑化劑、防腐劑、抗氧化劑、芳香劑、潤滑劑。背層可為透明、半閉塞或閉塞、可透氧的，例如由以下組成：聚胺酯醚或酯膜、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯或聚烯烴膜，其中MVTR (濕蒸氣透過率)為50 g/m2/天至3500 g/m2/天且厚度為20 µm至150 µm。背層應為極可撓及軟的、透明的或彩色的，且可為閉塞或透汗的，提供唇疱疹之遮蔽效果。另外，其保護受損害之皮膚及病毒病變免受外部接觸影響，因此減小患者之疼痛及可能的其他污染或感染，及改良重生皮過程。通過釋藥襯膜保護黏著層免受外部環境影響，在將該貼片施與至由病毒病變關注之身體部位之前必須移除該釋藥襯膜。一旦施與貼片，通過自黏著層，其可保持在現場達6小時至24小時，從而將活性成分遞送至皮膚且遍及整個皮膚。藉由包含以下步驟之製程來製備貼片：將黏著劑聚合物於高度揮發性溶劑中之溶液與其他組分一起摻合，且接著在乾燥及最終層合之前將該混合物澆注於經聚矽氧塗佈之襯膜上。高度揮發性溶劑蒸發，將黏著膜留在釋藥襯膜上，而低揮發性溶劑保留於防止藥物結晶之黏著層中。根據本發明使用之聚合物為通常用於產生壓敏黏著劑(PSA)或有機溶液或水性溶液中之生物黏著膜，該有機溶液或水溶液之濃度在黏著劑混合物之組合物之20%至80%，較佳地20%至50%範圍內，而高度揮發性溶劑之濃度為10%至50%。黏著層或儲集層之其他組分包括增稠劑、化學滲透增強劑、非聚合結晶抑制劑、調味劑、界面活性劑、交聯劑、緩衝劑、塑化劑、防腐劑、抗氧化劑、顏料。所選擇溶劑及聚合物當然必須相容且形成可均勻澆注之均勻溶液。低沸點溶劑(亦即具有不高於100℃沸點之高揮發性溶劑)較佳地為水、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯，更佳為水。因此，有可能製備具有可連續遞送至施與部位之有效量的有效半水合物藥物的抗疱疹貼片。低揮發性溶劑有助於藉由在基質中持續溶解活性物質而避免結晶，且影響藥物通過該基質到達皮膚及作用部位之擴散率。必須根據低揮發性溶劑或溶劑摻合物之物理-化學特性來選擇基質。聚合物必須向最終產物提供良好內聚性。選擇黏著劑摻合物之定量組合物以便具有就厚度、黏結特性、機械抗性、皮膚黏著性、剝離特性及操作而言之可接受之膜。溶解於低沸點溶劑或溶劑混合物中之乾燥基質中之聚合物摻合物範圍為5%之50%，最佳為20%至35%。必須澆注以產生黏著層或儲集層之混合物中之溶劑百分比範圍介於20%至70%，較佳地35%至55%。在乾燥基質中，低沸點溶劑之量必須不超出15重量%。低揮發性溶劑實際上包括於乾燥基質中，纏結於聚合物中且溶解活性成分。乾燥狀態下之此等溶劑之量在10%至50%範圍內，但較佳在30%至55%範圍內。包括以下實例以表明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表本發明人發現在本發明之實踐中運行良好之技術，且因此可視為構成其實踐之較佳模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。鑒於本說明書，本發明之各種態樣之進一步修改及替代實施例將對於熟習此項技術者而言顯而易見。因此，本說明書應理解為僅為說明性的且出於教示熟習此項技術者執行本發明之通用方式之目的。應理解，本文中所展示及描述之本發明之形式應被視為實施例之實例。元件及材料可替代本文中所說明及描述之元件及材料，部分及製程可顛倒，且可獨立利用本發明之某些特徵，以上所有對具有本發明之本描述之益處的熟習此項技術者將為顯而易見的。可在不背離如在以下申請專利範圍中所描述之本發明之精神及範疇的情況下對本文中所描述之元件作出改變。實驗實例 1 - N -[ 5 -( 胺基磺醯基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 2 -[ 4 -( 2 - 吡啶基 )- 苯基 ] 乙醯胺 游離鹼半水合物之鑑別 N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物藉由以下方式鑑別：始於N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺對根據式(I)之以上化合物之單水合物形式進行廣泛多晶型水合物篩選以便鑑別該式I化合物之合適或最穩定形式(N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之甲磺酸鹽之游離鹼)：

