CN1434812A - 噻唑基酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的噻唑基酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物，特别是作为抗病毒药物的用途。
Description
本发明涉及新化合物，即噻唑基酰胺衍生物，其制备方法以及其作为药物，特别是作为抗病毒药物的用途。
2-氨基噻唑-5-磺酰胺是C.Ziegler等在J.Org.Chem.25，1960，1454-1455的文章中已知的，此外，德国第2101640号公开(Offenlegungsschrift)中描述了具有除草作用的N-噻唑-2-基-酰胺和-脲。
WO97/24343涉及具有抗疱疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/42455同样涉及具有抗疱疹病毒性能的苯基噻唑衍生物。
WO99/47507涉及具有抗疱疹病毒性能的1.3.4-噻二唑衍生物。
本发明涉及新的化合物，它们是通式(I)的噻唑基酰胺衍生物和其盐：
其中R1表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯基氨基羰基，或为(C1-C6)-烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基团或
其中R2’表示氢或(C1-C4)-烷基，具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其中含氮杂环也可通过该氮原子连接，任选通过氮原于连接的3-至8元饱和或不饱和、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的非芳香杂环和(C6-C10)-芳基，其本身可被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基团其中R8和R9各自相同或不同并且表示氢和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基团其中R10表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或表示下式的基团其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氢、(C1-C4)-烷基或表示下式的基团其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或R2和R3与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选还 含有一个氧原子，R4表示氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、其中R4’表示氢，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n为0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，
其中R13和R14相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-
烷基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、
单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基
羰基，或
R13和R14与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选
含有另外一个选自S或O的杂原子或基团或-NR15，并且可被氧代
基取代，
其中
R15表示氢或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环取代，其中含氮杂环也可经该氮原子相连接，或被下式的基团取代
或
其中R16表示氢或(C1-C6)-烷基，
R17和R18相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其
中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基可任选被1至3个选自羟基、
(C1-C6)-烷氧基和卤素的取代基取代，R5表示氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷酰基氨基，R6表示苯基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-
C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷
氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-
或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、
(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基(sulfoxy)、
(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经
一个氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的
3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单-或双环杂环、和/或氰基，
-(C1-C6)-烷氧基、
-(C1-C6)-烷氧基羰基、
-(C1-C6)-烷硫基、
-羟基、
-羧基、
-具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，
-(C1-C6)-烷基，其任选被下式的基团取代：-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷
酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、
(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过氮原子连接的具有至多3个选自
S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单或
双环杂环、和/或氰基，
-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原
子的3-至8元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环，其可任选
被1至3个选自下列的取代基取代：氧代、卤素、羟基、(C1-C6)-
烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、卤代-
(C1-C6)-烷基和羟基-(C1-C6)-烷基，
-(C2-C6)-链烯基
和下式的基团
- -OR19、
- -NR20R21或-CO-NR22R23、
- 咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、
- 呫吨或9，10-二氢吖啶，
其中，R19表示苯基，其本身任选被式-NR24R25取代，
其中
R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
或者
R19表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素1至3取代，
R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-
烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，
其中前述的(C1-C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，
被苯基或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-
元芳杂环取代，
其中前述苯基和芳杂环任选被选自卤素和/或羟基的相同或不同
的取代基一至三取代，和
R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，和
R7可具有与R5相同的含义并且可与其相同或不同。
本发明化合物生理上可接受盐可以是例如本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。尤其优选例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
此外，可提及的盐是与常用碱所成的盐，如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或由氨或有机胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二松香胺、1-Ephenamin或甲基哌啶衍生的铵盐。
根据取代基的类型，本发明的化合物可以立体异构的形式存在，其为像和镜像关系(对映异构体)或非像和镜像关系(非对映异构体)。本发明既涉及这些对映异构体或非对映异构体，又涉及其各种混合物。外消旋形式，如非对映异构体，同样可按已知方式被分离成单一的立体异构体组分。
本发明范围还包含这样的化合物，其只有在体内才被转化成原来的式(I)活性化合物(所谓的前药)。
(C 1 -C 6 )-烷基适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷基。可提及的实例有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。尤其优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基((C1-C3)-烷基)。
卤代-(C 1 -C 6 )-烷基适当的是指如上定义的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3个卤素原子，即F、Cl、Br和/或I，优选氯或氟作为取代基，可提及的实例有：三氟甲基、氟甲基等。
羟基-(C 1 -C 6 )-烷基适当的是指如上定义的(C1-C6)-烷基，并且具有1-3个羟基作为取代基，可提及的实例有羟基甲基等。
