KR102536156B1 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-n-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-n-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성제, 특히 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 유리 염기 반수화물 형태 뿐만 아니라 그의 제조 방법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 헤르페스 바이러스 감염의 치료에서의 및 상기 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물, 그의 제조 방법 및 용도
본 발명은 항바이러스 활성제, 특히 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 유리 염기 반수화물 형태 (이하에서, "프리텔리비르" 및/또는 "유리 염기 반수화물"로도 지칭됨) 뿐만 아니라 그의 제조 방법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 헤르페스 바이러스 감염의 치료에서의 및 상기 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드는 WO2006103011A1에 개시된 바와 같이 헤르페스 심플렉스 바이러스 (각각 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2)의 치료에서 사용되는 공지된 항바이러스성 화합물이다. HSV-1 및/또는 2 감염은 구순 헤르페스 (주로 HSV-1 감염으로 인한 콜드 소어), 생식기 헤르페스 (주로 HSV-2 감염으로 인한 것)와 같은 질환의 원인이나, 드물게 각막염 및 뇌염과 같은 중증 질환을 또한 야기할 수 있다. 바이러스는 전세계적으로 어디에나 분포된다. 헤르페스 심플렉스 감염의 치료에서 사용되는 널리 공지된 약물은 아시클로비르 (2-아미노-1,9-디히드로-9-((2-히드록시에톡시)메틸)-6H-퓨린-6-온)이며, 이는 바이러스성 DNA 폴리머라제의 특이적 억제제이다.
헤르페스 바이러스에 대한 항바이러스성 약물은 여러가지 방법, 예를 들어 전신, 국소, 및 비경구적으로 환자에게 투여될 수 있다. 모든 약물과 마찬가지로, 보관 시 및 환자에 대해 또는 환자에서 사용 시의 안정성이 가장 중요하다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 안정성은 이미 우수하지만, 매우 높은 정도의 순도를 갖는 제약 조성물을 제공하는, 보다 더 안정적인, 예를 들어, 보다 보관 안정적이며 광안정적인 화합물을 제공하는 것이 목적이다.
본 발명의 화합물의 안정성은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하도록 제제화되는 제약 조성물이 실질적으로 감소된 양의 분해/열화 산물을 갖는 것을 보장한다. 즉, 활성 성분이 보다 높은 순도 (즉, 보다 적은 양의 열화 산물)로 존재하거나 부피 단위당 활성 화합물의 용량이 보다 높다. 이 특성은 제약 조성물의 제제화 시 활성 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 초기 양을 감소시키는 것을 허용하는데, 그 이유는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 반수화물 형태를 기반으로 하지 않는 제제와 비교하여 주어진 약제의 부피 단위당 유효 농도가 각각의 더 적은 양에서 달성되고, 보다 긴 기간 동안 유지될 수 있기 때문이다.
추가로, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 본원에 기재된 본 발명의 제조 공정은 생산 공정으로부터, 예를 들어 용매로부터 발생하는 불순물, 또는 활성 화합물 또는 제조 공정에서 사용된 다른 화합물의 열화 산물이 본질적으로 존재하지 않거나 또는 분석 방법에 의해 검출될 수 없음을 보장한다. 대조적으로, 활성 화합물의 메실레이트 염은 본질적으로 안정적인 형태의 예이나, 예를 들어 제조 공정 동안에 형성된 유전독성 불순물 또는 열화물의 잠재적 위험을 보유하는 통상적으로 제조된 화합물에서 발생하는 잠재적으로 유해한 불순물을 함유한다는 것은 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 제조 후에 그 자체가 높은 정도의 순도를 가지며 안정성으로 인해 장기간 보관할 수 있는 유리 염기 반수화물의 형태로 예기치 않게 안정적인 형태의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드를 제공한다. 추가로, 보관 및 약제로서의 제제화 시 활성 성분 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드는 열화 과정으로 인한 활성 물질 함량의 어떠한 상당한 감소 없이 약제의 부피 단위당 치료학적으로 유효한 농도가 높게 유지되도록 본질적으로 분해 없이 또는 극히 낮은 분해로 고농도로 존재한다.
도 1: N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석
도 2: 현미경 사진은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물이 현미경검사 하에 복굴절을 제시하는 막대-유사 결정으로 이루어져 있음을 제시한다.
도 3: N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 1H-NMR 스펙트럼
도 4. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 13C-NMR 스펙트럼
도 5 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 DSC.
도 6 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 DVS 사이클은 어떠한 상당한 중량 감소/증가도 없음을 나타내며 형태 C가 안정적인 반수화물임을 제시한다. A): 중량 대 상대 습도, B): 시간 경과에 따른 측정.
도 7 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 TGA는 용매 감소를 나타낸다. 2.1 중량%는 반수화물 형태에 상응한다.
도 8 A) 및 B)는 상이한 각도로부터 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 형태 C의 오르텝 플롯을 제시한다.
도 9 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 적외선 분광 데이터
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된 특정 기술 용어에 대한 정의를 제공하는 것이 적절하다고 여겨진다. 비록 본 발명이 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이긴 하지만, 이 설명은 제한적인 의미로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 예시적인 실시양태를 상세히 설명하기 전에, 본 발명을 이해하는데 중요한 정의가 주어진다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 분명히 표시하지 않는 한 각각의 복수형을 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약" 및 "대략"은 해당 특징의 기술적 효과를 여전히 보장하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 ±20%, 바람직하게는 ±15%, 보다 바람직하게는 ±10%, 및 보다 더 바람직하게는 ±5%의 표시된 수치로부터의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 제한적이지 않다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어진"은 용어 "로 구성된"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 이하에 한 군이 적어도 특정 양의 실시양태를 포함하도록 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 포함하는 의미이다.
더욱이, 상세한 설명 및 청구범위에서의 용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등은 유사한 요소를 구별하기 위해 사용되며 반드시 순차적 또는 시간 순서대로 설명하기 위해 사용되는 것은 아니다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 환경 하에서 상호교환가능하고 본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 본원에 기재되거나 예시된 것 이외의 다른 순서로 작동할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등이 방법 또는 사용 단계에 관한 것인 경우에 단계들 사이의 시간 또는 시간 간격 일관성이 없으며, 즉 단계들이 동시에 수행될 수 있거나, 상기 또는 하기에 설명된 바와 같이 본원에 달리 표시되어 있지 않는 한, 이러한 단계들 사이에 수초, 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년의 시간 간격이 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "항바이러스 유효량"은 의미있는 환자 이익, 즉 헤르페스 바이러스 감염의 억제를 특징으로 하는 급성 병태의 치유를 제시하는데 충분한 각각의 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 성분만을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는, 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여하든, 치료 효과를 결과하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다.
본원에서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 질환의 예방 또는 개선을 의미한다. 본원에서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 용어 "예방조치 또는 예방"은 감염되지 않은 유기체 또는 유기체의 감염되지 않은 세포를 감염으로부터 보호하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 투여 또는 사용을 지칭하며, 즉 유기체는 바이러스에 의해 감염될 수 있으나, 유기체에서 (세포에서 세포로) 또는 유기체의 사회적 환경 내에서의 바이러스 확산은 예방된다. 유기체는 인간 또는 다른 포유동물일 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물 또는 제약 조성물이 투여되는 유기체는 헤르페스 바이러스, 예를 들어, HSV-1 및/또는 HSV-2에 의해 감염된 인간, 또는 이러한 바이러스에 의해 감염될 위험이 있는 인간이다.
본원에서 지칭된 유리 염기 반수화물의 물리적 특성화는 유럽 약전 (Ph. Eur.) 및/또는 미국 약전 위원회 (USP)에 따른 규정 방법을 사용하여 수행하였다.
이하에, 본 발명의 다양한 실시양태를 보다 상세히 설명한다. 어디든지, 조성물의 성분, 제약 조성물의 유형, 성분의 농도, 투여 기간, 투여 빈도, 치료할 의학적 적응증의 관점에서 각각의 대안이 언급되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들이 기술적으로 가능한 한 또는 달리 명시적으로 표시하지 않는 한 개별 조합을 만들 수 있다는 것을 즉시 이해할 것이다.
한 실시양태에서 본 출원은 분자식 C18H18N4O3S2　x 0.5 H2O를 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다. 화합물의 오르텝 플롯은 도 8의 A 및 B에 제시되어 있다.
유리 염기 반수화물은 화학식 (I)의 2종의 분자를 포함한다:
Figure 112019064783462-pct00001
화학식 (I)의 이들 2종의 분자는 화합물의 말단에서 각각 발견되는 2개의 방향족 고리 사이에 놀랍게도 위치하는 1개의 물 분자에 의해 서로 결합되어 있다. 이러한 놀랄만한 입체형태는 실시예 부문에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 상기 화합물의 일수화물 형태에 대한 다형체 스크리닝에서 확인된 임의의 다른 다형체, 염, 다형체의 염 및 용매화물/수화물에서 발견되지 않은 특이하게 높은 안정성을 가진 반수화물을 제공한다. 한 실시양태에서, 반수화물을 포함하거나 그로 이루어진 고체는 매우 보관 안정적이며 놀랄만한 광안정성을 또한 제시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보관 안정적인" 또는 "광안정적인" 및 상응하는 용어는 반수화물이 장기간 동안 분해되거나 열화되지 않음을 나타낸다. 이는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물 농도가 상기 화합물 및/또는 그의 분해 산물의 확인을 허용하는 표준 측정 방법, 예를 들어 HPLC, XRPD, 및 13C- 및 1H-NMR-분광법 방법 (이는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 표준 프로파일을 제시함)을 사용하여 측정될 수 있는 바와 같이 일정하게 매우 높게 유지된다는 것을 의미한다. 상기에 언급된 바와 같이, 본원에서 지칭된 유리 염기 반수화물의 물리적 특성화는 유럽 약전 (Ph. Eur.) 및/또는 미국 약전 위원회 (USP)에 따른 규정 방법을 사용하여 수행하였다.