式(I)。若干多晶型物/溶合物經鑑別且特徵在於單個XRPD及DSC、卡爾費歇爾(Karl Fischer)含水量。出人意料地，游離鹼半水合物為唯一的穩定多晶型物。使用發現動力學上較佳多晶型物以及熱力學上較佳或換言之更穩定多晶型物之方法來進行多晶型篩選。使用蒸發及冷卻結晶檢查動力學上較佳多晶型物，使用漿化型實驗檢查熱力學上較佳多晶型物。用於不同形式之分類的命名法如下：形式通常按時間順序指派至大寫字母。由X射線粉末繞射分離及分析之第一材料被命名為形式A。對於篩選，使用兩種不同批次之起始材料，兩者具有根據XRPD之相同形式：為單水合物之形式B。蒸發篩選方法 對於蒸發實驗，將約100 mg單水合物形式B懸浮/溶解於下表1中所列之溶劑(最大4 mL)中之每一者中。溶劑經選擇具有高分集，例如根據ICH指南之極性、質子/非質子、可接受性，且假定甲磺酸鹽游離鹼之某一可溶性。將在室溫下不發生溶解之實驗加熱至最大60℃，且在仍不發生溶解之情況下在高溫下過濾以獲得更濃縮之起始溶液。溶液在乾燥爐子中在25℃及850毫巴下開始蒸發，其中在3天之後恆定氮氣流減小真空750毫巴；在5天之後，使用氮氣流濃縮剩餘的溶液。所得固體以肉眼檢查且在藉由X射線粉末繞射獲得充足量之固體之情況下進行。總共鑑別15種不同多晶型物形式(包括初始形式B)。冷卻及沈澱篩選方法 ：對於冷卻實驗，將約100 mg之單水合物多晶型物形式B漿化於下文所列之溶劑(最大4 mL)中之每一者中，且將所得懸浮液加熱至最大65℃。在仍不發生溶解之情況下，懸浮液經過濾或傾析且接著母液在冰浴中震盪冷卻(大約-10℃)直至獲得懸浮液。在低溫下約15分鐘之後，用如下表2中所指示之反溶劑處理不自發凝核之溶液。所得懸浮液經過濾，固體經稍微乾燥且藉由XRPD測試。表 1 ：蒸發篩選結果。形式X指示並不對應於任何其他所觀測形式之額外反射。

表 2 ：冷卻/沈澱篩選結果。呈℃之最高溫度

漿化篩選方法 藉由提取約100 mg之單水合物形式B且如下表中詳細說明使用磁攪拌棒在溶劑混合物中之每一者中漿化來進行漿化實驗。由於將焦點設定在水合物形式上，如表3中所展示使用大部分水性溶劑混合物。表 3 ：漿化篩選結果