在本发明上下文中
(C 2 -C 6 )-链烯基适当的是指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例有：乙烯基、正丙-2-烯-1-基和正丁-2-烯-1-基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链链烯基。
(C 1 -C 6 )-烷氧基适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷氧基。可提及的实例有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。尤其优选具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链烷氧基。
卤代-(C 1 -C 6 )-烷氧基适当的是指单或多卤代的(C1-C6)-烷氧基。关于
(C1-C6)-烷氧基部分及卤素的定义参见上述定义。卤代-(C1-C6)-烷氧基的实例包含一或多部分氯代和/或氟代或全氟代的(C1-C6)-烷氧基，如三氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、戊氟乙氧基、三氟甲基甲氧基等。
具有至多6个氟原子的部分氟代-(C 1 -C 6 )-烷氢基适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其可被1至6个，优选1至4个，更优选1至3个氟原子取代。优选具有1至4个碳原子和1至4个氟原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基，其各具有1-4个氟原子。特别优选的是(1.3-二氟丙-2-基)-氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
(C 1 -C 6 )-烷硫基适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，优选具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷硫基。可提及的实例有：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。尤其优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷硫基(C1-C3)-烷硫基。
(C 1 -C 6 )-烷氧基羰基适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，优选具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷氧基羰基。可提及的实例有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。尤其优选具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷氧基羰基。
单-或二-(C 1 -C 6 )-烷基氨基羰基在本发明上下文中适当的是指氨基甲酰基(H2N-CO-)，其中的一个或两个氢原子被(C1-C6)-烷基替代。关于(C1-C6)-烷基的定义参见上面关于(C1-C6)-烷基的说明。可提及的实例有：甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基等。
单-或二-(C 1 -C 6 )-酰基氨基在本发明上下文中适当的是指氨基(H2N-)，其中的一个或两个氢原子被(C1-C6)-酰基替代。关于(C1-C6)-酰基的定义参见上面关于(C1-C6)-酰基的说明。可提及的实例是(C1-C6)-烷酰基，如在(C1-C6)-酰基的定义中提到的。
(C 1 -C 6 )-烷基亚硫酰基适当的是基团(C1-C6)-烷基-S(＝O)-，其中关于(C1-C6)-烷基可参见上述关于该基团的定义。
(C 1 -C 6 )-烷基磺酰基适当的是基团(C1-C6)-烷基-SO2-，其中关于(C1-C6)-烷基可参见上述关于该基团的定义。
(C 6 -C 10 )-芳基一般表示具有6至10个碳原子的芳基。优选的芳基是苯基和萘基。
(C 1 -C 6 )-酰基在本发明上下文中适当的是指具有1-6个碳原子的直链或支链酰基。可提及的实例有：甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基和戊酰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链酰基。特别优选乙酰基。
(C 3 -C 8 )-环烷基在本发明上下文中是指环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基或环辛基。优选可提及环丙基、环戊基、环己基。
(C 3 -C 6 )- 环烷基相应地表示环丙基、环戊基、环丁基和环己基。
卤素在本发明上下文中一般表示氟、氯、溴和碘。优选为氟、氯和溴。特别优选的是氟和氯。
(C 1 -C 6 )-烷酰基在本发明上下文中表示甲酰基以及(C1-C5)-烷基羰基，其中(C1-C5)-烷基可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基。
具有至多3个选自S、O和/或N杂原子的5-至6-元芳杂环表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、N-三唑基、噁唑基或咪唑基。优选吡啶基、呋喃基、噻唑基和N-三唑基。
具有至多3个选自S、O和/或N的杂原子的5-至6-元芳香苯并稠合杂环例如表示苯并咪唑基。
5-至6-元经氮原子连接的饱和杂环，其可由两个取代基与其连接的氮原子一起形成并且可任选含有另一个选自S或O的杂原子或基团-NR15，其中R15如上述定义，在本发明上下文中一般表示吗啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基，特别优选的是吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基。
任选经氮原子连接的、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和非芳香杂环包括例如上述5-至6-元经氮原子连接的饱和杂环以及3-、7-和8-元杂环，例如氮丙啶(如1-氮杂环丙-1-基)、氮杂环丁烷(如1-氮杂环丁-1-基)和氮杂_(如1-Azepan-1-y1)。不饱和的杂环在环中可包含1-2个双键。
在R10的含义中
天然存在的α-氨基酸的侧链基团例如包括：氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基-丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基-丙-1-基(异亮氨酸)、与氨基的氮原子相连的丙-1，3-二基(脯氨酸)、与氨基的氮原子相连的2-羟基丙-1，3-二基(羟基脯氨酸)，下式的基团(色氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、甲基硫基乙基(甲硫氨酸)、羟基甲基(丝氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、1-羟基-乙-1-基(苏氨酸)、巯甲基(半胱氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧基甲基(天冬酸)、羧基乙基(谷氨酰胺酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巯乙基(高胱氨酸)、羟基乙基(高丝氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基-丙-1-基(鸟氨酸)等。
在另一实施方案中，本发明涉及权利要求1的通式(I)化合物及其盐：
其中，R1表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯基氨基羰基，或为(C1-C6)-烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、基团
或
具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其中含氮杂环也可通过该氮原子连接，任选通过氮原子连接的3-至8-元饱和或不饱和、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的非芳香杂环和(C6-C10)-芳基，其本身可被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基团
其中R8和R9各自相同或不同并且表示氢和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基团
其中R10表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或表示下式的基团
其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氢、(C1-C4)-烷基或表示下式的基团
其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或R2和R3与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选还含有一个氧原子，R4表示氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n为0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选含有另外一个选自S或O的杂原子或基团-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氢或(C1-C4)-烷基，或表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环取代，其中含氮杂环也可经该氮原子相连接，或被下式的基团取代
或
其中
R16表示氢或(C1-C6)-烷基，
R17和R18相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其