(N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 또는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 반수화물의 제조 공정으로부터의 또는 분해로 인한) 불순물이 일반적으로 없기 때문에, 제조 생성물 중의 및 초기에 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는 조성물 또는 의약의 제제화 시에, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 순도는 매우 높고, 즉 부피 단위당 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 고농도가 달성된다. 이는 부피 단위당 활성 화합물의 유효 농도가 매우 높기 때문에, 본 발명의 화합물이 약제 및 의약의 제제화에서 사용되는 경우에 매우 유익하다. 이는 제제화 시 본 발명의 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 양을 감소시키면서 한편 동시에 활성 화합물의 적합하게 높은 유효 용량을 유지하는 것을 허용한다. 이는 국소 조성물로서 사용되는 약제에 특히 바람직하며 (단일 단위 투여 형태와 달리, 예를 들어 본질적으로 정제 등의 형태의 고체 약제, 또는 - 또 다른 예로서 - 예를 들어, 전신 또는 비경구적 사용을 위한, 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 즉시 사용하기 위한 제약상 허용되는 매질 또는 담체에서의 재구성을 위한 투여 형태), 그 이유는 국소 적용 약제의 활성 성분은 온도 변화, 광 노출 예컨대 UV 조사, 습도, 피부 또는 점막의 영향을 받은 영역에 적용 시의 기계적 응력 등의 관점에서 환경 조건이 엄격하기 때문이다. 이러한 엄격한 조건 하에, 치료된 표면 상에 그리고 표면 (예를 들어 헤르페스 바이러스 손상에 영향을 받은 세포의 피부의 표피 층)을 형성하는 세포에서 활성 화합물의 충분히 높은 치료 유효 농도가 가능한 한 빨리 달성되는 것이 중요하다. 치료된 영역 (세포, 기관, 예를 들어, 피부, 또는 그의 일부)에서 효과적인 항바이러스 농도가 빠르게 도달할 경우, 치료된 영역에서 헤르페스 바이러스의 수가 감소한다. 이는 또한 신경 세포를 감염시킬 수 있는 영향을 받은 영역에서, 바이러스, 특히 헤르페스 심플렉스 바이러스의 수를 감소시키며 상기 신경 세포에서 이들 바이러스는, 물리화학적 자극, 예를 들어, 심리적 스트레스, UV-스트레스로 인한 세포의 변화, 또는 영향을 받은 세포의 균형을 헤르페스 바이러스 잠복기 (및 각각의 바이러스적으로 코딩된 폴리펩티드 및/또는 폴리뉴클레오티드의 발현)로부터 헤르페스 바이러스 재활성화로 이동시키는 임의의 다른 인자에 의해 단지 재활성되는 잠복 상태로 지속될 수 있다. 재활성화는 헤르페스 바이러스가 잠복기의 상태를 빠져 나갈 수 있게 하고 잠복기 저장고를 형성하는 세포를 남겨 단지, 바이러스 자체에 의해 또는 숙주 방어 메카니즘에 의해, 예를 들어 면역 세포에 의해 나중에 파괴되는 세포에서 감염시키고 생산적으로 증식시킨다.
본 발명의 추가 실시양태는 헤르페스 심플렉스 바이러스 아형 1 또는 2 감염의 발병의 치료 또는 억제, 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 아형 1 또는 2 감염의 전파의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스 심플렉스 바이러스 아형 1 또는 2 감염의 발병의 치료 또는 억제, 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 아형 1 또는 2 감염의 전파의 억제 방법이다.
본 발명에 관련된 기술 분야에서의 용어 "예방조치 및/또는 예방" 또는 이와 유사한 용어(들)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 헤르페스 심플렉스 바이러스 아형 1 또는 2에 의한 감염의 재발의 억제 또는 감소 또는 감염의 전파의 억제 또는 감소를 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 용어(들) "예방조치 및/또는 예방"은, 가장 넓고 합리적인 해석 하에조차도, 환자로부터의 임의의 전염성 바이러스 입자 또는 감염된 세포의 완전한 총 부재를 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 배경으로, 이러한 입장은 개시된 주제와 관련된 기술분야에서 합리적이다. 용어(들) "예방조치 및/또는 예방"의 이들 정의를 뒷받침하기 위해, 하기 문헌이 참조로 본원에 포함된다:
Abdool Karim,S.S., et al. (2015). Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. N Engl. J Med 373, 530-539.
Andrei,G. et al (2011). Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus-2 replication. Cell Host. Microbe 10, 379-389.
Corey, L., et al., (2004). Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med. 350, 11-20.
Kleymann, G., et al. (2002). New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat. Med. 8, 392-398.
Mertz, G.J., et al., (1985). Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm. Dis. 12, 33-39.
Reitano, M., et al., (1998). Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis. 178, 603-610.
Schiffer, J.T., et al., (1997). Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J. Clin Invest 99, 1092-1097.
Wald, A., et al. (2014). Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl. J Med 370, 201-210.
Wald, A., et al. (2000). Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N. Engl. J. Med. 342, 844-850.
Zhu, J., et al. (2007). Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation. J. Exp. Med. 204, 595-603.
Gold, D., and Corey,L., MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1987, p. 361-367.
Tyring, S., Baker,D., Snowden, W., Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years' Experience with Acyclovir. The Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 1):S40-6.
이들 문헌은 관련 기술분야에서 입증된 바와 같이 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염의 전파의 예방과 헬리카제-프리마제 억제 간의 상관관계를 뒷받침한다. 추가로, 상기 언급된 문헌 [Kleymann, 2002]은 396 페이지의 왼쪽 칼럼의 하단에서, 헬리카제-프리마네 억제제에 의해 재발성 질환 및 무증상 바이러스 쉐딩이 거의 완전히 억제되어, 이는 사람-대-사람 전파를 감소시킬 수 있어, 즉 HSV의 전파를 효과적으로 예방한다는 사실을 교시한다. 문헌 [Corey, 2004]에서의 상기 언급된 개시내용은 페이지 11의 하단과 페이지 17의 첫 번째 칼럼에서, 발라시클로비르를 사용한 1일 1회 억제 요법이 전파 위험을 상당히 감소시킨다는 것, 즉 이성애자, HSV-2 역향성 커플 중에서 생식기 헤르페스를 예방했다는 것을 교시한다. 이 연구는 생식기 점막 표면 상에서 HSV 2형 (HSV-2)의 쉐딩을 억제하는 것으로 나타난 약물에 의해 이들 결과를 달성하였다. 11 페이지의 상단 참조. 추가로, 생식기 점막 표면 상에 준임상적으로 쉐딩되는 HSV의 빈도 및 양이 전파된 감염의 주 원인인 것으로 밝혀졌다. 서술된 순서대로 1997, 1998 및 1997로 거슬러 올라가서, 인용 20-22 참조. 이와 같이, 생식기 점막 표면 상에 준임상적으로 쉐딩되는 HSV의 빈도 및 양을 감소시키기 위한 접근법은 헤르페스의 전파의 예방을 달성하는 방법이다.
문헌 [Karim, 2015]은, 530 페이지의 하단에서, 거기에 연구를 기반으로, 테노포비르 겔의 성교 즈음의 적용이 여성에서 HSV-2 획득을 감소시킨다는 점, 즉 HSV 획득을 예방하는 것으로 제시되었음을 교시한다. 유효성은 51%의 감소였다. 534 페이지, 두 번째 칼럼 참조. 2010년으로 거슬러 올라가 동일 군에 의한 초기 연구 (본 참고문헌 인용 6 참조)에서, 테노포비르의 국소 질내-겔 제제의 성교 즈음 적용이 HIV 획득을 감소시키는 것으로 제시되었다. HIV는 상이한 바이러스이지만, 약물이 바이러스 감염의 획득을 예방할 수 있다는 점은 상기의 견지에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 믿을만한 것이 아니다. 게다가, 이러한 사실은 HSV의 경우에 카림(Karim)에 의해 발생하는 것이 명시적으로 확인된다. 1987년 3월부터 Gold(골드) 및 코레이(Corey)는 아시클로비르 (즉, 바이러스성 DNA 폴리머라제 억제제)의 널리 공지된 효과적인 예방조치를 뒷받침한다. 게다가, 2002년부터 타이링(Tyring) 등은 전구약물 발라시클로비르 (즉, 바이러스성 DNA 폴리머라제 억제제)의 효능을 뒷받침한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 HSV-1 및 HSV-2 감염의 경우에, 비록 감염으로 인하여 바이러스가 체내에 존재하긴 하지만, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드가 바이러스의 쉐딩 및 발병을 효과적으로 억제하기 때문에 증상관련 발병이 없으며, 이것이 HSV-1 및 HSV-2 감염의 결과적인 증상에 대항하는 "예방조치" 또는 "억제"임을 인식한다. 본 발명의 예방조치 = 억제 측면의 추가 뒷받침에서, 발라시클로비르 (즉 문헌 [Tyring et al. 2002]) 및 아시클로비르 (즉 문헌 [Gold et al. 1987])에 대한 상기 언급된 인용은 반복되며, 이는 또한 HSV 감염은 정상적인 사람에게는 무증상이며, 예방조치적/억제적 요법이 이 기술분야에서 무엇을 의미하는지가 널리 확립되어 있다는 점을 입증한다. 게다가, 효과적인 HSV-예방조치는 인간 시험에서 임상적으로, 그리고 그와 같이 입증되어 있다. 이와 관련하여, HSV-2 생식기 헤르페스 적응증에 대한 ICAAC 2014로부터의 포스터는 참고문헌 (Wald et al., 2014, 상기 참조)에 포함되어 있다. 마지막으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 테노포비르에 대한 유추에 의해, 헬리카제-프리마제 억제제로서의 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드가 HIV의 경우의 경우에 테노포비르보다 훨씬 더 높은 항바이러스 효능을 갖는 것으로 공지되어 있음을 알고 있고, 따라서 통상의 기술자에게는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드는 또한 보다 현저한 예방조치적 효능을 가질 것으로 예측되었을 것이다. 이와 관련하여, 상기 언급된 바와 같은 안드레이(Andrei) 등 및 클레이만(Kleymann) 등의 문헌이 특히 관련된다. 테노포비르에 대해 여기서 입증된 IC50 값은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드와 비교할 경우에 상당히 더 높다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 Mr 411.50의 상대 분자 질량을 갖는, 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 5.940, 11.880 및 17.840 2세타에서 XRPD 피크를 갖는, 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다. 유리 염기 반수화물의 분석의 예가 상기에서 실험 부문에서 제공된다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 약 204℃ 내지 212℃, 특히 205℃ 내지 211℃, 특히 206℃ 내지 210℃, 특히 207℃ 내지 209℃, 예를 들어 약 208.2℃의 융점을 갖는, 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 융점을 결정하는 것이 습도 등과 같은 다양한 다른 환경 파라미터에 의존할 수 있음을 알고 있다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 4.53의 계산된 pKa 값을 갖는, 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 25℃에서 0.911±0.891의 옥탄올/물 분배 계수를 갖는, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 4.5 내지 7.0의 범위의 pH에서 90 내지 100%의 안정성을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하거나 초기에 포함하도록 제제화되는 제약 조성물이며, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 제제화함으로써 수득가능한 제약 조성물에 관한 것이다. 선행 실시양태에 따라 수득가능한 제약 조성물은 다른 활성 화합물, 예를 들어, 항염증제, 항바이러스제, 중추 및 말초 작용 진통제, (국소) 마취제 등을 포함하는 군으로부터 선택된 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항염증제"는 일반적으로 염증을 경험하는 개체에게 투여 시, 이러한 염증을 감소시키는 경향이 있는 임의의 화합물 또는 화합물의 조합물, 예를 들어 상기 부문에서 또한 정의된 바와 같은 스테로이드, 및 비스테로이드 항염증약 (NSAID)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "중추 및 말초 작용 진통제"는 오피오이드 진통제를 포함한다.