所鑑別形式接著進一步特徵在於若干方法：XRPD、光學顯微法、¹ H-NMR、DSC、TGA及DVS。本文所提及之游離鹼半水合物之物理特性使用按照歐洲藥典(Ph. Eur.)及/或美國藥典定則(USP)之藥典方法來執行。由 DSC 之熔點原理：使用功率補償之差示掃描熱量測定設備：DSC-系統(DSC 822e-梅特勒托萊多(DSC 822e-Mettler Toledo))/分析微量天平程序：將準確地稱量之樣本(通常1 mg至5 mg)放置於中清潔及乾燥鋁坩堝中，且用具有孔洞之鋁蓋封閉。第二坩堝為參考坩堝。條件：起始溫度： 20℃ 加熱速率： 10℃/min 最終溫度： 300℃ 氣氛： N2 (流量20 mL/min)TGA 揮發性組分 原理：熱解重量分析。設備：包含烘箱、烘箱溫度感測器及樣本溫度感測器/氧化鋁盤/分析微量天平之TGA 851e裝置。程序：空的氧化鋁盤用於收集本底曲線。然後，將準確稱量之樣本(通常10 mg)放置於清潔及乾燥盤中。如分析指令中所描述完成量測。條件：起始溫度： 25℃ 加熱速率： 5℃/min 最終溫度： 300℃ 氣氛： N2 (流量50 mL/min) ¹ H NMR 設備：Bruker AVANCE 400 MHz 溶劑：DMSO-D6 或CDCl3 內標物：四甲基矽烷(TMS)或溶劑峰解偶：反向閘解偶分析：使用ACD/Spec Manager 9之宏藉由將化合物之完整區域與內標物(通常氫醌二甲基醚)之彼等完整區域進行比較來測定分析。使用熱台設備之光顯微法：具有Di-Li 5MP攝影機及抓量軟體之Olympus BX41 具有FP 82加熱台之熱載台Mettler Toledo FP90 方法：藉由刷至物體固持器上來製備樣本。使用非偏振光或使用呈40×、100×、200×或400×放大率之兩個偏振濾波器之偏振光來完成觀測。圖像由軟體拍攝且導出為JPEG，比例僅相似且未經驗證。X 射線粉末繞射 ( XRPD ) 設備：使用矽低本底樣本固持器(直徑24 mm，凹點0.2 mm)的Rigaku Corporation之MiniFlex；套管：Cu，l = 1.54056 Å，15 kV 方法：角度：2θ=2°至2θ=40°；取樣寬度0.02[2θ]；量測時間：75分鐘。製備：當分離出充足量時用研缽及研杵研磨樣本；此產生更一致的結果、次較佳定向及具有大粒度之材料之較佳處置。定位於樣本固持器上之固體用滑脂製備且用玻璃盤壓扁。HPLC 以下方法為快速測定濃度之實驗室方法且不同於用於塗佈顯影C-019998之合成之方法。色譜柱：Phenomenex Luna 3 μm C18 (50X4.6 mm)，偵測：DAD偵測器，在240 nm處記錄；稀釋劑：0.2 mg/mL於ACN/H₂ O 1:9+1% TFA中；溶離劑：A=「H₂ O+0.05% CF₃ COOH」；B=「CH₃ CN+0.05% CF₃ COOH」；方法：注射：5 μL；流速：1.0 mL/min最小值 溶離劑 0.00 %A = 90.0 %B = 10.0 0.10 %A = 90.0 %B = 10.0 10.1 %A = 10.0 %B = 90.0 12.1 %A = 10.0 %B = 90.0 12.1 %A = 90.0 %B = 10.0 15.1 %A = 90.0 %B = 10.0 篩選鑑別總共14種不同形式；在按比例擴大階段期間發現額外形式。關於由XRPD鑑別之大部分形式，用於進行額外分析之足夠量仍可自篩選階段獲得。進行第一顯微法(習性，態樣)及NMR (結構確認，剩餘溶劑)，且若更多材料可用，則亦進行DSC及TGA以得到怎樣包括剩餘溶劑及哪種類型之形式轉化將發生的想法。下表展示在篩選階段之後以及在按比例擴大階段期間收集之分析資料之概述。表 4 ：對在篩選/按比例擴大階段期間鑑別的形式、用於參考XRPD圖案之樣本、篩選期間之出現(採樣)之次數及用於製備特徵化樣本之溶劑的概述。