中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任选被1至3个选自羟基、
(C1-C6)-烷氧基和卤素的取代基取代，R5表示氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷酰基氨基，R6表示苯基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-
C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷
氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-
或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、 (C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经一个氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单-或双环杂环、和/或氰基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羟基、-羧基、-具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任选被下式的基团取代：
-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环、和/或氰基，-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8元饱和或不饱和的非芳香单或双环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：氧代、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基和羟基-(C1-C6)-烷基，和下式基团
- -OR19、
- -NR20R21或-CO-NR22R23，
其中，R19表示苯基，其本身任选被式-NR24R25取代，
其中
R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
或者
R19表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素1至3取代，
R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷
基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中前述(C1-
C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，被苯基或被具有
至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环取代，
其中前述苯基和芳杂环任选被选自卤素和/或羟基的相同或不同
的取代基一至三取代，和
R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，和R7可具有与R5相同的含义并且可与其相同或不同。
在一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中R1表示氢或(C1-C6)-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中R2和R3各自独立地表示氢或(C1-C6)-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中R4表示氢或(C1-C6)-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中R5表示氢。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-
C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷
氧基、氨基、羟基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、单-或二-
(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或氰基，
和
-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原
子的5-至6-元芳杂环，其任选可被一至2个卤原子取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物和其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1所定义，R26和R27相同或不同并且表示氢、卤素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷基、基团-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19为苯基，其本身任选被式-NR24R25的基团取代，其中R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，或R19为(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素一至三取代，R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基
氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，
其中前述(C1-C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯
基或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳
杂环取代，
其中前述苯基和前述芳杂环任选被卤素和/或羟基的相同或不同
基团一至三取代，和R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-
烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、
氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-或二-
(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-
烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、
三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经过氮原子连接的具有至
多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的
非芳香单或双环杂环、和/或氰基，或R28表示任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂
原子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代
基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤
素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-
(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲
酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰
基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、
(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过氮原子连接的具有至多3个选自
S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单或
双环杂环、和/或氰基。
特别优选的是例如下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺化合物：
下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺化合物：以及下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺化合物：
和其可药用盐。此外，本发明涉及通式(IV)化合物其中R1、R4、R5、R6和R7各自具有式(I)规定的含义，和D为卤素原子。
本发明进一步涉及制备通式(I)化合物的方法，其特征为，[A]通式(II)的化合物
其中R1、R2、R3和R4各具有上述含义，与通式(III)化合物在惰性溶剂中，任选在碱和/或助剂存在下反应生成式(I)化合物其中A表示离去基团，如卤素，优选氯，或羟基，和R5、R6和R7各具有上述含义，[B]通式(IV)化合物
其中R1、R4、R5、R6和R7各具有上述含义，和D为卤素原子，优选氯与通式(V)的胺在惰性溶剂中反应生成式(I)化合物：
HNR2R3 (V)其中R2和R3各具有上述含义。[C]通式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含义，和E为三氟甲磺酸酯基(Trifluormethansulfonat)或卤素，优选溴或碘，与通式(XI)的硼酸或锡烷
R28M (XI)其中R28具有上述含义和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲锡烷基，如三甲基甲锡烷基或硼酸基，在惰性溶剂中，在钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(O)存在下，任选在碱，如磷酸钾存在下在50-140℃温度下反应生成式(XIV)的化合物和[D]通式(XII)的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27各具有上述含义，和M具有上述含义，与通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或卤化物：