오피오이드 진통제는, 예를 들어 부프레노르핀 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 적합한 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부토르파놀, 클로니타젠, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토펩타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날부핀, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로파돌, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌을 포함한다. 또한 에스테르, 염 및 상기한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 비-오피오이드 진통제는, 예를 들어 NSAID, 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 아미트립틸린), 항경련제 (예를 들어 가바펜틴) 또는 항편두통 화합물 (예를 들어 수마트립탄 또는 나라트립탄)을 포함한다. NSAID는 시클로옥시게나제 (COX) COX-1 또는 COX-2 억제제일 수 있다. NSAID의 구체예는 이부프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 케토프로펜, 에토돌락, 디풀루시날, 멜록시캄, 아세클로페낙, 페노프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 톨메틴, 셀레콕십 및 로페콕십, 및 그의 생리학상 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다. 적합한 염은 알칼리 부가 염 예컨대 칼륨 또는 나트륨 염이다.
본 발명의 조성물에서, 부피바카인, 리도카인, 크시클로카인, 테트로도톡신 (TTX), 삭시톡신 (STX) 등을 포함하는 군으로부터 선택된 장기 및 단기 작용 국소 및 휘발성 마취제를 사용할 수 있다.
한 실시양태에서 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 제제화함으로써 수득가능한 제약 조성물은 국소 마취제를 포함한다.
한 실시양태에서 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 제제화함으로써 수득가능한 제약 조성물은 국소 마취제를 포함하며, 여기서 국소 마취제는 리도카인이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 항염증제, 항바이러스제, 중추 및 말초 작용 진통제, (국소) 마취제를 포함하는 군으로부터 선택된 활성 성분을 추가로 포함하거나 초기에 포함하도록 제제화되는, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 일광차단제 또는 UV 차단제를 추가로 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 옥티살레이트이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 이산화티타늄이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 산화아연이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 PABA이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 호모살레이트이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 트롤라민 살리실레이트이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 디옥시벤존이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 술리소벤존이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 옥시벤존이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 아보벤존이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 에캄슐이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 메라디메이트이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 시녹세이트이다. 한 실시양태에서 일광차단제 또는 UV-차단제는 옥토크릴렌이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 패치 투여용 국소 제제, 크림, 연고, 살브, 겔, 스킨 로션, 왁스 제제, 립스틱, 토닉, 및/또는 무스, 스프레이, 국소 오일, 용액, 필름 등을 포함하는 군으로부터 선택된, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 ICH 가이드라인 Q1B에 따라 측정된 바 약 102 내지 105% (103.61 내지 105.11)의 평균 백분율 회수율의 관점에서의 광안정성을 갖는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 ICH 가이드라인 Q1B에 따라 측정된 바 약 100% 면적/면적의 평균 순도의 관점에서의 광안정성을 갖는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 수용기 유체로서 PBS 중 2% w/v Brij 98의 용액으로 프란츠 확산 셀 중에서 HPLC에 의해 측정된 바 t=0에서 약 90 내지 110% (92.24 내지 114.49), 2 내지 8℃에서 t=24에서 약 102 내지 105% (103.16 내지 103.71%) 및 t=25시간에서 37℃에서 약 100 내지 102 (101.47 내지 101.70), 2 내지 8℃에서 t=48시간에서 약 102 내지 108 (103.57 내지 106.24), 및 37℃에서 t=48시간에서 104 내지 118 (105.42-116.70); 2 내지 8℃에서 t=120시간에서 약 102 내지 107 (103.78 내지 105.69), 및 37℃에서 t=120시간에서 약 84 내지 98 (85.85-96.40)의 백분율 회수율을 갖는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 0.1 내지 약 10% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다. 약제 중의 유리 염기의 양은 상기 기재된 방법, 예를 들어, HPLC, NMR 분광법, XRPD 방법 등을 사용하여 결정될 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 1.0 내지 약 7.5% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 2.5 내지 약 6.0% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 5.0% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 국소 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 연고이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 1.0 내지 약 7.5% w/w, 특히 약 5.0% w/w의 양으로 함유되도록 초기에 제제화되는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 1 내지 10회, 또는 1일 2 내지 10회, 또는 1일 3 내지 8회, 또는 1일 3 내지 7회, 또는 1일 4 내지 6회, 또는 1일 5회에 투여된다. 농도 각각은 상기 언급된 빈도 중 어느 한 빈도에 따라 투여될 수 있음은 분명하다. 각각의 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 것인 바와 같은 본 발명의 한 실시양태를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 제제화 시 1.0 내지 7.5% w/w, 특히 5.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 1 내지 10회, 또는 1일 2 내지 10회, 또는 1일 3 내지 8회, 또는 1일 3 내지 7회, 또는 1일 4 내지 6회, 또는 1일 5회에 걸쳐 투여되며, 여기서 연고는 2 내지 14일, 3 내지 10일, 3 내지 7일, 4 내지 5일의 기간에 걸쳐, 또는 5일에 걸쳐, 또는 4일에 걸쳐 투여된다. 농도 각각은 각각의 기간 각각 및 상기 언급된 빈도 중 어느 하나에 따라 투여될 수 있음은 분명하다. 따라서, 농도/양, 투여 빈도 및 기간의 목록으로부터의 각각 가능한 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 것인 바와 같은 본 발명의 각각의 실시양태를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 5회 투여되며, 여기서 연고는 4일의 기간에 걸쳐 투여된다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 겔이며, 여기서 겔은 1일 5회 투여되며, 여기서 연고는 4일의 기간에 걸쳐 투여되다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 크림이며, 여기서 크림은 1일 5회 투여되며, 여기서 연고는 4일의 기간에 걸쳐 투여된다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 상기 조성물로 치료된 개체의 표피 및 진피에서 >10 nM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 의약으로서 사용하기 위한 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 심플렉스 바이러스의 목으로부터 선택된 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태에 정의된 바와 같은 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 심플렉스 바이러스는 헤르페스 바이러스 1 (HSV-1) 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 2 (HSV-2)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 헤르페스 바이러스 감염, 특히 헤르페스 심플렉스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 헤르페스 바이러스 감염, 특히 헤르페스 심플렉스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 경구 제약 제제에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 헤르페스 바이러스 감염, 특히 헤르페스 심플렉스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 헤르페스 바이러스 감염, 특히 헤르페스 심플렉스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 국소 제약 제제에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 이를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 