表 5 ：對單水合物形式B之不同形式之1H NMR結果的概述。

**DMSO-D6用作溶劑且可含有大量水以使得不可能對含水量進行估計。表 6 ：對單水合物形式B之不同形式之熱分析的概述。

對於TGA重量減輕，給定溫度範圍。DSC資料展示吸熱及放熱現象以及熔點；給定溫度表示峰值溫度。所收集之關於溶劑含量的資料與TGA資料一起用於自進一步特徵化工作排除一系列形式，此係因為此等形式假定為溶合物或至少集中地包括溶劑之形態。排除以下形式： - 形式B：已經在高於環境溫度下釋放水之單水合物。 - 形式F：甲醇溶合物。 - 形式G：乙醇溶合物。 - 形式H：包括呈較大量之甲醇及二氯甲烷之形式。 - 形式K：可能為甲醇溶合物。 - 形式L：自40℃至160℃釋放水之二水合物。 - 形式M：異丙醇溶合物。 - 形式N：乙腈溶合物。 - 形式O：甲醇溶合物。 - 形式P：TBME溶合物。自剩餘形式，僅形式C (亦即N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺半水合物)作為唯一的水合物形式進入下一階段。形式E無法明確地指定為溶合物或非溶合形式，但假定為通道溶合物。在形式E假定為包括當前存在於結晶實驗中之溶劑的非溶合形式之情況下，必須將其視為與最穩定非溶合物之形式A同時發生的非常穩定形式。在此情況下，其高度依賴於結晶系統之組合物；技術人員可推斷，當不存在溶劑時，形式A很可能將不轉換為形式E。一些形式含有來自0.5至1當量之溶劑且經指定為溶合物。根據DSC/TGA，水合物似乎具有清晰的穩定性次序：C ＞ L ＞ B ，但產生形式L (二水合物)之實驗指示形式L非常不穩定。大多數形式在晶格中提供充足空間以包括水或溶劑。將水包括於可能的間隙中並降低剩餘溶劑之高含量的風險為較佳的。有利地是，半水合物形式C提供在環境溫度下儲存於封閉容器中時低脫水風險的充足穩定性。實例 2 對 N -[ 5 -( 胺基磺醯基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 2 -[ 4 -( 2 - 吡啶基 )- 苯基 ]- 乙醯胺游離鹼半水合物之 XRPD - 分析樣本製備：為了獲取所獲得固體之粉末繞射圖案，在標準樣本固持器中使用兩個聚乙酸酯箔製備約20 mg之白色粉末樣本且隨後如下所描述進行分析。資料收集：使用透射幾何結構中之CuKα1-輻射(1.54060Å)在布魯克(Bruker) D8高級系列2θ/θ粉末繞射系統上粉末繞射圖案。系統裝備有VĂNTEC-1單次光子計數PSD、鍺單色器、九十位自動變換器樣本台、固定的發散狹縫及輻射索勒(radial soller)。所使用之程式：使用DIFFRAC加XRD命令器V.2.4.1之資料收集及使用EVA V.12.0及微軟Excel之估測。在2q中(步驟大小：0.016º)自4º至40º範圍內在20分鐘掃描內量測樣本。粉末 X 射線繞射圖案 游離鹼半水合物粉末X射線繞射圖案(圖1)為高度結晶固體之粉末X射線繞射圖案。標記特徵峰。下文表7展示圖1中呈現之游離鹼半水合物之PXRD圖案之峰值清單。已經用加粗黑體突出顯示特徵峰。表 7

形式之可溶性及相對穩定性。 對於對形式穩定性之分析，分別探究水合物及溶劑自由形式。水合物 在較大程度上分離半水合物形式C。用於篩選(形式B)之起始物質為單水合物。另外，鑑別可能之二水合物(形式L)。DVS指示單水合物(形式B)似乎比形式C(半水合物)釋放及吸附水更快速。在DVS實驗時間(對於形式C＜600 min)期間，在25℃下幾乎觀測不到變化。為了延長暴露於不同相對濕度(RH)值下，具有固體/飽和溶液之小瓶在頂部裝載有形式C之敞開盤，且密封小瓶保持5天(見下文針對不同濕度水準之資料)。所得半水合物由XRPD檢查，且所有樣本確認為形式C (游離鹼半水合物)。表8—模擬不同相對濕度值之鹽及溶液