R28E (XIII)其中R28具有上述含义和E具有上述含义，在惰性溶剂中，在钯催化剂，例如四(三苯基
膦)钯(O)存在下，任选在碱，如磷酸钾存在下在50-140℃温度下反应生成式(XIV)的化合物。
本发明方法[A]可通过下述反应式举例说明：缩写表示：HOBt：1-羟基-1H-苯并三唑EDC：N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺×HClDMF：N，N-二甲基甲酰胺本发明方法[C]可通过下述反应式举例说明：缩写表示：DMF：N，N-二甲基甲酰胺本发明方法[D]可通过下述反应式举例说明：
缩写表示：DMF：N，N-二甲基甲酰胺
用于方法[A]、[B]、[C]和[D]的合适溶剂是在反应条件下不发生变化的常用溶剂，对此优选醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油级分或卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。同样可应用这些溶剂的混合物。优选DMF。
用于本发明方法[A]的合适的碱是普通的无机或有机碱，对此优选有机胺类(三烷基(C1-C6)胺类)如三乙基胺，或杂环如1.4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶或吗啉。优选三乙基胺。
本身已知的脱水或偶联试剂适合作为助剂，如碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDC)，或羰基化合物如羰基二咪唑(CDI)或异丁基-氯甲酸酯，或1.2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸酯，或磷化合物如丙烷膦酸酐、磷酸二苯基酯叠氮化物、苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或脲鎓(Uronium)-化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、或甲磺酰氯，任选在助剂如N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑存在下。
一般情况下，基于1摩尔式(III)化合物，碱的用量为0.05摩尔-10摩尔，优选1摩尔-2摩尔。本发明方法一般在-50℃至+100℃，优选-30℃至+60℃下进行。
本发明方法一般在常压下进行，但也可在加压或减压下(例如在0.5-5巴下)进行。
通式(II)化合物可按例如如下制备：通过将通式(VI)化合物其中R1具有上述含义，与氯磺酸/SOCl2体系反应转化成通式(VII)的化合物其中R1具有上述含义，然后与通式(V)的胺类
HNR2R3 (V)其中R2和R3各具有上述含义，在惰性溶剂中制得通式(VIII)化合物其中R1、R2和R3各具有上述含义，并且在最后与通式(IX)的胺类在惰性溶剂中在碱存在下反应
H2N-R4’ (IX)其中R4’具有上述R4的含义并且与其相同或不同，但不是氢。
与氯磺酸/SO2Cl的反应首先在室温下，然后在所提及醚的回流温度下进行。
该反应一般在常压下进行，但也可在加压或减压下(例如在0.5-5巴下)进行。
对于与通式(V)的胺类的反应合适的溶剂是醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。优选甲醇。
与通式(V)的胺类的反应首先在室温下，然后在所提及醚的回流温度下进行。
该反应一般在常压下进行，但也可在加压或减压下(例如在0.5-5巴下)进行。
与通式(IX)化合物的反应在醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲基醚中进行，优选甲醇。
可用的合适碱为一般无机或有机碱，对此优选有机胺类(三(C1-C6)-烷基胺类，如三乙胺)或杂环如1.4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。优选三乙基胺。
一般情况下，基于1摩尔式(VIII)化合物，碱的用量为0.05摩尔-10摩尔，优选1摩尔-2摩尔。
通式(VI)的化合物部分是已知的或可按照常规方法制备[参见Hantzsch，Chem.Ber.1927，60，2544]。
通式(VII)和(VIII)化合物是新化合物并可如上述制备。
通式(V)和(IX)胺类是已知的。
通式(III)的化合物是已知的或可按照文献已知的方法制备。
通式(III)的联苯基甲基甲酸-或联苯基乙酸衍生物可按照本身已知的方法，通过过渡金属催化的，例如钯催化偶联反应，例如Suzuki或Stille偶联制备。通式(III)的吡啶基苯基甲基甲酸衍生物是文献已知的(参见，例如M.Artico等在Eur.J.Med.Chem.(1992)27，219-228)或按本身已知的方法制备。下列反应路线A、B、C和D举例说明由相应的硼酸合成联苯基乙酸衍生物以及由相应的甲锡烷基化合物合成吡啶基苯基乙酸衍生物：
其中R5和R7是氟的通式(III)化合物例如可通过下面的反应路线表示的方法制备：
其中，用DAST(N，N-二乙基氨基三氟化硫)的氟化按照J.Fluor.Chem.61，1993，117进行。
本发明还涉及通式(I)化合物作为药物的用途。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有通式(I)化合物与至少一种可药用载体或赋型剂的混合物。
本发明还涉及通式(I)的化合物用于制备药物，特别是治疗和/或预防病毒感染，如疱疹病毒，特别是单纯性疱疹病毒的药物的用途。
本发明还涉及N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，优选N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物，更优选N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制备药物的用途，特别是所述衍生物用于制备治疗和/或预防人类或动物病毒感染，如被疱疹病毒，尤其是被单纯性疱疹病毒感染的药物的用途。N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物、N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物和N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基乙酰胺衍生物在此是指由N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺、N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺和N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基乙酰胺的一个或多个氢原子被取代而衍生的化合物。
本发明的通式(I)化合物表现出不可预见的令人惊奇的作用谱。它们对疱疹viridae的代表物，特别是对单纯性疱疹病毒(HSV)表现出抗病毒作用。因此它们适用于治疗和预防由疱疹病毒，尤其是由单纯性疱疹病毒引起的疾病。体外活性病毒和细胞：
使HSV(HSV-1 Walki、HSV-1F或HSV-2G)在下列条件下在Vero-细胞(ATCC CCL-81)上繁殖：在细胞培养瓶中的M199培养基(5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100 IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素)中于37℃和5％CO2下培养该细胞。每周2次各按1∶4分离细胞。对于感染，移走培养基，将该细胞用Hank′s溶液洗涤，用0.05％的胰蛋白酶、0.02％的EDTA(Seromed L2143)分离并按4×105个细胞/ml的密度在上述条件下培养24小时。然后分出培养基并且按2ml/175cm2表面积加入具有m.o.i＜0.05的病毒溶液。在所述条件下培养1小时后，将培养基补至50ml/175cm2-瓶。感染3天后培养物表现出明显的细胞病迹象。通过两次冷冻(-80℃)和解冻(37℃)释放病毒。通过离心(300g，10min，4℃)分出细胞碎片，上清液等分后在-80℃冷冻。
病毒滴度通过蚀斑试验测定。为此将Vero细胞按照4×105个细胞/孔的密度种在24孔板中并在温育(37℃，5％ CO2)24小时后用10-2-10-12(100μl接种物)的病毒储备液的稀释液感染。感染1小时后将培养基移走并用1ml遮盖培养基(0.5％甲基纤维素、0.22％碳酸氢钠、2mM谷氨酰胺、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、5％的胎牛血清于含有Earl盐的MEM-伊格尔培养基)覆盖细胞并温育3天。然后用4％的福尔马林固定细胞1小时，用水洗涤，用Giemsa(Merck)染色30min并随后洗涤和干燥。用蚀斑计数器确定病毒滴度。用于试验的病毒储备液滴度为1×106/ml-1×108/ml。
抗HSV效果在-筛选体系于96-孔微滴度板中，用神经元、淋巴和上皮源的各种细胞系，如Vero(绿猴的肾细胞系)、MEF(鼠胚胎成纤维细胞)、HELF(人胚胎成纤维细胞)、NT2(人神经元细胞系)或Jurkat(人淋巴T细胞系)测定。所述物质对细胞致病作用蔓延的影响通过与对比物质阿昔洛韦钠(ZoviraxR，一种批准的临床抗疱疹化学治疗药)比较测定。