국소 투여는 피부 및 점막 표면에 적용, 예를 들어 일반적으로 피부 적용, 보다 특정한 안면 적용, 입, 생식기, 및/또는 눈에 적용하기 위한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 이를 필요로 하는 대상체에게 전신 투여에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 재발성 구순 헤르페스의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 구순 헤르페스의 전구기의 징후를 나타내는 환자, 홍반을 갖는 환자, 구순 구진을 나타내는 환자, 구순 소수포를 갖는 환자, 구순 궤양 및/또는 연질 가피를 가진 환자, 구순 경질 가피를 갖는 환자, 잔존 구순 홍반을 갖는 환자의 군으로부터 선택된 재발성 구순 헤르페스의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 생식기 헤르페스의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 헤르페스 각막염의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 헤르페스 수막염 및/또는 뇌염의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 신생아의 헤르페스 감염의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 면역적격 및/또는 면역손상 개체에서 헤르페스 감염의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 기관 이식의 수용자, 또 다른 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염, 특히 HIV 및/또는 또 다른 헤르페스 바이러스에 의한 감염을 갖는 개체, 및 적어도 1종의 항바이러스 활성제에 내성인 헤르페스 심플렉스 바이러스에 감염된 개체를 포함하는 군으로부터 선택된 면역손상 개체에서 헤르페스 감염의 치료에서 사용하기 위한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 하기 단계를 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산과 아미노티아졸 술폰산 아미드를 N-메틸피롤리돈 (NMP) 중에서 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계;
c) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC x HCl)를 b)에서의 상기 혼합물에 첨가하는 단계;
d) c)에서 수득된 용액을 교반하고 정제된 H2O에 첨가하는 단계;
e) d)에서 수득된 용액을 여과하는 단계;
f) e)에서 수득된 생성물 케이크를 H2O로 세척하는 단계;
g) f)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계;
h) 정제된 H2O를 g)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
i) h)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
j) i)에서 수득된 현탁액을 냉각시키는 단계;
k) j)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
l) n)에서 수득된 현탁액으로부터 여과에 의해 생성물을 단리하는 단계;
m) o)에서 수득된 생성물을 물로 세척하는 단계;
n) p)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조 방법:
a) (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산 (5.5-6.3 kg, 예를 들어 5.905 kg)과 아미노티아졸 술폰산 아미드 (5.855 kg)를 N-메틸피롤리돈 (NMP) (6.5-7.5 L, 예를 들어 7 L) 및 THF (34-39 L, 예를 들어 36.5 L) 중에서 (온도 대략 15-25℃ 예를 들어 20℃)에서 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 약 -2 내지 2℃, 예를 들어 0℃로 냉각시키는 단계;
c) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC x HCl)를 - (점진적 첨가, 예를 들어 6.2 내지 6.8 kg, 예를 들어, 6.538 kg의 양으로 매회 대략 1.6 kg의 약 4회 분량으로) 단계 b)에서 수득된 혼합물에 첨가하는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 용액을 약 1.5-2.5 시간에 걸쳐, 예를 들어, 2시간 동안 서서히 교반하고, 정제된 H2O (70-76 L, 예를 들어, 73l)에 첨가하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 용액을 1000-1400 mbar의 압력, 예를 들어 1200 mbar 하에 여과하는 단계;
f) 단계 e)에서 수득된 생성물 케이크를 (정제된 H2O로, 예를 들어, 2.5-3.5, 예를 들어, 각각 3L의 3회 세척으로 (8.5-9.5 L, 예를 들어, 9 L)) 세척하는 단계;
g) 단계 f)에서 수득된 생성물을 질소 스트림 (20-25℃, 예를 들어, 22℃의 진공 하에, 35-40℃와 같은 고온에서의 건조가 또한 가능함)에서 건조시키는 단계;
h) 단계 g)에서 수득된 생성물에 승온 (예를 들어, 50 - 55℃)에서 정제된 H2O (73 + 7 L)를 첨가하는 단계;
i) 단계 h)에서 수득된 현탁액을 적어도 2-6시간 동안, 예를 들어, 4시간 동안 교반하는 단계;
j) 단계 i)에서 수득된 현탁액을 0-10℃로, 예를 들어, 5℃에서 냉각시키는 단계;
k) 단계 j)에서 수득된 현탁액을 적어도 15-45분, 예를 들어, 30분 동안 교반하는 단계;
l) 단계 k)에서 수득된 생성물을, 예를 들어, 1200-6000 mbar의 압력 하에 여과에 의해 단리하는 단계;
m) 단계 l)에서 수득된 생성물을 약 6000 mbar의 압력에서 15-20L로, 예를 들어 18L로 약 3회 동안 정제된 H2O로 세척하는 단계;
n) 단계 m)에서 수득된 생성물을 (60-70℃에서, 예를 들어, 65℃에서, 예를 들어, 진공 하에) 건조시키는 단계.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 선행 실시양태에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 적어도 1종의 제약 부형제와 제제화에 의해 수득가능한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 의약으로서 선행 실시양태에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 감염 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 감염 질환의 전파의 예방을 위한 유용한 화합물이다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 헤르페스 바이러스 및 헤르페스 바이러스 및/또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전파에 의해 야기된 감염에 대항하여 고도로 활성이다. 따라서, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 헤르페스 바이러스에 의해 야기되거나 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전파에 의해 야기되는, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조에 특별히 유용하다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의해 야기되는, 감염의 치료 및/또는 예방에, 또는 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스 바이러스들의 전파의 예방에 특별히 유용하다.
헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV, 아형 1 및 2) 감염은 감염 부위를 기반으로 몇몇 구별되는 질환 중 하나로 분류된다. 구강안면 헤르페스 심플렉스 감염은, 그의 가시적 증상이 흔히 콜드 소어 또는 열성 수포로 칭해지는 것으로, 얼굴과 입에 영향을 미친다. 구강안면 헤르페스는 감염의 가장 흔한 형태이다. 생식기 헤르페스는 헤르페스 심플렉스 감염의 두 번째 흔한 형태이다. 비록 생식기 헤르페스는 주로 HSV-2에 의해서만 야기된다고 여겨지긴 하지만, 생식기 HSV-1 감염이 증가하고 있다. 다른 장애 예컨대 헤르페스성 생인손, 검상 헤르페스, 안구 헤르페스 (각막염), 뇌의 헤르페스 감염 뇌염, 몰라렛 수막염, 신생아 헤르페스, 및 가능하게는 벨 마비가 또한 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의해 야기된다.
따라서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의해 야기되는 감염의 치료 및/또는 예방에 및/또는 헤르페스 심플렉스 바이러스의 전파의 예방에 유용하다.
본 발명의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 다른 활성제, 예를 들어, 항염증제 예컨대 아세틸살리실산 및 아세트아미노펜과, 또는 (국소) 마취제, 다른 항바이러스제 등과 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물과 마취제의 조합물 뿐만 아니라 이러한 조합물을 함유하는 제약 조성물은 본 발명의 한 실시양태이다.
더욱이, 본 발명의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물은 조합될 수 있고 항바이러스제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물 및 추가 활성제 예컨대 항염증제, 면역조정제, 또는 항바이러스제, 예컨대 치료용 백신, siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 나노입자 또는 바이러스-흡수 억제제 예컨대 n-도코사놀의 조합물은 1종의 단일 제약 조성물로 또는 각각의 조성물이 적어도 1종의 활성제를 포함하는 1종 초과의 제약 조성물로 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방법으로 적합한 투여 수준으로 통상적인 고체 및 통상적인 제약상-제조된 아주반트 중에서 제조될 수 있다. 바람직한 제제는 경구 적용에 적합화될 수 있다. 이들 투여 형태는, 예를 들어, 환제, 정제, 필름 정제, 코팅된 정제, 지속 방출 제제, 및 캡슐을 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1 내지 70 중량% 보다 바람직하게는 1 내지 30 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량%의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함할 수 있다 (모든 백분율 데이터는 제약 제제의 중량을 기준으로 한 중량 백분율임).
본 발명에 따른 제약 조성물은 전신, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 적합하게 제제화될 수 있다.