與來自TGA及DSC之結果組合，其中對於形式B及形式C可觀測到脫水溫度之間的約60℃差異，半水合物之穩定性比其他水合物形式高得多。半水合物形式 C 之詳細特性 ：表9中N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺半水合物之一般特性：表 9

展示於圖2中之顯微鏡圖像表明形式C由在顯微術下顯示雙折射之棒狀晶體組成。使用3種不同溶劑(乙醇/水8:2、乙腈/水8:2及THF/水9:1)進行結晶篩選，以便獲得適用於單晶X射線繞射分析之晶體。通用程序：在60℃下將N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之半水合物(50 mg)溶解於最小量之溶劑中，且將該溶液冷卻至室溫並緩慢蒸發。結果：使用乙醇/水及乙腈/水作為溶劑來獲得單晶。然而，僅在乙醇/水中獲得之晶體對應於形式C (P067-01-EOH-H2O-01)。樣本之特徵為單晶X射線繞射(SCXRD)。不對稱單元含有兩個獨立有機化合物分子及一個水分子。下表10中之所量測之晶體對應於如圖1中所示之半水合物。表10之特徵為單晶X射線繞射(SCXRD)

合成途徑 - 製造 N -[ 5 -( 胺基磺醯基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 2 -[ 4 -( 2 - 吡啶基 )- 苯基 ]- 乙醯胺游離鹼半水合物 起始材料(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸(PP-乙酸；C-023930)及胺基噻唑磺酸醯胺(C-023936)使用標準反應條件(N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl)、四氫呋喃(THF)/N-甲基吡咯啶酮(NMP)偶合以遞送N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物(C-023931)。為獲得半水合物，N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺半水合物游離鹼自THF/水再結晶。下文在下文1之反應方案中提供展示N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之合成的流程圖。

N -[ 5 -( 胺基磺醯基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 2 -[ 4 -( 2 - 吡啶基 )- 苯基 ] - 乙醯胺游離鹼半水合物之製造製程的描述 PP-乙酸及胺基噻唑磺酸醯胺在THF/NMP中混合，該混合物經冷卻且接著逐份添加EDC×HCl。攪拌反應混合物若干小時，且接著緩慢添加至純化水。懸浮液經攪拌並過濾；該產物餅用純化水洗滌且在室溫下在氮氣流中且接著在真空中乾燥。在高溫下緩慢添加純化水，攪拌懸浮液若干小時。使懸浮液冷卻至5℃且進一步攪拌若干小時。藉由過濾分離產物且用純化水洗滌。在65℃下於真空下乾燥該產物直至達到含水量標準。N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺半水合物之游離鹼之合成的主要優點為不存在與可存在於N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺甲磺酸鹽中之甲磺酸酯之存在相關的雜質。根據游離鹼半水合物形式C之¹ H-NMR頻譜(圖3)，溶劑為不可見的。如藉由將頻帶最大值指定至分子之官能基所表明，所獲得之紅外線光譜資料與化學結構相符合(圖9)。游離鹼之比較可溶性及個別賦形劑中之游離鹼半水合物 與游離鹼相比，游離鹼半水合物在主要溶劑中展現類似或稍微較高的可溶性；因此游離鹼之任何物理化學資料可趨近於游離鹼半水合物。 PEG 400及丙二醇中之兩個形式之普瑞利偉(批次為：游離鹼之BXR2KVE及普瑞利偉半水合物之M023862-CA15-033)之飽和可溶性(% w/w)、平均值(範圍，n=3)展示於下表11中。表11