在微滴度板(例如96孔MTP)上按终浓度250-0.5μM(微摩尔)两次重复测定溶于DMSO(二甲基亚砜)的物质(50mM)(4种物质/板)。在有效物质的情况下，通过多块板继续进行稀释至0.5pM(皮摩尔)。还测定这些物质的毒性和细胞生长抑制作用。在微滴度板上用培养基对所述物质进行适当稀释(1∶2)后，将细胞悬浮液(1×104个细胞/孔)，如在含有5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任选100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的M199(培养基199)中的Vero细胞或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任选100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的EMEM(Eagle′s最低必需培养基)中的MEF-细胞、或在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和任选100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的EMEM中的HELF-细胞或含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、非必需氨基酸和任选100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM(4.5mg/l葡萄糖加吡多醇)中的NT2-和Jurkat-细胞加到各孔中并且用合适量的相应病毒(对HELF、Vero和MEF细胞具有m.o.i(感染的多样性)为0.0025以及对NT2-和Jurkat-细胞m.o.i为0.1的HSV-1F或HSV-2G)感染相关孔中的细胞。然后将所述板在37℃的CO2-培养厢中(5％CO2)温育数天。此后，例如在不含所述物质的病毒对照中Vero-细胞的Zellrasenin从25个感染中心开始，被HSV-病毒的细胞致病作用完全溶解或破坏(100％ CPE)。开始用显微镜目视评价所述板，然后用荧光染色进行分析。对此，将MTP的所有孔的细胞上清液吸出，加入200μl PBS-洗液，将PBS吸出并且加入200μl荧光染料溶液(荧光素二乙酸酯，10μg/ml于PBS中)，在30-90min的温育时间后将测试板在荧光分析仪上于激发波长为485nm和发射波长为538nm处检测荧光。
一些化合物的试验结果概括于下表中。
表
| 实施例 | IC50 HSV-1 F/Vero | IC50 HSV-2 G/Vero |
| 14 | 0.1μM | 0.75μM |
| 57 | ＜0.01μM | ＜0.01μM |
| 8 | 0.1μM | 0.1μM |
| 23 | 0.03μM | 0.1μM |
| 38 | 0.05μM | 0.016μM |
| 87 | ＜0.01μM | ＜0.01μM |
| 126 | 0.01μM | 0.1μM |
| Zovirax(阿昔洛韦钠盐) | 1μM | 3μM |
在本文中，IC50是指与未感染的细胞对照(100％值)相比半数最大荧光强度。IC50-值也可以参照合适的活性化合物对照(参见该试验的描述：在合适浓度的具有抗疱疹作用的物质如20μM Zovirax存在下感染的细胞)。这种活性化合物对照达到细胞对照的荧光强度的约85-95％。
优选的是本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物，其在上述体外筛选试验体系中的IC50(HSV-1 F/Vero)优选小于50μM，更优选小于25μM并且特别优选小于10μM。
因此，本发明的化合物是治疗和预防疱疹病毒，尤其是单纯性疱疹病毒引起的疾病有用的活性化合物。可举例提及的适应症范围是：
1)治疗和预防显示出症状，例如唇疱疹、生殖器疱疹及HSV相关的角膜炎、脑炎、肺炎、肝炎等的病人中疱疹感染，尤其是单纯性疱疹感染。
2)治疗和预防免疫抑制的病人(例如AIDS病人，癌症病人、具有遗传性免疫缺陷的病人、移植的病人)中疱疹感染，尤其是单纯性疱疹感染
3)治疗和预防新生儿和小儿疱疹感染，尤其是单纯性疱疹感染
4)治疗和预防疱疹感染，尤其是单纯性疱疹感染，和疱疹阳性病人，尤其是单纯性疱疹阳性病人以抑制其复发(抑制治疗)体内作用 动物：
6周龄的雌性小鼠，BALB/cABom种，得自商业培育者(BomholtgardBreeding and Research Centre Ltd.)。感染：
将动物于密封玻璃容器中用乙醚(Merck)麻醉。
用Eppendorf移液管将50μl病毒储备液的稀释液(感染剂量5×104Pfu)加到麻醉动物的鼻子中。该感染剂量在90-100％的动物中通过具有显著的呼吸和中枢神经症状的全身感染在平均5-8天死亡。治疗和评价：
感染6小时后用0.1-100mg/kg体重的剂量每天7时、14时和19时三次处理动物，连续5天。将所述物质事先溶于DMSO中并在纤基乙酸钠/PBS(Hoechst)中再悬浮(终浓度1.5％ DMSO，0.5％纤基乙酸钠于PBS中)。
在最后一次给药后，继续观察动物并确定死亡时间。
生存曲线的比较表明实施例57的化合物，例如对HSV-2的ED50为约0.7mg/kg，其中ED50意思是在该剂量下存活50％的动物。
可按已知方式，用惰性、无毒的可药用载体和溶剂将这些新的活性物质转化成常规制剂，如片剂、糖衣片、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。其中治疗量的活性化合物各应以约总混合物的0.5-90％重量的浓度存在，即以足够达到给定剂量范围的量存在。
例如通过将活性物质添加到溶剂和/或载体物质中，任选使用乳化剂和/或分散剂制备制剂，若可能例如在使用水作为稀释剂的情况下，可任选使用有机溶剂作为溶解助剂。
给药按常规方式进行，优选口服、胃肠外或局部给药，尤其是经舌或静脉给药。
对于胃肠外给药可施用合适流体载体材料的活性物质溶液。
已有利地证明，在一般情况下静脉用药量为约0.001-20mg/kg，优选约0.01-10mg/kg体重以获得有效的结果，而在口服给药的情况下，剂量为约0.01-30mg/kg，优选0.1-20mg/kg体重。
尽管如此，在特定需要的情况下需要偏离上述剂量给药，即取决于体重或给药方式、个体对该药物的反应、其制剂的类型和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下低于上述最低剂量已经足够，而在其他情况下必需超过上述最高剂量。在较高给药剂量的情况下，可有价值地建议在一天时间内将其分成几次给药。
任选有用的是将本发明化合物与其他活性物质，尤其是与抗病毒活性物质联合。
原料 实施例I2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯
在室温下，将150g(1.12mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑滴加到331g(2.81mmol)氯化亚砜的653g(5.61mmol)氯磺酸溶液中。加热回流该溶液48h，然后将该混合物倾倒到3升冰水中并用4×400ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用2.5升水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经蒸馏后得到233.7g油状产物(沸点87-96℃，0.7mbar，GC98.1％，收率89.6％)。实施例II2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺
在-10℃下，向208g(95％浓度，0.9mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯的1000ml四氢呋喃溶液中滴加117.7g(1.8mol)26％浓度的氨水溶液。撤掉冷却浴，继续搅拌2小时并随后在旋转蒸发器上浓缩反应混合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步。实施例III4-甲基-2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-5-磺酰胺
在室温下，将144g(0.576mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺加到600ml乙腈中，并在室温下滴加147g(1.9mol)40％浓度的甲基胺水溶液。在50℃下再搅拌反应混合物6h并随后在旋转蒸发器上浓缩。残余物用水处理，抽滤并干燥。收率：78g(66％)熔点：194℃实施例IV2-氟苯基硼酸
在氩气氛下，将155g(0.86mol)2-氟溴苯加到732ml无水四氢呋喃中并在-78℃下慢慢加入600ml 1.6M的正丁基锂己烷溶液。然后在-78℃下继续搅拌2小时。随后在-78℃下滴加298ml(1.28mol)硼酸三甲基酯。1小时后撤去冷却并过夜搅拌反应混合物温热至室温。为后处理，在0℃下将反应混合物用346ml饱和的氯化铵溶液处理，其pH用1N HCl调至6并各用250ml二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。得到米色固体状的实施例IV。收率：60.0g(48％)MS(EI，m/z)：140(80％，[M]+)，96(100％，[C6H5F]+)实施例V(2′-氟-[1.1′-联苯基]-4-基)乙酸甲基酯
在氩气氛下，将47.6g(0.21mol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到400ml无水四氢呋喃中，并在室温下与320ml 1M的苏打溶液和40g(0.28mol)2-氟苯基硼酸混合。加入7.0g(0，01mol)氯化二(三苯基膦)钯(II)之后加热回流18小时。冷却后，用500ml水稀释并各用300ml乙酸乙基酯萃取三次，合并的有机相分别用400ml饱和的氯化铵溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压除去溶剂。经硅胶过滤(石油醚/乙酸乙基酯10∶1)后得到无色油状实施例V。收率：46.0g(94％)1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)：3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，7.18-7.46(m，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz；2H)，7.56(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz；2H).实施例VI(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸
将26.5g(0.11mol)(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸甲基酯加到50ml乙醇中，并在室温下用12.8g(0.19mol)小片状氢氧化钾的25ml水溶液处理，然后加热回流4h。冷却后减压浓缩粗品混合物，将残余物溶于100ml水中并用浓盐酸酸化。过滤沉淀并用水洗涤多次后干燥固体物，得到白色结晶状实施例VI。收率：22.7g(91％)熔点：102℃1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ/ppm)：3.74(s，2H)，7.18-7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.2Hz；2H)，7.57(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz；2H).实施例VII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯
在氩气氛下，将7.85g(34.3mmol)4-溴苯基乙酸甲基酯加到95ml甲苯中并在室温下用7.97g(61.7mmol)二异丙基乙基胺、9.50g(37.7mmol)2-三甲基甲锡烷基吡啶和0.4g(0.3mmol)四(三苯基膦)钯(O)处理，然后加热回流18h。冷却后各用100ml 1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。弃掉有机相，将酸性和碱性水相中和，各用100ml二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥合并的有机相，减压蒸出溶剂并经硅较色谱(甲苯/乙酸乙基酯梯度洗脱5∶1-1∶1)纯化得到无色油状实施例VII。收率：1.6g(19％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：3.64(s，3H)，3.76(s，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz；2H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz；1H)，8.05(d，J＝8.2Hz；2H)，8,67(d，J＝4.2Hz，宽峰；1H).实施例VIII[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸
将700mg(3.11mol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲基酯加到5ml四氢呋喃中，并在室温下用6.2ml 1M氢氧化钾水溶液处理，然后在室温下搅拌18h，在减压下除去大部分溶剂，残余物用10ml水处理并用2N盐酸调至pH值约为5。水相各用10ml二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸镁干燥并减压除去溶剂得到固体形式的实施例VIII的化合物。收率：300mg(46％)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：3.76(s，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz；2H)，8.00(td，J1＝7.7Hz，J2＝1.9Hz；1H)，8.07(d，J＝7.9Hz；1H)，8.15(d，J＝8.3Hz；2H)，8,78(dt，J1＝4.0Hz，J2＝0.9Hz；1H).制备实施例 实施例15N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基-N-甲基乙酰胺
在室温下，将138.2mg(0.65mmol)4-联苯基乙酸和99.7mg(0.65mmol)1羟基-1H-苯并三唑水合物加到5ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(0.72mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和138.7mg(0.72mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，并在室温下搅拌该混合物72h，然后将该混合物抽滤并且将残余物从2-丙醇中重结晶得到白色固体。收率：240mg(83.0％)熔点：191℃1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：2.47(s，3H；部分与DMSO信号重叠)，3.71(s，3H)，4.20(s，2H)，7.32-7.70(m，11H)。实施例38N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺
在室温下，将300mg(1.41mmol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸和190mg(1.41mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到4ml二甲基甲酰胺中，加入307mg(1.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和284mg(1.48mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐并在室温下搅拌该混合物18h。然后减压蒸出溶剂，残余物用甲苯处理并再在减压下除去溶剂，将残余物在15ml水和3ml甲醇中搅拌，然后过滤并用20ml二氯甲烷萃取滤液。合并固体和二氯甲烷相并减压除去溶剂得到白色固体状的实施例38化合物。收率：440mg(74.0％)熔点：188-192℃MS(ESI，m/z)：403(100％，[M+H]+)1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：2.38(s，3H；部分与DMSO信号重叠)，3.64(s，3H)，4.15(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz；2H)，7.58(s，2H)，7.82-7.96(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz；2H)，8.61(m；1H)。实施例57N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺
在室温下，将17.33g(73.3mmol)(2′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸和9.9g(73.3mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到600ml二甲基甲酰胺中，加入16.84g(81.4mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和15.58g(81.4mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐并在室温下搅拌该混合物18h。在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，残余物用400ml二氯甲烷处理，然后各用350ml水和10％柠檬酸溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压下除去溶剂后得到白色固体状的实施例57化合物。收率：23.2g(76.0％)熔点：211℃1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：2.58(s，3H)，3.73(s，3H)，4.07(s，2H)，5,91(s，2H)，7.13-7.46(m，4H)，7.34(d，J＝8.1Hz；2H)，7.56(d，宽峰，J＝8.1Hz；2H).实施例87N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯基-4-基)-N-甲基乙酰胺
在室温下，将1.00g(4.0mmol)(2′，5′-二氟[1，1′-联苯基]-4-基)乙酸和0.54g(4.0mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到15ml二甲基甲酰胺中，加入0.84g(4.0mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和0.77g(4.0mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐并在室温下搅拌该混合物18h，在50℃、高真空下除去大部分二甲基甲酰胺，残余物各用50ml水搅拌过滤3次，用50ml异丙醇搅拌然后再过滤，减压除去溶剂后得到浅黄色固体状实施例87化合物。收率：0.83g(47.3％)熔点：184℃1H-NMR(400MHz，DMSO，δ/ppm)：2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，7.22-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.2Hz；2H)，7.56(d，J＝8.2Hz；2H)，7.65(s，2H).实施例126N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺
将0.100g(0.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下加入0.110g(0.53mmol)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸、0.070g(0.53mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和0.070g(0.53mmol)N，N′-二异丙基碳化二亚胺。在室温下搅拌该溶液过夜，然后将该混合物倒入水中，水相用乙酸乙基酯萃取3次，合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，粗产物经制备HPLC(RP18-柱；流动相：乙腈-水梯度洗脱)纯化。收率：0.11g(59％)LC-MS(方法：SMKL-N1-1Low Vol HCl)：保留时间：3.65MS(ESD：783(2Mz+H)，392(Mz+H).1H-NMR(300MHz，DMSO，δ/ppm)：2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(s，2H)，6.55(t，J＝2Hz；1H)，7.38(d，J＝7Hz；2H)，7.65(s，2H)，7.75(d，J＝2Hz；1H)，7.82(d，J＝7Hz；2H)，8.49(d，J＝2Hz；1H).