제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제로서, 담체 예컨대 바람직하게는 불활성 담체 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 충전 캡슐)이 사용될 수 있으며; 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스, 당류 예컨대 수크로스, 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유래된 전분, 천연 검 예컨대 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트, 해초의 유도체 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘암모늄, 셀룰로스 물질 예컨대 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 무기 화합물 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 포함하며; 윤활제 예컨대 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 스테아르산칼륨, 스테아르산, 고 융점 왁스, 및 기타 수용성 윤활제 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-류신; 붕해 작용제 (붕해제) 예컨대 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검, 변형 전분 예컨대 나트륨 카르복시메틸 전분, 천연 및 합성 검 예컨대 로커스트 콩, 카라야, 구아, 트라가칸트 및 한천, 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 가교결합된 미세결정질 셀룰로스 예컨대 나트륨 크로스카르멜로스, 알긴산염 예컨대 알긴산 및 알긴산나트륨, 점토 예컨대 벤토나이트, 및 발포 혼합물; 착색제, 감미제, 향료, 방부제; 활택제는 예를 들어 이산화규소 및 활석이며; 적합한 흡착제는 점토, 산화알루미늄이며, 적합한 희석제는 물, 비경구 주사용 물/프로필렌 글리콜 용액, 주스, 당류 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨, 밀, 옥수수 벼, 및 감자로부터 유래된 전분, 및 셀룰로스 예컨대 미세결정질 셀룰로스이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 헤르페스 바이러스, 예를 들어 HSV-1 및/또는 HSV-2에 의해 감염된, 유기체, 예를 들어 인간의 신체 일부 상에 적용되는 패치를 사용하여 또한 투여될 수 있다. 보다 특히, 이러한 패치 발명은 피부 접착제 층, 백킹 층 및 이형 라이너를 포함하며, 접착제 층은 본 발명의 반수화물 및/또는 저 휘발성 용매에 용해된 다른 활성 화합물 및 고 휘발성 용매에 가용성인 중합체성 접착제를 포함한다. 항바이러스제는 치료학적 및/또는 예방적 유효량, 예를 들어, 저 휘발성 용매에 용해된 건조된 접착제 층의 0.1 내지 10 중량%로 접착제 층에 혼입될 수 있다. 용매는 그의 물리화학적 특성의 기능에 따라 분류될 수 있다. 그 중에서도, 주요 속성은 밀도, 점도, 유전 상수, 쌍극자 모멘트, 융점 및 비점을 포함한다. 용매는 1 bar에서 비등 온도에 따라 크게 저, 중 또는 고 비등으로 분류될 수 있다: 저 비등: 100℃ 미만의 비등 범위; 중 비등: 100℃ 내지 150℃의 비등 범위; 고 비등: 150℃ 초과의 비등 범위. 저 비등 용매는 고 휘발성 용매이며, 한편 고 비등 용매는 증발 성향이 저조하므로 저 휘발성 용매로서 정의할 수 있다. 본 발명에 따른 저 휘발성 용매의 예는 건조된 접착제 층의 10 내지 50 중량%의 양으로 존재할 수 있는 디메틸술폭시드이다. 접착성 중합체는 펙틴, 한천 검, 아카시아 검, 크산탄 검, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 아크릴레이트/알킬메타크릴레이트 공중합체, 임의의 아크릴계 에스테르 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 그의 블렌드로부터 선택된다. 접착제 층은, 즉 저비점 (40℃-100℃의 범위) 및 높은 증기압을 갖는 고 휘발성 용매 중에서 접착성 중합체의 용액으로부터 형성될 수 있다. 그 다음에 상기 용매는 건조 후 접착제 층에 15 중량% 이하의 특정량이 남아 있을지라도 제조 공정 동안에 대개 증발된다. 접착성 중합체 또는 접착성 중합체 블렌드는 건조된 접착제 층의 20 내지 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 패치는 시트르산, 숙신산, 락트산 및 그의 에스테르를 비 중합체성 결정화 억제제로서, 예를 들어, 건조된 접착제 층의 0.5 내지 15 중량%의 양으로 추가로 함유할 수 있다. 패치는 다른 부형제 예컨대 가교결합제, 침투 증진제, 가소제, 방부제, 항산화제, 방향제, 피부 연화제를 또한 함유할 수 있다. 백킹 층은, 예를 들어, 50 내지 3500 g/m2/일의 MVTR (수증기 투과율) 및 20 내지 150 μm의 두께를 가진, 폴리우레탄 에테르 또는 에스테르 필름, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 폴리올레핀 필름으로 이루어진, 투명, 반-폐쇄성 또는 폐쇄성, 산소 투과성일 수 있다. 백킹 층은 매우 가요성이고 연질이며, 투명하거나 착색되어 있어야 하며, 폐쇄성이거나 발한성일 수 있어, 콜드 소어의 차폐 효과를 제공한다. 게다가, 이는 손상된 피부와 바이러스성 병변을 외부 접촉으로부터 보호하여, 환자의 통증과 추가 오염 또는 감염의 가능성을 감소시키며, 재-상피화 과정을 개선한다. 접착제 층은 바이러스성 병변에 의해 관심되는 신체 부위에 패치를 적용하기 전에 제거되어야 하는, 이형 라이너를 통해 외부 환경으로부터 보호된다. 일단 패치가 적용되면, 자기-접착제 층을 통해, 이는 현장에서 6 내지 24 시간 유지될 수 있으며, 활성 성분을 피부 내에 그리고 피부를 가로 질러 전달할 수 있다. 패치는 다른 성분과 함께 고 휘발성 용매 중에서 접착성 중합체의 용액을 블렌딩한 다음에, 혼합물을 실리콘 코팅된 라이너 필름 상에 주조한 후, 건조 및 최종 적층을 하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 고 휘발성 용매가 증발하여, 이형 라이너 상에 접착 필름이 남게 되며, 한편 저 휘발성 용매는 접착제 층에 잔류하여 약물 결정화를 방지한다. 본 발명에 따라 사용되는 중합체는 유기 또는 수성 용액 중의 생체-접착 필름 또는 감압성 접착제 (PSA)를 접착제 혼합물의 조성물의 20 내지 80%, 바람직하게는 20 내지 50%의 범위의 농도로 제조하는데 통상 사용되는 것들이며, 한편 고 휘발성 용매의 농도는 10% 내지 50%이다. 접착제 층 또는 저장고 층의 다른 성분은 농조화제, 화학적 침투 증진제, 비-중합체성 결정화 억제제, 향료, 계면활성제, 가교결합제, 완충제, 가소제, 방부제, 항산화제, 안료를 포함한다. 선택된 용매 및 중합체는 물론 상용성이어야 하며 균일하게 주조될 수 있는 균질한 용액을 형성할 수 있어야 한다. 저비점 용매, 즉 100℃ 이하의 비점을 가진 고 휘발성 용매는 바람직하게는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 더욱 바람직하게는 물이다. 따라서, 적용 부위에 지속적으로 전달할 수 있는 유효량의 효과적인 반수화물 약물을 갖는, 항-헤르페스 패치를 제조하는 것이 가능하다. 저 휘발성 용매는 매트릭스에 활성 물질을 용해시켜 유지시킴으로써 결정화를 방지하는데 도움을 주며 매트릭스를 통한 약물의 확산성에 영향을 주어, 피부 및 작용 부위에 도달한다. 매트릭스는 저 휘발성 용매 또는 용매 블렌드의 물리화학적 특성에 따라 선택되어야 한다. 중합체는 최종 생성물에 우수한 응집성을 제공하여야 한다. 접착제 블렌드의 정량적 조성은 두께, 응집 특성, 기계적 저항, 피부 접착력, 박리 특성 및 취급의 관점에서 허용되는 필름을 갖도록 선택된다. 건조 매트릭스에서의 중합체 블렌드 범위는 저비점 용매 또는 용매 혼합물에서 가용화된, 5%-50%, 가장 바람직하게는 20%-35%이다. 용매 백분율은 접착제 층 또는 저장고 층을 제조하기 위해 주조되어야 하는 혼합물 중에, 20% 내지 70%, 바람직하게는 35% 내지 55%의 범위이다. 건조 매트릭스에서 저비점 용매의 양은 15 중량%를 초과하여서는 안된다. 대신에 저 휘발성 용매가 건조 매트릭스에 포함되어, 중합체에 얽히고 활성 성분을 용해시킨다. 건조 상태에서 이들 용매의 양은 10%-50%의 범위이나, 바람직하게는 30%-55%의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기의 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 그 실시에 바람직한 양식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식하여야 한다.
본 발명의 다양한 측면의 추가 변형 및 대안적인 실시양태가 본 설명을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 설명은 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 본 발명을 수행하는 일반적인 방식을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 교시할 목적이다. 본원에 도시되고 기재된 본 발명의 형태는 실시양태의 예로서 취해진 것이라는 것을 이해하여여 한다. 본원에 제시되고 기재된 것들을 대신하여 요소들 및 물질들이 대체될 수 있으며, 부분 및 공정이 역전될 수 있고, 본 발명의 특정 특징은 독립적으로 이용될 수 있으며, 이 모든 것은 본 발명의 본 설명의 이점을 가진 후에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 하기 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 본원에 기재된 요소에 변화가 이루어질 수 있다.
실험
실시예 1 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 확인
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물은 화학식 I의 상기 화합물의 적합한 또는 가장 안정적인 형태 (N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 메실레이트의 유리 염기)를 확인하기 위해 화학식 (I)에 따른 상기 화합물의 일수화물 형태에 대한 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드로부터 출발하는 광범위한 다형체 수화물 스크리닝에 의해 확인되었다:
Figure 112019064783462-pct00002
몇몇 다형체/용매화물을 단일 XRPD 및 DSC, 칼 피셔 물 함량에 의해 확인하고 특성화하였다. 놀랍게도, 유리 염기 반수화물이 유일하게 안정적인 다형체였다. 다형성 스크리닝은 동역학적으로 바람직한 다형체 뿐만 아니라 열역학적으로 바람직한 또는 즉 보다 안정적인 다형체를 찾는 접근법을 사용하여 수행하였다. 동역학적으로 바람직한 다형체를 증발 및 냉각 결정화를 사용하여 조사하고, 열역학적으로 바람직한 다형체를 슬러리 유형 실험을 사용하여 조사하였다. 상이한 형태의 분류에 사용되는 명명법은 다음과 같다: 형태는 전형적으로 대문자로 시간 순서대로 할당되었다. X-선 분말 회절에 의해 단리되고 분석된 첫 번째 물질은 형태 A로 명명되었다. 스크리닝을 위해 출발 물질의 2종의 상이한 로트를 사용하였으며, 이들 둘 다 XRPD에 따라 동일한 형태를 가졌다: 형태 B는 일수화물이다.
증발 스크리닝 방법
증발 실험을 위해, 대략 100 mg 일수화물 형태 B를 하기 표 1에서 열거된 용매 (최대 4 mL) 각각에 현탁/용해시켰다. 용매는, 예를 들어 극성, 양성자성/비양성자성, ICH 가이드라인에 따른 수용성에서, 및 메실레이트 유리 염기의 특정 용해도를 가정하여, 높은 다양성을 갖도록 선택하였다. 실온에서 용해가 전혀 일어나지 않은 실험은 최대 60℃로 가열하였고, 여전히 용해가 전혀 발생하지 않은 경우에는 승온에서 여과하여 보다 농축된 출발 용액을 수득하였다. 상기 용액을 25℃ 및 850 mbar에서 출발하여 건조 오븐에서 증발시키고 일정한 흐름의 질소가 3일 후 750 mbar로 진공을 감소시켰으며; 5일 후에 남아있는 용액을 질소 스트림을 사용하여 농축시켰다. 생성된 고체를 육안으로 검사하고, 충분한 양의 고체가 수득된 경우에, X-선 분말 회절을 수행하였다. 총 15종의 상이한 다형체 형태 (초기 형태 B 포함)를 확인하였다.