當前臨床調配物 O1v3 之光穩定性測試 調配物O1v3包含以下賦形劑及活性成分(呈% w/w) - PEG 400 (超精細) 55.00 - 0.5M NaOH/HCI 構成pH 4至5 - PEG 400 (超精細) (第二次添加) q.s 100%，使得最終調配物包含大約多達67.62%的SR PEG 400 - 丙二醇 9.78 - BHT 0.10 - PEG 4000 17.50 - 普瑞利偉半水合物 5.0 用以確認使用普瑞利偉之此形式所製備之調配物的含有普瑞利偉半水合物之先導調配物O1v3之光穩定性測試在暴露於光之後穩定。含有O1v3之充滿硼矽酸鹽小瓶之樣本根據ICH指南Q1B暴露於光，且普瑞利偉回收率及純度含量已分別概述於表12及表13中。調配物在ICH條件下暴露於UV光(每平方公尺1,200,000勒克司/小時及超過200瓦特/小時)。資料說明在暴露於UV光之後，調配物(O1v3)中之普瑞利偉呈現穩定，此係因為自t=0時普瑞利偉之百分比回收率及純度極少變化。表12：根據ICH指南Q1B平均值在t=0時及暴露於UV光之後普瑞利偉半水合物之平均百分比回收率(%) (範圍n=3)

*在此情況下，「T0」：表示在暴露於光測條件之前的調配物，而「光穩定性」指示在暴露於光應力條件之後的樣本表13：根據ICH指南平均值在t=0時及暴露於UV光之後普瑞利偉半水合物之平均純度含量(% a/a) (範圍n=3)