类似上述方法制备下表所列举的化合物：实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法1
1862
1873
1704
1805
1546
167实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法7
1928
1869
10910
12811
18412
157实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法13
15314
15415
19116
13317
17918
202实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法19
16320
15421
16122
15823
156实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法24
12925
105-10626
142-14327
139-14028
_l 5,6629
179实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法30
19031
19232
19333
20134
74-7535
125-127实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法36
15637
_l 0.11(CH2Cl2/MeOH96∶4)38
188-19239
20840
17741
200实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法42
27043
125-12744
16845
170-17246
9447
188实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法48
15249
21650
10851
16152
80实施例编号 结构 沸点[C] Rf-值 Rt[min]方法53
0.30(CH2Cl2/MeOH 100∶5)54
16055
13056
11357
21158
230实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法59
20260
14561
19062
21963
68-7064
152实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法65
16566
12267
16868
20569
18970
130实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法71
20272
10973
20474
18375
23176
234实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法77
23078
23279
26480
15081
175实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法82
0.13(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)83
0.10(CH2Cl2/MeOH/NH310∶1∶0.1)84
20285
3.38实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法86
3.187
18488
21589
13890
180实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法91
19392
13693
16194
117实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法85
15496
17497
15998
203实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法99
202100
209101
167102
81实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法103
221104
234105
218106
225107
0.38(CH2Cl2/MeOH 100∶3)实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法108
225109
206110
234112
128113
217实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法114
187115
156116
199117
237实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法118
204119
148120
79121
223实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法122
0.50(CH2Cl2/MeOH 100∶5)123
0.57(CH2Cl2/MeOH 100∶5)124
4,05125
159126
3,65实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法127
3,45128
3,1129
0.14(CH2Cl2/MeOH 100∶5)130
130实施例编号 结构 沸点[℃] Rf-值 Rt[min]方法131
130132
175
在上述表中Rf-值表示硅较薄层色谱的保留指数。SMKL-N1-1指下述LC-MS-方法方法： SMKL-N1
| MS仪器型号： Finnigan MAT 900S电离： ESI 正 |
| HPLC仪器型号：TSP：P4000，AS3000，UV3000HR泵头： 标准 |
| 柱： Symmetry C18 150mm×2.1mm 5μm供应商： Waters |
| UV-检测器DAD： 210nm炉温： 40℃ | |
| 梯度： 时间 A：％ B：％ C：％ D：％ 流速 | |
| 0 10.0 45 45 -- 0.6 | |
| 4 90 5 5 -- 0.6 | |
| 9 90 5 5 -- 0.6 | |
| 9.5 10.0 45 45 -- 0.8 | |
| 11.5 10.0 45 45 -- 0.8 | |
| 12 10.0 45 45 -- 0.6 | |
| A：CH3CN |
| B：HCl 0.01n |
| C：H2O |
| D：-- |
Claims (27)
1.通式(I)化合物和其盐：
其中R1表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、基团
或
其中R2’表示氢或(C1-C4)-烷基，具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其中含氮杂环也可通过该氮原子连接，任选通过氮原子连接的3-至8-元饱和或不饱和、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的非芳香杂环，和(C6-C10)-芳基，其本身可被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基团
其中R8和R9相同或相互不同并且表示氢和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基团其中R10表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或表示下式的基团
其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氢、(C1-C4)-烷基或表示下式的基团
其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或R2和R3与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选还含有一个氧原子，R4表示氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、
其中R4’表示氢，-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n为0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，其中R13和R14相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或R13和R14与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选含有另外一个选自S或O的杂原子或基团或-NR15，并且可被氧代基取代，其中R15表示氢或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环取代，其中含氮杂环也可经该氮原子相连接，或被下式的基团取代或
其中R16代表氢或(C1-C6)-烷基，R17和R18相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任选被1至3个选自羟基、(C1-C6)-烷氧基和卤素的取代基取代，R5表示氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或表示(C1-C6)-烷酰基氨基，R6表示苯基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、
(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-
C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰
基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰
基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、
(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经
一个氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子
的3-至8-元饱和或不饱和、非芳香单-或双环杂环、和/或氰
基，-(C1-C6)-烷氧基、-(C1-C6)-烷氧基羰基、-(C1-C6)-烷硫基、-羟基、-羧基、-具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，-(C1-C6)-烷基，其任选被下式的基团取代：-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环、和/或氰基，-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：氧代、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基和羟基-(C1-C6)-烷基，-(C2-C6)-链烯基和下式的基团--OR19、--NR20R21或-CO-NR22R23、-咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩、-呫吨或9，10-二氢吖啶，其中，R19表示苯基，其本身任选被式-NR24R25取代，其中R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，或者R19表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素1至3取代，R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中前述(C1-C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，被苯基或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环取代，其中前述苯基和芳杂环任选被选自卤素和/或羟基的相同或不同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，和R7可具有与R5相同的含义并且可与其相同或不同。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物及其盐：
其中，R1表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代-(C1-C6)-烷基，R2和R3相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯基氨基羰基，或表示(C1-C6)-烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、基团
或
具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其中含氮杂环也可通过该氮原子连接，任选通过氮原子连接的、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和非芳香杂环和(C6-C10)-芳基，其本身可被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或表示下式的基团
其中R8和R9相同或不同并且表示氢和(C1-C4)-烷基，或表示下式的基团其中R10表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或表示下式的基团其中R11表示(C1-C4)-烷基，和R12表示氢、(C1-C4)-烷基或表示下式的基团
其中R10’表示天然存在的α-氨基酸的侧基，或R2和R3与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选还含有一个氧原子，R4表示氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、-(OCH2CH2)nOCH2CH3，其中n为0或1、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，
其中R13和R14相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷
基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、
单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧
基羰基，或
R13和R14与该氮原子一起形成一个5-至6-元饱和杂环，其可任选
含有另外一个选自S或O的杂原子或基团或-NR15，且可被氧代
基取代，
其中R15表示氢或(C1-C4)-烷基，或R4表示(C1-C6)-烷基，其被5-至6-元芳香的、任选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环取代，其中含氮杂环也可经该氮原子相连接，或被下式的基团取代
或
其中
R16表示氢或(C1-C6)-烷基，
R17和R18相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其