냉각 및 침전 스크리닝 방법:
냉각 실험을 위해, 대략 100 mg의 일수화물 다형체 형태 B를 하기에 열거된 용매 (최대 4 mL) 각각에서 슬러리화하고 생성된 현탁액을 최대 65℃로 가열하였다. 여전히 용해가 전혀 발생하지 않은 경우에, 현탁액을 여과하거나 경사시킨 다음에 모액을 현탁액을 수득할 때까지 빙조 (대략 -10℃)에서 급속 냉각시켰다. 저온에서 대략 15분 후, 자발 핵형성이 없는 용액을 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 역용매로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 약간 건조시키고 XRPD에 의해 시험하였다.
표 1: 증발 스크리닝 결과. 형태 X는 임의의 다른 관찰된 형태에 상응하지 않는 추가 반사를 나타낸다.
Figure 112019064783462-pct00003
표 2: 냉각/침전 스크리닝 결과. ℃ 단위의 Tmax
Figure 112019064783462-pct00004
슬러리 스크리닝 방법
슬러리 실험은 대략 100 mg의 일수화물 형태 B를 취하고 자기 교반 막대를 사용하여 하기 표에 상세히 기재된 바와 같이 용매 혼합물 각각에서 슬러리화함으로써 수행하였다. 초점이 수화물 형태에 대해 설정됨에 따라, 표 3에 제시된 바와 같이 대부분 수성 용매 혼합물을 사용하였다.
표 3: 슬러리 스크리닝 결과
Figure 112019064783462-pct00005
그 다음에, 확인된 형태를 몇몇 방법: XRPD, 광학 현미경검사, 1H-NMR, DSC, TGA, 및 DVS에 의해 추가 특성화하였다. 본원에서 지칭된 유리 염기 반수화물의 물리적 특성화는 유럽 약전 (Ph. Eur.) 및/또는 미국 약전 위원회 (USP)에 따른 규정 방법을 사용하여 수행하였다.
DSC에 의한 융점
원리: 전력 보상을 가진 시차 주사 열량측정법
장비: DSC-시스템 (DSC 822e - 메틀러 톨레도 / 분석용 미량 천칭
절차: 정확하게 칭량된 양의 샘플 (전형적으로 1-5 mg)을 깨끗하고 건조한 알루미늄 도가니에 넣고 구멍이 있는 알루미늄 캡으로 밀폐시켰다. 제2 도가니가 기준 도가니이다.
조건:
출발 온도: 20℃
가열 속도: 10℃ / min
최종 온도: 300℃
분위기: N2 (유량 20 mL / min)
TGA 휘발성 성분
원리: 열 무게 측정.
장비: 오븐, 오븐 온도 센서 및 샘플 온도 센서 / 산화알루미늄 팬 / 분석용 미량 천칭을 포함하는 TGA 851e 장치.
절차: 비어있는 산화알루미늄 팬을 사용하여 배경 곡선을 수집하였다. 그 후 정확하게 칭량된 샘플 (전형적으로 10 mg)을 깨끗하고 건조한 팬에 넣었다. 측정은 분석 지침에 기재된 바와 같이 행하였다.
조건:
출발 온도: 25℃
가열 속도: 5℃ / min
최종 온도: 300℃
분위기: N2 (유량 50 mL / min)
1 H NMR
장비: 브루커 어밴스 400 MHz
용매: DMSO-D6 또는 CDCl3
내부 표준: 테트라메틸실란 (TMS) 또는 용매 피크
디커플링: 인버스 게이티드 디커플링
검정: 검정을 내부 표준 (전형적으로 히드로키논디메틸에테르)의 것들과 화합물의 적분 면적을 비교함으로써 ACD/Spec 매니저 9의 매크로를 사용하여 결정하였다.
핫 스테이지 장비를 가진 광학 현미경검사:
Di-Li 5MP 카메라 및 그랩앤메저 소프트웨어를 가진 올림푸스 BX41
FP 82 가열 테이블을 가진 핫스테이지 메틀러 톨레도 FP90
방법: 샘플을 브러시로 대물 홀더 상으로 준비하였다. 관찰은 40, 100, 200 또는 400x 배율에서 2개의 편광 필터를 사용하여 비편광 또는 편광을 사용하여 행하였다. 사진을 소프트웨어에 의해 촬영하여 JPEG로서 엑스포트하였고, 스케일은 단지 근사치이며 유효성이 검증되지 않다.
X-선 분말 회절 (XRPD)
장비: 실리콘 저 배경 샘플 홀더 (직경 24 mm, 피트 0.2 mm); 관: Cu, l = 1.54056 Å, 15 kV를 사용하는 리가쿠 코포레이션(Rigaku Corporation)에 의한 미니플렉스.
방법: 각도: 2θ=2° 내지 2θ=40°; 샘플링 폭 0.02 [2θ]; 측정 시간: 75분.
준비: 충분한 양이 단리된 경우에 막자 사발로 샘플을 분쇄하였고; 이는 보다 일관된 결과, 덜 바람직한 배향 및 거대 입자 크기를 가진 물질의 보다 우수한 취급성을 야기한다. 고체를 그리스로 준비된 샘플 홀더에 위치시키고 유리 디스크로 편평하게 하였다.
HPLC
하기 방법은 농도를 신속하게 결정하는 실험실 방법이며 C-019998의 합성을 추적하는데 사용되는 방법과 상이하다.
칼럼: 페노메넥스 루나 3 μm C18 (50X4.6 mm), 검출: DAD 검출기, 240 nm에서 기록; 희석제: ACN / H2O 1:9 + 1% TFA 중의 0.2 mg/mL; 용리액: A = "H2O + 0.05% CF3COOH"; B = "CH3CN + 0.05% CF3COOH"; 방법: 주입: 5 μL; 유량: 1.0 mL/min
Min 용리액
0.00 %A = 90.0
%B = 10.0
0.10 %A = 90.0
%B = 10.0
10.1 %A = 10.0
%B = 90.0
12.1 %A = 10.0
%B = 90.0
12.1 %A = 90.0
%B = 10.0
15.1 %A = 90.0
%B = 10.0
스크리닝은 총 14종의 상이한 형태를 확인하였고; 스케일-업 단계 동안에 추가 형태가 발견되었다. 추가 분석을 수행하기에 충분한 양의 XRPD에 의해 확인된 대부분의 형태는 스크리닝 단계로부터 여전히 이용가능하였다. 첫 번째 현미경검사 (습성, 측면) 및 NMR (구조 확인, 잔류 용매)을 수행하였고 더 많은 물질이 이용가능하다면 또한 DSC 및 TGA를 수행하여 잔류 용매가 어떻게 포함되었고 어떤 종류의 형태의 전환이 발생할지를 알게 되었다. 하기 표는 스크리닝 단계 후 뿐만 아니라 스케일-업 단계 동안에 수집된 분석 데이터의 요약을 제시한다.
표 4: 스크리닝/스케일-업 단계 동안에 확인된 형태에 대한 개요, 기준 XRPD 패턴에 사용된 샘플, 스크리닝 동안에 발생 횟수 (히트) 및 특성화된 샘플의 제조에 사용된 용매.
Figure 112019064783462-pct00006
표 5: 상이한 형태의 일수화물 형태 B의 1H NMR 결과에 대한 개요.
Figure 112019064783462-pct00007
**DMSO-D6을 용매로서 사용하였으며 대량의 물을 함유하고 있을 수 있어 수분 함량을 추정할 수 없다.
표 6: 상이한 형태의 일수화물 형태 B의 열 분석 결과의 개요.
Figure 112019064783462-pct00008
TGA 중량 감소의 경우에 온도 범위가 주어진다. DSC 데이터는 흡열 및 발열 사건 뿐만 아니라 융점을 제시하며; 주어진 온도는 피크 온도를 나타낸다. TGA 데이터와 함께 용매 함량에 대한 수집된 데이터는, 이들 형태가 용매화물이거나 적어도 용매를 집중적으로 포함하는 형태로 가정됨에 따라 일련의 형태를 추가 특성화 작업에서 제외시키는데 사용하였다. 하기 형태는 제외되었다:
- 형태 B: 이미 주위 온도보다 약간 위에서 물을 방출하는 일수화물.
- 형태 F: 메탄올 용매화물.
- 형태 G: 에탄올 용매화물.
- 형태 H: 다량의 메탄올 및 디클로로메탄을 포함하는 형태.
- 형태 K: 아마도 메탄올 용매화물.
- 형태 L: 40 내지 160℃에서 물을 방출하는 이수화물.
- 형태 M: 이소프로판올 용매화물.
- 형태 N: 아세토니트릴 용매화물
- 형태 O: 메탄올 용매화물.
- 형태 P: TBME 용매화물
잔류 형태로부터 단지 형태 C, 즉 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 반수화물을 유일한 수화물 형태로서 다음 단계에 도입하였다. 형태 E는 용매화물 또는 비-용매화물 형태로서 분명히 할당될 수 없으나 채널 용매화물인 것으로 가정된다. 형태 E가 결정화 실험에 현재 존재하는 용매를 포함하는 비-용매화물 형태인 것으로 가정되는 경우에, 이는 가장 안정적인 비-용매화물인 형태 A와 일시에 발생하는 매우 안정적인 형태로서 보여져야 한다. 이 경우에 이는 결정화 시스템의 조성에 크게 의존하며; 용매가 전혀 존재하지 않을 경우에 형태 A가 아마도 형태 A로 전환되지 않을 것이라고 결론지을 수 있다. 일부 형태는 0.5 내지 1 당량의 용매를 함유하고 용매화물로서 할당되었다. DSC/TGA에 따르면 수화물은 C > L > B의 안정성의 분명한 순서를 갖는 것으로 보이나 형태 L (이수화물)을 생성시키는 실험은 형태 L이 매우 불안정하다는 것을 나타낸다. 대부분의 형태는 물 또는 용매를 포함하는 결정 격자에 충분한 공간을 제공한다. 잠재적 틈새에 물을 포함시키고 높은 수준의 잔류 용매의 위험을 감소시키는 것이 바람직하다.