*在此情況下，「T0」：表示在暴露於光測條件之前的調配物，而「光穩定性」指示在暴露於光應力條件之後的樣本一些實施例之概述： 1. 一種N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有分子式C₁₈ H₁₈ N₄ O₃ S₂ ×0.5 H₂ O。 2. 如實施例1之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有M_r 411.50之相對分子量。 3. 如實施例1及2中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其包含呈5.9、11.7、15.5及18.7 2θ的XRPD峰值。 4. 如實施例1至3中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有205℃至211℃之熔點。 5. 如實施例1至4中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有4.53的經計算pKa值。 6. 如實施例1至5中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其在25℃下具有0.911±0.891之辛醇/水分配係數。 7. 如實施例1至6中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其在4.5至7.0範圍內之pH下具有90%至100%之穩定性。 8. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 9. 一種醫藥組合物，其可藉由將如前述實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配而獲得。 10. 如實施例8及9中任一項之醫藥組合物，其進一步包含選自包含以下之群的活性成分：消炎劑、抗病毒劑、中樞性作用及末梢性作用鎮痛劑、麻醉劑。 11. 如實施例8至10中任一項之醫藥組合物，其進一步包含UV阻斷劑。 12. 一種如實施例8至11中所定義之醫藥組合物，其中該組合物選自包含以下用於貼片投藥之局部調配物之群：乳膏、軟膏、油膏、凝膠、皮膚乳液、蠟調配物、唇膏、補藥、慕斯、泡沫、噴霧、薄膜、乳化液、膏體、溶液、油及脂凝膠及貼片。 13. 如實施例8至12中任一項中所定義之醫藥組合物，其中N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物具有如根據ICH指南Q1B所量測的就平均百分比回收率而言約95%至107% (特定而言，約103.61%至105.11%)之光穩定性。 14. 如實施例8至13中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物具有就平均純度而言根據ICH指南Q1B的約95%至105%區域/區域(有利地在98%至102%區域/區域範圍內)之光穩定性。 15. 如實施例8至14中任一項中所定義之醫藥組合物，其中如使用2% w/v Brij 98於PBS中之溶液作為接收器流體在Franz擴散細胞中藉由HPLC量測之該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物在t=0時具有約90%至118% (92.24至114.49)，在2℃至8℃下在t=24時約102%至105% (103.16至103.71%)，及在t=25小時在37℃下約100至102 (101.47至101.70)，在2℃至8℃下在t=48小時約102至108 (103.57至106.24)，及在37℃在t=48小時104至118 (105.42至116.70)；在2℃至8℃下在t=120小時約102至107 (103.78至105.69)，及在37℃下在t=120小時約84至98 (85.85至96.40)之百分比回收率。 16. 如實施例8至15中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約0.1% w/w至約10% w/w之量存在。 17. 如實施例8至16中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約1.0% w/w至約7.5% w/w之量存在。 18. 如實施例8至17中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約2.5% w/w至約6.0% w/w之量存在。 19. 如實施例8至18中任一項中所定義之醫藥組合物或局部醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約5.0% w/w之量存在。 20. 如實施例8至19中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏。 21. 如實施例8至20中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約1.0%至約7.5% w/w (特定而言，約5.0% w/w)之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次或一天5次。 22. 如實施例8至21中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以1.0%至7.5% w/w (特定而言，5.0% w/w)之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥1至10次，或一天2至10次，或一天3至8次，或一天3至7次，或一天4至6次，或一天5次，且其中該軟膏歷經2至14天、3至10天、3至7天、4至5天之時間段，或歷經5天或歷經4天投藥。 23. 如實施例8至22中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以5.0% w/w之量存在，其中該醫藥組合物為軟膏，且其中該軟膏一天投藥5次，且其中該軟膏歷經4天之時間段投藥。 24. 如實施例8至23中任一項中所定義之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以足以達到經受該組合物治療之個體之表皮及真皮中的＞10 nM之濃度的量存在。 25. 如實施例1至7中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其適用作藥劑。 26. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹病毒感染。 27. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹病毒感染，其中該等疱疹病毒選自單純性病毒毒目。 28. 如請求項1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防如實施例27之疱疹病毒感染，其中該單純性病毒選自單純疱疹病毒1 (HSV-1)及單純疱疹病毒2 (HSV-2)。 29. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其以口服醫藥調配物形式用於治療及/或預防有需要之個體的疱疹病毒感染。 30. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其以局部醫藥調配物形式用於治療及/或預防有需要之個體的疱疹病毒感染。 31. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其以局部醫藥調配物形式用於治療及/或預防性治療有需要之個體，其中該個體患有疱疹病毒感染或疑似患有疱疹病毒感染。 32. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其在局部投藥中用於治療及/或預防性治療有需要之個體，其中該局部投藥針對皮膚施與，大體而言，面部施與及/或施與至嘴巴、生殖器及/或眼睛。 33. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其在全身投藥中用於治療及/或預防性治療有需要之個體，其中該個體疑似患有疱疹病毒感染或為患有疱疹病毒感染之個體。 34. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防復發性唇疱疹。 35. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防復發性唇疱疹，該等復發性唇疱疹選自展示唇疱疹之前驅階段之跡象之患者、患有紅斑之患者、展示唇丘疹之患者、患有唇囊泡之患者、患有唇潰爛及/或軟痂之患者、患有唇部硬痂之患者、患有剩餘唇紅斑之患者的群組。 36. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防生殖器疱疹。 37. 如請求項1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹性角膜炎。 38. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防疱疹腦膜炎及/或腦炎。 39. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防新生兒之疱疹感染。 40. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防具有免疫能力及/或免疫功能不全個體之疱疹感染。 41. 如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其用於治療及/或預防免疫功能不全個體之疱疹感染，其中該免疫功能不全個體係選自包含以下之群：器官移植之接受者，由另一種病毒或細菌感染(特定而言，感染HIV及/或另一種疱疹病毒)之個體，及感染對至少一種抗病毒活性具有抗性之單純疱疹病毒的個體。 42. 一種治療及/或預防疱疹病毒感染之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物。 43. 一種製造如實施例1至7中任一項中所定義之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之方法，其中該方法包含以下步驟： a) 將(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸與胺基噻唑磺酸醯胺於N-甲基吡硌烷酮(NMP)中混合； b) 將步驟a)中獲得之混合物冷卻； c) 將N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl)添加至在步驟b)中獲得之該混合物； d) 攪拌在步驟c)中獲得之溶液並添加至純化H₂ O； e) 過濾在步驟d)中獲得之溶液； f) 洗滌在步驟e)中獲得之產物餅； g) 乾燥在步驟f)中獲得之產物； h) 將H₂ O添加至在步驟g)中獲得之溶液； i) 攪拌在步驟h)中獲得之懸浮液； j) 將在步驟i)中獲得之懸浮液冷卻； k) 攪拌在步驟j)中獲得之懸浮液； l) 藉由過濾在步驟k)中獲得之該懸浮液來分離產物； m) 用H₂ O洗滌在步驟l)中獲得之產物； n) 乾燥在步驟m)中獲得之該產物。 44. 一種醫藥組合物，其包含在如實施例43之方法中可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之游離鹼半水合物。 45. 一種醫藥組合物，其可將如實施例43之方法中可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之游離鹼半水合物與至少一種醫藥賦形劑一起調配而獲得。 46. 一種在如實施例43之方法中可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之游離鹼半水合物之用途，其用作藥劑。