中前述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基任选被1至3个选自羟基、
(C1-C6)-烷氧基和卤素的取代基取代，R5表示氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基或 表示(C1-C6)-烷酰基氨基，R6表示苯基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、
(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-
C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰
基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰
基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、
(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经
一个氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子
的3-至8-元饱和或不饱和、非芳香单-或双环杂环、和/或氰
基，
-(C1-C6)-烷氧基、
-(C1-C6)-烷氧基羰基、
-(C1-C6)-烷硫基、
-羟基、
-羧基、
-具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基，
-(C1-C6)-烷基，其任选被下式的基团取代：
-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非
芳香单或双环杂环、和/或氰基，- 任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原
子的3-至8元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环，其可任
选被1至3个选自下列的取代基取代：氧代、卤素、羟基、
(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷
基、卤代-(C1-C6)-烷基和羟基-(C1-C6)-烷基，和下式的基团- -OR19、- -NR20R21或-CO-NR22R23，
其中，R19表示苯基，其本身任选被式-NR24R25取代，
其中
R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰
基，
或者
R19表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素一至三取代，R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷基
氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，
其中前述(C1-C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-酰基，
被苯基或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-
元芳杂环取代，
其中前述苯基和芳杂环任选被选自卤素和/或羟基的相同或不
同的取代基一至三取代，和R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，和R7可具有与R5相同的含义并且可与其相同或不同。
3.按照权利要求1或2的通式(I)化合物，其中R1表示氢或(C1-C6)-烷基。
4.按照权利要求1、2或3的通式(I)化合物，其中R2和R3各自独立地表示氢或(C1-C6)-烷基。
5.按照权利要求1、2、3或4的通式(I)化合物，其中R4表示氢或(C1-C6)-烷基。
6.按照权利要求1、2、3、4或5的通式(I)化合物，其中R5表示氢。
7.按照权利要求1、2、3、4、5或6的通式(I)化合物，其中R6表示苯基，其可任选被一至三个选自下列的取代基取代：
-卤素、
-(C6-C10)-芳基，其可任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、
(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-
C6)-烷氧基、氨基、羟基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、单-
或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、和/或
氰基，和
-任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原
子的5-至6-元芳杂环。
8.具有下式的结构的按照权利要求1的通式(I)化合物或其盐其中R1、R2、R3、R4、R5和R7各如权利要求1所定义，R26和R27相同或不同并且表示氢、卤素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、具有至多6个氟原子的部分氟代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、基团-OR19、-NR20R21或-CO-NR22R23，其中R19为苯基，其本身任选被式-NR24R25的基团取代，
其中R24和R25相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰
基，或R19为(C1-C6)-烷基，其任选被羟基和/或卤素一至三取代，R20和R21相同或不同并且为氢、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-烷
基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，
其中前述(C1-C6)-烷基任选被(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、
苯基或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至6-
元芳杂环取代，
其中前述苯基和前述芳杂环任选被选自卤素和/或羟基的相
同或不同取代基一至三取代，和
R22和R23相同或不同并且为氢或(C1-C6)-烷基，R28表示(C6-C10)-芳基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-
烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、
氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-
C6)-烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧
基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-
(C1-C6)-烷基甲硅烷基氧基、任选经过氮原子连接的具有至多3个
选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和的非芳香单
或双环杂环、和/或氰基，或R28表示任选经过氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原
子的5-至6-元芳杂环，其可任选被1至3个选自下列的取代基取
代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-
烷氧基羰基、硝基、卤代-(C1-C6)-烷基、卤代-C1-C6)-烷氧基、氨
基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单-或二-(C1-C6)-
烷基氨基羰基、单-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰
基氨基、(C1-C6)-烷基亚硫酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选经过
氮原子连接的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-
元饱和或不饱和的非芳香单或双环杂环、和/或氰基。
9.按照权利要求1的下式的化合物及其可药用盐
10.按照权利要求1的下式的化合物及其可药用盐
11.按照权利要求1的下式的化合物及其可药用盐
12.按照权利要求1的下式的化合物
13.按照权利要求1的下式的化合物
14.通式(IV)的化合物其中R1、R4、R5、R6和R7具有权利要求1中给出的含义，和D为卤素原子。
15.制备按照权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征为，[A]通式(II)的化合物其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中给出的含义，与通式(III)化合物在惰性溶剂中，任选在碱和/或助剂存在下反应
其中A表示离去基团，和R5、R6和R7具有权利要求1中给出的含义，或[B]通式(IV)化合物其中R1、R4、R5、R6和R7具有权利要求1中给出的含义，和D为卤素原子，优选氯，与通式(V)的胺在惰性溶剂中反应
HNR2R3其中R2和R3具有权利要求1中给出的含义，[C]通式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含义，和E为三氟甲磺酸酯基或卤素，与通式(XI)的硼酸或锡烷
R28M (XI)其中R28具有上述含义和M可以是例如三-(C1-C6)-烷基甲锡烷基或硼酸基，在惰性溶剂中，在钯催化剂，任选在碱存在下在50-140℃温度下反应生成是式(XIV)的化合物
和[D]通式(XII)的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含义，和M具有上述含义，与通式(XIII)的三氟甲磺酸酯或卤化物：
R28E (XIII)其中R28具有上述含义和E具有上述含义，在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，任选在碱存在下在50-140℃温度下反应生成是式(XIV)的化合物。
16.用作药物的按照权利要求1的化合物。
17.一种药物组合物，其包含按照权利要求1的通式(I)化合物与可药用载体或赋型剂混合。
18.按照权利要求1的通式(I)化合物用于制备药物的用途。
19.按照权利要求1的通式(I)化合物用于制备治疗病毒感染的药物的用途。
20.按照权利要求1的通式(I)化合物用于制备治疗疱疹病毒引起的病毒感染的药物的用途。
21.按照权利要求1的通式(I)化合物用于制备治疗单纯性疱疹病毒引起的病毒感染的药物的用途。
22.N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺衍生物用于制备药物的用途。
23.N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-苯基乙酰胺衍生物用于制备药物的用途。
24.N-[5-(氨基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯基]-4-基乙酰胺衍生物用于制备药物的用途。
25.按照权利要求22、23或24用于制备治疗和/或预防人或动物病毒感染的组合物的用途。
26.按照权利要求22、23或24用于制备治疗和/或预防人或动物由于疱疹病毒引起的病毒感染的组合物的用途。
27.按照权利要求22、23或24用于制备治疗和/或预防人或动物由于单纯性疱疹病毒病引起的病毒感染的组合物的用途。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151019B (zh) * | 2005-03-30 | 2011-08-31 | 艾库里斯有限及两合公司 | N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂 |
| CN105101963A (zh) * | 2013-02-12 | 2015-11-25 | 艾库里斯有限及两合公司 | 用于阿兹海默氏病治疗方法中的解旋酶-引发酶抑制剂 |
| WO2018127207A1 (zh) * | 2017-01-09 | 2018-07-12 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 噻唑衍生物及其应用 |
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| US20070032488A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-08 | Genelabs Technologies, Inc. | 6-Membered aryl and heteroaryl derivatives for treating viruses |
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Family Cites Families (13)
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|---|---|---|---|---|
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| DE19802437A1 (de) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe |
| AU3289299A (en) | 1998-02-19 | 1999-09-06 | Tularik Inc. | Antiviral agents |
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| EP1161423B1 (de) | 1999-03-08 | 2004-11-10 | Bayer HealthCare AG | Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel |
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-
2004
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151019B (zh) * | 2005-03-30 | 2011-08-31 | 艾库里斯有限及两合公司 | N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂 |
| CN105101963A (zh) * | 2013-02-12 | 2015-11-25 | 艾库里斯有限及两合公司 | 用于阿兹海默氏病治疗方法中的解旋酶-引发酶抑制剂 |
| CN109071473A (zh) * | 2016-04-06 | 2018-12-21 | 创新分子股份有限公司 | 新型抗病毒化合物 |
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