유리하게는, 반수화물 형태 C는 주위 온도에서 밀폐된 용기에 보관될 때 탈수 위험이 낮고 충분한 안정성을 제공한다.
실시예 2
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 XRPD-분석
샘플 제조: 수득된 고체의 분말 회절 패턴을 획득하기 위해, 폴리아세테이트의 2개의 호일을 사용하여 표준 샘플 홀더에서 대략 20 mg의 백색 분말 샘플을 제조한 후 하기에 기재한 바와 같이 분석하였다.
데이터 수집: 브루커 D8 어드밴스 시리즈(Bruker D8 Advance Series) 2세타/세타 분말 회절 시스템 상에서 분말 회절 패턴을 획득하였는데 투과 기하학적구조에서 CuKα1-방사선 (1.54060 Å)을 사용하였다. 이 시스템에는 반텍-1 단일 광자 계수 PSD, 게르마늄 단색기, 90개 위치 자동 교환기 샘플 스테이지, 고정된 발산 슬릿 및 방사형 솔러가 장착되어 있다. 사용된 프로그램: DIFFRAC 플러스 XRD 코맨더 V.2.4.1을 사용한 데이터 수집 및 EVA V.12.0 및 마이크로소프트 엑셀을 사용한 평가. 샘플을 2θ에서 4° 내지 40° (스텝 크기: 0.016°)의 범위에서 20분 스캔으로 측정하였다.
분말 X-선 회절 패턴
유리 염기 반수화물의 분말 X-선 회절 패턴 (도 1)은 고도로 결정질인 고체의 것이다. 특징적인 피크는 표지된다. 하기 표 7은 도 1에 나타낸 유리 염기 반수화물의 PXRD 패턴의 피크 목록을 제시한다. 특징적인 피크는 볼드체로 강조되었다.
표 7
Figure 112019064783462-pct00009
형태의 용해도 및 상대적 안정성.
형태 안정성 분석을 위해, 수화물 및 용매가 없는 형태를 별도로 조사하였다.
수화물
반수화물 형태 C는 보다 큰 규모로 단리되었다. 스크리닝을 위한 출발 물질 (형태 B)은 일수화물이었다. 추가적으로 잠재적인 이수화물 (형태 L)이 확인되었다. DVS는 일수화물 (형태 B)이 형태 C (반수화물)보다 더 신속히 물을 방출하고 흡착하는 것으로 나타냈다. DVS 실험 시간 동안에 (형태 C의 경우에 < 600분) 25℃에서 거의 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 노출을 상이한 상대 습도 (RH) 값으로 확장하기 위해 고체/포화 용액을 가진 작은 바이알을 최상부에 형태 C의 열린 팬으로 로딩하고 밀봉된 바이알을 5일 동안 유지하였다 (상이한 습도 수준은 하기 데이터 참조). 생성된 반수화물을 XRPD에 의해 검사하고 모든 샘플을 형태 C (유리 염기 반수화물)에 의해 확인하였다.
표 8 - 상이한 상대 습도 값을 시뮬레이션하기 위한 염 및 용액
Figure 112019064783462-pct00010
탈수 온도 사이의 대략 60℃ 차이가 형태 B 및 형태 C에서 관찰될 수 있는 TGA 및 DSC로부터의 결과와 조합하여 반수화물의 안정성은 다른 수화물 형태에 비해 훨씬 더 높았다.
반수화물 형태 C의 상세한 특성:
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 반수화물의 일반 특성 표 9:
표 9
Figure 112019064783462-pct00011
현미경 사진은 도 2에 제시되어 있으며 이는 형태 C가 현미경검사 하에 복굴절을 나타내는 막대-유사 결정으로 이루어져 있음을 제시한다.
단결정 X-선 회절 분석에 적합한 결정을 수득하기 위해, 3종의 상이한 용매 (에탄올/물 8:2, 아세토니트릴/물 8:2 및 THF/물 9:1)를 사용하여 결정화 스크리닝을 수행하였다. 일반적인 절차: N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 반수화물 (50 mg)을 60℃에서 용매의 최소량에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시키고 서서히 증발시켰다. 결과: 용매로서 에탄올/물 및 아세토니트릴/물을 사용하여 단결정을 수득하였다. 그러나, 에탄올/물에서 수득된 결정만이 형태 C (P067-01-EOH-H2O-01)에 상응하였다. 샘플은 단결정 X-선 회절 (SCXRD)에 의해 특성화되었다. 비대칭 단위는 2개의 독립적인 유기 화합물 분자 및 1개의 물 분자를 함유하였다. 하기 표 10에서의 측정된 결정은 도 1에 제시된 바와 같은 반수화물에 상응한다.
표 10 단결정 X-선 회절 (SCXRD)에 의해 특성화됨
Figure 112019064783462-pct00012
합성 경로 - N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조
출발 물질 (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산 (PP-아세트산; C-023930) 및 아미노티아졸 술폰산 아미드 (C-023936)를 표준 반응 조건을 사용하여 (N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC x HCl), 테트라히드로푸란 (THF)/N-메틸피롤리돈 (NMP)과 커플링하여 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물 (C-023931)을 전달하였다. 반수화물, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드를 수득하기 위해 반수화물 유리 염기를 THF/물로부터 재결정화하였다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 합성을 제시하는 흐름도가 하기 반응식 1에 하기에 제공되어 있다.
Figure 112019064783462-pct00013
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조 공정의 설명
PP-아세트산 및 아미노티아졸 술폰산 아미드를 THF/NMP 중에서 혼합하고, 혼합물을 냉각시킨 다음에 EDC x HCl을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 수시간 동안 교반한 다음에, 정제수에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 교반하고 여과하고; 생성물 케이크를 정제수로 세척하고, 질소 스트림 하에 실온에서 그리고 그 다음에 진공 하에 건조시켰다. 정제수를 승온에서 서서히 첨가하고, 현탁액을 수시간 동안 교반하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 수시간 동안 추가로 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 정제수로 세척하였다. 생성물을 물 함량 기준에 도달할 때까지 진공 하에 65℃에서 건조시켰다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 반수화물의 유리 염기의 합성의 주요 이점은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 메실레이트에 존재할 수 있는 메실레이트 에스테르의 존재와 관련된 불순물이 존재하지 않는다는 것이다.
유리 염기 반수화물 형태 C의 1H-NMR 스펙트럼 (도 3)에 따르면 용매는 보이지 않았다.
수득된 적외선 분광 데이터는 분자의 작용기에 밴드 최대값을 할당함으로써 입증되는 바와 같은 화학 구조와 일치하였다 (도 9).
개별 부형제 중 유리 염기 및 유리 염기 반수화물의 비교 용해도
유리 염기 반수화물은 유리 염기에 비해 주요 용매에서의 용해도가 유사하거나 약간 더 높았으며; 따라서 유리 염기에 대한 임의의 물리화학적 데이터는 유리 염기 반수화물로 외삽될 수 있다.
PEG 400 및 프로필렌 글리콜, 평균 (범위, n=3) 중에서 프리텔리비르의 2종의 형태 (유리 염기에 대한 배치 BXR2KVE 및 프리텔리비르 반수화물에 대한 배치 M023862-CA15-033)의 포화 용해도 (% w/w)를 하기 표 11에 제시하였다.
표 11
Figure 112019064783462-pct00014
현행 임상 제제 O1v3의 광안정성 시험
제제 O1v3은 하기 부형제 및 활성 성분을 포함한다 (% w/w 단위로)
- PEG 400 (슈퍼 리파인드) 55.00
- 0.5M NaOH/HCI pH 4-5를 만들기 위해
- PEG 400 (슈퍼 리파인드) (제2 첨가) q.s 100%, 최종 제제가 대략 최대 67.62%의 SR PEG 400을 포함하도록
- 프로필렌 글리콜 9.78
- BHT 0.10
- PEG 4000 17.50
- 프리텔리비르 반수화물 5.0
프리텔리비르의 상기 형태를 사용하여 제조된 제제를 확인하기 위해 프리텔리비르 반수화물을 함유하는 납 제제 O1v3의 광안정성 시험은 광에 노출 후에 안정적이었다. O1v3를 함유하는 충전된 붕규산염 바이알의 샘플을 ICH 가이드라인 Q1B에 따라 빛에 노출시켰고 프리텔리비르 회수 및 순도 수준을 각각 표 12 및 표 13에 요약하였다.
제제를 ICH 조건 (1.2백만 룩스 시간 및 평방 미터당 200 와트 시간에 걸쳐) 하에 UV 광에 노출시켰다.
데이터는 UV 광에 노출 후 제제 중 프리텔리비르 (O1v3)가 t=0으로부터 프리텔리비르의 백분율 회수율 및 순도의 변화가 거의 없기 때문에 안정적인 것으로 보였다는 점을 설명한다.
표 12: ICH 가이드라인 Q1B 평균 (범위 n=3)에 따라 t=0에서 및 UV 광에 노출 후 프리텔리비르 반수화물의 평균 백분율 회수율 (%)
Figure 112019064783462-pct00015
*이 경우에 "T0: 광피로 조건에 노출 전의 제제를 나타내며 한편,"광안정성"은 광 피로 조건에 노출 후의 샘플을 나타낸다
표 13: ICH 가이드라인 평균 (범위 n=3)에 따라 t=0에서 및 UV 광에 노출 후 프리텔리비르 반수화물의 평균 순도 수준 (% a/a)
Figure 112019064783462-pct00016
*이 경우에 "T0: 광피로 조건에 노출 전의 제제를 나타내며 한편,"광안정성"은 광피로 조건에 노출 후의 샘플을 나타낸다
일부 실시양태의 요약:
1. 분자식 C18H18N4O3S2　x 0.5 H2O을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
2. 실시양태 1에 있어서, Mr 411.50의 상대 분자 질량을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 5.9, 11.7, 15.5 및 18.7 2세타에서 XRPD 피크를 포함하는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 205℃ 내지 211℃의 융점을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4.53의 계산된 pKa 값을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 25℃에서 0.911±0.891의 옥탄올/물 분배 계수를 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4.5 내지 7.0의 범위의 pH에서 90 - 100%의 안정성을 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 따른 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는 제약 조성물이며, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
9. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 제제화함으로써 수득가능한 제약 조성물.