圖1：對N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之X射線粉末繞射(XRPD)分析。圖2：顯微鏡圖像展示N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物由在顯微術下展示雙折射之棒狀晶體組成。圖3：N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之¹ H-NMR頻譜。圖4. N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之¹³ C-NMR頻譜。圖5- N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之DSC。圖6- N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之DVS週期展示無顯著重量減輕/增加且指示形式C為穩定半水合物。A)：重量對相對濕度，B)：隨時間變化的量測值。圖7- N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之TGA指示溶劑損耗。2.1重量%對應於半水合物形式。圖8A)及B)自不同角度展示N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之形式C之熱橢圓形點圖。圖9- N-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺游離鹼半水合物之紅外線光譜資料。

Claims

一種N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其具有分子式C₁₈ H₁₈ N₄ O₃ S₂ ×0.5 H₂ O。
如請求項1之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其包含呈5.9、11.7、15.5及18.7的XRPD峰值。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物，其中該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其可藉由將如請求項1或2之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配而獲得。
如請求項3及4中任一項之醫藥組合物，其中該N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物以約0.1% w/w至約10% w/w之量存在。
一種如請求項1及2中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物的用途，其用於製造藥劑。
一種如請求項1及2中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物的用途，其用於製造用於治療及/或預防疱疹病毒感染的藥劑。
一種如請求項1及2中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物的用途，其用於製造用於治療及/或預防疱疹病毒感染的藥劑，其中該等疱疹病毒係選自單純性病毒毒目。
如請求項8之用途，其中該疱疹病毒感染選自包含以下之群：復發性唇疱疹、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性腦膜炎及/或腦炎，及新生兒中的疱疹感染。
一種製造如請求項1至7中任一項之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺游離鹼半水合物之方法，其中該方法包含以下步驟： a) 將(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酸與胺基噻唑磺酸醯胺於N-甲基吡硌烷酮(NMP)中混合； b) 將步驟a)中獲得之混合物冷卻； c) 將N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl)添加至在步驟b)中獲得之該混合物； d) 攪拌在步驟c)中獲得之溶液並添加至純化H₂ O； e) 過濾在步驟d)中獲得之該溶液； f) 洗滌在步驟e)中獲得之產物餅； g) 乾燥在步驟f)中獲得之該產物； h) 將H₂ O添加至在步驟g)中獲得之溶液； i) 攪拌在步驟h)中獲得之懸浮液； j) 將在步驟i)中獲得之該懸浮液冷卻； k) 攪拌在步驟j)中獲得之該懸浮液； l) 藉由過濾在步驟k)中獲得之該懸浮液來分離產物； m) 用H₂ O洗滌在步驟l)中獲得之該產物； n) 乾燥在步驟m)中獲得之該產物。
一種醫藥組合物，其包含在如請求項10之方法中可獲得之N-[5-(胺基-磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙醯胺之游離鹼半水合物。