10. 실시양태 8 또는 9에 있어서, 항염증제, 항바이러스제, 중추 및 말초 작용 진통제, 마취제를 포함하는 군으로부터 선택된 활성 성분을 추가로 포함하는 제약 조성물.
11. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, UV 차단제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
12. 실시양태 8 내지 11에 있어서, 패치 투여용 국소 제제, 크림, 연고, 살브, 겔, 스킨 로션, 왁스 제제, 립스틱, 토닉, 무스, 폼, 스프레이, 필름, 에멀젼, 페이스트, 용액, 오일, 및 리포겔, 및 패치를 포함하는 군으로부터 선택된 제약 조성물.
13. 실시양태 8 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 ICH 가이드라인 Q1B에 따라 측정된 바 약 95 내지 107%, 특히 약 103.61 내지 105.11%의 평균 백분율 회수율의 관점에서의 광안정성을 갖는 것인 제약 조성물.
14. 실시양태 8 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 95 내지 105% 면적/면적, 유리하게는 98 내지 102% 면적/면적의 범위의 평균 순도의 관점에서의 ICH 가이드라인 Q1B에 따른 광안정성을 갖는 것인 제약 조성물.
15. 실시양태 8 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 수용기 유체로서 PBS 중 2% w/v Brij 98의 용액으로 프란츠 확산 셀 중에서 HPLC에 의해 측정된 바 t=0에서 약 90 내지 118% (92.24 내지 114.49), 2 내지 8℃에서 t=24에서 약 102 내지 105% (103.16 내지 103.71%) 및 t=25시간에서 37℃에서 약 100 내지 102 (101.47 내지 101.70), 2 내지 8℃에서 t=48시간에서 약 102 내지 108 (103.57 내지 106.24), 및 37℃에서 t=48시간에서 104 내지 118 (105.42-116.70); 2 내지 8℃에서 t=120시간에서 약 102 내지 107 (103.78 내지 105.69), 및 37℃에서 t=120시간에서 약 84 내지 98 (85.85-96.40)의 백분율 회수율을 갖는 것인 제약 조성물.
16. 실시양태 8 내지 15 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 0.1 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
17. 실시양태 8 내지 16 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 1.0 내지 약 7.5% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
18. 실시양태 8 내지 17 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 2.5 내지 약 6.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
19. 실시양태 8 내지 18 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 5.0% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물 또는 국소 제약 조성물.
20. 실시양태 8 내지 19 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 존재하며, 연고인 제약 조성물.
21. 실시양태 8 내지 20 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 1.0 내지 약 7.5% w/w, 특히 약 5.0% w/w의 양으로 존재하며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 1 내지 10회, 또는 1일 2 내지 10회, 또는 1일 3 내지 8회, 또는 1일 3 내지 7회, 또는 1일 4 내지 6회, 또는 1일 5회 투여되는 것인 제약 조성물.
22. 실시양태 8 내지 21 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 1.0 내지 7.5% w/w, 특히 5.0% w/w의 양으로 존재하며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 1 내지 10회, 또는 1일 2 내지 10회, 또는 1일 3 내지 8회, 또는 1일 3 내지 7회, 또는 1일 4 내지 6회, 또는 1일 5회 투여되며, 여기서 연고는 2 내지 14일, 3 내지 10일, 3 내지 7일, 4 내지 5일의 기간에 걸쳐, 또는 5일에 걸쳐, 또는 4일에 걸쳐 투여되는 것인 제약 조성물.
23. 실시양태 8 내지 22 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 5.0% w/w의 양으로 존재하며, 여기서 제약 조성물은 연고이며, 여기서 연고는 1일 5회 투여되며, 여기서 연고는 4일의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 제약 조성물.
24. 실시양태 8 내지 23 중 어느 한 실시양태에서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 상기 조성물로 치료된 개체의 표피 및 진피에서 >10 nM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
25. 의약으로서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 따른 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
26. 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
27. 심플렉스 바이러스의 목으로부터 선택된 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
28. 상기 심플렉스 바이러스가 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 (HSV-1) 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 2 (HSV-2)로부터 선택되는 것인, 실시양태 27에 따른 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
29. 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 경구 제약 제제에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
30. 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 국소 제약 제제에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
31. 헤르페스 바이러스 감염이 있거나 헤르페스 바이러스 감염이 의심되는, 치료 및/또는 예방적 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 및/또는 예방적 치료에 있어서 국소 제약 제제에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
32. 치료 및/또는 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여에서 사용하기 위한 것이며, 상기 국소 투여가 일반적으로 피부 적용, 안면 적용, 및/또는 입, 생식기, 및/또는 눈에 적용하기 위한 것인 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
33. 헤르페스 바이러스 감염이 의심되거나 헤르페스 바이러스 감염이 있는, 치료 및/또는 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에게 전신 투여에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
34. 재발성 구순 헤르페스의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
35. 구순 헤르페스의 전구기의 징후를 나타내는 환자, 홍반을 갖는 환자, 구순 구진을 나타내는 환자, 구순 소수포를 갖는 환자, 구순 궤양 및/또는 연질 가피를 가진 환자, 구순 경질 가피를 갖는 환자, 잔존 구순 홍반을 갖는 환자의 군으로부터 선택된 재발성 구순 헤르페스의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
36. 생식기 헤르페스의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
37. 헤르페스 각막염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
38. 헤르페스 수막염 및/또는 뇌염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
39. 신생아의 헤르페스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
40. 면역적격 및/또는 면역손상 개체에서 헤르페스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
41. 기관 이식의 수용자, 또 다른 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염, 특히 HIV 및/또는 또 다른 헤르페스 바이러스에 의한 감염을 갖는 개체, 및 적어도 1종의 항바이러스 활성제에 내성인 헤르페스 심플렉스 바이러스에 감염된 개체를 포함하는 군으로부터 선택된 면역손상 개체에서 헤르페스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
42. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법.
43. 하기 단계를 포함하는, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조 방법:
a) (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산과 아미노티아졸 술폰산 아미드를 N-메틸피롤리돈 (NMP) 중에서 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계;
c) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC x HCl)를 단계 b)에서 수득된 상기 혼합물에 첨가하는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 용액을 교반하고 정제된 H2O에 첨가하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 용액을 여과하는 단계;
f) 단계 e)에서 수득된 생성물 케이크를 세척하는 단계;
g) 단계 f)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계;
h) H2O를 단계 g)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
i) 단계 h)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
j) 단계 i)에서 수득된 현탁액을 냉각시키는 단계;
k) 단계 j)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
l) 단계 k)에서 수득된 현탁액의 여과에 의해 생성물을 단리하는 단계;
m) 단계 l)에서 수득된 생성물을 H2O로 세척하는 단계;
n) 단계 m)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계.
44. 실시양태 43에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기 반수화물을 포함하는 제약 조성물.
45. 실시양태 43에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기 반수화물을 적어도 1종의 제약 부형제와 제제화에 의해 수득가능한 제약 조성물.
46. 의약으로서 실시양태 43에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기 반수화물의 용도.

Claims (11)

  1. 분자식 C18H18N4O3S2　x 0.5 H2O를 갖는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
  2. 제1항에 있어서, 5.9, 11.7, 15.5 및 18.7에서 XRPD 피크를 포함하는 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물이며, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 제제화함으로써 수득가능한, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물이 약 0.1 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하며, 상기 용어 "약"은 ±20%의 표시된 수치로부터의 편차를 나타내는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는, 심플렉스 바이러스의 목으로부터 선택된 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물을 포함하는, 재발성 구순 헤르페스, 생식기 헤르페스, 헤르페스 각막염, 헤르페스 수막염 및/또는 뇌염, 및 신생아의 헤르페스 감염을 포함하는 군으로부터 선택된, 심플렉스 바이러스의 목으로부터의 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 하기 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 유리 염기 반수화물의 제조 방법:
    a) (4-피리딘-2-일-페닐)-아세트산과 아미노티아졸 술폰산 아미드를 N-메틸피롤리돈 (NMP) 중에서 혼합하는 단계;
    b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계;
    c) 단계 b)에서 수득된 상기 혼합물에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC x HCl)를 첨가하는 단계;
    d) 단계 c)에서 수득된 용액을 교반하고 정제된 H2O에 첨가하는 단계;
    e) 단계 d)에서 수득된 용액을 여과하는 단계;
    f) 단계 e)에서 수득된 생성물 케이크를 세척하는 단계;
    g) 단계 f)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계;
    h) 단계 g)에서 수득된 용액에 H2O를 첨가하는 단계;
    i) 단계 h)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
    j) 단계 i)에서 수득된 현탁액을 냉각시키는 단계;
    k) 단계 j)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
    l) 단계 k)에서 수득된 현탁액의 여과에 의해 생성물을 단리하는 단계;
    m) 단계 l)에서 수득된 생성물을 H2O로 세척하는 단계;
    n) 단계 m)에서 수득된 생성물을 건조시키는 단계.
  10. 제9항에 따른 방법으로 수득가능한 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기 반수화물을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 삭제
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